Mejora prdida de Peso con Pramlintide/Metroleptina (Erick Ravussin)

En la dieta inducida en roedores obesos, el tratamiento de combinacin de amilina/leptina ha provocado una marcada prdida sinrgica de peso especfico de la grasa.Para evaluar el efecto de disminucin de sta en el agonismo de la combinacin de amilina/leptina (pramlintida/metreleptin) en la obesidad humana, en 24 semanas aleatoriamente, en doble-ciego, controlado con frmaco activo, se realiz un estudio de prueba de concepto en sujetos obesos o con sobrepeso.

INTRODUCCION:La leptina, una neurohormona que es secretada principalmente por los adipocitos y que se une a los receptores en el hipotlamo, desempea un papel clave en la regulacin de la homeostasis de energa a largo plazo.Los humanos deficientes en leptina exhiben hiperfagia severa y profunda la obesidad.La amilina, una hormona neuroendocrina que es co-secretada con la insulina a partir de las clulas-pancreticasy que se une a los receptores en el cerebro posterior, contribuye a la regulacin de la energa a corto plazo. En contraste con la leptina (pramlintida) anlogo de amilina se ha demostrado en varios ALS triclnicos para aumentar la saciedad, reducir la ingesta de alimentos, y suscitar laprdida de peso duradera en individuos obesos.En una amplia serie de estudios preclnicos, se demostr que el tratamiento de combinacin con amilina y leptina condujo a marcadas reducciones sinrgicos en la ingesta de alimentos (hasta un 45%) y el peso corporal (hasta un 15%) en ratas DIO. La prdida de pesoobservada con el agonismo del receptor de la combinacin amilina/leptina era especfico de grasa y no va acompaada de la reduccin de la energa de GASTOS y la oxidacin de grasas generalmente observados con la restriccin calrica.En un estudio trasnacional de investigacin clnica, se examin el efecto de disminucin de peso con amilina combinado con el agonista leptina (pramlintida/metreleptin) en la obesidad humana.Se presenta el anlisis exhaustivo de este ensayo clnico, incluyendo la prdida categrica de peso, prdida de exceso de peso, el ndice de peso las lipoprotenas y el perfil glucmico, y la seguridad y los resultados de tolerabilidad.

MTODOS Y PROCEDIMIENTOS:SujetosLa poblacin de estudio incluy 177 matriculados obesos (IMC30kg / m2y35kg / m2;81% de la poblacin inscrita) o con sobrepeso (IMC27kg / m2y 102cm (hombres) o> 88cm (mujer)).Criterios adicionales de inclusin incluyeron no tener anomalas clnicamente significativas durante examen fsico, electrocardiograma o en los valores de ensayo de laboratorio clnico.Sujetos femeninos no podan estar embarazadas o en periodo de lactancia y se requiere para practicar la anticoncepcin adecuada durante todo el estudio.Exclusinde criterios incluyen diabetes mellitus tipo 2, un suero en ayunasconcentracin de triglicridos de 400mg/dl, un cambio en el peso corporal de3kg durante los 2 meses anteriores a la deteccin, el tabaquismo, actual o reciente (dentro de los 2 meses) el uso de la prescripcin o agentes deprdida de pesode venta sin receta, y la inscripcin o planes para inscribirse en una dieta, prdida de peso o programa ejercitante actual.Los objetivos del ensayoLas variables principales del estudio fueron el cambio absoluto en el peso corporal y los eventos adversos emergentes en el tratamiento.La comparacin principal fue entre el grupo de pramlintida y el grupo metreleptine/pramlintida.El grupo ms pequeo metreleptin sirvi como un brazo de referencia.Otros criterios de valoracin de eficacia incluyeron el porcentaje de cambio en el peso corporal, elporcentaje de cambio en el exceso de peso,la prdida de peso corporal por ciento categrica (por ejemplo,5%,10%), y los generales (das 1 a 20 semanas), inicial (da 1 hasta la semana 12), y los fines de semana (12 - 20) las tasas de variacin absoluta en el peso corporal.Criterios de valoracin farmacodinmicos incluidos los cambios en ayunas utilizados como parmetros metablicos (glucosa, insulina, lpidos, leptina).Evaluaciones de Seguridad incluyeron la incidencia e intensidad de los eventos adversos emergentes del tratamiento, la evaluacin de los medicamentos concomitantes, signos vitales, los hallazgos del examen fsico, electrocardiograma, y medidas de laboratorio clnico.Un total de 87 pacientes evaluables (17 metreleptin, 35 pramlintida, 35 pramlintida / metreleptin) se considera suficiente para detectar una diferencia de 2,5kg en el cambio de peso corporal absoluta entre la pramlintida.Los cambios absolutos en el peso corporal de la matrcula se analizaron mediante anlisis de covarianza que incluye un factor para tratamiento, factores de estratificacin utilizados en la asignacin al azar, y el peso de inscripcin como covariable.Los cambios porcentuales de la inscripcin en el peso corporal fueron analizados mediante anlisis de varianza que incluye un factor de factores de tratamiento y estratificacin utilizado en aleatorizacin.El exceso de peso se calcul como el peso corporal (kg) a una visita determinada menos 24,9kg / m2 altura (m2),o 0, lo que era ms grande.

RESULTADOS:El peso corporalDurante las 4 semanas de observacin, sujetos evaluables perdieron 4,4-0,2% (4,10,2kg) de su peso corporal.Despus de la asignacin al azar, la prdida de peso continu en todo tratamiento y luego platea aproximadamente a las 12 semanas en monoterapia con metreleptin y pramlintida.En contraste, los sujetos tratados con la prdida de peso con ayuda de la combinacin de pramlintida / metreleptin experimentado continua durante todo el estudio, y por la semana 20 sujetos perdieron significativamente(P