n _________________________METABOLISMO DE FÁRMACOSLas sustancias extrañas a l cuerpo, o xenobióticos, se metabolizan p o r las mismas vías enzimáticas y siste­mas de transporte que se utilizan para los constituyentes de la dieta. Los xenobióticos a los que se expone el hombre incluyen contaminantes ambientales, aditivos de alimentos, productos cosméticos o químicos agrícolas, alimentos procesados y fármacos.

Muchos xenobióticos son sustancias químicas lipofilícas que, si no se metabolizaran, no se eliminarían con eficiencia, se acumularían en el organismo y tal vez tendrían efectos tóxicos. Casi todos los xenobióticos se someten a vías metabólicas que convierten estos elementos químicos hidrófobos en derivados más hidró­filos que se eliminan con facilidad por la orina o la bilis.

Los procesos del metabolismo de fármacos que ayudan a eliminarlos también contribuyen de manera importante a dism inuir su actividad biológica. Por ejemplo, la fenitoína, un anticonvulsivante que se utili­za en el tratamiento de la epilepsia, es prácticamente insoluble en agua. Su metabolismo por enzimas del citocromo P450 de la fase 1 forma 4-OH-fenitoína, que es un sustrato para las glucuronosiltransferasas de difosfato de uridina (UGT) de la fase 2 que producen un 4-glucuronato hidrosoluble que se elimina con facilidad. El metabolismo también term ina la actividad biológica del fármaco.

Estas mismas enzimas también convierten ciertas sustancias químicas en metabolitos tóxicos y car- cinogénicos altamente reactivos. Según la estructura del sustrato químico, las enzimas que metabolizan xenobióticos producen metabolitos electrofllicos que pueden reaccionar con macromoléculas nucleofílicas celulares como DNA, RNA y proteínas.

La reacción de estos electrofllicos DNA origina en ocasiones cáncer a través de mutaciones genéticas como los oncogenes o genes suptesores de tumores. Este potencial de actividad carcinogénica determina la importancia vital de los estudios relacionados con la seguridad de fármacos candidatos, en particular de medicamentos que se utilizarán durante m ucho tiempo.

F ASE S D E L M E T A B O L ISM O D E FÁRM ACO S E l metabolismo de xenobióticos consiste en reac­ciones de fase 1 (oxidación, reducción o reacciones hidrofílicas) y de fase 2 , en las que las enzimas forman un conjugado del producto de la fase 1 (cuadro 3-1). Las enzimas de la fase 1 introducen grupos funcio­nales (p. ej., -OH, -COOH, -SH, -O-, o NH2) en el compuesto; estas moléculas incrementan muy poco la hidrosolubilidad del fármaco pero suelen inactivarlo. El metabolismo, por lo general la hidrólisis de un enlace éster o amida, origina en ocasiones la bioactivación de un medicamento. Los fármacos inactivos que se metabolizan en un compuesto activo se denominan profármacos. El medicamento antitumoral ciclo- fosfamida se bioactiva en un derivado electrofflico que destruye células (véase cap. 51). Las enzimas de la fase 2 facilitan la eliminación de fármacos y la inactivación de metabolitos electrofllicos y potencialmente tóxicos que se producen en la oxidación. Si bien muchas reacciones de la fase 1 inactivan fármacos, las de la fase 2 producen un metabolito más hidrosoluble y de mayor peso molecular, y en consecuencia facilitan la eliminación del fármaco.

Las reacciones de oxidación de la fase 1 son catalizadas por las superfamilias de CYP, microoxigenasas que contienen flavina (FMO) e hidrolasas epóxido (EH). Las CYP y las FM O comprenden superfamilias que contienen múltiples genes. Las enzimas de la fase 2 incluyen varias superfamilias de enzimas conjugadas, como S-transferasas de glutatión (GST), glucuronosiltransferasas-UDP (UGT), sulfotransferasas (SULT), Aí-acetiltransferasas (NAT) y metiltransferasas (MT).

En estas reacciones de conjugación suele ser necesario que el sustrato contenga átomos de oxígeno (gru­pos hidroxilo o epóxido), nitrógeno o azufre que sirven como sitios aceptores para una molécula hidrófila (p. ej., glutatión, ácido glucurónico, sulfato o un grupo acetilo) que es conjugado de manera covalente a un sitio aceptor en la molécula, como en el ejemplo de la fenitoína. En general, la oxidación por enzimas de la fase 1 añade o expone un grupo funcional y permite así que los productos sirvan como sustratos para las enzimas de conjugación o síntesis de la fase 2 .

SITIO S D E L M E T A B O L ISM O D E FÁRM ACO S Casi todos los tejidos del organismo expresan enzi­mas que metabolizan xenobióticos; las mayores concentraciones se encuentran en el tubo gastrointestinal (GI) (p. ej., hígado, intestino delgado y colon). La concentración más alta de estas enzimas en el epitelio GI media el procesamiento metabòlico inicial de la mayor parte de los medicamentos orales y es el sitio inicial del metabolismo de primer paso de fármacos. A continuación, el medicamento absorbido ingresa a la circulación portal y se lleva al hígado, que es el principal “sitio de depuración metabòlica” de sustancias químicas endógenas (p. ej., colesterol, hormonas esferoides, ácidos grasos y proteínas) y xenobióticos. Si bien es posible que una parte del fármaco escape al metabolismo de primer paso en el tubo GI y el hígado, pasos subsecuentes a través de este último dan por resultado un metabolismo adicional del fármaco original hasta que se elimina.

Otros órganos que contienen enzimas que metabolizan xenobióticos importantes comprenden la mucosa nasal y el pulmón, que tienen acciones fundamentales en el metabolismo de primer paso de contaminantes de origen aéreo y de fármacos que se administran en aerosoles.

43

4 4 SECCIÓN I Principios generales

C u ad ro 3-1

E nzim as que m etabolizan xenobióticos

Enzimas Reacciones

Fase 1, "oxigenasas"Citocromo P450 (P450 o CYP) Oxidación C y 0 , desalquilación, otrasMonooxigenasas con flavina (FMO) Oxidación N, S y PHidrolasas epóxido (mEH, sEH) Hidrólisis de epóxidos

Fase 2, "transferasas"Sulfotransferasas (SULT) Adición de sulfatoUDP-glucuroniltransferasas (UGT) Adición de ácido glucurónicoGlutatión-S-transferasas (GST) Adición de glutatiónA-acetiltransferasas (NAT) Adición de grupo acetiloMetiltransferasas (MT) Adición de grupo metilo

Otras enzimasDeshidrogenasas de alcohol Reducción de alcoholesDeshidrogenasas de aldehido Reducción de aldehidosOxidorreductasa de NADPH-quinona (NQO) Reducción de quinonas

mEH y sEH son hidrolasas epóxido microsómicas y solubles. UDP, difosfato de uridina; NADPH, fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina.

