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Memoria del 44º Taller de Actualización Bioquímica, Facultad de Medicina; UNAM

Factores ambientales adversos durante el embarazo: ajustes

epigenéticos fetales y sus consecuencias en el fenotipo

Adverse environmental factors during pregnancy: fetal epigenetic settings and their consequences in the phenotype

Chavira Suárez, Erika1*; Gloria Piña, Joaquín2; Antuna Puente, Bárbara Patricia3 y Vadillo

Ortega, Felipe1

1. Unidad de Vinculación Científica de la Facultad de Medicina, UNAM en el INMEGEN 2. Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán, UNAM

3. Labotario de Genómica de Enfermedades Vasculares, INMEGEN *Correspondencia. Instituto Nacional de Ciencias Genómicas, Periférico Sur 4809 Col. Arenal Tepepan, Tlalpan, Ciudad de México, CP

14610. Tel: +52(55)53501900 Ext 1200, [email protected]

Versión electrónica en http://tab.facmed.unam.mx

MENSAJE BIOQUÍMICO Mens. Bioquim. 41 (2017) 29-36

Resumen La programación fetal se encuentra influenciada por la exposición a factores ambientales. Desde los inicios del embarazo, la mujer presenta una serie de cambios fisiológicos y metabólicos indispensables para la preparación de los requerimientos nutricionales del feto. La fuente de energía vital para el desarrollo y el crecimiento fetal es la glucosa que es transportada de la madre al feto a través de la interfaz placentaria. El intercambio de sustratos por medio de la placenta es crucial para el crecimiento y la programación fetal. El exposoma es un concepto que surge a partir de las experiencias y los estímulos presentes durante el embarazo afectando: el funcionamiento de la placenta, el tipo de fenotipo fetal, la salud y la enfermedad a lo largo de la vida. Un sistema biológico que actúa como mediador entre el exposoma humano y la respuesta genética es el epigenoma. El epigenoma regula la expresión del genoma sin afectar la secuencia génica. Uno de los mecanismos epigenéticos más estudiados es la metilación del DNA, por ser regulador de procesos cromosómicos que inactivan la expresión de los genes. La nutrición materna durante el embarazo se encuentra relacionada con la variación de la metilación en genes asociados con enfermedades metabólicas de la descendencia. En este trabajo se describen algunos de los factores de riesgo para la mujer embarazada y las consecuencias para el feto

Abstract Fetal programming is influenced by environmental factor exposures. Since the beginning of pregnancy, the woman presents a series of physiological and metabolic modifications that are indispensable for the preparation of the nutritional requirements of the fetus. The vital energy source for the fetal growth and development is the glucose that is transported from the mother to the fetus via the placental interface. The exchange of substrates through the placenta is crucial for growth and fetal programming. The concept of exposome arises from the experiences and environmental stimuli that were present during pregnancy affecting: the functioning of the placental, the type of fetal phenotype, health and disease throughout life. A biological system that acts as a mediator of the human exposome and the genetic response is the epigenome. The epigenome regulates the expression of the genome without affecting the genetic sequence. One of the most studied epigenetic mechanisms is the DNA methylation for being a regulator of chromosomal processes that inactivate the genes expression. Maternal nutrition during pregnancy is related to genes methylation variability associated to metabolic diseases of the offspring. This work describes some of the risk factors for pregnant women and the consequences for the fetus from a physiological, metabolic and epigenetical perspective.

Chavira-Suárez, et al. Mens. Bioquim. 41 (2017): 29 - 36

© 2017 Mensaje Bioquímico. Todos los derechos reservados. ISSN-0188-137X Comité Editorial: Cárdenas Monroy, C.A.; González Andrade, M.; Lara Lemus, R.; Martínez González, J.J.; Molina Jijón, E.; Torres

Durán, P.V. Publicado por el Departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina; UNAM.

