Meningococcemia

Expositores:

Ginel C. Mesa Contreras 09-0470Arnold R. Quiroz Tejada 09-0550Minerva S. Ramírez González 09-0552

Asignatura:

Patología Pediátrica Infecciosa

Docente:

Dra. Dania Torres

Sección:

01

Introducción

Hace casi 2 siglos desde su primera descripción por Vieusseux (Ginebra, 1805) como meningitis cerebroespinal epidémica, la infección meningocócica, en su forma principal y mas frecuente de meningococemia y/o meningitis, continua siendo motivo de preocupación debido a su incidencia mundial en forma endémica o epidémica. Presenta una mortalidad que, en los mejores casos de práctica medica, no ha podido reducirse a menos del 5-10% y puede cursar de modo fulminante y causar la muerte en pocas horas.

Solo la meningitis está presente en un 30-50% de los casos de enfermedad meningocócica invasiva, 7-10% solo presentan septicemia y un 40% tiene meningitis + septicemia. La diferencia clínica entre septicemia y meningitis es importante porque los pacientes que presentan shock llevan un tratamiento diferente a los que se presentan principalmente con un aumento de la presión intracraneal.

Neisseria meningitis es un diplococo Gram (-) encapsulado y es el agente causal de la meningococcemia. La adquisición del organismo resulta en colonización faríngea o enfermedad invasiva. La diseminación del meningococo a la sangre se define como meningococemia y es una emergencia medica, hacer el diagnostico temprano de la enfermedad es esencial.

Los pacientes con infección meningocócica aguda se pueden presentar clínicamente con uno de tres síntomas: meningitis, meningitis meningococcemica o meningococemia sin meningitis. Antes del desarrollo de los antibióticos, casi todos los casos terminaban en muerte.

La persistencia de N. meningitidis se debe al gran porcentaje de portadores y a la dinámica de transmisión de la bacteria. Aproximadamente 500 millones de personas en el mundo son portadores de N. meningitidis en la nasofaringe. Si la bacteria matara a todas las personas infectadas el microorganismo cometeria suicido, ya que no tiene otros huéspedes o reservorios en la naturaleza.

Agente Causal

El genero Neisseria fue nombrado por el Dr. Albert Neisser quien describió el microrganismo causante de la Gonorrea en 1879. El genero Neisseria contiene dos especies causantes de importante enfermedad en el ser humano: Neisseria meningitidis y Neisseria gonorreae.

Neisseria meningitidis, el agente causal más común de meningitis bacteriana en el mundo occidental y más específicamente de la meningococcemia, es un coco gramnegativo de menos de 1μ de diámetro, oxidasa positivo y catalasa positivo, que acidifica la glucosa y la maltosa y que en las extensiones realizadas a partir de muestras clínicas y de cultivos recientes aparece en parejas, con sus superficies adyacentes aplanadas o ligeramente cóncavas, en forma de grano de café por lo que es considerado un diplococo. Son organismos aerobios y anaerobios facultativos por lo que su hábitat natural y único es la faringe humana. Posee una gran tendencia auto-lítica y es muy frágil y vulnerable ante diversas sustancias y agentes físicos, como el frio y la desecación. Necesita medios apropiados que contengan sangre o suero y determinadas condiciones ambientales de crecimiento, fundamentalmente una atmosfera húmeda, a 35-37°C, enriquecida con 5-10% de CO2. Neisseria meningitidis produce un polisacárido que le proporciona una capsula. Basándose en diferencias antigénicas entre los polisacáridos capsulares, los meningococos se clasifican en serogrupos. Se han identificado 13 serogrupos, siendo los principales: A, B, C, W-135 e Y. otros componentes estructurales del meningococo son también importantes en la patogenia de la enfermedad y en el tipado de sus cepas.

Epidemiologia

Los primeros informes de esta enfermedad se dieron en 1805 por Vieusseux durante una epidemia que azotó las afueras de Ginebra, Suiza. Sin embargo, el agente causal de la enfermedad no fue identificado sino hasta 1887 por Weichselbaum.

Los serogrupos A, B y C producen la mayoría de los casos a escala mundial siendo los meningococos de los grupos B y C los principales causantes en la actualidad de la enfermedad en Europa, Canadá y Estados Unidos, mientras los serogrupos A y C predominan en Asia y África. Estos serogrupos causan el 85-90% de los casos de la enfermedad meningocócica en nuestro medio. Dentro de una zona endémica, el surgimiento de una epidemia puede asociarse a la producción de clones o a cambios en el tipo de los meningococos que habitualmente estaban presentes en esa población. Los meningococos del grupo B causan habitualmente enfermedad esporádica mientras que los del serogrupo C tienden a causar brotes epidémicos de pequeña o mediana intensidad. Los meningococos del grupo A son típicamente epidémicos y afectan sobre todo a países en vías de desarrollo, siendo una causa importante de la enfermedad en África subsahariana.

