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Mecanismo de escape a la 1ª línea de tratamiento en CCRm ¿Qué aporta aflibercept y cuál es su impacto en
la practica clínica?
Clara Montagut, Hospital del Mar
DF Quail et al Nat Med. 2013 Nov; 19(11): 1423–1437.
La regulación del microambiente tumoral en la progresión tumoral
Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-1186.
La angiogénesis se activa cuando el tumor alcanza una masa crítica con
el fin de garantizar suficientes nutrientes y oxígeno
VEGF-A Activa la angiogénesis induciendo la proliferación, supervivencia y migración de las
células endoteliales1
VEGFR-2 Es el mayor mediador de la proliferación y supervivencia de las células endoteliales2,3
1-Lohela et al. Current Opinion in Cell Biology 2009, 21:154–165; 2. Ferrara , Nature Medicine; 2003;3-Autiero et al. Nature Medicine 2003; 9 (7): 936-943.
NP1/2
VEGF-A
VEGFR-2
VEGF pathway – eje VEGF-A / VEGFR2
VEGF-C VEGF-D
NP1/2 NP1/2 NP1/2
VEGF-B VEGF-A PlGF
VEGF pathway
VEGFR-1
Migration Invasion Survival
VEGFR-2
Proliferation Survival
Permeability
VEGFR-3
Lymphangiogenesis
Estrategias terapéuticas contra la angiogénesis El modo de acción de aflibercept es diferencial
1. J.M. et at Cancer Treatment Reviews 40 (2014) 1065-1072
“Aunque el beneficio clínico de estos fármacos en 2L en CCRm
parece ser similar, existen diferencias importantes entre ellos en cuanto
farmacodinamia, microambiente tumoral y niveles clínicos…..entender bien estas diferencias puede ayudar al clínico en la
decisión y selección del tratamiento antiangiogénico” 1
Células tumorales
Mecanismos compensatorios
de resistencia al tratamiento
Crecimiento tumoral/
angiogénesis
independiente de VEGF-A
Bevacizumab
Sunitinib
Sorafenib, etc..
Agentes anti-VEGF-A
Yihao Cao et al. Science Signaling 2009, 2 (59):1-11
VEGF-B
VEGF-A
PlGF
inhibición
Resistencia a tratamientos anti-VEGF-A
P=.045* 40
P=.047*
P<.001* 30
20
10
0
bFG
F (p
g/m
L)
40 P<.001*
P<.01* 30
20
ULN
0
PIG
F (p
g/m
L)
P<.001* 1,000
P<.001*
800
400 ULN
0
HG
F (p
g/m
L)
P=.046*
200
600
600 P=.001*
P<.001* 500
300
100
0
MM
P-9
(ng/
mL)
ULN
400
P<.001* 12,000
P=.02*
11,000
10,000 ULN
0
VEG
FR2
(p
g/m
L)
P<.001*
9,000
P=.02* 1,300
P=.001* 1,250
750 ULN
0
PD
GF
(pg/
mL)
P=.02*
250
1,000
500
Kopetz, S. et al J Clin Oncol 2010; 28: 453-459
Los niveles de PLGF se elevan previo a la PD tras tratamiento con bevacizumab+FOLFIRI (1L)
Loupakis, F. et al British Journal of Cancer 2011; 104: 1262-1269
Los niveles de PLGF se elevan tras tratamiento con bevacizumab+FOLFOXIRI (1L)
Lieu, CH, et al PLoS ONE 2013, 8(10): e77117
Los niveles de PLGF disminuyen tras la discontinuación de bevacizumab.
Los niveles de PLGF no se elevan tras tratamiento con quimioterapia
Los aumentos de los niveles de PLGF se han observado tras QT+bevacizumab, pero no tras QT sola, sugiriendo que estos cambios son específicos de los pacientes que reciben bevacizumab.
PLG
F
Los niveles de PLGF se elevan en células resistentes a anti-EGFR
Zaniboni, A. et al Cancer Chemother Pharmacol 2016 Aug;78(2):233-44 Bianco, R. et al Clin Cancer Res 2008; 14(16), 5069-5080
• En líneas celulares tumorales humanas de cáncer de colon (GEO) resistentes a inhibidores de EGFR, GEO-CR (resistentes a cetuximab) hay un aumento de la expresión del VEGF, VEGFR-1 y PLGF
Hayashi H, et al. Oncotarget 2014;5:2588–94
VEGF-A es un potencial biomarcador predictivo de resistencia a bevacizumab
• El aumento de los niveles séricos de VEGF-A, tras un descenso inicial,
podría ser un biomarcador predictivo de peor respuesta y resistencia a
bevacizumab
• PFS de los no-respondedores con un aumento en los niveles de VEGF-A, es
más corta (200 vs 373 días, p=0.009)
Células tumorales
Mecanismos compensatorios
de resistencia al tratamiento
Crecimiento tumoral/
angiogénesis
independiente de VEGF-A
Bevacizumab
Sunitinib
Sorafenib, etc..