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Introducción

El desarrollo y el crecimiento embrionario en un ambiente intrauterino apropiado son indispensables para la formación y la maduración adecuada de tejidos y órganos del feto. Cualquier tipo de estimulación ya sea positiva o negativa en el ambiente uterino durante el embarazo, moldea el control fisiológico de tejidos y órganos, que se manifiestan con fenotipos diferentes; teniendo repercusiones en la salud o la enfermedad a largo plazo [1-3]. Relaciones entre las exposiciones materno y fetal asociadas con la salud y la enfermedad posterior del individuo fue descrita por primera vez por Barker y cols. [4] y actualmente, se documentan las evidencias experimentales y epidemiológicas que lo sustentan tanto en modelos animales como en humanos de manera creciente y acelerada [5,6].

La hipótesis de Barker, conocida también como la programación fetal, describe cómo la experiencia fetal en el útero puede programar estados diferentes de salud cardiovascular y metabólica para la vida adulta [7,8]. En los últimos 30 años, se han reportado factores nocivos de exposición en el embarazo que influyen en la programación fetal y que producen afecciones en la salud de los individuos [9]. La placenta es un órgano considerado mediador entre la exposición de los factores ambientales y el impacto que estos tienen en el desarrollo de la programación en los niños [10,11]. El establecimiento apropiado de la placenta a partir de una implantación correcta del blastocisto en el endometrio, así como su diferenciación, migración e invasión de los tipos celulares del trofoblasto en el útero materno [12,13], son esenciales para un desarrollo embrionario y un crecimiento fetal óptimos [14].

Los mecanismos moleculares que regulan tanto el proceso de placentación como de programación fetal que en conjunto participan en la formación de los estados de salud del individuo o de su fenotipo, se encuentran en proceso de estudio y entendimiento [15]. La epigenética es un campo de estudio para comprender como los orígenes de la programación fetal se encuentran

supeditados a la presencia de ciertos estímulos ambientales durante el embarazo, pudiendo estos últimos promover la variación en la expresión génica a partir de un mismo genoma fetal [16]. La variación en la expresión génica puede dar como resultado diferentes fenotipos, con características que responden a las condiciones ambientales que estuvieron presentes durante el embarazo y que permiten exhibir ajustes funcionales acordes a esas condiciones y que más tarde, durante la vida extrauterina podrían resultar en fenotipos de riesgo para la adquisición de enfermedades [17]. Fisiología y metabolismo del embarazo

El embarazo es un periodo crítico de modificaciones naturales tanto maternas como fetales. Las modificaciones más destacadas que presenta la mujer embarazada incluyen adecuaciones anatómicas, fisiológicas y metabólicas como respuesta a las demandas del feto, al mantenimiento de su propia homeostasia y a la preparación del parto y la lactancia.

El suministro de los nutrientes necesarios para el desarrollo y el crecimiento fetal implican una serie de ajustes metabólicos en la madre gestante [18]. El mantenimiento de esta homeostasis metabólica se puede ver alterada y resultar en patologías como la diabetes gestacional o alteraciones en el crecimiento y desarrollo fetal [19].

Durante el embarazo temprano, la mujer secreta estrógenos y progesterona en concentraciones elevadas produciendo con ello la hiperplasia de las células β pancreáticas y en consecuencia, se produce un aumento de la secreción de insulina después de la ingesta de alimento [20]. La hipersecreción de insulina en la primera mitad del embarazo promueve en la madre el almacenamiento de triglicéridos en los adipocitos, el incremento de la captación celular de la glucosa y de los aminoácidos en órganos y tejidos, la síntesis del glucógeno y de proteínas en el hígado, entre otros tejidos. De esta manera, se promueve el anabolismo dirigido a aumentar el reservorio energético en la masa grasa materna,

desde una perspectiva fisiológica, metabólica y epigenética. Palabras clave: programación fetal, transporte placentario, exposoma, epigenética.

