Melatonina

<td colspan="3” style="text-align:center;bgcolor=\char"0022\relax{}#eeeeee" style="text-align: center;vertical-align: top; font-size:11px;" colspan="2";">N-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]ethanamideLa melatonina o N-acetil-5-metoxitriptamina es unahormona encontrada en animales, plantas, hongos y bac-terias, así como en algunas algas; en concentracionesque varían de acuerdo al ciclo diurno/nocturno. La me-latonina es sintetizada a partir del aminoacido esencialtriptófano. Se produce, principalmente, en la glándula pi-neal, y participa en una gran variedad de procesos celu-lares, neuroendocrinos y neurofisiológicos.Una de las características más sobresaliente respecto ala biosíntesis pineal de melatonina es su variabilidad alo largo del ciclo de 24 horas, y su respuesta precisa acambios en la iluminación ambiental. Por ello, la me-latonina se considera una neurohormona producida porlos pinealocitos en la glándula pineal (localizada en eldiencéfalo), la cual produce la hormona bajo la influenciadel núcleo supraquiasmático del hipotálamo, que recibeinformación de la retina acerca de los patrones diarios deluz y oscuridad.La glándula pineal de los humanos tiene un peso cercano alos 150 miligramos y ocupa la depresión entre el colículosuperior y la parte posterior del cuerpo calloso. A pesarde la existencia de conexiones entre la glándula pineal y elcerebro, aquella se encuentra fuera de la barrera hemato-encefálica; y está inervada principalmente por los nerviossimpáticos que proceden de los ganglios cervicales supe-riores.En 1917 se observó in vitro que extractos de glándula pi-neal producían un aclaramiento en la piel de sapo. A fina-les de los 50, Lerner y colaboradores aislaron la hormonapineal a partir de pinealocitos bovinos y describieron suestructura química: 5-metoxi-N-acetiltriptamina (mela-tonina). Si bien durante mucho tiempo se consideró quela melatonina era de origen exclusivamente cerebral, seha demostrado la biosíntesis del metoxindol en otros te-jidos como la retina, la glándula harderiana, el hígado, elintestino, los riñones, las adrenales, el timo, la glándulatiroides, las células inmunes, el páncreas, los ovarios, elcuerpo carotídeo, la placenta y el endometrio.En el Homo sapiens se produce una síntesis constantede melatonina que disminuye abruptamente hacia los 30años de edad. Después de la pubertad se produce una cal-cificación llamada "arena cerebral", que recubre la glán-dula pineal, pero ésta sigue mandando melatonina. Es-

tudios recientes observan que la melatonina tiene, entreotras funciones (además de la hipnoinductora), la de dis-minuir la oxidación; por esto, los déficits de melatoninacasi siempre van acompañados de los siguientes efectospsíquicos: insomnio y depresión, mientras que, en la me-tabolización, el déficit de melatonina parecería tener porcontraparte una paulatina aceleración del envejecimien-to.Existen alimentos que poseen precursores de la melatoni-na. Entre éstos los más comunes son: la avena, las cerezas,el maíz, el vino tinto, los tomates, las patatas, las nuecesy el arroz.Los suplementos de melatonina se venden sin receta yse usan para tratar el insomnio y como alternativa a lasbenzodiazepinas.

1 Regulación de liberación de lamelatonina

Se ha comprobado que la liberación de melatonina es unproceso de fototransducción que se estimula en oscuri-dad: el ojo envía señales nerviosas a través del tracto reti-nohipotalámico, hace escala por el núcleo supraquiasmá-tico, sale por la médula al ganglio cervical superior, y deallí a la glándula pineal (donde finalmente se produce me-latonina). Por tanto, la glándula pineal es un transductorneuroendocrino. La glándula pineal puede detectar algode luz[cita requerida] (en los lagartos se puede considerar co-mo un “tercer ojo” rudimentario, sensible a los cambiosde luz).En peces, anfibios y algunos reptiles los pinealocitos sonsólo células fotorreceptores que responden a la luz a tra-vés de su polo receptor y regula la liberación de mela-tonina a través de un marcapasos intrapineal. En aves,son fotorreceptores intermedios, ya que la melatoninase regula sobre todo por el núcleo supraquiasmático delhipotálamo. En mamíferos, los pinealocitos son célulassecretoras y la síntesis de melatonina está regulada por laluz a través del núcleo supraquiasmático (el marcapasosendógeno de los mamíferos). La forma cónica de estascélulas desaparece en los mamíferos.