A principios de este nuevo siglo un cambio genético en una cepa hipervirulenta originalmente perteneciente al serogrupo C pero que ha adoptado la capsula del serogrupo W-135, ha ocasionado grandes epidemias en algunas zonas del cinturón africano de la meningitis (Burkina faso, Chad, etc.). En nuestro medio, la enfermedad meningocócica ocasionada por el serogrupo A y la del serogrupo W-135 son muy frecuentes y hasta la fecha siempre han ocasionado casos esporádicos. La incidencia de la enfermedad es máxima en los lactantes de 3-12 meses de edad y continua siendo muy alta hasta los 3 años. Un segundo pico de incidencia ocurre en los adolescentes. A partir de los 20 años, la mayoría de la población esta inmunológicamente madura frente a N. meningitidis y la incidencia disminuye notablemente, aunque la enfermedad ocurre en pacientes de todas edades. La incidencia de la enfermedad meningocócica varía según la estación del año y la situación epidemiológica de cada región. En los países de clima templado del hemisferio occidental la enfermedad muestra un patrón típicamente estacional con una onda que se extiende a lo largo de los meses de diciembre a marzo con su pico máximo en el mes de enero. No obstante, la enfermedad ocurre también durante los restantes meses del año.

De acuerdo a casos reportados en el año 1996 en nuestro país, la tasa de afectados por enfermedad meningocócica fue menor de 1.8 por 100,000 habitantes, lo cual, según organismos internacionales es considerado de baja endemicidad (la OMS considera países de baja endemicidad aquellos con un numero inferior a 3 casos por cada 100,000 habitantes).

En un estudio retrospectivo-comparativo realizado en 1998 en la Clínica Infantil Dr. Robert Reid Cabral en el cual se estudia la incidencia de presentación de casos con enfermedad meningocócica a los servicios de urgencia del hospital en el período 1996-1997 (N=130), se concluyeron los siguientes puntos:

- Para el año 1997 la mortalidad había aumentado con respecto al año 1996 siendo la Neisseria meningitidis del tipo C la que se aisló con mas frecuencia

- No hubo un patrón estacional definido para la aparición de la enfermedad meningocócica y el sexo masculino estuvo más afectado (razón 2:1)

- La presentación clínica más frecuente en estos pacientes fue meningitis en un 61% de los casos, en segundo lugar estuvo el cuadro de septicemia (26%) y en un 13% se presentaban con meningitis + septicemia.

En el año 1997 en la República Dominicana se estableció una alerta epidemiológica ante un posible brote de enfermedad meningocócica, lo cual motivo la toma de medidas de prevención, vigilancia y control de la enfermedad en todo el país.

En el boletín epidemiológico de la 12va semana del año 2012 emitido por el Sistema Nacional de Vigilancia Epidemiológica del Ministerio de Salud Pública se reportan dos casos confirmados de Neisseria Meningitidis B, ambos residentes en Santo Domingo Este, provincia Santo Domingo, una defunción ocurrida el 19-03-2012, se trata de un niña de 3 años que inicia síntomas el 18-03-2012 de fiebre, cefalea vómitos y convulsiones, demandó atención en los CM Integral II y

Clínica La Altagracia y de ahí es referido al Hospital Robert Reíd Cabral donde fallece, y un niño de 4 años, con inicio de síntomas el 20-3-2012 presentando: fiebre, cefalea, vómitos y signos meníngeos, hospitalizado en Robert Reíd Cabral. Durante el 2012 hasta la semana 12 se han notificado siete casos probables de enfermedad Meningocócica, cuatro de ellas defunciones.

Mecanismos de transmisión

La transmisión de N.meningitidis se realiza por contacto de persona a persona, o más frecuentemente, por inhalación de gotas respiratorias o secreciones nasofaríngeas, las cuales contienen al meningococo. El contacto es usualmente de un enfermo o un portador asintomático que aloja a la bacteria en la nasofaringe sin padecer la enfermedad. Al no sobrevivir en el ambiente y no tener un reservorio en animales, el hombre constituye su única posibilidad de sobrevivir y propagarse.

N. meningitidis es susceptible a cambios de temperatura y a la desecación, por lo que es difícil que se transmita por fómites. Los actos de toser o estornudar contribuyen al mecanismo de transmisión. Se considera que alrededor de 10-20% de la población general es portador asintomático del meningococo, pero aumentando esta cifra mucho más cuando se trata de escuelas, internados o cuarteles militares, debido al mayor contacto que se tiene en esas instituciones.

Factores de virulencia

Cápsula de Polisacáridos: el rol de las cápsulas en la virulencia de las bacterias es proteger a la bacteria de la respuesta inflamatoria del hospedero, como la activación del complemento y la muerte mediada por fagocitosis. En especial, para el serogrupo B, la cápsula formada por ácido siálico es doblemente efectiva, ya que al simular moléculas del hospedero, el cuerpo humano no puede desarrollar anticuerpos protectores (opzonizantes) contra ella y al no ser antigénica, tampoco se puede utilizar para la creación de vacunas. Dadas todas estas características, la cápsula ha sido uno de los principales factores de virulencia descritos tradicionalmente para N.meningitidis, la cual contribuye, en gran medida, al paso de la bacteria a través del flujo sanguíneo, evadiendo así la respuesta inmune.