Keyword: fetal programming, placental transport, exposome, epigenetics.




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que se manifiesta como ganancia de peso gestacional. A esta primer etapa del embarazo se

le conoce como fase de anabolismo facilitado [21].

Figura 1. Transporte nutricional a través de la interfaz placentaria: implicaciones en la programación fetal. La fisiología y metabolismo de la mujer embarazada se encuentra influenciada por los estímulos ambientales. A su vez, la placenta responde a las señales ambientales a través de la modulación en la expresión de transportadores de sustratos metabólicos moldeando el programa fetal. GLUT: transportador de glucosa, LAT: transportador de aminoácidos tipo L, FABP: proteína de unión a ácidos grasos, HHA: hipotálamo-hipófisis-adrenal.

La segunda fase del embarazo, que coincide con el final del segundo trimestre, es marcada por la aparición de resistencia a la insulina e hiperinsulinemia postprandial. Ambas respuestas

están asociadas a la secreción de hormonas placentarias tales como: la hormona de crecimiento placentario, la somatomamotropina coriónica y el cortisol [22]. El efecto de la




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resistencia a la insulina en el embarazo se ha asociado con la inhibición del transporte de glucosa al interior celular de los órganos maternos y así favorecer el aporte energético fetal a partir de la glucosa. A este efecto materno se le suma la activación prolongada en las vías de síntesis de glucógeno y la gluconeogénesis hepáticos, la lipólisis en el tejido adiposo, la glucogenólisis hepática en condiciones de hipoglucemia y la proteólisis en el músculo esquelético [19].

Para favorecer el transporte de los carbohidratos, los ácidos grasos y los aminoácidos requeridos para el aporte energético del feto, la placenta expresa transportadores específicos para estas moléculas siendo también regulada su expresión a través de la secreción de hormonas maternas y fetales (Figura 1). Las modificaciones en la expresión y la actividad de estos receptores pueden asociarse con afecciones en el desarrollo y el crecimiento fetal [23]. Aporte nutricional a través de la placenta

La formación de placenta inicia con la implantación del blastocisto (rodeado por una capa delgada externa de células del citotrofoblasto) en el endometrio, la proliferación y la diferenciación de las células del citotrofoblasto para formar el sincitiotrofoblasto y, la migración e invasión de un conjunto de células internas del trofoblasto extravelloso que se dispersan por el estroma uterino [24]. La interfaz placentaria entre la madre y el feto, constituida principalmente de dos capas celulares (el sincitiotrofoblasto y el epitelio capilar fetal), permiten el transporte de los sustratos metabólicos, los gases y el agua a través de procesos de difusión facilitada y transporte activo en contra de gradientes de concentración celular [25-27].

La disponibilidad de los nutrimentos en la circulación materna y la capacidad de ser estos transportados a la circulación fetal por la placenta condicionan el desarrollo embrionario y el crecimiento fetal [28]. Los sustratos fluyen a través de la placenta mediante transportadores específicos, por lo que el cambio en la expresión y actividad de estos transportadores pueden restringir el crecimiento fetal y condicionar ajustes en la mujer, la placenta y el feto que resulten en patologías del embarazo como la diabetes gestacional, la preclampsia, el retraso en el crecimiento intrauterino y el nacimiento pretérmino [29,30].

La glucosa es el sustrato energético principal del feto y de forma alternativa en condiciones particulares, se utiliza lactato, cetoácidos, aminoácidos y ácidos grasos [19]. La glucosa atraviesa la placenta por difusión facilitada a través de los transportadores GLUT 1,3,4 y 11 [31] mientras que, los ácidos grasos libres y los cuerpos cetónicos, como producto del incremento de lípidos maternos circulantes y su lipólisis, la cruzan por medio de una difusión simple a través de los receptores de lipoproteínas, la proteína de unión a ácidos grasos (FABP) y la actividad de la lipasa placentaria [32] (Figura 1).