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2 5 FUNCIÓN

2 Factores que modulan la secre-ción de melatonina

Se pueden dividir en dos grupos bien diferenciados:

• Ambientales: Fotoperíodo, estaciones del año, tem-peratura.

• Endógenos: Estrés y la edad.

Hay tres patrones de secreción de melatonina. El tipo 1es el que posee el hámster sirio (un pico brusco); el tipo 2es propia de la rata albina y el humano (un aumento gra-dual hasta alcanzar el pico de secreción); el tipo 3 es elde la oveja (un aumento gradual, se alcanza el máximo yse mantiene un tiempo hasta que vuelve a disminuir). Lamelatonina permite la transducción del mensaje fotope-riódico, informando de si se está de día o de noche, o laestación del año.

3 Metabolismo

La serotonina (5'-hidroxitriptamina) alcanza su máximaconcentración en la glándula pineal. Los mayores picosse originan en la oscuridad y los menores en las horasde luz. Sucede porque el paso limitante de la síntesis demelatonina es la enzima NAT (N-acetil transferasa). Es-ta enzima tiene menores niveles de actividad por el día ymayores por la noche, y es la encargada de pasar la sero-tonina a N-acetil serotonina. La HOMT (hidroxil-indolmetil transferasa) acaba el ciclo con la síntesis de me-latonina. Una vez que se estimula, el pinealocito segregamelatonina a la sangre, unida a albúmina (65% de las oca-siones) o libre (35%). La vida media de la serotonina esde 10-15 minutos. Se metaboliza por la sangre, hígadoo cerebro, entre las 23:00 y las 7:00 del día siguiente dela producción. En el hígado la 6-OH-melatonina pasa asulfato y glucuronato y va a la orina. En el cerebro pasaa compuestos derivados de la quinoneimina. Las señaleshormonales acompañan a las señales nerviosas que llegana las terminaciones nerviosas del ganglio cervical supe-rior.

4 Distribución

La melatonina producida en la glándula pineal actúa co-mo una hormona endocrina, ya que es liberada al torrentecirculatorio, mientras que la producida en la retina y enel tracto gastrointestinal actúa como una hormona para-crina.Los lugares de acción de la melatonina son neurales (hi-pocampo, hipófisis, hipotálamo, retina, glándula pineal yotros) y no neurales (gónadas, intestino, vasos sanguíneos,células inmunes, y otros).

5 Función

Los receptores de la melatonina, son específicos, satura-bles y reversibles, y los lugares de acción neurales afec-tan a los ritmos circadianos. Los no neurales afectan ala función reproductora y los periféricos tienen diversasfunciones.Se vio que los tumores pineales llevaban a una pubertadtardía. La glándula pineal inhibe las gónadas. La admi-nistración, por tanto, depende de la especie, de la pautade administración y el momento del tratamiento. La ma-yoría de los animales tienen ciclos de fertilidad e infer-tilidad. Hay reproductores de días largos y de días cor-tos. Los primeros se activan por el aumento de la du-ración del fotoperiodo, y los segundos por la disminu-ción. La pinealectomía bloquea los efectos de la luz so-bre la función gonadal. La administración de melatoni-na reproduce el fenómeno en los animales pinealectomi-zados. Los reproductores de días cortos tienen su acti-vidad máxima en invierno. Luego la melatonina no esni progonadal ni antigonadal, sino es una señal cronoló-gica circulante e informa al organismo del momento enque se encuentra (información de calendario); es una in-teracción neuroendocrino-reproductor. Estudios recien-tes han concluido que la administración de melatoninaen mujeres premenopáusicas produce una mejora sig-nificativa en el funcionamiento tiroidal y los niveles degonadotropinas, así como una restauración de la fertili-dad y la menstruación, y previene la depresión asociadacon la menopausia.[1]

