maestría en ciencias con orientación en farmacia q.f.b...
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Maestría en Ciencias con orientación en FarmaciaQ.F.B. Laura Y. Villarreal Salinas
U.A.N.L F.C.Q E.G.C
Directora de Tesis:Dra. Lucía Cantú Cárdenas
Co-Directora de TesisDra. Araceli Hernández Ramírez
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Congreso Internacional de QFB 2010
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Introducción
Es una sustancia farmacológicamente inerte diseñadaEs una sustancia farmacológicamente inerte diseñadapara ser implantada o incorporada dentro del sistemavivo. Según su aplicación las principales dificultades asuperar están relacionadas con su biocompatibilidad,propiedades mecánicas y adaptabilidad.
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Biomateriales
Poliméricos
Biomateriales
•Bioinertes•Aislantes •Adaptación mecánica•No tóxicos
•Al2O3•ZrO2•TiO2•SiO2•CaSO4• Ca3(PO4)2
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Biomateriales
Metálicos
Biomateriales
Cerámicos
Vallet Regí M., Biomateriales para sustitución y reparación de tejidos .
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Biomateriales Cerámicos
Incorporación de fármacos.
Proceso
Sol-GelLa matriz
cerámica más utilizada para
este fin es la de SiO2.
[Kortesuo 1998, Bottcher 1998, Ahola 2001]
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Sol-Gel
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Fármaco incorporado: Gabapentina
� La gabapentina se conoce como ácido 1 -(aminometil) ciclohexanoacético.
[Pfizer 2009].
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- Epilepsia- Neuralgia postherpética
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Reacciones Adversas
[Drug Information Handbook, 15th ed 2007-2008, Pfizer 2009]
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Marcas comerciales
GabapentinaMéxico EE.UU
Forma Farmacéutica Presentación Forma Farmacéutica Presentación
Cápsulas 300, 400 y Cápsulas, 100, 300, 400,Cápsulas 300, 400 y 600mg
Cápsulas,TabletasSolución Oral
100, 300, 400,
600 y
800mg;
250mg/5ml
Todas las presentaciones de gabapentina son de liberación inmediata
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Antecedentes
Año Autores Aportación
1998P. Kortesuo P., et. al. Sintetizaron xerogel de sílice incorporando el fármacotoremifeno (antineoplásico). Realizaron estudios in vitro e in vivoen ratones, encontrando que la liberación del fármaco eracontrolada y que la degradación de la sílice implantada en losratones no presentó efectos tóxicos .
1998
2000 Meseguer-Olmo, et. al. Elaboraron un implante vía sol-gel, donde se incorporógentamicina en un material bioactivo formado de SiO2-CaO-P2O2. Los implantes colocados en fémur de conejos fueroncapaces de dar lugar al crecimiento de los huesos además decontrolar la infección, liberando el antibiótico .
2002
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AntecedentesAño Autores Aportación
1998 Hernández A, et. al. Incorporararon en un material cerámico de sílice, elpiroxicam, un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo, através del método sol-gel variando diferentes parámetros dela síntesis, tales como el pH (3 y 5) y la relación alcóxido/agua(1:6 y 1:8), en este estudio la mejor incorporación delfármaco anti-inflamatorio se obtuvo a pH 5 y la relaciónmolar 1:6
2007
molar 1:6
2000 Czarnobaj K. , et. al. Incorporaron vía sol-gel cisplatino, un fármaco antineoplásico,observando que el tratamiento térmico a 80ºC acelera laliberación del fármaco. En las primeras 3 h la liberación ocurrióde forma rápida, el tiempo restante sucedió de manera lenta ycontrolada.
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2007
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AntecedentesAño Autores Aportación
1998 Czarnobaj K. , et. al. Utilizaron la técnica sol-gel para incorporar diclofenaco ensílice, demostrando mediante pruebas in vitro la liberacióndel principio activo del biomaterial.
Fidalgo A., et. al. Sintetizaron matrices de SiO utilizado como principio activo
2008
Fidalgo A., et. al. Sintetizaron matrices de SiO2 utilizado como principio activoun fármaco antiepiléptico fenitoína. Las matrices con laporosidad total más baja y menor tamaño de poro promedioresultaron ser mejores para la liberación a largo plazo .2009
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Año Autores Aportación1998 Depomed® La compañía Depomed® desarrolló la gabapentina en forma
de liberación extendida mediante la tecnología AcuForm® abase de polímeros. En los estudios en fase III para neuralgiapostherpética y fase II para neuropatía diabética periférica,reportaron que las principales reacciones adversas (mareos ysomnolencia) se presentan en menor frecuencia comparadacon las de las formas de liberación inmediata .