Las CYP, FM O y EH de la fase 1 y algunas enzimas conjugadas de la fase 2, en especial las UGT, se localizan en el retículo endoplásmico (ER) de las células (figura 3-1). La luz del ER es distinta desde el pun­to de vista físico del resto de los componentes citosólicos e idealmente adecuada para la función metabólica de estas enzimas: las moléculas hidrófobas penetran en la célula y se incrustan en la doble capa lipídica, en la que encuentran a las enzimas de la fase 1. U na vez que los fármacos se oxidan, son conjugados en la membrana por las UGT o transferasas citosólicas como GST y SULT. A continuación se transportan los

Complejooxidorreductasa-CYP NADPH- Hierro-protoporfirina IX

(Hemo)

OxidorreductasaNADPH-450

P M

FIGURA 3-1 Localización de las CYP en la célula. La figura muestra niveles de detalles cada vez más microscópicos, ampliando secuencialmente las áreas dentro de los cuadros negros. Las CYP están incrustadas en la capa doble de fosfo- lípido del retículo endoplásmico (ER). Casi toda la enzima se localiza en la superficie citoplásmica del ER. Una segunda enzima, oxidorreductasa de NADPH del citocromo P450, transfiere electrones a la CYP en donde, en presencia de 0 2, pueden oxidar sustratos xenobióticos, muchos de los cuales son hidrófobos y están disueltos en el ER. Una especie aislada de oxidorreductasa de NADPH-CYP transfiere electrones a todas las isoformas de CYP en el ER. Cada CYP contiene una molécula de hierro-protoporfirina IX cuya función es unir y activar 0 2. Los radicales en el anillo de porfirina son grupos metilo (M), propionilo (P) y vinilo (V).

CAPÍTULO 3 Metabolismo de fármacos 45

metabolitos al exterior de la célula y al torrente sanguíneo. Los hepatocitos, que constituyen >90% de las células del hígado, llevan a cabo casi todo el metabolismo de fármacos y producen sustratos conjugados que también pueden transportarse a través de la membrana de los canalículos biliares hacia la bilis para elimi­narse en el intestino (véase cap. 2 ).

L A S CYP. Las CYP son proteínas hemo (figura 3-1). El hierro hemo une oxígeno en el sitio activo de la CYP en donde se lleva a cabo la oxidación del sustrato. La enzima oxidorreductasa de NADPH del citocromo P450 y su cofactor NADPH proporcionan electrones. El metabolismo de un sustrato por una CYP consume una molécula de 0 2 y produce un sustrato oxidado y una molécula de agua. Según la naturaleza del sustrato, la reacción por algunas CYP es “desacoplada” parcialmente, consume más 0 2 que sustrato metabolizado y produce “oxígeno activado” u 0 2~. Este último suele convertirse en agua por la enzima dismutasa de superóxido.

Entre las diversas reacciones que llevan a cabo las CYP de los mamíferos se encuentran: A-desalquila- ción, O-desalquilación, hidroxilación aromática, A-oxidación, S-oxidación, desaminación y deshalogenación (cuadro 3-2). Las CYP participan en el metabolismo de productos dietéticos y xenobióticos y asimismo en la síntesis de compuestos endógenos derivados del colesterol (p. ej., hormonas esteroides y ácidos biliares).

Las CYP que metabolizan xenobióticos tienen capacidad para metabolizar un gran número de sustancias químicas de diversas estructuras. Ello se debe tanto a las múltiples formas de CYP como a la capacidad de una CYP aislada para metabolizar sustancias de diferente estructura. Un compuesto puede ser metabolizado por múltiples CYP y es posible que estas últimas metabolicen un compuesto aislado en múltiples posiciones. Esta propiedad de las CYP (cuadro 3-2), debida a sus sitios de unión de sustrato grandes y fluidos, ocurre a cambio de ritmos catalíticos relativamente lentos. Las CYP eucariotas metabolizan sustratos a una fracción de la velocidad de las enzimas más típicas que participan en el metabolismo intermedio y la transferencia mitocondrial de electrones. Como resultado, los fármacos suelen tener vidas medias entre 3 y 30 h, en tanto que las vidas medias de compuestos endógenos son de segundos a minutos.

La amplia especificidad de sustratos de las CYP es una de las razones de la gran frecuencia de interaccio­nes farmacológicas. Cuando se administran al mismo tiempo dos medicamentos y ambos son metabolizados por una CYP aislada, compiten por la unión al sitio activo de la enzima. Ello puede dar por resultado la inhibición del metabolismo de uno o los dos fármacos y concentraciones plasmáticas altas. Con medica­mentos cuyo índice terapéutico es pequeño, las concentraciones séricas elevadas pueden originar toxicidades indeseables. Las interacciones farmacológicas son una de las principales causas de reacciones adversas a los medicamentos.

D ENOM INACIÓN D E LA S CYPEn el hombre existen 57 genes funcionales de CYP y 58 seudogenes. Estos genes están agrupados en fam ilias y subfamilias. Las CYP se denominan con la raíz “C YP ” seguida de un número que designa la fam ilia, una letra que indica la subfamilia y un segundo número que señala la isoforma de CYP. En consecuencia, CYP3A4 es de la fam ilia 3, subfamilia A y número gènico 4. En el hombre, las 12 CYP en las fam ilias 1 a 3 (CYP1A1, 1A2, I BI , 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 y 3A5) se encar­gan principalmente del metabolismo de xenobióticos. E l hígado es e l órgano en donde m ás abundan CYP que metabolizan xenobióticos; las CYP se expresan en todo el tubo G l y en menores cantidades en pulmón, riñón y sistema nervioso central (SNC). Las CYP más importantes para el metabolism o de fárm acos son de las subfamilias CYP2C, CYP2D y CYP3A. La CYP3A4 — que se expresa con m ayor abundancia —participa en el metabolismo de casi 50% de los fárm acos que se utilizan en clínica (figura 3-2A). Las subfamilias CYP1A, CYP1B, CYP2A, CYP2B y CYP2E rara vez intervienen en el metabolismo de los medicamentos, pero catalizan la activación metabòlica de muchas protoxinas y procarcinógenos.

Existen grandes variaciones interindividuales en la actividad de las CYP debido a sus polimorfismos genéticos y diferencias en la regulación de genes (véase m ás adelante). Varios genes CYP de! hombre que muestran polimorfismos incluyen: CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6.