Agentes anti-VEGF-A
Yihao Cao et al. Science Signaling 2009, 2 (59):1-11
VEGF-B
VEGF-A
PlGF
El bloqueo simultáneo de VEGF-A, VEGF-B y PlGF podría ser una estrategia
clínicamente efectiva
inhibición
Resistencia a tratamientos anti-VEGF-A
Modelos murinos (PDX): Aflibercept tras tratamiento con bevacizumab
R Bagley et al, presented at the 26th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, 18-21 November 2014, Barcelona, Spain
R Bagley et al, presented at the 26th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, 18-21 November 2014, Barcelona, Spain
Characterization of colorectal cancer patients-derived xenografts
R Bagley et al, presented at the 26th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, 18-21 November 2014, Barcelona, Spain
Aflibercept demonstrated activity in 3 distinct mCRC PDX models switched following tumor growth under bevacizumab treatment
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1. PLASMA
BASAL c1 c3 c5 POST 30D
2. TEJIDO (NCT00561470) retrospectivo
PI Sabine Tejpar
Análisis de biomarcadores VELOUR
Muestras recogidas 128 centros a nivel global, en 28 paises, 1186 pts
Análisis de biomarcadores en plasma (basal) VELOUR: PLGF
Tabernero, J. et al. P592 presented at the ASCO GI, January 19-21, 2017, San Francisco, California
Diferencias en la concentración de PLGF y VEGF-A entre los grupos que han recibido o no bevacizumab previo
• Confrima el aumento de PLGF y VEGF-A tras tratamiento con bevacizumab
• Apoyan el uso de aflibercept en segunda línea al bloquear ambas moléculas.
• El beneficio clínico de aflibercept+FOLFIRI en la población que ha recibido bevacizumab previo del VELOUR, demuestra que aflibercept es activo pese a la presencia de resistencia angiogénica inducida por bevacizumab
Tabernero, J. et al. P592 presented at the ASCO GI, January 19-21, 2017, San Francisco, California
Van Cutsem E et al, Target Oncol, 2015, epub, DOI 10.1007/s11523-015-0402-9
Aflibercept aumenta la mediana de OS en 2.1 meses en ptes tratados con beva en 1L (excluyendo las adyuvancias)
Las guías ESMO recomiendan el uso de aflibercept tras bevacizumab
● The anti-angiogenic fusion protein aflibercept has been shown
to confer a survival advantage when added to FOLFIRI in
patients previously progressing on a prior oxaliplatin containing
regimen compared with FOLFIRI plus placebo
● A benefit has also been reported for patients treated with
aflibercept who had received prior bevacizumab therapy
Van Cutsem , E. et al, Ann Oncol. 2016 Aug;27(8):1386-422
Datos de práctica clínica real- Real World Evidence (RWE)
¿Qué ofrece la RWE en comparación con los ensayos clínicos randomizados?
Ensayos clínicos randomizados RWE
Recogida de datos prospectiva Recogida de datos prospectiva o retrospectiva
Población elegible más seleccionada y limitada Representatividad de la población más amplia
Buena adherencia y cumplimiento de los pacientes
Adherencia y cumplimiento de la práctica clínica real
Importante para demostrar eficacia y seguridad para el registro de un fármaco
Demuestra los beneficios de un fármaco en la práctica clínica real
Utilidad limitada para investigar costes Ideal para mostrar el valor a nivel local de la economía de la salud
Experiencia clínica real con aflibercept
GITuD=Gallego Research Group Digestive Tumors; HRQoL=health-related quality of life; mCRC=metastatic colorectal cancer; ORR=overall response rate; OS=overall survival; PFS=progression-free survival; PS=performance status; QoL=quality of life.
1. Riechelmann et al. ESMO 2016. Abstract and poster 520P. 2.Hofheinz, et al. ASCO GI J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abstr 681) 3. Feliu, J., et al. Clin Transl Oncol (2016). doi:10.1007/s12094-016-1556-3. 4. Fernández Montes et al. WCGI Ann Oncol. 2016; 27 (suppl 2; ii49) 5. Flaum et al. WCGI Ann Oncol. 2016;27. P-061..