Los receptores de melatonina parecen ser importantes enlos mecanismos de aprendizaje y memoria de ratones, yla melatonina puede alterar los procesos electrofisiológi-cos asociados con la memoria, como la potenciación alargo plazo (LTP). Puesto que el TDAH se suele tratarcon metilfenidato (MFD) (el cual causa insomnio en el54% de los pacientes), la melatonina se administra pa-ra reducir este efecto secundario. Muchos estudios clíni-cos indican que la suplementación con melatonina es untratamiento efectivo contra las migrañas y las cefaleas.La melatonina también ha demostrado ser efectiva con-tra un tipo de depresión, el Desorden Afectivo Estacional(SAD).La melatonina influye sobre el sistema inmunológico,sida, cáncer,[2] envejecimiento, enfermedades cardiovas-culares, cambios de ritmo diarios, sueño, afecciones psi-quiátricas. Los cambios de ritmos están asociados al “jetlag” (pasajeros de viajes transoceánicos), trabajadores deturno de noche y síndrome de retraso de la hora de sueño.La melatonina se usa para combatir estos desórdenes delsueño. Se ha comprobado que la melatonina reduce el da-ño en tejidos debido a isquemia tanto en cerebro como encorazón; sin embargo, no ha sido probado en humanos.Aunque se sabe que la melatonina actúa sobre el sistemainmune, los detalles permanecen confusos. La melatoninatiene receptores en los linfocitos T colaboradores (mem-

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brana, citoplasma y núcleo), y producen interleuquina 4,que a su vez provoca la producción de inmunoglobulinaA en las células B. También estimula a los fagocitos y Tcitotóxicos. A concentraciones farmacológicas inhibe laformación de radicales libres en fagocitos.Existen al menos tres razones que avalan la posible efica-cia de la melatonina como adyuvante en la terapia contrael sida.

1. La melatonina modula el sistema inmune.

2. Es un potente antioxidante, a pesar de que su primersitio de acción son los receptores de melatonina

3. Puede ralentizar la replicación del virus VIH.

La pinealectomía estimula el crecimiento tumoral (pe-ro una persona sana no tiene más posibilidad de pade-cer cáncer). Inyectar melatonina inhibe el crecimientotumoral. La glándula pineal influye en el cáncer de ma-ma, de próstata y otros ( en general, cánceres hormona-dependientes). Los mejores efectos se consiguen intro-duciendo concentraciones fisiológicas. En general, se su-pone que la melatonina influye directamente en el cáncerde mama a través del sistema inmunitario, e indirecta-mente por el sistema neuroendocrino que a su vez regulael inmunitario. El sistema inmune atacaría las células tu-morales desactivándolas. La vitamina B12 promueve laactividad metastásica, por lo que se desaconseja tomarlacon un tratamiento contra células tumorales. Sin embar-go, se necesitan más estudios para confirmar esto.La disminución de la secreción de melatonina acelera losprocesos de envejecimiento. El timo y la glándula pinealempiezan a envejecer a partir de la pubertad. La melato-nina atenúa el daño celular por radicales libres, estimu-la el sistema inmune, protege el sistema cardiovascular,estabiliza los ritmos biológicos del cuerpo y estimula laproducción de la hormona de crecimiento (GH). Un ex-perimento comprobó que la melatonina aumentaba en un20% la vida de los ratones (aunque podría ser debido afactores asociados).

5.1 Reloj biológico

En humanos, la melatonina es producida por la glándulapineal, la cual está localizada en el centro del cerebro, enla superficie dorsal del diencéfalo. La melatonina formaparte del sistema de señales que regulan el ciclo circa-diano, pero, es el SNC quien controla el ciclo circadianoen la mayoría de sus componentes de los sistemas para-crino y endocrino, más que la melatonina en sí.Normalmente, la producción de melatonina por la glán-dula pineal es inhibida por la luz y estimulada por la os-curidad. Por esta razón la melatonina ha sido llamada “lahormona de la oscuridad”. La secreción de melatonina al-canza su pico en la mitad de la noche, y gradualmente caedurante la segunda mitad de la noche.

La melatonina exógena reajusta la mayoría de ritmos envertebrados e invertebrados. Incluso, afecta a plantas yorganismos unicelulares. La melatonina induce actividaden animales nocturnos y lleva al sueño en los diurnos.Muchos consumidores de melatonina han experimentadoun mayor realismo y frecuencia en sus sueños, y mejorala calidad del mismo.