IN TER AC C IO N E S E N T R E FÁRM ACOS Las interacciones en el metabolismo de fármacos son la base de muchas interacciones farmacológicas. Con m ayor frecuencia, una interacción ocurre cuando dos fármacos (p. ej., una estatina y un antibiótico o antimicótico macrólido) son metabolizados por la misma enzima y afectan su metabolismo entre sí. En consecuencia, es importante identificar la CYP que metaboliza un fármaco particular y evitar administrar en form a concurrente medicamentos que son metabolizados por la misma CYP. Algunos fármacos también pueden inhibir ciertas CYP independientemente de que constituyan sustratos. Por ejemplo, el antimicótico común, cetoconazol (n i z o r a l ), es un inhibidor potente de CYP3A4 y otras CYP. La administración concurrente de cetoconazol con inhibidores de la proteasa vírica de VIH reduce la depuración de esta últim a y aumenta su concentración plasmática y el riesgo de toxicidad. En casi todos los medicamentos el inserto del empaque indica la CYP que los metaboliza y la posibilidad de inte­racciones farmacológicas. Algunos fármacos inducen CYP que no sólo estimulan su metabolismo propio,

Cuadro 3-2P rinc ipa les reacciones en el m etabolism o de fárm acos

Reacción Ejemplos

I. Reacciones oxidativas At-desalquilación

O-desalquilación

RNHCH3 r n h 2 + c h 2o

ROCH3 — ROH + CH20

Imipramina, diazepam, codeina, eritromicina, morfina, tamoxifén, teofilina, cafeína

Codeina, indometacina, dextrometorfán

Hidroxilación alifática

Hidroxilaciónaromática

IV-oxidación

Tolbutamida, ibuprofén, fenobarbital, meprobamato, ciclosporina, midazolam

Fenitoína, fenobarbital, propranolol, etinilestradiol, anfetamina, warfarina

Clorfeniramina, dapsona, meperidina

S-oxidación R1-

R2': s — o

Cimetidina, clorpromazina, tiorídazina, omeprazol

DesaminaciónRCHCH3

NH,

OHI

R — C — CH, -INHo

R — C — CH.+ n h 3

Diazepam, anfetamina

II. Reacciones de hidrólisis

Carbamazepina

R,COR2

OII -

R-|CNHR2

R,COOH + R2OH

R ^O O H + R2 NH2

Procaína, ácido acetilsalicflico, clofibrato, meperidina, enalapril, cocaína

Xilocaína, procainamida, indometacina

in. Reacciones de conjugación Glucuronidación

R +

COOH

fhO h H 0

O H X UDP

UDP-ácido glucurónico

COOH

+ UDP

Paracetamol, morfina, oxazepam, lorazepam

Sulfatación

Acetilación

Metilación Conjugación con

glutatión

PAPS + ROH R — O— S 0 2— OH + PAP5'-fosfosulfato de

3'-fosfoadenosina CoAS— CO— CH 3 + RNH 2 -

5'-fosfato de 3'-fosfoadenosina

> RNH— CO— C H , + CoA-SH

RO-, RS-, RN- + AdoM et RO-CH 3 + AdoHomCys GSH + R -> G-R

Paracetamol, esferoides, metildopa

Sulfonamidas, isoniacida, dapsona, clonazepam (véase cuadro 3-3)

L-Dopa, metildopa, mercaptopurina, captopril Adriamicina, fosfomicina, busulfán

46 SECCIÓN

I Principios generales

CAPÍTU

LO

3 M

etabolismo

de fárm

acos 47

4 8 SECCIÓN I Principios generales

sino también el de medicamentos que se administran en forma concurrente (véanse más adelante y la figura3-5). Las hormonas esteroides y los productos herbarios, como la hierba de San Juan, pueden aumentar las concentraciones hepáticas de CYP3A4 y en consecuencia incrementar el metabolismo de muchos fármacos. Este último también puede influirse por la dieta. Los alimentos contienen con frecuencia inhibidores e induc­tores de CYP y en algunos casos pueden influir en la toxicidad y eficacia de los medicamentos. Algunos componentes del jugo de toronja son inhibidores potentes de CYP3A4; en consecuencia, es posible que los insertos de fármacos adviertan que el consumo de un medicamento con jugo de toronja puede aumentar su biodisponibilidad. El antihistamínico terfenadina se retiró del mercado porque su metabolismo era bloquea­do por sustratos de CYP3A4, como la eritromicina y el jugo de toronja. La terfenadina es un profármaco que debe ser oxidado por CYP3A4 hasta su metabolito activo, y a dosis altas el compuesto original causa arrit­mias. Por esta razón, concentraciones plasmáticas altas del fármaco original, por la inhibición de CYP3A4, causaron taquicardia ventricular en algunas personas. Las diferencias interindividuales en el metabolismo de fármacos se influyen de m anera importante por polimorfismos en las CYP. El polimorfismo CYP2D6 originó la supresión de varios fármacos (p. ej., debrisoquina y perhexilina) y el uso cauteloso de otros que son sustratos de CYP2D6 (como ecainida y flecainida [antiarrítmicos], desipramida y nortriptilina [antide­presivos] y codeina).

M O N O O X IG EN A SAS C O N F LA VIN A (FM O ) Las FMO son otra superfamilia de enzimas de la fase 1 que se expresan a valores altos en el hígado y se localizan en el retículo endoplásmico (ER). Hay seis familias de FMO y F M 03 abunda más en el hígado. Las FM O contribuyen poco al metabolismo de fármacos y suelen producir metabolitos benignos. Las FM O no se inducen por ninguno de los receptores xenobió­ticos (véase más adelante) ni se inhiben con facilidad; en consecuencia, a diferencia de las CYP, las FMO participan menos en interacciones farmacológicas. Esta distinción tiene consecuencias prácticas, como lo ilustran dos fármacos que se usan para controlar la motilidad gástrica, itoprida y cisaprida. La itoprida es metabolizada por F M 03 y la cisaprida por CYP3A4. En consecuencia, es menos probable que la itoprida participe en interacciones farmacológicas que la cisaprida. La CYP3A4 interviene en estas alteraciones por inducción e inhibición del metabolismo, en tanto que F M 03 no se induce o inhibe por ningún medicamento de uso clínico (aunque es posible que las FMO resulten importantes a medida que se desarrollan nuevos fármacos). Las FM O metabolizan nicotina y también antagonistas del receptor H 2 (cimetidina y ranitidina), antipsicóticos (clozapina) y antieméticos (itoprida).

E N Z IM A S H ID R O L ÍT IC A S Los epóxidos son electrofllicos altamente reactivos que pueden unirse a nucleófilos celulares que se encuentran en proteínas, RNA y DNA, y causar toxicidad y transformación celulares. Dos formas de hidrolasas de epóxidos (EH) hidrolizan epóxidos producidos por CYP: una forma soluble (sEH) se expresa en el citosol y otra microsómica (mEH) se localiza en la membrana del retículo endoplásmico (ER). Estas EH participan en la desactivación de derivados potencialmente tóxicos genera­dos por las CYP. El fármaco antiepiléptico carbamacepina (cap. 19) es un profármaco que se convierte en su derivado farmacológicamente activo, carbam acepina-1 0 ,11-epóxido por la CYP3A4. Este metabolito es hidrolizado con eficiencia por mEH en un dihidrodiol y como resultado se inactiva el fármaco. El tran­quilizante valnoctamida y el anticonvulsivante ácido valproico inhiben mEH y ello origina interacciones farmacológicas clínicamente importantes con la carbamacepina por incrementos del derivado activo. Este hecho condujo al desarrollo de nuevos fármacos antiepilépticos (p. ej., gabapentina y levetiracétal) que son metabolizados por CYP pero no por las EH.