Pili tipo IV: son estructuras filamentosas que constan de subunidades de proteínas que se extienden desde la superficie de la bacteria. Su rol de promover la adhesión a las células endoteliales y epiteliales es esencial y ha sido bien establecido y se ha determinado como el principal mecanismo mediante el cual las bacterias encapsuladas se adhieren. La producción de pili también se asocia a mecanismos de resistencia ante la destrucción mediada por neutrófilos, pero además se asocia con otro fenotipo que tiene un gran nivel de competencia para la transformación de ADN exógeno, autoaglutinación bacteriana y motilidad. La proteína reguladora del complemento (CD46) ha sido recientemente reconocida como el receptor del pili en N.meningitidis.

Proteínas de clase 5 (Opa) y las proteínas Opc: la función de estas proteínas es la de mediar la interacción entre los meningococos no encapsulados y las células eucarióticas, en bacterias encapsuladas no median ningún tipo de unión. Estas proteínas facilitan la interacción con las células epiteliales, los polimorfonucleares y las células endoteliales. También se ha establecido que las proteínas Opa se enlazan a miembros de la familia de las CD66, mediando la adhesión y la invasión a las células. Los proteoglicanos de superficie de células epiteliales se han observado, de manera reciente, como receptores de proteínas Opc; sin embargo, el mecanismo exacto por medio del cual se da este procedimiento no ha sido elucidado.

Porinas: representan un grupo de proteínas de membrana, utilizadas por la bacteria para permitir el paso de nutrientes y la salida de productos de desechos. Existen dos grupos, la PorA y PorB. Otras funciones importantes de estas proteínas son que facilitan la adhesión a las células epiteliales, inhiben la degranulación de los neutrófilos y confiere resistencia a la bacteria a la destrucción mediada por el complemento.

Otro grupo de proteínas son las proteínas Rmp, la cuales estimulan los anticuerpos que inhiben la actividad bactericida sérica en las cepas patógenas.

Proteasa de IgA: tiene un papel crucial en la colonización de la mucosa y en los últimos tiempos se ha destacado su relevancia en el sobrevimiento intracelular.

Componentes de la pared celular, LPS, ácido teicoico y fragmentos de peptidoglicano: la razón que explica cómo una meningococemia puede evolucionar tan rápidamente y llevar a la muerte. El mecanismo por el que actúa esta endotoxina es similar al descrito para la mayoría de bacterias Gram negativas (descrito más adelante), desencadenado un cuadro de sepsis seguido de shock tóxico, que puede concluir con un fallo multiorgánico y la muerte.

Patogenia de la infección meningocóccica

La puerta de entrada es usualmente la orofaringe. Raras veces es ocular, en cuyo caso se produce una conjuntivitis purulenta, o, excepcionalmente, genital o rectal, ocurriendo una uretritis o proctitis, como ocurre en la infección gonocócica. El periodo de incubación medio es de 4 días, pero puede oscilar entre 2 y 10 días.

El proceso patogénico de N. meningitidis, por su vía tradicional, continua con la adherencia de la bacteria a la superficie de las microvellosidades del epitelio cilíndrico no-ciliado de la nasofaringe, en donde se multiplica. Los pili son las adhesinas que utilizan durante el contacto inicial con el receptor CD46, proteína presente como cofactor de la membrana. Las proteínas asociadas a la opacidad (Op), Opa y Opc, se unen al receptor CD66 y a los receptores proteoglicanos como heparán sulfato, respectivamente. La adherencia estimula la entrada de la bacteria a las células epiteliales, lo que le permite atravesar el epitelio mucoso mediante vacuolas fagocíticas. La producción de la cápsula se detiene a la entrada de la bacteria a las células epiteliales. La sobrevivencia del meningococo en las células epiteliales se favorece por la producción de proteasa de IgA y la proteína porB.

Tras la adhesión de los microorganismos al epitelio y su paso al espacio submucoso, y desde este, a través de capilares y arteriolas, a la circulación general, la meningococemia es la consecuencia de su supervivencia y multiplicación en el torrente sanguíneo. N. meningitidis tiene la doble capacidad de multiplicarse rápidamente y de liberar, al mismo tiempo, grandes cantidades de endotoxina desde su membrana externa. La endotoxina interacciona con los macrófagos y otras células, que liberan citosinas, prostaglandinas y radicales libres, sustancias que lesionan el epitelio vascular, con depósito de plaquetas y producción de una vasculitis generalizada, origen de las lesiones petequiales y equimoticas. La alteración del endotelio capilar se asocia a la liberación de factor tisular, la activación de la cascada de coagulación y un incremento de la actividad antifibrinolitica, con lo que se crea una actividad procoagulante que podría conllevar a un síndrome de coagulación intravascular diseminada, con producción de microtrombos y, en ocasiones, trombosis de grandes arterias de las extremidades. Este proceso vasculítico afecta casi siempre a la piel, de modo que las lesiones cutáneas son la regla en la sepsis por meningococo, pero también afecta a múltiples órganos internos, lo que constituye uno de los mecanismos fundamentales en la patogenia del shock.

Existe una clara relación entre la cantidad de endotoxina liberada en el torrente sanguíneo y la gravedad de la meningococemia. Las formas fulminantes se han asociado con mayor frecuencia a algunas cepas hipervirulentas.