Los aminoácidos se encuentran en concentraciones mayores en la circulación fetal en comparación con la materna [33]. Este transporte activo requiere más de 15 transportadores diferentes, los cuales son selectivos de aminoácidos expresados en la placenta [34]. Varios transportadores son dependientes de las concentraciones de insulina, factores de crecimiento de tipo insulínico, glucagon, catecolaminas y leptina [23]. Mientras que, la glucosa es el sustrato esencial como fuente de energía metabólica, los aminoácidos constituyen los sustratos básicos para la formación de los tejidos y los órganos fetales.

El desequilibrio en el consumo energético durante el embarazo puede alterar la programación del fenotipo fetal a través de mecanismos epigenéticos modificando la expresión del genotipo y causando restricciones en el crecimiento o un crecimiento mayor del esperado [23]. Exposoma materno y placentario

El humano se encuentra expuesto a diversos factores químicos y ambientales que se encuentran en constante fluctuación durante la vida, predisponiéndolo al desarrollo de su salud o patología. Al resultado de las exposiciones ambientales que estuvieron presentes desde los inicios en el útero hasta las diferentes etapas que transita el individuo se le conoce como exposoma [35]. Un ejemplo de ello es, la presencia de diabetes gestacional u obesidad en la mujer embarazada que propicia un ambiente intrauterino de desequilibrio nutricional y de exceso energético en el transporte de sustratos metabólicos a través de la placenta al feto [36]. Como consecuencia, los hijos desarrollan mayores cantidades de tejido adiposo innecesario fisiológicamente y con esto, tienen una




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probabilidad mayor de presentar posteriormente desórdenes metabólicos [37].

Además de los tipos de agresiones en el embarazo mencionados anteriormente, también se suman aquellos que alteran directamente la interfaz placentaria como la hipoxia o el estrés oxidativo desmedidos, las sustancias químicas tóxicas, una alimentación materna desequilibrada, los niveles elevados de citosinas y de cortisol, y la reducción del flujo sanguíneo del útero a la placenta, [28], también esto siendo conceptualizado como el exposoma de la placenta [38]. La comunicación que se genera entre la madre y el hijo a través de la placenta por medio del transporte de nutrientes, factores de crecimiento, hormonas y citocinas son determinantes para el estado de crecimiento fetal y posiblemente, para la salud futura [28].

A pesar de que compartimos muchos rasgos genéticos (genotipo) con nuestros antecesores, las experiencias ambientales durante el tiempo de vida resultan distintas entre cada exposoma personal. El exposoma materno pareciera vincularse con la forma en que la placenta responde al paso de estas señales de forma selectiva [39]. Los procesos y los mecanismos biológicos que se conjuntan para responder a los exposomas materno y placentario tratando de mantener la homeostasis en el desarrollo del individuo, se encuentran en fase de investigación. No obstante, las vías de señalización metabólica, fisiológica, hormonal e inmunológica en la placenta parecen ser las vías de regulación donde intervienen los mecanismos biológicos [40]. La epigenética en la programación del fenotipo

La influencia ambiental sobre el funcionamiento de la placenta implica la participación de mediadores moleculares que actúan a través del genoma. La epigenética es un sistema de marcas químicas reguladoras entre la interacción de los genes con el ambiente modulando la respuesta de su expresión. Ahora sabemos que antes de la fertilización de los gametos, éstos pueden ser influenciados por componentes ambientales, que tienen implicaciones en la regulación epigenética durante la formación del óvulo y el espermatozoide [41]. Por otro lado, existe evidencia de que los mecanismos epigenéticos (metilación del DNA, modificaciones en las histonas y RNAs no codificantes) son responsables de la expresión génica específica de tejidos durante el crecimiento

embrionario, fetal y neonatal [42,43]. En su conjunto, estos datos sugieren que los mecanismos epigenéticos podrían ser, en gran parte, los responsables de la plasticidad del desarrollo. Concepto que hace mención a que, un mismo genoma puede generar distintos fenotipos dependiendo de las condiciones ambientales presentes durante la etapa gestante y estos fenotipos tratarán de adaptarse a las condiciones actuales de vida [44].