La superfamilia carboxilesterasa cataliza la hidrólisis de compuestos que contienen grupos éster y ami­da. Estas enzimas se encuentran en el ER y el citosol de muchos tipos de células y participan en la destoxi- ficación o activación metabòlica de fármacos, toxinas ambientales y carcinógenas. Las carboxilesterasas también catalizan la activación de profármacos en sus ácidos libres respectivos. Por ejemplo, el profármaco y quimioterapéutico contra el cáncer irinotecán es bioactivado por carboxilesterasas plasmáticas e intrace- lulares hasta formar el inhibidor potente de la topoisomerasa SN-38.

M E T A B O L ISM O F A SE 2: E N Z IM A S C O N JU G AD AS Las reacciones de conjugación de la fase 2 son de naturaleza sintética. En la figura 3-2B se muestran las contribuciones de diferentes reacciones de la fase 2 al metabolismo de fármacos; dos de ellas, glucuronidación y sulfatación, originan la formación de metabolitos con mucho mayor hidrofilicidad. La glucuronidación también aumenta de manera importante el peso molecular del compuesto, lo que favorece la excreción biliar. Las reacciones de la fase 2 se caracterizan por la participación de cofactores como ácido glucurónico-UDP (UDP-GA) en las de UGT y 5'-fosfosulfato de 3'-fosfoadenosina (PAPS) en las de SULT; estos cofactores reaccionan con grupos funcionales en los sustratos que con frecuencia son generados por las CYP de la fase 1. Con excepción de la glucuronidación, que se localiza en el lado luminal del ER, todas las reacciones de la fase 2 se llevan a cabo en el citosol. Los ritmos catalíticos de las reacciones de la fase 2 son significativamente más rápidos que los de las CYP. En consecuencia, si un fármaco es el blanco para oxidación de fase 1 a través de CYP y en seguida una reacción de conjugación de la fase 2 , el ritmo de eliminación suele depender de la reacción de la fase 1 .

CAPÍTULO 3 Metabolismo de fármacos 4 9

C Y P2C 10

C Y P2D6C Y P3A4/5

CYP2E1

CY P1A 1/2

CYP1B1

C Y P2A6

C Y P2B6

C Y P2C 8/9

Este rasas

H idrolasa de epóxido

DPYD

B T P M T NAT

SULT UGT

FIGURA 3-2 Fracción de fárm acos utilizados en clínica que son metabolizados por las principales enzim as de las fases 1 y 2. El tamaño relativo de cada sección de la tableta redonda representa el porcentaje estim ado de fárm acos m etabo­lizados por las principales enzimas de la fase 1 (dibujo A) y de la fase 2 (dibujo B). En algunos casos, varias enzimas meta- bolizan un solo fármaco. CYP, citocrom o P450; DPYD, deshidrogenasa de dihidropirim idina; GTS, glutatión-S-transferasa; NAT, N-transferasa; SULT. sulfotransferasa: TPMT. metiltransferasa de tiopurina; UGT, UDP-glucuronosiltransferasa.

GLUCURONIDACIÓN Las UGT catalizan la transferencia de ácido glucurónico del cofactor UDP- GA a un sustrato para formar ácidos p-D-glucopiranosidurónicos (glucuronidas), que son metabolitos sensi­bles a segmentación por P-glucuronidasa. La generación de glucuronidas puede formarse a través de grupos hidroxilo alcohólicos y fenólicos, carboxilo, sulfurilo y moléculas carbonilo, y de enlaces con aminas prima­rias, secundarias y terciarias. En el cuadro 3-2 se muestran ejemplos de reacciones de glucuronidación. La especificidad amplia de las UGT asegura que casi todos los fármacos que se utilizan en clínica se excretan en forma de glucurónidos. En el hombre hay 19 genes que codifican las proteínas UGT; nueve son codificados por los locus UGTI en el cromosoma 2 y diez por el grupo génico UGT2 en el cromosoma 4. Las dos fami­lias de proteínas participan en el metabolismo de fármacos y xenobióticos, en tanto que, al parecer, la familia UGT2 tiene mayor especificidad para la glucuronidación de sustancias endógenas como los esteroides.

Las UGT se expresan en una forma específica de tejido y con frecuencia inducible, y la mayor concentra­ción se encuentra en el tubo GI y el hígado. Basándose en sus propiedades fisicoquímicas, las glucuronidas se excretan por los riñones en la orina o mediante procesos de transporte activo a través de la superficie apical de los hepatocitos hacia los conductos biliares y en consecuencia al duodeno con la bilis. Muchos fármacos que se glucuronizan y excretan en la bilis, ingresan de nuevo a la circulación por ' ‘recirculación enterohepática” : los ácidos p-D-glucopiranosidurónicos son blancos para la actividad de la p-glucuronidasa que se encuentra en cepas de bacterias comunes en el tubo GI bajo, y ello da por resultado la liberación de fármaco libre hacia la luz intestinal; el fármaco libre se transporta de nuevo a las células epiteliales intestina­les por difusión pasiva o mediante transportadores apicales e ingresa en la circulación portal (figura 3-3).

5 0 SECCIÓN I Principios generales

cooh r o

SN-38GH O | f H N I H< 0 °

H OH I IP-glucuronidasa

bacteriana

Excreción b ilia r de g lucurón ido S N-38

(S N -38G )

F IG U R A 3-3 R utas del transporte de SN -38 y exposición a células epiteliales intestinales. SN-38 se transporta a la bilis después de su glucuronidación por UGT1A1 hepática y UGT1A7 extrahepática. Una vez que se segmenta el glucurónido SN-38 (SN-38G) luminal por P-glucuronidasa bacteriana, puede reabsorberse a las células epiteliales por difusión pasiva (indicada por las flechas con guiones que penetran en la célula) y asim ismo por transportadores apicales. También puede llevarse de la sangre a las células epiteliales por transportadores baso laterales. El SN-38 intestinal puede salir hacia la luz por m edio de la glucoproteína P (P-gp) y la proteína 2 de resistencia a múltiples fármacos (M RP2) y a la sangre mediante MRP1. La acumulación excesiva de SN-38 en células epiteliales intestinales, por glucuronidación reducida, puede causar daño celular y toxicidad.