Patogenia de la meningitis

La N. meningitidis posee especial tropismo por el SNC, principalmente las leptomeninges, causando meningitis y, en ocasiones, formas meningoencefalíticas. En la mayoría de los casos, el microorganismo llega al SNC por vía hematógena, penetrando en el líquido cefalorraquídeo a través de los plexos coroideos y del epéndimo, atravesando la barrera hematoencefalica (Se ha demostrado la expresión de pilC, que es un pilus expresado in vivo, responsable de facilitar al meningococo el cruce de la misma). En algunos casos, accede al SNC directamente a través de una fistula rinocraneal preexistente. Una vez en el LCR, se multiplica libremente, y libera endotoxinas, que induce la liberación de citosinas, generándose en pocas horas la respuesta inflamatoria. Al igual que ocurre en el plasma, existe una relación directa entre la cantidad de endotoxina liberada en el LCR y la intensidad de la inflamación meníngea.

Únicamente las cepas virulentas que encuentren a un huésped susceptible lo enferman; esto explica por qué existen relativamente pocos casos de enfermedad meningocóccica en relación con el vasto número de personas colonizadas. En una población determinada un incremento en la incidencia de casos de enfermedad meningocóccica refleja la introducción, transmisión y adquisición de una cepa virulenta de algún grupo clonal no existente en una población susceptible, y su diseminación se favorece por factores como el contacto cercano con otras personas, generalmente en áreas confinadas. Estas cepas bacterianas producen una cápsula que provee protección para evadir la respuesta inmune del huésped, particularmente la activación de los mecanismos de lisis, mediados por complemento, dependientes de anticuerpos. De la misma

manera, contener Pili, y los factores de adquisición de nutrientes –principalmente los mecanismos para obtener hierro de moléculas humanas, como la transferrina o lactoferrina– incrementan su potencial patogénico. La liberación de vesículas de la membrana externa que contienen lipooligosacárido, las proteínas de la membrana externa, fosfolípidos y polisacáridos capsulares se asocian también a la patogenicidad de las cepas con potencial invasivo.

Diversos investigadores han demostrado claramente que la ausencia de anticuerpos bactericidas en presencia de colonización nasofaríngea con N. meningitidis se asocia al desarrollo de enfermedad. Por lo anterior, aquellos individuos que están predispuestos a la enfermedad meningocóccica incluyen personas en riesgo que han sido esplenectomizadas o con asplenia funcional y del componente terminal de la cascada del complemento. Sin embargo, a pesar de que estas personas tienen mayor riesgo de desarrollar la enfermedad por el meningococo constituyen únicamente una pequeña proporción del total de casos. Se piensa que los individuos infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana probablemente también tengan un riesgo incrementado para la infección, pero no tan elevado como se ha visto en relación con otros organismos encapsulados. Colonización con cepas no patógenas de N. meningitidis, y N. lactamica provocan la creación de anticuerpos protectores. Asimismo han notado que las personas infectadas con Bacillus pumilus o E. coli con antígeno K1 pueden desarrollar respuesta protectora humoral cruzada contra meningococo, debido a que estas bacterias contienen moléculas inmunológica y químicamente similares a algunos antígenos capsulares del meningococo.

La exposición activa o pasiva al humo del cigarro se ha considerado como un importante factor de riesgo para la enfermedad, así como la presencia de infección viral del tracto respiratorio superior. Se considera que la presencia de brotes asociados a las épocas de sequía en África podría condicionar un desecamiento y daño de la mucosa respiratoria nasofaríngea que permite la entrada de la bacteria. La disminución de la integridad física de la mucosa respiratoria es fundamental en la invasividad del meningococo.

Cuadro clínico

La enfermedad meningocócica afecta con mayor frecuencia a personas inmunocompetentes y previamente sanas. En el 40-50 % de los casos esta precedido o se acompaña de un catarro. Más del 30% de los enfermos han recibido algún tipo de antibioterapia cuando llegan al hospital. Se han constatado que la mortalidad en estos pacientes es prácticamente nula.

Uno de los grandes retos del diagnóstico de la enfermedad meningocócica es que las manifestaciones clínicas son difíciles de distinguir de otras infecciones menos graves del tracto respiratorio superior.

Meningococemia

El hallazgo más característico son las lesiones hemorrágicas de la piel y las mucosas. En alrededor del 5% de los casos son de tipo macular o maculopapular, especialmente en los primeros momentos de la enfermedad, pero en la mayoría son de tipo petequial. En ocasiones (2%), las lesiones son palpables, dolorosas, contienen un material hematopurulento, como de vasculitis séptica localizada, y raras veces son de tipo nodular parecidas a las del eritema nudoso. En el 15% de los casos aproximadamente, la hemorragia cutánea es extensa equimotica. Existe una relación proporcional entre la extensión y tamaño de las lesiones y la gravedad de la sepsis; en los pacientes graves que sobreviven, las lesiones pueden evolucionar a zonas extensas de necrosis, que en ocasiones presentan un halo vesicular y que dejan cicatrices o perdidas de sustancia que pueden requerir injertos cutáneos. Las oclusiones arteriales pueden acarrear la perdida de extremidades.