6 Uso médico

Un bote de pastillas de melatonina. Además la melatonina secombina con un efecto natural de liberación prolongada y en for-ma líquida

La melatonina ha sido estudiada como un tratamientopotencial al reflujo gastroesofágico,[3] cáncer,[4] trastor-nos de la inmunidad, enfermedades cardiovasculares,[5]

depresión,[6] trastorno afectivo estacional, trastornos delsueño del ritmo circadiano (circadian rhythm sleep di-sorder en inglés), disfunción sexual,[7] e insomnia enlos ancianos.[7][8][9][10] Liberando de manera prologadala melatonina ha mostrado buenos resultados en el tra-tamiento del insomnio en los adultos mayores.[11] Pue-de mejorar la desalineación circadiana y el trastornoafectivo estacional.[12][13] Investigaciones básicas indicanque la melatonina puede jugar un papel en la modula-ción de los efectos de las drogas de abuso tales comococaína.[14][15] Melatonina también puede funcionar co-mo antioxidante.[16]

4 6 USO MÉDICO

Un estudio de 2004 encontró que la melatonina aumentósignificativamente el tiempo total de sueño en las personasque sufren de la privación del sueño.[17]

Para muchos tipos de trastornos del sueño, la melatoninano es eficaz. Un análisis de 2006 encontró que, a pesar deque es seguro para el uso a corto plazo (de tres meses omenos), “no hay evidencia de que la melatonina sea efec-tiva en el tratamiento de trastornos secundarios del sueñoo los trastornos del sueño que acompañan a la restriccióndel sueño, como el jet lag y el desorden de sueño por turnode trabajo.”[18]

En un estudio de 2005, los investigadores concluyeronque, si bien “hay una cierta evidencia que sugiere que lamelatonina es efectiva en el tratamiento del síndrome dela fase del sueño retrasada (SFSR), hay pruebas que su-gieren que la melatonina no es eficaz en el tratamiento dela mayoría de los trastornos del sueño primarios a cortoplazo (4 semanas o menos).”[19]

6.1 Trastornos del ritmo circadiano

Melatonina exógena tomada en el anochecer es, junto confototerapia al despertar, el tratamiento estándar para elsíndrome de la fase del sueño retrasada (SFSR) y el tras-torno del sueño-vigilia-no-24 horas (non-24-hour sleep–wake disorder en inglés) donde los ritmos circadianos noson arrastrados con el ciclo ambiental. Parece tener algúnuso contra otros trastornos del sueño del ritmo circadiano,así, como el jet lag y los problemas de la gente que trabajaen turnos de trabajo en la noche. La melatonina reducela latencia del inicio del sueño en mayor medida en laspersonas con SFSR que en las personas con insomnio.[17]

Una dosis muy pequeña tomada varias horas antes de lahora de acostarse, en conformidad con la curva de res-puesta de fase (phase response curve en inglés) para me-latonina en humanos, no causa somnolencia, pero actúacomo un cronobiótico[20] avanza la fase ligeramente y esaditivo al efecto del uso de la terapia de luz al despertar.La fototerapia podría avanzar la fase aproximadamenteuna a dos horas y media y una dosis oral de 0,3 o 3 mg demelatonina, tomado el tiempo correctamente puede au-mentar 30 minutos a las dos horas de avance logrado conla fototerapia. No hubo diferencia en la magnitud mediade desplazamiento de fase inducida por las 2 dosis.[21]

6.2 Aprendizaje, la memoria y la enferme-dad de Alzheimer

Receptores de melatonina parecen ser importantes enmecanismos de aprendizaje y memoria en ratones,[22] y lamelatonina puede alterar procesos electrofisológicos aso-ciados con la memoria, tales como potenciaciones a lar-go plazo. La primera evidencia publicada de que la me-latonina puede ser utilizable en la enfermedad de Alz-heimer fue la demostración de que estas neurohormonas

previenen la muerte neuronal causada por exposición a laproteína beta-amiloide, una sustancia neurotóxica que seacumula en el cerebro de pacientes con el trastorno.[23]

La melatonina también inhibe la agregación de la proteí-na beta-amiloide en microagregados neurotóxicos que, alparecer, son la base de la neurotoxicidad de esta proteí-na, causando la muerte de las neuronas y formación deovillos neurofibrilares, el otro punto de referencia neuro-patológico de la enfermedad de Alzheimer.[24]

Se ha demostrado que la melatonina previene hiperfos-forilación en las proteínas tau en ratas. La hiperfosfori-lación de las proteínas tau también puede resultar en laformación de los ovillos neurofibrilares. Estudios en ratasindican que la melatonina puede ser efectiva tratando laenfermedad de Alzheimer.[25] Estos mismos ovillos neu-rofibrilares pueden ser encontrados en el hipotálamo depacientes con Alzheimer, afectando adversamente la pro-ducción de melatonina en sus cuerpos. Otro estudio hasido implicado con algo llamado sundowning, con un re-tardo de fase en la temperatura del cuerpo.[26] Esto puedeindicar una posible conexión con la producción de mela-tonina.