La UGT1AI es muy importante en el metabolismo de fármacos. Por ejemplo, la glucuronidación de la bilirrubina por la UGT1A1 es el paso que limita el ritmo para asegurar la depuración eficiente de la bilirrubina; este ritmo puede afectarse por variación genética y sustratos competitivos (fármacos). La bilirrubina es el producto del catabolismo de hemo, 80% del cual proviene de la hemoglobina circu­lante y 20% de otras proteínas que contienen hemo como las CYP. La bilirrubina debe metabolizarse adicionalmente por glucuronidación a fin de asegurar su eliminación. El metabolismo ineficiente de la bilirrubina por glucuronidación origina concentraciones séricas altas (hiperbilirrubinemia). Existen más de 50 lesiones genéticas en el gen U G T1A 1 que pueden producir hiperbilirrubinemia no conjugada hereditaria. Dos deficiencias de UGT1A1 son el síndrome de Crigler-Najjar tipo I que se diagnostica p o r la fa lta total de glucuronidación de la bilirrubina, y el síndrome de Crigler-Najjar tipo II, que se diferencia por la detección de cantidades bajas de glucurónidos de bilirrubina en las secreciones duodenales. Estos síndromes raros resultan de mutaciones en el gen UGT1 A l y la consiguiente produc­ción de proteína U G TIAI baja o no funcional.

El síndrome de Gilbert suele ser un trastorno benigno, que se encuentra hasta en 10% de la pobla­ción, y se diagnostica clínicamente porque las concentraciones de bilirrubina circulante son 60 a 70% más altas que en personas normales. El polimorfismo genético más común relacionado con el síndrome de Gilbert es una mutación en el gen promotor U G T IA I, que conduce a una expresión reducida de U G TIAI. Las personas con síndrome de Gilbert pueden estar predispuestas a reacciones farm acológi­cas adversas que resultan de una disminución de la capacidad para metabolizar fárm acos por U G TIAI. En estos pacientes, compite el metabolismo de fárm acos con la glucuronidación de la bilirrubina y da por resultado hiperbilirrubinemia intensa, así como una disminución de la formación de los metabolitos glucurónidos de fármacos. El síndrome de Gilbert altera las respuestas de los pacientes al irinotecán; este último, un profármaco que se utiliza en la quimioterapia de tumores sólidos (véase cap. 51), es metabolizado a su form a activa SN-38 por carboxilesterasas séricas. SN-38, un inhibidor potente de la topoisomerasa, es inactivado por U G TIAI y excretado p o r la bilis (figura 3-3). Una vez que el glucuró-

CAPÍTULO 3 Metabolismo de fármacos 51

nido SN-38 se encuentra en la luz del intestino es segmentado p o r fi-glucuronidasa bacteriana e ingresa nuevamente a la circulación p o r absorción intestinal. Las concentraciones sanguíneas altas de SN-38 causan toxicidades hematológicas caracterizadas p o r leucopenia y neutropenia, a sí como daño de las células epiteliales intestinales que da por resultado diarrea. Los pacientes con síndrome de Gilbert.que se tratan con irinotecán están predispuestos a toxicidades hematológicas y GI debidas a concentracio­nes séricas altas de SN-38, el resultado neto de la actividad insuficiente de UGT1A y la acumulación consiguiente de un fárm aco tóxico en el epitelio gastrointestinal.

SU LFATAC IÓ N Las sulfotransferasas (SULT) se encuentran en el citosol y conjugan derivados sul­fato de 5'-fosfosulfato de 3'-fosfoadenosina (PAPS) con los grupos hidroxilo de compuestos aromáticos y alifáticos. En el hombre se han identificado isoformas 11 SULT. Las SULT metabolizan una gran variedad de sustratos endógenos y exógenos y tienen funciones importantes en la homeostasia normal del hombre. Por ejemplo, SULT1B1 es la forma predominante que se expresa en la piel y el cerebro y tiene a su cargo la sulfatación del colesterol y de hormonas tiroideas; el sulfato de colesterol es un regulador esencial de la diferenciación de queratinocitos y el desarrollo de la piel. SULT1A3 es muy selectiva para catecolaminas, en tanto que SULT1E1 sulfata estrógenos y SULT2A1 la dehidroepiandrosterona (DHEA); por consiguiente, fracciones importantes de catecolaminas, yodotironinas y DHE circulan en forma sulfatada.

Las isoformas de la fam ilia SULT1 son tas principales form as de SU LT que participan en el metabo­lismo de fárm acos y SULT1A1 es la más importante. SULT1C2 y SULT1C4 se expresan en abundancia en tejidos feta les y disminuyen en adultos; se sabe poco sobre sus especificidades de sustratos. SULT1E cataliza la sulfatación de esteroides endógenos y exógenos y se ha localizado en el hígado, a s í como en tejidos que responden a hormonas o las producen, como testículo, mama, glándula suprarrenal y placenta.

El metabolismo de fárm acos p o r sulfatación suele generar metabolitos químicamente reactivos, en los que el sulfato separa electrones y puede segmentarse heterolíticamente y originar la form ación de un catión electrofílico. En las valoraciones sobre mutagenicidad se encuentran ejemplos de la generación de un carcinógeno o una respuesta tóxica p o r sulfatación de sustancias químicas derivadas del ambiente o de mutágenos alimentarios generados p o r carne muy cocida. En consecuencia, es importante saber si los polimorfismos de SU LT se asocian con cánceres relacionados con exposiciones ambientales. Debido a que SULT1AJ es la form a que más abunda en los tejidos humanos y muestra una especificidad de sus­trato amplia, son m uy interesantes los perfiles polimórficos asociados con este gen y el inicio de varios cánceres en el hombre.

C O N JU G ACIÓ N C O N G LU TATIÓ N Las glutatión-S-transferasas (GST) catalizan la transferencia de glutatión a electrofflicos reactivos, una función que tiene como fin proteger macromoléculas celulares de su interacción con heteroátomos electrofflicos (-O, -N y -S). El cosustrato en la reacción,es el glutatión tripéptido (ácido "/-glutámico, cisteína y glicina) (véase figura 3-4). El glutatión celular puede ser oxidado (GSSG) o reducido (GSH) y es crítica la relación GSHrGSSG para conservar un ambiente celular en estado

FIGURA 3-4 Glutatión como un cosustrato en la conjugación de un fármaco o xenobiótico (X) por la glutatión-S- transferasa (GST).

5 2 SECCIÓN I Principios generales

reducido. Además de afectar la conjugación de xenobióticos con GSH, una disminución importante de GSH puede predisponer a las células a daño oxidativo, un estado que se relaciona con varias enfermedades.