El tiempo preciso o el momento clave de exposición durante el desarrollo gestacional con mayor susceptibilidad a generar cambios epigenéticos aún se encuentra en proceso de investigación. Sin embargo, el avance en esta área del conocimiento a través de la reproducción asistida ha permitido destacar ventanas críticas para las modificaciones epigenéticas que se presentan de forma natural [45]. En la fertilización, la mayoría de los genes (somáticos y de impronta) inician su reprogramación epigenética permitiendo que las células en división celular se vayan diferenciando con perfiles específicos de expresión génica y que, posteriormente permanezcan diferenciadas adecuadamente [17,46]. Durante este periodo del desarrollo, el epigenoma es más susceptible a los modificadores epigenéticos por un ambiente intrauterino desfavorable. Un error durante un momento tan crucial podría conducir a un resultado fenotípico de escasa plasticidad (no adaptado) en la descendencia [44].

Las variaciones epigenéticas que pudieron presentarse durante el desarrollo intrauterino también mantienen la influencia en la calidad de vida del individuo después de su nacimiento. Los estímulos nuevos fuera del vientre materno que son percibidos por el sujeto se vuelven importantes para muchos procesos, incluyendo el crecimiento físico y el aprendizaje; pudiendo alcanzar mayores efectos en la adolescencia, la etapa adulta y la vejez [47]. Los mecanismos epigenéticos que modifican las redes de expresión génica durante tiempos críticos de las etapas prenatal y posnatal temprana, pueden resultar en un desequilibrio en el proceso de regulación génica y como consecuencia, tener un efecto duradero en el individuo y sus siguientes generaciones [48].

El interés por preservar los mecanismos que regulan la programación fetal y sus efectos a partir de la exposición con diversos factores de riesgo para el embarazo, ha permitido el número creciente de trabajos que estudian el epigenoma




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humano a partir de las variaciones en linajes celulares y en tejidos específicos durante distintas etapas de la vida [49-51]. Los estudios mencionados anteriormente son producto del desarrollo de numerosas técnicas para analizar marcas epigenéticas no solamente al nivel de genes específicos, si no en regiones específicas del genoma o hasta análisis del genoma completo (o técnicas masivas). La técnica más utilizada para identificar modificaciones postraduccionales en histonas son: inmunoprecipitación de cromatina (ChIP), y sus variaciones (Q-PCR y SeqChIP). Para estudiar la metilación del DNA existe una mayor variedad de técnicas, como PCR específica de metilación, HRM, pirosecuenciación (estudio de genes específicos), LUMA, HPLC-UV, RFLP (perfil de metilación de genoma completo), secuenciación por bisulfito, microarreglos de metilación (identificación de regiones diferencialmente metiladas), entre otros [52].

En nuestro laboratorio, hemos estudiado algunos perfiles de metilación de genes asociados con la obesidad como son RXRα, PPARGC1α, GNPDA2 y LEPR a partir de muestras de tejidos fetales (cordón umbilical, sangre de cordón, placenta) de embarazos normo evolutivos con diferentes índices de masa corporal pregestacional materna y ganancia de peso (Figura 2).

Figura 2. Perfil de metilación del gen PPARGCα en cordón umbilical. Gráfico de los picos de disociación de las muestras (en gris) comparados con estándares de metilación comerciales (0%: rojo, 1%: verde, 10%: azul, 50%: rosa, 100%: negro). La mayoría de muestras caen en 0 y 1%, mientras que una cae en el pico del 10%.