Meningococemia Benigna

Según su evolución y gravedad, la meningococemia puede clasificarse en benigna, crónica, aguda y fulminante. La meningococemia benigna, denominada también bacteriemia inaparente o bacteriemia autolimitada, es poco frecuente (menos del 5% de los casos). Se ha descrito principalmente en niños pequeños y jóvenes reclutas y consisten un cuadro febril agudo y autolimitado en el que los hemocultivos resultan positivos para N. meningitidis.

Meningococemia Crónica

En ocasiones, estos cuadros recurren días o semanas más tarde, a veces durante meses, lo que se ha descrito como meningococemia crónica, en la que puede producirse esplenomegalia, endocarditis o bien, en alguno de los brotes, una meningitis o sepsis grave.

El estado general está habitualmente conservado (60%) hasta el punto de no hacer sospechar una septicemia y esto comporta el riesgo de que se desarrollen complicaciones severas en cualquier momento de la evolución.

Se propone una tríada clásica: fiebre, erupción cutánea y artralgias. A estos tres elementos de asocia en la mayoría de los casos cefaleas (61%).

Características de la fiebre

Presente en el 100% (n 148 casos de una investigación realizada por Benoit). Unas veces se manifiesta intermitentemente (61.9%) con períodos de apirexia de 2 a 10 días de duración, y otras de forma continua (38%). Con frecuencia se asocian escalofríos En ocasiones adopta un patrón terciano o cuartano pero, a diferencia de la malaria, sin repetir un patrón horario.

Características de la erupción cutánea

Está presente en más del 90% de los casos considerándose que en su origen puede residir en el depósito de Igs y C3 en las paredes vasculares. Es de curso fugaz y con frecuencia recurrente. La tendencia a aparecer en relación con la fiebre es la circunstancia más características del exantema de la MC. En los casos intermitentes un nuevo brote febril puede ocasionar la reaparición del exantema. Respecto al tipo de lesiones lo más común es que sea polimorfa pero se describen varios patrones:

Pápulas eritematosas (86% de los casos). Exantema maculopapular (47.6%). Purpúrico en la mitad de los casos y, a veces, petequial (11.9%) Nodular entre el 13 y el 32% Pustuloso: Pústulas asépticas (9%). Polimorfo propiamente dicho

Características de las artralgias

Son de naturaleza inflamatoria y origen inmunoalérgico y están presentes en la gran mayoría de los casos (70.3%).

Característicamente son intermitentes y afectan a las grandes articulaciones acompañándose de mialgias en la tercera parte de los casos.

Causas

Se desconocen las causas de esta forma clínica. Inicialmente se lo había relacionado únicamente a factores del huésped; sin embargo, recientemente se ha demostrado menor liberación de endotoxinas y menor capacidad de inducir la producción de IL-6 in vitro por cepas de N. meningitidis aisladas de estos pacientes cuando se comparaban con cepas productoras de

meningococcemia aguda. Nielsen et al investigaron la inmunidad humoral en 15 casos y encontraron una significativa reducción en las concentraciones plasmáticas de IgG, con IgA, IgM y subclases de IgG normales.

La deficiencia de los componentes terminales del complemento (C5, C6, C7 y C8) se asocia con mayor frecuencia de infecciones sistémicas por N. meningitidis. Existiría deficiencia de la actividad del complemento en 15 a 18% de los pacientes que presentan un primer episodio de infección sistémica por N. meningitis. La asociación de MC con déficit del complemento se ha observado ocasionalmente.

Meningococcemia Aguda

Lo habitual es que la bacteriemia meningocócica cause una pronta colonización meníngea, o bien que, con o sin ella, dicha colonización aumente rápidamente de intensidad, traduciéndose en un cuadro séptico de progresiva gravedad. A este cuadro se refiere el termino meningococcemia aguda. Su gravedad es variable, según su propia dinámica de desarrollo y el momento en que se comienza el tratamiento, pero casi siempre incluye síntomas constitucionales intensos y algunas de las lesiones cutáneas antes descritas. Entre los primeros se incluyen: profundo quebrantamiento del estado general, taquicardia, cefalea, escalofríos, fiebre alta, de alrededor de 40 c o más (aunque puede faltar o haber hipotermia), mialgias intensas (especialmente en las meningococemia crónica pantorrillas o en la región lumbar), artralgias o artritis. Las polialtralgias corresponden en ocasiones a una verdadera poliartritis aguda (7% de los casos) o a una tendosinovitis, que pueden revertir rápidamente con el tratamiento. Lo mismo puede ocurrir con la afección pericárdica (2% de los casos). Se considera que el mecanismo patogénico de estas artritis y pericarditis más tardías es inducido por depósito de inmunocomplejos.

Scores de gravedad en meningococcemia aguda

El score de NESI (Neisseria sepsis index) fue definido empleando parámetros clínicos y de laboratorio. Con el objetivo de evaluar el rol pronóstico de gravedad la población pediátrica del Hospital Dr. Sótero del Río y Área de Cuidados Críticos del Hospital Padre Hurtado con meningococemia.

