Leishmaniasis

Es una enfermedad infecciosa transmitida por la picadura del flebtomo o mosquito simlido hembra.CausasExisten diferentes formas de leishmaniasis: La leishmaniasis cutnea afecta la piel y las membranas mucosas. Las llagas en la piel por lo regular comienzan en el sitio de la picadura del flebtomo. En unas pocas personas, las llagas se pueden desarrollar en las membranas mucosas. La leishmaniasis sistmica o visceral afecta el cuerpo entero y es una forma que ocurre de 2 a 8 meses despus de que la persona es picada por el flebtomo. La mayora de las personas no recuerdan haber tenido una llaga en la piel. Esta forma puede llevar a complicaciones mortales. Los parsitos daan al sistema inmunitario disminuyendo el nmero de clulas que combaten la enfermedad.Se ha informado de casos de leishmaniasis en todos los continentes, a excepcin de Australia y la Antrtida. En los pases de Amrica, la enfermedad puede encontrarse en Mxico y Suramrica. Se han reportado casos de leishmaniasis en el personal militar que regres del Golfo Prsico.SntomasLos sntomas de la leishmaniasis cutnea dependen de dnde estn localizadas las lesiones y pueden abarcar: Dificultad para respirar Llagas en la piel que pueden convertirse en una lcera cutnea que sana muy lentamente Congestin nasal, rinorrea y hemorragia nasal Dificultad para deglutir lceras y desgaste (erosin) en la boca, la lengua, las encas, los labios, la nariz y el tabique nasal En los nios, la infeccin visceral y sistmica empieza generalmente de una manera sbita con: Tos Diarrea Fiebre VmitosLos adultos por lo general presentan una fiebre que dura de 2 semanas a 2 meses, acompaada de sntomas como fatiga, debilidad e inapetencia. La debilidad aumenta a medida que la enfermedad empeora.Otros sntomas de la leishmaniasis visceral y sistmica pueden ser: Molestia abdominal Fiebre que dura semanas y que puede aparecer y desaparecer en ciclos Sudores fros Piel escamosa, griscea, oscura y plida Adelgazamiento del cabello Prdida de peso Pruebas y exmenesUn examen fsico puede mostrar signos de agrandamiento del bazo, del hgado y de los ganglios linfticos. El paciente puede haber sido picado por flebtomos o mosquitos simlidos o estuvo en un rea donde se sabe que se presenta la leishmaniasis.Los exmenes que se pueden hacer para diagnosticar la afeccin abarcan: Biopsia y cultivo del bazo Cultivo y biopsia de mdula sea Prueba de aglutinacin directa Prueba indirecta de anticuerpos inmunofluorescentes Prueba de PCR especfica para Leishmania Cultivo ybiopsia del hgado Cultivo ybiopsia de ganglios linfticos Prueba cutnea de Montenegro (no aprobada en los Estados Unidos) Cultivo ybiopsia de pielOtros exmenes que se pueden realizar son: Conteo sanguneo completo Pruebas serolgicas Albmina en suero Niveles de inmunoglobulina en suero Protena en sueroTratamientoLos principales medicamentos utilizados para tratar la leishmaniasis son los compuestos que contienen antimonio y abarcan: Antimoniato de meglumina Estibogluconato de sodioOtros frmacos que se pueden utilizar son: Anfotericina B Ketoconazol Miltefosina Paromomicina PentamidinaPuede necesitarse una ciruga plstica para corregir la desfiguracin causada por las llagas en la cara (leishmaniasis cutnea). De igual manera, los pacientes con leishmaniasis viral resistente a los medicamentos pueden necesitar la extirpacin del bazo (esplenectoma).Expectativas (pronstico)Las tasas de curacin son altas con los medicamentos apropiados. Los pacientes deben recibir tratamiento antes de que se presente dao al sistema inmunitario. La leishmaniasis cutnea puede llevar a la desfiguracin.La muerte por lo regular es causada por complicaciones, como otras infecciones, ms que por la enfermedad en s y, a menudo, ocurre en un perodo de dos aos.Posibles complicaciones