A

B

C Figura 3. Análisis diferencial preliminar del perfil metilómico de DNA entre casos con desórdenes perinatales (preeclampsia y obesidad) y sus controles (embarazo normoevolutivo) respectivos durante la niñez temprana. A partir de 5 muestras sanguíneas de sujetos entre 6 meses y 2 años de edad; dos sujetos controles (CG) y tres sujetos expuestos a desórdenes perinatales (EG), se extrajo el DNA de los leucocitos, se modificó con bisulfito de sodio y se evalúo la metilación del genoma mediante microarreglos. A) Análisis de




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componentes principales formando dos agrupaciones y mostrando una mayor variación en la metilación del grupo EG (rojo) comparado con el grupo CG (verde). B) Análisis jerárquico de agrupamiento que señala las regiones en el genoma hipometiladas (rojo) e hipermetiladas del grupo EG comparadas con respecto al grupo CG. C) Gráfico de volcán que ilustra las regiones diferenciales significativamente hipometiladas (bloque rojo) e hipermetiladas entre el grupo EG comparado con el grupo CG.

A su vez, se ha implementado el estudio masivo del metiloma a partir de su evaluación mediante microarreglos con la plataforma de Ilúmina pudiendo así obtener datos preliminares con muestras procedentes de pacientes que estuvieron expuestos a condiciones de preeclampsia u obesidad durante el embarazo (Figura 3). Conclusiones

El desarrollo intrauterino de un individuo se encuentra expuesto principalmente a los factores ambientales, a la regulación fisiológica, la

metabólica parental, al transporte y la placentaria. Todos estos factores y cada uno de ellos por separado, dependen de un tiempo de duración y un espacio temporal afectando la programación fetal de tejidos y órganos. Los mecanismos biológicos con relevancia en la modulación de la plasticidad del desarrollo son los epigenéticos por ser reguladores de la expresión génica ante los estímulos ambientales presentes.

Los avances tecnológicos en cuestión de análisis masivo de datos y del desarrollo de pruebas estadísticas han permitido el esclarecimiento parcial de las relaciones entre los ambientes adversos y los efectos sobre la expresión génica de forma tejido dependiente. No obstante, aún falta el entendimiento a profundidad de como los mecanismos epigenéticos modulan la plasticidad del desarrollo creando fenotipos capaces de adaptarse a las condiciones de vida fortuitas.

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DRA. ERIKA CHAVIRA SUÁREZ

Realizó sus estudios de Biología en la Facultad de Ciencias e Instituto de Biotecnología de la UNAM. Posteriormente, realizó la Maestría y el Doctorado en Ciencias en Neurofarmacología y Terapéutica Experimental en el CINVESTAV Sur del IPN. Cuenta con un postdoctorado en el departamento de Gastroenterología del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” y otro en el departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina de la UNAM. Recibió el Estímulo a Investigaciones Médicas “Miguel Alemán Valdés” por la Fundación Miguel Alemán, A.C. así como las

Becas de concurso internacional “Hugo Aréchiga” y “Ricardo Miledi” en Neurociencias.

Actualmente es colaborada de la Unidad de

Vinculación Científica de la Facultad de Medicina, UNAM en el INMEGEN como técnico académico. Es miembro de la “International Society for Development Origins of Health and Disease (DOHaD)” y de la Sociedad Nacional de Bioquímica. La línea de investigación de su interés es la programación fetal y los efectos epigenéticos del embarazo en la niñez temprana.

Ha participado en la formación de alumnos

como profesora de Biotecnología, Biología Molecular y Fisiología en la Facultad de Ciencias y de Medicina, UNAM, así como en la Universidad Anáhuac y el ITESM. Ha dirigido 3 tesis a nivel de licenciatura, 2 co-tutorías de Maestría y 1 residencia profesional como profesor externo. Cuenta con 3 artículos como primer autor y 1 en colaboración en revistas de arbitraje e indizadas, así como 4 en Actas de Congreso Internacional. Ha participado con 23 trabajos orales y en formato de póster en congresos internacionales y nacionales.

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