La formación del conjugado glutatión genera un enlace tioéter del fármaco o xenobiótico a la molécula de cisterna del tripéptido. Debido a que la concentración de glutatión en células hepáticas es alta, típicamen­te en el límite de 10 mM, muchos fármacos o xenobióticos pueden reaccionar con glutatión en forma no enzimàtica. Sin embargo, se encontró que las GST comprenden hasta 10% del total de proteínas celulares, lo que asegura la conjugación enzimàtica eficiente de glutatión con electrofílicos reactivos. La concentración alta de las GST proporciona un reservorio de sitios de unión intracelulares que facilita interacciones no covalentes y en ocasiones covalentes con compuestos que no son sustratos para conjugación con glutatión. Se demostró que el fondo común citosólico de GST une esteroides, ácidos biliares, bilirrubina, hormonas celulares y tóxicos ambientales, además de formar complejos con otras proteínas celulares.

Las 20+ G ST del hombre se dividen en dos subfamilias que difieren en sus especificidades de sustrato. Las form as citosólicas predominan en el metabolismo de fárm acos y xenobióticos, en tanto que las GST microsómicas metabolizan compuestos endógenos como leucotrienos y prostaglandinas. A pesar de la capacidad excesiva aparente de las G ST y GSH, siempre preocupará que no se destoxifiquen ciertos intermedios reactivos, se unan a compuestos celulares y causen toxicidad. La posibilidad de que ello ocurra es m ayor cuando se agota GSH o es menos activo un polimorfismo de GSH específico. Si bien es difícil que se agoten las concentraciones celulares de GSH, la posibilidad de que disminuyan es mayor cuando se administran fárm acos que requieren dosis altas para su eficacia clínica.

E l paracetamol, que normalmente se metaboliza por glucuronidación y sulfatación, también es un sustrato para metabolismo oxidativo p o r CYP2E1 que genera el metabolito tóxico N-acetil-p-benzoqui- nona imina (NAPQI). Una sobredosis de paracetamol puede agotar las concentraciones celulares de GSH, incrementar las de NAPQ I y aum entar la posibilidad de que interactúe NAPQ I con otros compo­nentes celulares.

Todos los G ST son polim orfos y varias de las form as polim orfas expresan un fenotipo nulo. Quienes llevan estos polimorfismos están predispuestos a toxicidades p o r sustancias que son sustratos selectivos para las GST. En 50% de la población caucásica se observa el alelo GSTM1 *0 y se ha relacionado con afecciones malignas de pulmón, colon y vejiga en el hombre. La actividad nula del gen GSTT1 se ha relacionado con los efectos adversos y la toxicidad en la quimioterapia del cáncer con fárm acos cito- tóxicos; las toxicidades se deben a la depuración insuficiente del fárm aco por conjugación con GSH. La expresión del genotipo nulo puede llegar al 60% en poblaciones chinas y coreanas. Las actividades de G ST en tejidos cancerosos se han relacionado con el desarrollo de resistencia farm acológica a los quimioterapéuticas.

N -A C ETILAC IÓ N Las N-acetiltransferasas (NAT) citosólicas se encargan de metabolizar fármacos y sustancias ambientales que contienen una amina aromática o un grupo hidracina. La adición del grupo acetilo del cofactor acetil-coenzima A suele formar un metabolito menos hidrosoluble porque se neutraliza la amina ionizable por la adición covalente de un grupo acetilo. De todas las enzimas del hombre que meta­bolizan xenobióticos y fármacos las NAT son las más polimorfas. En humanos existen dos genes NAT fun­cionales, NATI y NAT2. Se han caracterizado más de 25 variantes alélicas de NATI y NAT2, y se requieren genotipos homocigotos cuando menos para dos variedades alélicas a fin de predisponer a una disminución del metabolismo de fármacos. Los patrones de acetilación lenta se atribuyen principalmente a polimorfismos de NAT2.

Después de introducirse la isoniacida para el tratamiento de la tuberculosis, se observaron toxicidades en 5 a 15% de los pacientes (véase cap. 47). Quienes presentaban los efectos tóxicos de la isoniacida excretaban grandes cantidades del fármaco sin modificar y bajas de isoniacida acetilada. Estudios farmacogenéticos establecieron la clasificación de acetiladores “rápidos” y “lentos” , con predisposición a toxicidad en el feno­tipo “lento” . Análisis moleculares del gen NAT2 revelaron polimorfismos que corresponden a los fenotipos de acetilador “lento” y “rápido” . Los polimorfismos del gen NAT2 y su asociación con la acetilación lenta de la isoniacida proporcionaron el primer vínculo entre el fenotipo farmacogenético y un polimorfismo genético.

En el cuadro 3-3 se incluye una lista de los fármacos que se someten a acetilación y sus toxicidades conocidas. Muchas clases de medicamentos que se utilizan en clínica contienen una amina aromática o un grupo hidracina que puede acetilarse. Si se sabe que un fármaco está sujeto a dicha modificación, puede ser importante el fenotipo de acetilación de un paciente individual. Las reacciones adversas en un acetilador lento semejan una sobredosis farmacológica; en consecuencia, en un acetilador lento es necesario reducir las dosis o incrementar el intervalo de administración. Se han relacionado varios fármacos que se acetilan (p. ej., sulfonamidas) con reacciones de hipersensibilidad idiosincrásica. Las sulfonamidas se transforman en hidroxilaminas que interactúan con proteínas celulares, generando haptenos que pueden estimular respues­tas autoinmunitarias. Los acetiladores lentos están predispuestos a estas reacciones inducidas por fármacos. En consecuencia, a fin de evitar toxicidad farmacológica puede ser importante conocer el fenotipo de ace­tilación del paciente.

CAPÍTULO 3 Metabolismo de fármacos 5 3

C uadro 3-3

Indicaciones y efectos secundarios indeseables de fárm acos m etabolizados p o r N -acetiltransferasas

Fürmaco Indicación Principales efectos secundarios

Acebutolol Arritmias, hipertensión Somnolencia, debilidad, insomnioAmantadina Influenza A, parkinsonismo Pérdida del apetito, mareo, cefalea,

pesadillasAminobenzoico, acido Trastornos cutáneos, bloqueadotes Trastornos gástricos, hipersensibilización

solares de contactoAminoglutedmida Carcinoma de corteza suprarrenal,

cáncer de mamaTorpeza, náusea, mareo, agranulocitosis

Aminosalicfiico, äcido Colitis ulcerosa Fiebre alérgica, prurito, leucopeniaAmonafida Cáncer de próstata MielosupresiónAmrinona Insuficiencia cardíaca avanzada Trombocitopenia, arritmiasBenzocaina A nestesia local Dermatitis, prurito, exantema,

metahemoglobinemiaCafefna Síndrome de insuficiencia

respiratoria neonatalM areo, insomnio, taquicardia

Clonazepam Epilepsia Ataxia, mareo, lenguaje farfullanteDapsona Dermatitis, lepra, complejo Náusea, vómito, hiperexcitabilidad,

relacionado con sida metahemoglobinemia, dermatitisDipirona (metamizol) Analgésico AgranulocitosisHidralazina Hipertensión Hipotensión, taquicardia, rubor, cefaleaIsoniacida Tuberculosis Neuritis periférica, hepatotoxicidadNitrazepam Insomnio M areo, somnolenciaFenelzina Depresión Excitación del SNC, insomnio, hipotensión