Sangrado (hemorragia) Infecciones mortales debido a dao en el sistema inmunitario Desfiguracin facialCundo contactar a un profesional mdicoConsulte con el mdico si tiene sntomas de leishmaniasis despus de haber visitado un rea en donde se sabe que se presenta la enfermedad.PrevencinEvitar las picaduras de los mosquitos simlidos o flebtomos es la forma ms inmediata de proteccin. Las picaduras se pueden prevenir: Colocando toldillos de malla fina alrededor de las camas (en reas donde se presenta la enfermedad) Poniendo mallas en las ventanas Usando repelentes de insectos Usando ropa protectoraSon igualmente importantes las medidas de salud pblica para reducir las poblaciones de flebtomos y los estanques de animales. No existen vacunas ni medicamentos que prevengan la leishmaniasis.Nombres alternativosKala-azarReferenciasCroft SL, Buffet PA. Leishmaniasis. In: Goldman L, Ausiello D, eds.Cecil Medicine

Leishmaniasis en el dedo de la manoResmenesEn los Estados Unidos, la leishmaniasis se observa en las personas que han viajado fuera del pas. Hay varios tipos diferentes de leishmaniasis, pero todos son transmitidos por la picadura del cagachn. Se desarrolla una lcera inicial en el sitio de la picadura, como aparece aqu, y a partir de ella, la infeccin se disemina por todo el cuerpo.

Leishmaniasis mexicana, lesin en la mejilla

ResmenesEl cagachn deposita parsitos en la piel a travs de su picadura. Estos parsitos (leishmanias) producen una lcera local en el sitio de la picadura y migran por todo el cuerpo, provocando la destruccin del tejido en sitios distantes.

Primer plano de Leishmania panamensis

La leishmaniasis se observa en los Estados Unidos principalmente en personas que han viajado fuera del pas. Hay varios tipos diferentes de leishmaniasis, pero todos son transmitidos por la picadura del cagachn. Esta es la apariencia tpica de la etapa temprana de la leishmaniasis.

La OMS estima que cerca de tres millones de personas alrededor del mundo padecen esta enfermedad infecciosa. Conoce a fondo las consecuencias y el tratamiento de la leishmaniasis gracias al Dr. Nelson Caballero.

Qu es la leishmaniasis?La leishmaniasis es una enfermedad infecciosa provocada por parsitos protozoarios flagelados del gnero Leishmania, que puede afectar a la piel y a las mucosas, o a tejidos y rganos hematopoyticos (proceso de formacin de las clulas sanguneas), como la mdula sea, el hgado y el bazo. Es transmitida a los seres humanos mediante la picadura de insectos dpteros hematfagos (que se alimentan de sangre) infectados, principalmente de los gneros Phlebotomus y Lutzomya.Prevalencia y distribucin de laleishmaniasisLa Organizacin Mundial de la Salud (OMS) estima que cerca de tres millones de personas alrededor del mundo padecen la enfermedad, 12 millones estn infectadas, y 350 millones habitan en zonas de riesgo de contraerla.En el Viejo Mundo es endmica en Asia Menor, Sudeste Asitico, litoral del Mediterrneo, la sabana Subsahariana, y las zonas montaosas de Etiopa, Kenia y Namibia; mientras que en el Nuevo Mundo se observa prcticamente en todos los pases americanos tropicales, en particular: Mxico, Guatemala, El Salvador, Honduras, Nicaragua, Costa Rica, Panam, Venezuela, Brasil, Per, Colombia, Ecuador, Bolivia y Repblica Dominicana.