El 50% de los pacientes tuvieron NESI 2. Con un valor de corte en 3, se obtiene que los pacientes con valor NESI 3 ó más tienen casi 4 veces más riesgo de fallecer (RR = 4,95, p < 0,01) con sensibilidad y valor predictivo negativo de 100%, ambos. Concluyeron que el score de NESI emplea pocos parámetros, disponibles en cualquier hospital, de fácil aplicación y utilidad para el precoz reconocimiento de pacientes con enfermedad meningocócica que pueden desarrollar una evolución fatal.

Con respecto a la comparación con otros scores concluyeron que con el de PRISM, el cual es empleado extensamente en los pacientes pediátricos gravemente enfermos, sería un buen predictor para el pronóstico del shock meningocócico, pero de poca utilidad, dado que se debe contar con un periodo de observación de 24 horas, siendo así un score de uso no inmediato. El GMSPS tiene el inconveniente de requerir evaluación del compromiso de conciencia, lo que es difícil en la edad donde esta patología es predominante, como son lactantes y niños pequeños. Además valora la existencia de meningismo, signo subjetivo y difícil de reconocer. Finalmente para emplear el de Niklasson se requiere efectuar una punción lumbar lo que no siempre es posible en niños con EM según su gravedad inicial (inestabilidad hemodinámica franca, coagulopatía asociada, hipertensión endocraneana, etc.). Así como también que el score de NESI es de fácil e inmediata aplicabilidad; emplea datos objetivos y valores de 3 ó más son predictores de un pobre pronóstico con una evolución desfavorable, con riesgo vital. Por lo tanto, recomiendan su uso en los pacientes pediátricos con meningococcemia.

Meningococcemia Fulminante

En el 8% de los casos se detecta en el momento de ingreso una hipotensión que revierte fácilmente con el tratamiento adecuado, pero en el 15% se desarrolla un shock que incluye un fracaso miocárdico temprano. En ocasiones este cuadro se acompaña de CID intensa Con extensas equimosis y necrosis hemorrágica de la glándula suprarrenal y otros órganos, que conduce a la muerte en pocas horas y constituye el cuadro denominado meningococemia fulminante o síndrome de Waterhouse-friederichsen.

Los pacientes con meningococemia fulminante suelen tener niveles extremadamente altos de mediadores proinflamatorios, como el factor de necrosis tumoral (tumor necrosis factor, TNF), la interleucina (IL)-1, el interferón gamma y la IL-8, así como de mediadores antiinflamatorios: antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra), receptores solubles de IL-1, receptores solubles de TNF e IL-10. El plasma de los pacientes con choque meningocócico puede disminuir las respuestas delos leucocitos normales a estímulos como el LOS, lo que implica que avanzada la enfermedad en la sangre predominan factores antiinflamatorios y, más tarde, infección. En la sangre de los pacientes con meningococemia fulminante predominan las fuerzas procoagulantes y antifibrinolíticas (fig. 127-2). Los monocitos expresan grandes cantidades de factor hístico. Los niveles de fibrinopéptido A y de trombina-antitrombina son altos, lo que refleja coagulación activa, mientras que los de antitrombina y fibrinógeno son bajos. Aunque predomina la vía "extrínseca" de la coagulación, regulada por el factor hístico, también está activado el sistema de contacto (factores XII y XI, precalicreína, cininógeno de alto peso molecular). Pueden darse llamativos déficit de antitrombina y de proteínas C y S; los estudios han detectado una estrecha correlación negativa entre la actividad de la proteína C y el tamaño de las lesiones purpúricas y

la mortalidad. Los niveles de plasminógeno están disminuidos, mientras que son muy altos los niveles de complejo plasmina-antiplasmina y de inhibidor del activador de plasminógeno 1 (lasminogenactivator inhibitor 1, PAI-1). Se han relacionado los niveles de PAI-1 con el riesgo de muerte.

Síndrome de Waterhouse-Friderichsen

Este síndrome raro pero catastrófico, se caracteriza por:

Una infección bacteriana fulminante, clásicamente asociada a septicemia por Neisseria meningitidis, aunque en ocasiones producidas por otros microorganismos, como especies de Pseudomona, Neumococos, Haemophilus influenzae o Estafilococo.

Una hipotensión progresiva que acaba en shock. Una coagulación intravascular diseminada con purpura generalizada, especialmente en la

piel. Una insuficiencia cortico suprarrenal de rápido desarrollo secundaria a una hemorragia

cortico suprarrenal masiva bilateral.

El síndrome de Waterhouse-Friderichsen puede aparecer a cualquier edad, aunque es más frecuente en niños. El mecanismo de la hemorragia suprarrenal es dudoso, pero podría atribuirse a la siembra bacteriana directa de los vasos de pequeño calibre de las glándulas, al desarrollo de la coagulación intravascular diseminada, a la vasculitis inducida por endotoxinas o a alguna forma de vasculitis por hipersensibilidad. Sea cual sea su causa, las suprarrenales se convierten en sacos de sangre coagulada que prácticamente borra cualquier detalle subyacente. El estudio histológico revela que la hemorragia se inicia en la medula, en los vasos venosos sinusoidales de pared fina para, a continuación, extenderse periféricamente hacia la corteza, dejando a menudo islotes de células corticales reconocibles. Cuando se diagnostica pronto y se trata eficazmente con antibióticos, el paciente tiene una posibilidad de recuperación, pero la evolución clínica suele ser devastadora, brusca y, si no se diagnostica de inmediato y se trata de la forma adecuada, la muerte se produce en cuestión de horas o pocos días.