ortostática, hipotensión, hepatotoxicidadProcainamida Taquiarritmia ventricular Hipotensión, lupus eritematoso sistèmicoSulfonamidas Antimicrobianos Hipersensibilidad, anemia hemolítica,

fiebre, síndromes parecidos a lupus

La expresión de NAT específica de tejido puede afectar la toxicidad de contaminantes ambientales. NATI se expresa en los tejidos del hombre, en tanto que NAT2 se encuentra en el hígado y e l trac­to gastrointestinal (GI). Las dos enzimas pueden fo rm ar metabolitos N-hidroxi-acetilados a partir de hidrocarbonos aromáticos bicíclicos, una reacción que conduce a la liberación no enzimàtica del grupo acetilo y la generación de iones nitrenio muy reactivos. Por esta razón, se piensa que la acetilación N-hidroxi activa ciertos elementos tóxicos ambientales. En contraste, la N-acetilación directa de las aminas aromáticas bicíclicas generadas en el ambiente es estable y perm ite la destoxificación. Los ace- tiladores rápidos NAT2 metabolizan y destoxifican aminas aromáticas bicíclicas mediante acetilación hepática. Los acetiladores lentos (con deficiencia de NAT2) acumulan aminas aromáticas bicíclicas, un proceso que conduce a desacetilación y form ación del ion nitrenio mutagénico. Los acetiladores lentos por deficiencia de NAT2 están predispuestos a cáncer de la vejiga si se exponen a aminas aromáticas bicíclicas ambientales.

M ET1LAC IÓ N En el hombre, los xenobióticos pueden someterse a mediación O-, N- y S-. Las metiltransferasas (MT) se identifican por el sustrato y el conjugado metilo. El hombre expresa tres N-metiltransferasas, una catecol-O-metiltransferasa (COMT), una fenol-O-metiltransferasa (POMT), una tiopurina-S-metiltransferasa (TPMT) y una tiol metiltransferasa (TMT). Todas las M T utilizan S-adeno- sil-metionina como donador de metilos. Con excepción de una secuencia característica que no cambia, en las MT se conserva muy poco la secuencia total, lo que indica que cada M T evolucionó hasta mostrar una función catalítica única. Aunque todas las M T generan productos mediados, es muy alta la especificidad de sustrato de cada una.

La N-metiltransferasa de nicotinamida (NNMT) m edia compuestos que contienen serotonina, triptófa- no y piridina, como la nicotinamida y la nicotina. La N-metiltransferasa de feniletanolamina (PNMT)

5 4 SECCIÓN I Principios generales

se encarga de metilar la noradrenalina para fo rm ar adrenalina; la N-metiltransferasa de histamina (HNMT) metaboliza sustancias que contienen un anillo imidazol (p. ej., histamina). La COM T melila neurotransmisores que contienen una molécula catecol (como dopamina y noradrenalina, metildopa y drogas de abuso, por ejemplo, éxtasis). La M T más importante en clínica puede ser la TPMT, que cataliza la S-metilación de compuestos aromáticos y sulfhidrilo heterocíclicos, incluyendo los fárm acos de la tiopurina azatioprina (ATA), 6-mercaptopurina (6-M P) y tioguanina. ATA y 6-MP se utilizan en enfermedades inflamatorias del intestino (véase cap. 38) y trastornos autoinmunitarios como lupus eri- tematoso sistèmico y artritis reumatoide. La tioguanina se administra en leucemia mieloide aguda y la 6-MP se usa en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda de la niñez (véase cap. 51 ). Debido a que la TPM T destoxifica la 6-MP, su deficiencia genética puede causar toxicidades graves en pacientes que reciben estos fármacos. Los efectos secundarios tóxicos se presentan cuando la fa lta de metilación de 6-MP por TPM T origina la acumulación de 6-MP que da por resultado concentraciones tóxicas de nucleótidos 6-tioguanina. Las pruebas para actividad de TPM T permiten en la actualidad identificar a las personas predispuestas a los efectos secundarios tóxicos de la terapéutica con 6-MP, que por consi­guiente deben recibir dosis más bajas.

IN D U C C IÓ N D E L M E T A B O L ISM O D E FÁRM ACO S Los xenobióticos pueden influir en el grado de metabolismo de un fármaco al activar la transcripción e inducir la expresión de genes que codifican enzimas que lo metabolizan. Por consiguiente, un medicamento puede inducir su metabolismo. Una posible consecuencia de ello es una disminución de la concentración plasmática del fármaco, ya que el metabolismo autoinducido de un medicamento excede el ritmo al que ingresa el nuevo fármaco en el organismo, lo que origina pérdida de eficacia. En el cuadro 3-4 se incluyen los ligandos y receptores a través de los que indu­cen el metabolismo de un fármaco. En la figura 3-5 se muestra el esquema por el cual puede interactuar un medicamento con receptores nucleares para inducir su metabolismo. Cuando un ligando activa un receptor particular, puede inducir la transcripción de un grupo de genes blanco, incluyendo CYP y transportadores del fármaco. Cualquier medicamento que constituye un ligando para un receptor que induce CYP y transpor­tadores puede alterar el metabolismo del fármaco y causar interacciones farmacológicas.

El receptor de aril hidrocarbono (ARH) es un factor de transcripción básico hélice-asa-hélice que induce la expresión de genes que codifican CYP 1A 1 y CYP 1A2, que activan metabòlicamente carcinógenos quími­cos, incluyendo contaminantes ambientales y carcinógenos derivados de alimentos. Muchas de estas sustan­cias son inertes a menos que las metabolicen CYP. La inducción de estas últimas por AHR incrementaría la toxicidad y carcinogenicidad de estos procarcinógenos. Por ejemplo, el omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones que se utiliza en el tratamiento de úlceras (véase cap. 36), es un ligando de AHR y puede inducir CYP1 A l y CYP1A2, activando posiblemente toxinas y carcinógenos.