6.3 Delirio

Un ensayo aleatorio controlado con placebo mostró queuna dosis baja de melatonina suplementada a 72 pacien-tes ancianos ingresados en servicios de medicina agudaredujo significativamente el delirio.[27]

6.4 Estimulantes

La investigación muestra que después de la melatonina seadministra a pacientes con TDAH con metilfenidato, eltiempo necesario para quedarse dormido se reduce signi-ficativamente. Además, los efectos de la melatonina des-pués de tres meses no mostraron ningún cambio de susefectos después de una semana de uso.[28]

6.5 Cefalea

Varios estudios clínicos indican que la suplementacióncon melatonina es un tratamiento preventivo efectivo pa-ra las migrañas y cefalea en racimos.[29][30]

6.6 Trastornos del estado del ánimo

Se ha demostrado que la melatonina ha sido eficaz en eltratamiento del trastorno afectivo estacional,[31] una for-ma de depresión, y está siendo considerado para trastor-nos de bipolararidad y otros en los que los trastornos cir-cadianos están involucrados.[32] Fue observado en 1985que el trastorno bipolar pudo haber elevado la sensibili-dad a la luz, es decir, un mayor decrecimiento en secre-ción de melatonina en respuesta a exposición de luz en

6.9 Esclerosis lateral amiotrófica 5

la noche, como un “marcador de rasgo” (una caracterís-tica de ser bipolar, que no cambia con el estado).[33] Estopodría poner en contraste con pacientes bipolares recu-perados libres de drogas que muestran sensibilidad a laluz normal.[34]

6.7 Cáncer

Una revisión sistemática de ensayos clínicos unblinded,con un total de 643 pacientes con cáncer que usan la me-latonina se encontró una reducción en la incidencia de lamuerte, pero los blinded de forma independiente que serealizaron se necesitan ensayos aleatorios controlados.[35]

El examen por el Instituto Nacional del Cáncer de la evi-dencia se encontró que no son concluyentes.[36]

Según los resultados presentados en la Conferencia so-bre Avances en Investigación de Cáncer de Próstata dela Fundación de Cáncer de Próstata, la melatonina pue-de reducir el riesgo de cáncer de próstata. “La pérdidade sueño y otros factores pueden influir en la cantidadde secreción de melatonina o bloquearla por completo, ylos problemas de salud asociados con la baja melatoni-na, la interrupción del sueño, y/o interrupción del ritmocircadiano son amplios, incluyendo un factor de riesgopotencial para el cáncer", dijo Sarah C. Markt, candida-ta doctoral en el Departamento de Epidemiología de laEscuela de Harvard de Salud Pública de Boston, EstadosUnidos. “Hemos visto que los hombres que tenían nive-les más altos de melatonina presentaban un 75 por cientomenos de riesgo de desarrollar cáncer de próstata avanza-do en comparación con los hombres que poseían nivelesmás bajos de melatonina”, afirma.[4]

Las personas que trabajan durante la noche tendrían másriesgo de padecer cáncer. Aunque todavía falta evidenciaal respecto, un estudio de la OMS afirma que la alteracióndel ritmo circadiano debilita el sistema inmunológico, ha-ciéndolo más vulnerable al ataque de células cancerosas.Otra hipótesis, es que la producción de melatonina es muybaja en personas que trabajan de noche, lo que tambiénlos hace más vulnerables.[37]

6.8 Piedras en la vesícula biliar

Presencia de melatonina en la vesícula biliar tiene mu-chas propiedades de protección, tales como la conversiónde colesterol a bilis, la prevención del estrés oxidativo y elaumento de la movilidad de los cálculos biliares de la ve-sícula biliar. También disminuye la cantidad de colesterolproducida en la vesícula biliar mediante la regulación delcolesterol que pasa a través de la pared intestinal. En co-bayas, la administración de melatonina restablece la fun-ción normal al reducir la inflamación después de la co-lecistitis inducida, tanto si se administra antes o despuésde la aparición de la inflamación.[38] La concentración demelatonina en la bilis es 2-3 veces mayor que los de otromodo muy bajos niveles de melatonina durante el día en

la sangre a través de muchos mamíferos diurnos, inclu-yendo seres humanos.[39]