Presented by Hofheinz at SANOFI symposium ESMO 2016
Eficacia: Experiencia clínica real con aflibercept
1. Riechelmann et al. ESMO 2016. Abstract and poster 520P. 2.Hofheinz, et al. ASCO GI J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abstr 681) 3. Feliu, J., et al. Clin Transl Oncol (2016). doi:10.1007/s12094-016-1556-3. 4. Fernández Montes et al. WCGI Ann Oncol. 2016; 27 (suppl 2; ii49) 5. Flaum et al. WCGI Ann Oncol. 2016;27. P-061.6. Van Cutsem, et al. J Clin Oncol. 2012;30:3499-506.
Presented by Hofheinz at SANOFI symposium ESMO 2016
Aflibercept+FOLFIRI (2L) en la práctica clínica en España: Named Patient Program (NPP)
Feliu, J. et al Clin Transl Oncol DOI 10.1007/s12094-016-1556-3
Aflibercept+FOLFIRI consigue una PFS comparable al VELOUR independientemente del tratamiento previo en el NPP
Feliu, J. et al Clin Transl Oncol DOI 10.1007/s12094-016-1556-3
• Mediana PFS 5.3 meses (CI:3-7.8.6). • No hay diferencias según el tratamiento
previo con bevacizumab y los que no (HR: 1.2424; 95%CI: 0.7238 - 2.1327; p=0.4283).
• No hay diferencias significativas según el tratamiento previo con anti-EGFR (HR: 0.5681; 95%CI: 0.3117 - 1.0356; p=0.0604)
Feliu, J. et al Clin Transl Oncol DOI 10.1007/s12094-016-1556-3
• No hay diferencias en PFS según estado mutacional K-RAS (HR: 1.1663; 95%CI: 0.6676–2.0373; p=0.5867).
Aflibercept+FOLFIRI consigue una PFS comparable al VELOUR en el NPP independientemente del estado K-RAS
|
29
Fernández, A. et al P-165 Presented at the 18th WCGIC, 29 jun-2 july 2016, Barcelona, Spain
cc
• Estudio retrospectivo observacional
• N=71
47 % Bevacizumab
11,3 % anti-EGFR cc
Tratamientos 1L
|
30 Fernández, A. et al P-165 Presented at the 18th WCGIC, 29 jun-2 july 2016, Barcelona, Spain
Los datos de eficacia de práctica clínica son comparables a los del VELOUR
SG= 14,4 m (95% CI,
18,87-9,98)
SLP=7,3 m (95% CI, 9,84-4,91)
SLP según 1L: no hay diferencias
significativas
SLP según localización: no hay diferencias
significativas
SLP según tipo metástasis:
> SLP metacrónicas
Fernández, A. et al P-165 Presented at the 18th WCGIC, 29 jun-2 july 2016, Barcelona, Spain
Eficacia de aflibercept + FOLFIRI independientemente del tratamiento previo, localización, o tipo de metástasis
• Aflibercept es una proteína de fusión recombinante que bloquea VEGF-A, VEGF-B y PIGF, a diferencia de otros fármacos antiangiogénicos. Ello amplifica la inhibición de la angiogénesis y evita la persistencia de vías de escape y aparición de resistencias
• La resistencia a bevacizumab implica el desarrollo de vías alternativas de angiogénesis, asociada particularmente a PLGF y a VEGF-A
• Aflibercept en combinación con FOLFIRI en 2L aumenta de forma significativa la supervivencia en pacientes CCRm, independientemente del tratamiento previo con anti-EGFR, bevacizumab y QT
• Los datos de práctica clínica real con aflibercept+FOLFIRI confirman los datos del estudio VELOUR
Conclusiones
Pregunta 1
• ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es falsa?
1- El mecanimso de acción de aflibercept es diferencial principalmente porque además de VEGF-A bloquea PlGF y VEGF-B
2- Al inhibir farmacológicamente VEGF-A, se elevan mecanismos compensatorios de resistencia, en parte mediados por PlGF
3- En pacientes con CCRm, el tratamiento con quimioterapia sola eleva PlGF y VEGF-A
4- En modelos murions resistentes a bevacizumab, el switch a aflibercept demostró eficacia
Pregunta 2
• ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es falsa?
1- El estudio VELOUR demostró un aumento de supervivencia global a favor del brazo con FOLFIRI+aflibercept en aquellos pacientes que habían recibido bevacizumab en primera línea
2- Los datos de práctica clínica real demuestran una menor eficacia de FOLFIRI+ aflibercept en pacientes que han recibido tratamiento anti-EGFR en primera línea
3- Los datos de práctica clínica real demuestran datos de eficacia (SG, SLP, TR) para FOLFIRI + aflibercept similares al estudio VELOUR
4- Los datos de práctica clínica demuestran eficacia de FOLFIRI + aflibercept independiente de la lateralidad (derecha o izquierda) del tumor.