Biomarcadores: de la evidencia a la asistencia
Melanoma
Alfonso Berrocal
Servicio Oncología Medica
Hospital General Valencia
Hay guías establecidas
Recomendaciones
Modelo molecular melanoma
Subtipos moleculares primarios
Vidwans SJ, Flaherty KT, Fisher DE, Tenenbaum JM, Travers MD, et al. (2011) A Melanoma Molecular
Disease Model. PLoS ONE 6(3): e18257. doi:10.1371/journal.pone.0018257
Subtipos moleculares secundarios
Vidwans SJ, Flaherty KT, Fisher DE, Tenenbaum JM, Travers MD, et al. (2011) A Melanoma Molecular
Disease Model. PLoS ONE 6(3): e18257. doi:10.1371/journal.pone.0018257
¿Ha cambiado algo desde Junio 2013?
Frecuencia mutaciones
Mutaciones de N-RAS
Modelo molecular melanoma
Mutación de N-RAS
• Detectables en el 12 a 25% de los melanomas
• Factor pronostico de desarrollo de afectación de SNC y peor pronostico
• Posibilidad de tratamiento con inhibidores de MEK
• Ensayo fase II binimetinib con resultados esperanzadores (PFS 3.6 meses, RR 14.5% OS 12.2 meses (ESMO 2014))
• Ensayo fase III con binimetinib en curso pendiente de resultados
Mutaciones de c-KIT
Modelo molecular melanoma
Mutaciones de c-kit en melanomas
Curtin 2005 (n 102) mut
Carvajal 2011 (n 295)
Guo 2011
(n 501) mut + amplif
Bastian 2012 (n 90)
Mucosas 21% (38) 27% (93) 26% (11) 17% (30)
Acro 11% (28) 29% (84) 49% (21) 14% (22)
CSD 16% (18) 9% (87) - 5% (38)
NCSD 0 (18) - - -
Imatinib en melanoma c-kit
•Respuesta objetiva 23.3%
•Reducción 42%
•PFS 3.5 m
•PFS respondedores vs no respondedores 9 vs 1.5 m
Guo et al. JCO 2011; 29: 2904
Respuestas por tipo de mutación c-kit
KIT Status PR SD PR+SD
KIT Amp 1/3 0/3 1/3
Exon11 2/12 8/12 10/12
Exon13 3/8 1/8 4/8
Exon17 0/3 1/3 1/3
Exon18 0/4 2/4 2/4
Multiple gene aberrations* 3/4 1/4 4/4
Guo J et al, ASCO 2010
70%
Mutaciones en GNAQ/GNA11
Modelo molecular melanoma
Selumetinib en melanoma ocular
• Fase II randomizado 39 pac S / 41 pac T
• Selumetinib 150 mg vs TMZ/DTIC
• Selumetinib
– RR 11%
– OS 11.8 meses
– PFS 16 semanas
• TMZ
– RR 0%
– OS 4.7 meses
– PFS 4 semanas
Carvajal RD et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr CRA9003)
Mutaciones de B-RAF
Mutaciones V600 distintas a V600E
Mutaciones de b-raf
V600E
V600K
Otras
Mutado en 46%
Menzies, ASCO 2011
Edad Mut.
BRAF V600E V600K
20-30 86% 83% 0
31-40 80% 92% 8%
41-50 50% 76% 14%
51-60 41% 67% 29%
61-70 48% 71% 24%
>70 22% 50% 21%
Resultados vemurafenib en función tipo mutación
BRAF V600E BRAF V600K
Dacarbazina Vemurafenib Dacarbazina Vemurafenib
Mediana SG (meses)
10.0 (95% CI: 8.0, 14.0)
13.3 (95% CI:11.9, 14.9)
7.6 (95% CI: 6.1, 16.6)
14.5 (95% CI: 11.2, NA)
Mediana SLP (meses)
1.6 6.9 1.7 5.9
RO (%) 11 59 4 45
McArthur SMR 2012
Resultados dabrafenib en función tipo mutación
Inhibición B-RAF/MEK
Inhibición B-RAF/MEK
Resistencia a inhibidores de B-RAF
Survival
BRAFV600E
MEK
ERK
P
P
BRAF inh
PDGFRb or IGF1R
PI3K
AKT
Nazarian et al.
Nature 2010
Villanueva et al.
Cancer Cell 2010
MEK-independent
progression
Nazarian et al.
Nature 2010 NRASQ61
COT
Johannessen et al.
Nature 2010
CRAF
Wagle et al.
JCO 2011 MEK-dependent
progression
Poulikakos et al.
Nature 2011
MEKi
PI3Ki or AKTi
Resistencia inhibidor B-RAF
Relación entre inhibición de pERK y respuesta
Absolute reduction in pERK was higher in responders
pERK
Baseline
Cycle 1
Day 15
80
60
40
20
0
–20
–40
–60
–80
Ab
so
lute
ch
an
ge
at D
ay 1
5
fro
m b
ase
line
(%
)
Absolute pERK level change
and response
n=14 n=8
Responders Non-responders
p-value 0.01
McArthur et al. ASCO 2011
Reactivación de la vía MAPK
• La reactivación de la vía de MAPK y el aumento de proliferación durante el tratamiento ocurren en la mayoría de pacientes
• El bloqueo de la vía a nivel de MEK puede revertir esta situación
Cyclin D1 Ki67
100
80
60
40
20
0
Me
dia
n %
sta
ine
d
nu
cle
i (r
an
ge
)
Day 15 Progression
(n=25) (n=18)
Me
dia
n %
sta
ine
d
nu
cle
i (r
an
ge
)
Day 15 Progression
(n=26) (n=19)
pERK
300
250
200
150
100
50
0
Me
dia
n H
-sco
re (
ran
ge
)
Day 15 Progression
(n=26) (n=19)
100
80
60
40
20
0
McArthur et al. ASCO 2011
Resistencia inhibidores MAPK
Hasta en un 79% de los casos se debe a reactivación de la
vía
Los pacientes con reactivación tienen mejor pronostico
Inhibición de MEK puede ayudar a superar resistencia
Se han desarrollado inhibidores ERK 1/2
Modelos preclínicos con SCH 772984 (Merck)
Induce respuestas en xeno-injertos con mutación b-raf, n-ras o k-
ras y en modelos resistentes a inhibidores de b-raf y de MEK
Morris J et al. Cancer discov 2013: 3;742
Conclusiones
• Desde el punto de vista asistencial solo esta justificada la determinación de B-RAF
– Es posible que se deban añadir los tipos de mutación
– Puede ser necesario conocer p-ERK para el manejo de la resistencia
• No hay evidencia suficiente para recomendar la determinación de c-KIT, N-RAS o GNAQ/GNA11 fuera de la investigación clínica