6.9 Esclerosis lateral amiotrófica

En modelos animales, la melatonina se ha demostrado pa-ra mejorar la muerte neuronal inducida por el glutamato,se presume debido a sus efectos antioxidantes. En un es-tudio de seguridad clínica que incluyó a 31 pacientes conELA, altas dosis de melatonina rectal (300 mg / día du-rante 2 años) se demostró que se tolera bien.[40]

6.10 Obesidad

La melatonina está implicada en el metabolismo de laenergía y el control del peso corporal en los animales pe-queños. Muchos estudios muestran que los suplementosde melatonina crónica en el agua potable reduce el pe-so corporal y la grasa abdominal en los animales experi-mentales, especialmente en las ratas de edad media[41] yel efecto de la pérdida de peso no exigía a los animalesa comer menos y ser más activos físicamente. Un posi-ble mecanismo es que la melatonina promueve el reclu-tamiento de tejido adiposo marrón, así como mejora suactividad.[42] Este efecto podría aumentar la tasa meta-bólica basal mediante la estimulación de la termogénesis,la generación de calor a través de la fosforilación oxida-tiva en las mitocondrias de desacoplamiento. Si los re-sultados de los estudios en animales son extrapolables ala obesidad humana es una cuestión de los futuros ensa-yos clínicos, ya que el tejido adiposo marrón ha sido sus-tancialmente activo e identificado en los seres humanosadultos.[43]

Una pastilla llamada Orlibid, es el viagra para las mu-jeres, el cual no sólo es capaz de aumentar la libido, sinotambién sirve para bajar de peso. La píldora sintética con-tiene melatonina, una sustancia que incrementa el apetitosexual y disminuye las ganas de comer.[44]

6.11 Protección de la radiación

Estudios en animales[45] y humanos[46][47] han demos-trado la melatonina como potencialmente radioprotec-tora. Por otra parte, es un protector más eficiente quela amifostina,[48] un agente comúnmente usado para estepropósito. Se cree que el mecanismo de la melatonina enla protección contra la radiación ionizante para involu-crar basura de los radicales libres.[49] Se estima que casiel 70% del daño biológico causado por la radiación io-nizante es atribuible a los radicales libres, especialmenteel radical hidroxilo que ataca el ADN, las proteínas y lasmembranas celulares. La melatonina ha sido sugerido co-mo un agente radioprotector, con las ventajas propuestasde ser ampliamente protectora, fácilmente disponibles,por vía oral auto-administrada, y sin efectos secundariosconocidos.[50]

6 10 REFERENCIAS

6.12 Tinnitus

Varios estudios médicos que implican pacientes adultosindican que la melatonina puede ser beneficioso en el tra-tamiento del tinnitus.[51][52][53][54]

7 Liberación prolongada

Circadin 2 mg, Melatonina de liberación prolongada

Melatonina está disponible como liberación prolongaday es un fármaco de prescripción. Circadin está fabricadopor Neurim Pharmaceuticals. Circadin contiene 2 mg demelatonina y en ensayos clínicos ha demostrado que enpacientes mayores disminuye la latencia de sueño (tiem-po que tarda en quedarse dormido), mejora la calidad desueño y la funcionalidad diaria.[55][56]

La melatonina se libera gradualmente durante 8-10 ho-ras, mimetizando el perfil de secreción endógena de mela-tonina. La Agencia Europea del Medicamento (EMA) haaprobado Circadin para pacientes de 55 años o mayores,como monoterapia para tratamiento a corto plazo (hasta13 semanas) de ilnsomnio primario caracterizado por unsueño de pobre calidad de sueño.[57][58] Otras agencias depaíses que han aprobado este fármaco son

--Australian Therapeutics Goods Administra-tion (TGA)[59]

--SwissMedic SchweizerischesHeilmittelinstitut[60]

--Ministerio de Alimentos y Seguridad de losMedicamentos de Corea del Sur (MFDS)[61]

--Ministerio de Salud de Israel (MOH).[62]

8 Véase también• Migraña

• Sistema inmune

• Insomnio

• Sueño

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