En la siguiente tabla se muestra un estudio en chile en donde se revisaron las fichas clínicas de todos los pacientes ingresados a la unidad de cuidados intensivos pediátricos del Hospital Dr. Sótero del Río con el diagnóstico de enfermedad meningocócica entre diciembre de 1985 a marzo de 1998. De estos, se seleccionaron aquellos pacientes que fallecieron con diagnóstico de purpura fulminans o meningococcemia fulminante y que posteriormente fue corroborado por la anatomía patológica (síndrome de Waterhouse-Friderichsen).

Distribución por año de los pacientes ingresados a UCIP del Hospital Dr. Sótero del Río, con diagnóstico de enfermedadmeningocócica, fallecidos totales y pacientes con síndrome de Waterhouse Friderichsen

Año Pacientes con EM Fallecidos SWF

1985 1986 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998

09 03 07 05 18 08 18 20 40 31 35 46 05

1 0 1 1 0 1 0 1 2 2 6 1 1

1 0 0 1 0 0 0 1 2 1 5 0 1

Total 2450 170 120

EM.: Enfermedad meningocócica SWF: Síndrome de Waterhouse Friderichsen

Como pueden apreciar, la mortalidad asociada al SWF es muy alta, en donde la mayoría de los casos, las muertes ascendieron al 50%.

La meningococemia habitualmente induce una leucocitosis neutrofílica. Un recuento leucocitario normal o una leucopenia constituyen signos de mal pronóstico. Una trombocitopenia inferior a 100,000  o un tiempo de protrombina menor del 50% solos o asociados a otras anomalías propias de las CID, indican también sepsis grave. La hipopotasemia es también frecuente en estos casos.

Recuento leucocitario (RL) en pacientes con Enfermedad Meningocóccica durante las primeras 24 horas de ingresados a la UCIP según la condición de egreso

La tabla anterior muestra un estudio realizado en chile con el objetivo de conocer el curso temporal del recuento leucocitario (RL) dentro de las primeras 24 horas de evolución de la Enfermedad Meningocóccica (EM) y determinar el valor de la presencia de leucopenia, dentro de la primera hora de admisión, como indicador de gravedad con relación a mortalidad en pacientes con EM. Se analizaron 75 pacientes con un rango de edad entre 3 meses a 12 años, en quienes hubo confirmación bacteriológica en el 56%. La letalidad fue de un 6,7%; todos ellos presentaron Púrpura fulminans. Sus conclusiones fueron: El análisis exclusivo del RL durante el primer día de estadía intra UCI permite identificar que casi un 20% de los pacientes son leucopénicos en la primera hora, el nadir leucocitario ocurre en ese momento, y éste es siete veces más bajo en los pacientes que fallecen. Asimismo la condición de leucopénico al menos duplica el riesgo de fallecer.

Meningitis

La meningococemia se complica con meningitis en más del 80% de los casos. La expresividad de la meningitis varía desde los casos en los que la cito química del LCR es normal pero el cultivo es positivo hasta aquellas en la que el cuadro es el típico de una meningitis purulenta. En aproximadamente el 15% de los casos de meningitis no hay signos clínicos ni biológicos de meningococemia (lesiones cutáneas ni alteraciones de las pruebas de coagulación), aunque los hemocultivos puedan resultar positivos. Una meningitis meningocócica sin meningococemia ocurre también en algunos pacientes afectos de una fístula rinocraneal. La meningitis meningocócica suele ser, en sí misma, menos grave que la causada por otras bacterias piógenas, especialmente Streptococcus pneumoniae, siendo su mortalidad inferior al 3%; el resto, del 3- más de 10%, fallecen como consecuencia de la meningococcemia. Alrededor del 10% de los adolescentes y adultos quedan con secuelas neurológicas. Las más frecuentes son trastornos del carácter o de la conducta (-3%) o un grado variable de sordera (-2%).

Diagnóstico

Muestras de sangre y líquido cefalorraquídeo. Tinción de Gram. Detección de antígenos polisacáridos capsulares. Nivel sérico de protrombina y fibrinógeno. PCR.

Diagnóstico diferencial

Sepsis Meningitis Tifus epidémico Vasculitis autoinmunitarias Púrpura trombocitopénica idiopática Síndrome hemolítico urémico

Tratamiento

El cuidado medico de las infecciones meningocócicas debe estar dirigido al manejo comunitario, tratamiento antimicrobiano y al manejo de emergencia de la septicemia y meningitis meningocócica que puede incluir también tratamiento de shock y presión intracraneal aumentada.

Manejo comunitario:- Como la mortalidad puede verse reducida con el uso temprano de terapia

antibiótica, pacientes con purpuras y demás deben recibir antibióticos vía endovenosa o intramuscular inmediatamente se sospeche el diagnostico.

