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Biomarcadores: de la evidencia a la asistencia
Melanoma
Alfonso Berrocal
Servicio Oncología Medica
Hospital General Valencia
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Hay guías establecidas
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Recomendaciones
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Modelo molecular melanoma
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Subtipos moleculares primarios
Vidwans SJ, Flaherty KT, Fisher DE, Tenenbaum JM, Travers MD, et al. (2011) A Melanoma Molecular
Disease Model. PLoS ONE 6(3): e18257. doi:10.1371/journal.pone.0018257
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Subtipos moleculares secundarios
Vidwans SJ, Flaherty KT, Fisher DE, Tenenbaum JM, Travers MD, et al. (2011) A Melanoma Molecular
Disease Model. PLoS ONE 6(3): e18257. doi:10.1371/journal.pone.0018257
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¿Ha cambiado algo desde Junio 2013?
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Frecuencia mutaciones
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Mutaciones de N-RAS
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Modelo molecular melanoma
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Mutación de N-RAS
• Detectables en el 12 a 25% de los melanomas
• Factor pronostico de desarrollo de afectación de SNC y peor pronostico
• Posibilidad de tratamiento con inhibidores de MEK
• Ensayo fase II binimetinib con resultados esperanzadores (PFS 3.6 meses, RR 14.5% OS 12.2 meses (ESMO 2014))
• Ensayo fase III con binimetinib en curso pendiente de resultados
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Mutaciones de c-KIT
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Modelo molecular melanoma
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Mutaciones de c-kit en melanomas
Curtin 2005 (n 102) mut
Carvajal 2011 (n 295)
Guo 2011
(n 501) mut + amplif
Bastian 2012 (n 90)
Mucosas 21% (38) 27% (93) 26% (11) 17% (30)
Acro 11% (28) 29% (84) 49% (21) 14% (22)
CSD 16% (18) 9% (87) - 5% (38)
NCSD 0 (18) - - -
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Imatinib en melanoma c-kit
•Respuesta objetiva 23.3%
•Reducción 42%
•PFS 3.5 m
•PFS respondedores vs no respondedores 9 vs 1.5 m
Guo et al. JCO 2011; 29: 2904
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Respuestas por tipo de mutación c-kit
KIT Status PR SD PR+SD
KIT Amp 1/3 0/3 1/3
Exon11 2/12 8/12 10/12
Exon13 3/8 1/8 4/8
Exon17 0/3 1/3 1/3
Exon18 0/4 2/4 2/4
Multiple gene aberrations* 3/4 1/4 4/4
Guo J et al, ASCO 2010
70%
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Mutaciones en GNAQ/GNA11
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Modelo molecular melanoma
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Selumetinib en melanoma ocular
• Fase II randomizado 39 pac S / 41 pac T
• Selumetinib 150 mg vs TMZ/DTIC
• Selumetinib
– RR 11%
– OS 11.8 meses
– PFS 16 semanas
• TMZ
– RR 0%
– OS 4.7 meses
– PFS 4 semanas
Carvajal RD et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr CRA9003)
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Mutaciones de B-RAF
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Mutaciones V600 distintas a V600E
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Mutaciones de b-raf
V600E
V600K
Otras
Mutado en 46%
Menzies, ASCO 2011
Edad Mut.
BRAF V600E V600K
20-30 86% 83% 0
31-40 80% 92% 8%
41-50 50% 76% 14%
51-60 41% 67% 29%
61-70 48% 71% 24%
>70 22% 50% 21%
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Resultados vemurafenib en función tipo mutación
BRAF V600E BRAF V600K
Dacarbazina Vemurafenib Dacarbazina Vemurafenib
Mediana SG (meses)
10.0 (95% CI: 8.0, 14.0)
13.3 (95% CI:11.9, 14.9)
7.6 (95% CI: 6.1, 16.6)
14.5 (95% CI: 11.2, NA)
Mediana SLP (meses)
1.6 6.9 1.7 5.9
RO (%) 11 59 4 45
McArthur SMR 2012
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Resultados dabrafenib en función tipo mutación
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Inhibición B-RAF/MEK
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Inhibición B-RAF/MEK
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Resistencia a inhibidores de B-RAF
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Survival
BRAFV600E
MEK
ERK
P
P
BRAF inh
PDGFRb or IGF1R
PI3K
AKT
Nazarian et al.
Nature 2010
Villanueva et al.
Cancer Cell 2010
MEK-independent
progression
Nazarian et al.
Nature 2010 NRASQ61
COT
Johannessen et al.
Nature 2010
CRAF
Wagle et al.
JCO 2011 MEK-dependent
progression
Poulikakos et al.
Nature 2011
MEKi
PI3Ki or AKTi
Resistencia inhibidor B-RAF
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Relación entre inhibición de pERK y respuesta
Absolute reduction in pERK was higher in responders
pERK
Baseline
Cycle 1
Day 15
80
60
40
20
0
–20
–40
–60
–80
Ab
so
lute
ch
an
ge
at D
ay 1
5
fro
m b
ase
line
(%
)
Absolute pERK level change
and response
n=14 n=8
Responders Non-responders
p-value 0.01
McArthur et al. ASCO 2011
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Reactivación de la vía MAPK
• La reactivación de la vía de MAPK y el aumento de proliferación durante el tratamiento ocurren en la mayoría de pacientes
• El bloqueo de la vía a nivel de MEK puede revertir esta situación
Cyclin D1 Ki67
100
80
60
40
20
0
Me
dia
n %
sta
ine
d
nu
cle
i (r
an
ge
)
Day 15 Progression
(n=25) (n=18)
Me
dia
n %
sta
ine
d
nu
cle
i (r
an
ge
)
Day 15 Progression
(n=26) (n=19)
pERK
300
250
200
150
100
50
0
Me
dia
n H
-sco
re (
ran
ge
)
Day 15 Progression
(n=26) (n=19)
100
80
60
40
20
0
McArthur et al. ASCO 2011
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Resistencia inhibidores MAPK
Hasta en un 79% de los casos se debe a reactivación de la
vía
Los pacientes con reactivación tienen mejor pronostico
Inhibición de MEK puede ayudar a superar resistencia
Se han desarrollado inhibidores ERK 1/2
Modelos preclínicos con SCH 772984 (Merck)
Induce respuestas en xeno-injertos con mutación b-raf, n-ras o k-
ras y en modelos resistentes a inhibidores de b-raf y de MEK
Morris J et al. Cancer discov 2013: 3;742
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Conclusiones
• Desde el punto de vista asistencial solo esta justificada la determinación de B-RAF
– Es posible que se deban añadir los tipos de mutación
– Puede ser necesario conocer p-ERK para el manejo de la resistencia
• No hay evidencia suficiente para recomendar la determinación de c-KIT, N-RAS o GNAQ/GNA11 fuera de la investigación clínica