Cadena de transmisin de la leishmaniasisAntes de conocer cmo se transmite, es bueno que aclaremos algunos trminos relacionados con los protagonistas del proceso de transmisin de la leishmaniasis:El agente infecciosoEl parsito responsable de la leishmaniasis es un protozoo intracelular obligado del sistema retculo endotelial perteneciente a la familia de los kinetoplstidos, gnero Leishmania, que est constituido por diversas especies y subespecies. En el Viejo Mundo los principales complejos de especies presentes son la L. mayor, L. aethiopica y L. tropica, mientras que en el Nuevo Mundo figuran la L. mexicana, L. amazonensis, L. braziliensis y L. panamensis.El parsito se presenta bajo dos formas: el promastigote y el amastigote. El primero es libre, mvil, posee un solo flagelo en el extremo anterior, y se encuentra en el vector, por lo que es la forma que infecta a los seres humanos y a los animales.El segundo es de forma ovalada, inmvil, no posee flagelo, se encuentra en el reservorio vertebrado afectado, y es la forma que contamina al vector.El vectorSon pequeas moscas de 2 a 5 mm de longitud conocidas como flebtomos (gnero Phlebotomus en el Viejo Mundo y gnero Lutzomya en el Nuevo Mundo), que habitan sobre todo en las zonas boscosas y se caracterizan por tener el cuerpo densamente cubierto de pelos color cenizo, patas largas y alas blanquecinas terminadas en punta siempre erectas. Las hembras necesitan sangre para alimentar sus huevos y poder reproducirse; adems, tienen un radio de vuelo muy corto, y al colocarse sobre la piel en busca de alimento dan pequeos saltos.Su mxima actividad de picadura abarca desde las seis de la tarde a las seis de la maana del da siguiente, razn por la cual las personas que viven en zonas de riesgo deben protegerse de las picaduras durante estas horas.El reservorioEl repertorio es la poblacin de seres vivos que aloja de forma crnica el germen de una enfermedad, la cual puede propagarse como epidemia. Los mamferos vertebrados son los reservorios que mantienen al parsito y, por lo tanto, facilitan que el vector se infecte de ellos. Habitualmente estos reservorios son variables en dependencia de la localidad y forma de presentacin de la enfermedad.Existen reservorios silvestres (el mono, el perezoso, el armadillo, el zorro, la zarigeya, y roedores como las ratas), domsticos (el perro) e, incluso, los propios seres humanos lo pueden ser, pero solo donde existen focos de leishmaniasis antropontica.El husped susceptiblePublicidadEs la persona que se pone en contacto con el agente causal transmitido por el vector. En otras palabras, es el individuo a quien pica el flebtomo inoculndole los parsitos y, dependiendo de sus condiciones inmunolgicas, puede o no desarrollar la infeccin clnica.

Cmo se transmite la leishmaniasisLa leishmaniasis se transmite al ser humano a travs de la picadura del vector, en este caso el flebtomo hembra infectante, el cual previamente ha ingerido sangre de un reservorio infectado con los parsitos.Los flebtomos hembras requieren sangre para poder reproducirse. Por ello, despus de alimentarse del reservorio infectado, los parsitos ingeridos junto a la sangre se multiplican en pocos das en su intestino para, posteriormente, migrar hacia la proboscis o trompa del insecto para ser inoculados con la picadura.Una vez que estos microorganismos son introducidos por el insecto en la piel de una persona sana, inmediatamente son captados por los macrfagos (unas clulas del sistema inmunitario), y se multiplican en el interior de estas clulas hasta que las destruyen, y entonces salen a colonizar a nuevos macrfagos.La infeccin entre personas tambin se puede dar a partir de parsitos que el vector ha tomado de otro hospedero humano, que es lo que se conoce como ciclo antropontico; sin embargo, este tipo de transmisin es poco frecuente, al igual que los casos reportados por transfusin sangunea, transplante de rganos y contacto sexual.