- Inyecciones intramusculares de antibióticos pueden ser menos efectivas en un paciente con shock y pobre perfusión tisular.

Tratamiento antimicrobiano:- Una cefalosporina de tercera generación es el tratamiento empírico apropiado

hasta que estén disponibles los resultados del cultivo. Aunque la infección meningocócica es la principal causa bacteriana de petequias, purpuras y meningitis, otros organismos como el H. influenzae tipo B pueden causar tal cuadro.

- El tratamiento antibiótico empírico asegura cobertura para microorganismos causantes de meningitis cuando no hay erupción cutánea, cuando la etiología es aun incierta y cuando no se puede hacer un diagnostico microbiano inmediato. Esta terapia puede ser modificada una vez de conozca a que antibióticos es mas sensible. El tratamiento antibiótico empírico de acuerdo a la edad es:

Neonatos: Ampicilina y Cefotaxima (o Ampicilina y Gentamicina) Infantes de 1-3 meses: Ampicilina y Cefotaxima con o sin Vancomicina Infantes mayores niños y adultos: Cefotaxima o Ceftriaxona con o sin

Vancomicina

Este tratamiento es de extrema urgencia por lo que es vital pensar en ella ante un cuadro compatible. En la práctica se sospechará ante todo cuadro febril agudo que curse con lesiones cutáneas de tipo petequial. La observación cuidadosa de todo el tegumento cutáneo es obligada en todo paciente con fiebre. El médico que en un medio extra hospitalario visite a un paciente con fiebre, postración y purpura petequial debe establecer un diagnóstico preliminar de enfermedad meningocócica y administrar inmediatamente una dosis de antibiótico efectivo (ej. Penicilina G, Cefaloxima o Ceftriaxona) preferiblemente por vía endovenosa o, en su defecto, intramuscular y enviarlo con prontitud al centro hospitalario más cercano. Si la primera visita se efectúa en el hospital, el tratamiento debe iniciarse rápidamente tras la obtención de uno o dos hemocultivos y la practica de una punción lumbar si hay signos de meningitis y el cuadro séptico no es grave. Si la hemorragia cutánea es extensa o el paciente está en situación de shock, el tratamiento antibiótico debe comenzarse de inmediato tras la obtención de un hemocultivo, sin punción lumbar previa. Siempre que sea posible se tomará una muestra faríngea para cultivo en agar Thayer-Martin o similar. El paciente con sepsis meningocócica grave debe ser hospitalizado en una unidad de cuidados intensivos, principalmente para el tratamiento más adecuado del shock y de la coagulación intravascular diseminada (CID). En el shock que no revierte con las medidas iniciales habituales debe pensarse en la posibilidad de algún grado de insuficiencia suprarrenal y administrarse hidrocortisona (1mg/kg cada 6 hrs). Si el cuadro clínico es de una meningitis aguda con nula o escasa septicemia se debe realizar una punción lumbar cuanto antes. Ante el hallazgo de un LCR turbio, se procederá a la administración inmediata de una dosis de Dexametasona y, si procede de manitol.

En fin que, el pilar fundamental del tratamiento es la administración de antibióticos vía endovenosa lo más pronto posible luego de sospechado el diagnóstico. El Ab de elección es la Ceftriaxona (100mg/kg/día cada 24 hrs) pero también se puede administrar Cefotaxima (200mg/kg/día cada 6-8 hrs), Cloranfenicol (100mg/kg/día cada 8 hrs) o Penicilina sódica (500,000U/kg/día cada 4-6 hrs).

La penetración al líquido cefalorraquídeo y la susceptibilidad de la bacteria al antibiótico son fundamentales. Existen, afortunadamente, niveles bajos de resistencia a la Penicilina, lo cual permite continuar utilizándola, o a la ampicilina, para tratar la enfermedad por meningococo.

El Cloranfenicol es una buena alternativa. Las cefalosporinas de tercera generación, como la Ceftriaxona o la Cefotaxima, son excelentes alternativas, pero su costo es más elevado. Sin embargo, en muchas ocasiones la Ceftriaxona se convierte en la alternativa ideal, debido a que puede ser administrada una vez al día con periodos tan cortos como dos días, mientras que el tratamiento con penicilina o ampicilina requiere de por lo menos cinco días. El Trimetoprim-Sulfametoxazol no se recomienda a menos que el antibiograma de las cepas aisladas demuestre susceptibilidad. En general, en los aislamientos de N. meningitidis no se recomienda hacer antibiograma, a menos que la situación clínica lo amerite. La ruta de administración de elección es la intravenosa; no obstante, hay diversos estudios clínicos que han demostrado que la utilización de cloranfenicol intramuscular o de Ceftriaxona son alternativas aceptables si las condiciones no permiten la utilización de la vía intravenosa

Profilaxis

Sulfamidas

Rifampicina:

10 mg/kg/12 hr en niños

5 mg/kg/12 hr en recién nacidos por 48 horas.

Prevención

Existen dos tipos de vacunas:

Dirigida contra polisacáridos capsulares específicos (MPSV4)

Serogrupos A, C y W135.

Mayores de 55 años.

Conjugada (MCV4)

Personas entre 2 y 55 años.

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