Otro mecanismo de inducción incluye miembros de la superfamilia de receptores nucleares. Muchos de ellos se denominaron originalmente “receptores huérfanos” porque carecían de ligandos endógenos cono­cidos. Los receptores nucleares importantes para el metabolismo de fármacos y la farmacoterapia incluyen el receptor X de pregnano (PXR), el receptor constitutivo de androstano (CAR) y el receptor de peroxisoma activado por proliferadores (PPAR). El PXR es activado por varios fármacos que incluyen antibióticos (rifam- picina y troleandomicina), bloqueadores del canal del Ca2+ (nifedipina), estatinas (mevastatina), antidiabéti­cos (rosiglitazona), inhibidores de proteasa de VIH (ritonavir) y fármacos contra el cáncer (paclitaxel). La hiperforina, un componente de la hierba de San Juan, también activa PXR. Se piensa que esta activación es la base de la disminución de la eficacia de los anticonceptivos orales en quienes consumen hierba de San Juan: el PXR activado induce CYP3A4, que puede metabolizar los esteroides que se encuentran en los anticoncep­tivos orales. El PXR también induce la expresión de genes que codifican ciertos transportadores y enzimas

C uadro 3-4

Receptores nucleares que inducen m etabolism o de fárm acos

Receptor Ligandos

Receptor de aril hidrocarbono (AHR) OmeprazolReceptor constitutivo de androstano (CAR) FenobarbilalReceptor X de pregnano (PXR) RifampicinaReceptor X farsenoide Acidos biliaresReceptor de vitamina D Vitamina DReceptor de peroxisoma activado por proliferadores (PPAR) FibratosReceptor de ácido retinoico (RAR) Acido retinoico todo transReceptor X retinoide (RXR) Acido retinoico 9-c/s

CAPÍTULO 3 Metabolismo de fármacos 55

FIG U RA 3-5 Inducción del m etabolism o de fá rm acos por transducción de señales nucleares mediada p o r receptor. Cuando penetra un fármaco, por ejemplo atorvastatina (ligando), en la célula, puede unirse a un receptor nuclear como el receptor X del pregnano (PXR). A continuación, este último forma un complejo con el receptor X de retinoide (RXR), se une a DNA corriente arriba de genes blanco, incorpora coactivador (que se une a la proteína de unión de la caja TATA, TBPI y activa la transcripción. Entre los genes blanco de PXR se encuentra CYP3A4, que puede metabolizar la atorvastatina y disminuir su concentración celular. En consecuencia, la atorvastatina induce su metabolismo y se somete a hidroxilaciones orto y para.

de la fase 2, incluyendo SULT y UGT. Por consiguiente, el PXR facilita el metabolismo y la eliminación de xenobióticos, entre ellos fármacos, con consecuencias notables (véase el texto de la figura 3-5).

El receptor nuclear CAR se descubrió basándose en su capacidad para activar genes en ausencia de ligandos. Los esteroides como el androstanol, el antimicótico clotrimazol y el antiemético meclizina son agonistas inversos que inhiben la activación de genes por CAR, en tanto que el pesticida l,4-bis(2-[3,5- dicloropiridiloxi]) benceno, el esteroide 5(3-pregnano-3,20-diona y probablemente otros compuestos endó­genos son agonistas que activan la expresión génica cuando se enlazan a CAR. Los genes inducidos por CAR incluyen los que codifican CYP2B6, CYP2C9 y CYP3A4, varias enzimas de la fase 2 (incluyendo GST, UGT y SULT) y transportadores de fármacos y endobióticos. PXR y CAR inducen CYP3A4; por consiguiente, su concentración se influye mucho por varios fármacos y otros xenobióticos. Además de su posible participación en la inducción de la degradación de fármacos, CAR puede controlar la degradación de la bilirrubina, que es el proceso por el cual el hígado descompone el grupo hemo. Igual que en las enzimas que metabolizan xenobióticos, en estos receptores nucleares también existen diferencias de especie en las especificidades de ligandos. Por ejemplo, la rifampicina activa PXR humano pero no el del ratón o la rata, en tanto que la meclizina activa de manera preferencial CAR de ratón pero inhibe la inducción génica por CAR humano.

La familia PPAR tiene tres miembros: a , (3 y y. PPARa es el blanco de fármacos hiperlipidémicos del fibrato (p. ej., gemfibrozil y fenofibrato). Si bien la activación de PPARa induce genes blanco que codifican enzimas que metabolizan ácidos grasos y disminuyen los triglicéridos séricos, también induce enzimas que oxidan ácidos grasos y fármacos con cadenas laterales que contienen estos últimos, como leucotrienos y análogos del ácido araquidónico.

M ETABO LISM O . D E SAR RO LLO Y USO SEGURO Y E F IC A Z D E FÁRM ACOS El metabolismo de un fármaco influye en su eficacia y seguridad. Un porcentaje importante (-50% ) de medicamentos que se acompañan de respuestas adversas es metabolizado por enzimas que metabolizan xenobióticos, en especial CYP. Muchas de estas CYP están sujetas a inducción e inhibición por fármacos, factores dietéticos y otros elementos ambientales, que pueden disminuir la eficacia y vida media del medicamento: por el contrario, los cambios en la actividad de CYP pueden originar su acumulación hasta concentraciones tóxicas. En conse­cuencia, antes de llenar la solicitud de un nuevo fármaco con la EDA, es necesario establecer las vías meta- bólicas y las enzimas que participan en este metabolismo, de tal manera que se identifiquen polimorfismos importantes de enzimas metabólicas y sea factible predecir y evitar posibles interacciones farmacológicas.

5 6 SECCIÓN I Principios generales

Históricamente, los fárm acos candidatos se han administrado a roedores en dosis bastante mayores de las dosis blanco para humanos a fin de predecir la toxicidad aguda. En fárm acos candidato que se utili­zarán por tiempo prolongado en el hombre, se llevan a cabo estudios de carcinogenicidad a largo plazo en modelos de roedores. Para determinar el metabolismo, se somete el compuesto a interacciones con células hepáticas humanas o extractos de ellas que contienen las enzimas que metabolizan fármacos. Estos estudios determinan la form a en que el hombre metabolizará un fárm aco en particular y, en un grado limitado, predicen su ritmo metabòlico. Si interviene una CYP, puede utilizarse un grupo de CYP recombinantes para determinar la CYP que predomina en el metabolismo del fármaco. Si se encuentra que sólo una CYP, como CYP3A4, metaboliza el fármaco, a continuación debe decidirse la probabilidad de interacciones farmacológicas, que se presentan cuando se administran múltiples fárm acos al mismo tiempo, p o r ejemplo, en pacientes de edad avanzada que deben tomar todos los días antiinflamatorios, hipocolesterolémicos, antihipertensivos, un supresor de la acidez gástrica o anticoagulantes prescritos y varios medicamentos de venta libre. Como ideal, un fárm aco candidato lo metabolizarán varias CYP, de tal manera que la variabilidad en los grados de expresión de una CYP o las interacciones farm acoló­gicas no afectarán de manera importante su metabolismo y farmacocinética totales.

Es posible llevar a cabo estudios similares con enzimas y transportadores de fárm acos de la fa se 2 a fin de predecir el destino metabòlico de un fármaco. Además de utilizar enzimas humanas recombinantes que metabolizan xenobióticos a fin de predecir el metabolismo del fármaco, también deben usarse siste­mas humanos basados en receptores (PXR y CAR) para determinar si un fárm aco candidato particular sería un ligando para PXR, CAR o PPARcl

Para una lista completa de la bibliografía, véase Goodman <6 Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, undécima edición.