2007
Rhee Y., et. al. Realizaron un estudio con la gabapentina, en el cualcompararon la relación in vitro/ in vivo de una forma deliberación sostenida elaborada a base de polímeros contra laforma de liberación inmediata (Neurontin®). En el estudiorealizado la liberación in vivo no esta correlacionada con laliberación in vitro.
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2008
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Justificación
� La gabapentina es de interés debido asu uso en el tratamiento del dolorneuropático, el cual tiene una granvariedad de etiologías, entre ellas ladiabetes mellitus. En el año 2005 la OMSestimó que en el mundo había más deestimó que en el mundo había más de180 millones de personas con estepadecimiento y la prevalencia del dolorneuropático asociada a la diabetesvaría entre 13 a 24%.
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Justificación
� Una forma farmacéutica de liberación prolongada a base degabapentina representa una alternativa para reducir los efectosadversos al disminuir la concentración plasmática máximaalcanzada y para mejorar el cumplimiento farmacológico porparte del paciente.
� Es importante ampliar la investigación debido a la variabilidadde respuesta entre pacientes. La incorporación de este fármacoen un material cerámico obtenido vía sol-gel, es una alternativamás para el desarrollo de dichas formas farmacéuticas.
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Hipótesis
� La gabapentina incorporada en una matriz de SiO2 sintetizada vía sol-gel se liberará de forma sostenida.
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Objetivo General � Evaluar in vitro, a pH gástrico(1.2) e intestinal (6.8),
e in vivo utilizando animales de experimentación, las características de liberación de la gabapentina incorporada en un biomaterial.
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Metodología
Materiales*Biomaterial de
SiO2-Gabapentina
Gabapentina
Espectrofotó
Equipo DisolutorVankel HPLC (Waters, 2695)Espectrofotó-metro UV-
VisPotenciómetro
UbicaciónCentro de
Laboratorios Especializados
CELAES, FCQ. UANL
Bioterio Facultad de Medicina,
UANL
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Hidrólisis
Condensación
Gelación
Preparación del biomaterial
TEOS
H2O
EtOH
Envejecimiento
Secado
Secado
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Técnicas de derivatización� Ninhidrina
OH
OH
O
O
COOHH2NO
N
O
O
O
CO2HO
+ +
� 1-Fluoro-2,4 dinitrobenceno (FDNB)
O
O2N
NO2
F COOHH2N O2N
NO2
NH COOH+
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Validación del método analíticoFase Móvil:
Metanol: Acetonitrilo: Buffer de fosfatos (pH 5.2; 0.028M), (25:10:65)
Fase Estacionaria: Columna C18 (phenomenex)
� Detector UV con arreglo de diodos
� λ= 210 nm
� Flujo: 1ml/minuto
� Volumen Inyección: 100 µl
� Tiempo de corrida: 5 minutos
� Triplicado
� Concentración: 1,5,10,20,30,40,50 mg/L
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HPLC Waters Modelo 2695
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tR: 3.7
20
tR: 3.7
1 mg/L
Área: 760
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tR: 3.66
21
tR: 3.66
5 mg/L
Área: 12442
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tR: 3.65
22
tR: 3.65
10 mg/L
Área: 23714
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tR: 3.66
20 mg/L
23
Área: 47685
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tR: 3.66
30 mg/L
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Área: 724451
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tR: 3.66
40 mg/L
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Área: 95698
-
tR: 3.66
50 mg/L
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Área: 119515
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Curva de calibración de gabapentina
y = 2348.1x + 11.8080000
100000
120000
140000
Áre
a y = 2348.1x + 11.80R2= 0.9999
0
20000
40000
60000
0 10 20 30 40 50 60
Áre
a
mg/L
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Parámetros analíticos
Exactitud Linealidad Limite de Detecciónmg/L
Limite de Cuantificación mg/Lmg/L mg/L
2.26% r: 0.9999 1.70 5.65
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Pruebas in vitro
•Disolutor Vankel•Medio degasificado•pH gástrico: 1.2
Tomar alícuotas de 2mL, cada 20 minutos durante 3-6 horas.
•HPLC (Validación del método)
Disolutor Vankel (Modelo VK7000)
•pH gástrico: 1.2•pH intestinal: 6.8•Temperatura: 37±0.5 ºC•Velocidad de agitación: 50 rpm
•HPLC (Validación del método)•Detector: UV con arreglo de diodos
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Pruebas in vivo
Animal de Experimentación � perros beagle
� Edad: Adulta
� Peso: 10-12kg
Los estudios serán realizados en el Bioterio de la Facultad de Medicina, UANL
� Peso: 10-12kg
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Conclusiones preliminares� Se seleccionó la técnica analítica para determinar
el fármaco.
� Se establecieron las condiciones cromatográficas para el seguimiento de la liberación de para el seguimiento de la liberación de gabapentina.
� Se validó el método analítico para la determinación del principio activo obteniendo un CV 2.26%
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