Sntomas y tipos de leishmaniasisLa sintomatologa de la leishmaniasis es variable, puede ir desde cuadros benignos hasta ms severos, dependiendo de la cepa de la Leishmania infectante, el medioambiente, y la respuesta inmune del husped.Actualmente se describen cinco formas clnicas de presentacin:Leishmaniasis cutnea clsicaEs la forma ms comn y se presenta sobre todo en zonas montaosas con abundante vegetacin y humedad.Su localizacin es ms frecuente en las partes expuestas del cuerpo, especialmente la cara y las extremidades.En la zona de la picadura del flebtomo infectado, inicialmente aparece una ppula que tiende a crecer y que, en el trmino de dos a cuatro semanas, dar lugar a un ndulo pequeo e indoloro de cuyo centro posteriormente se desprende una costra, apareciendo entonces una lcera espontnea, redondeada, indolora, de base indurada y fondo limpio color rosado, cuyos bordes bien definidos, elevados y cortados en forma de sacabocado, recuerdan la imagen del crter de un volcn.La lcera puede ser nica o mltiple, y pueden aparecer lesiones satlites alrededor de la lesin primaria. Cuando esta se infecta secundariamente por agentes pigenos (que hacen supurar) se torna purulenta y muy dolorosa.Con frecuencia se ven afectados los ganglios linfticos, causando cuadros de linfangitis y linfadenitis regionales.En los primeros meses de evolucin la lcera crece hasta cierto tamao en dependencia de la respuesta inmune del husped y de la cepa de Leishmania infectante. A medida que comienza a prevalecer la respuesta inmune del husped, la enfermedad tiende a evolucionar hacia la curacin espontnea o, de lo contrario, se torna crnica.Al curar la lcera, esta siempre deja una cicatriz con daos fsicos, e incluso muchas veces psicolgicos, en la persona afectada.Leishmaniasis mucocutnea o espundia Se presenta meses o aos despus de que una persona haya padecido la forma cutnea clsica. Los parsitos se diseminan por va linftica y sangunea a partir de la lesin cutnea inicial cicatrizada, invadiendo las mucosas de la regin nasal y oro farngea.Aparece en un porcentaje muy pequeo de casos, y el ataque ocurre cuando existe un desequilibrio inmunolgico o fisiolgico, o como producto de un trauma directo en nariz o boca.Las lesiones mucosas se inician habitualmente a nivel del tabique nasal; no obstante, pueden comenzar en otras partes de las vas areas superiores y consisten en un infiltrado inflamatorio crnico, que se extiende rpidamente pudiendo perforar y destruir el tabique nasal, los labios, el paladar, la nasofaringe y la laringe, provocando con ello gran dificultad para tragar y hablar, e incluso hasta la muerte, debido a las complicaciones bacterianas o micticas secundarias.Esta forma nunca cura espontneamente. Las lesiones pueden persistir durante muchos aos de no ser tratadas y, una vez que la infeccin est curada, el afectado requiere por lo general de ciruga reconstructiva.Leishmaniasis cutnea difusaEs una forma rara de la enfermedad caracterizada por la ausencia en el husped de una respuesta inmune mediada por clulas frente al parsito, lo que lleva a una reproduccin incontrolada del mismo, originando la aparicin de gran cantidad de ppulas, placas o ndulos, diseminados por toda la superficie corporal.Su evolucin es lenta y no cura espontneamente; adems, los enfermos tienden a la recada despus del tratamiento.En el Viejo Mundo esta forma es producida por la L. aethiopica. En el Nuevo Mundo los agentes causales son: la L. amazonensis, L. mexicana y L. braziliensis.Leishmaniasis visceralTambin conocida como Kala-Azar. El principal reservorio de esta forma es el perro domstico, y sin diagnstico y tratamiento oportuno su tasa de mortalidad es muy elevada.Despus de un periodo de incubacin de dos a cuatro meses tras la picadura del flebtomo infectado con cepas del complejo L. donovani o L. infantum (Viejo Mundo) y L. chagasi (Nuevo Mundo) comienzan las manifestaciones clnicas de la enfermedad, caracterizadas por un cuadro febril elevado, inicialmente remitente o intermitente, que dura varias semanas para, posteriormente, tornarse persistente y acompaarse de un deterioro progresivo del estado general del enfermo debido a la afectacin del bazo, hgado, ganglios linfticos y mdula sea.Como complicacin asociada, por lo general aparecen cuadros diarreicos agudos, que alternan con episodios disentricos, sangrado nasal, infecciones de las vas urinarias y neumonas.En pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), suele aparecer como una infeccin oportunista.PublicidadLos nios menores de cinco aos, sobre todo si estn malnutridos, son los ms afectados. En ellos el adelgazamiento del trax y los miembros contrasta con el crecimiento exagerado del abdomen debido al aumento exagerado de bazo e hgado.Presentan una progresiva prdida de peso hasta llegar a la caquexia (estado de extrema desnutricin). La palidez cutnea mucosa es profusa a causa de la anemia. Adems, la presencia de manchas despigmentadas o hiperpigmentadas y ndulos voluminosos en la piel es frecuente.Leishmaniasis atpica cutneaEs una variante de la leishmaniasis cutnea clsica muy poco conocida, descrita en pases de la regin centroamericana, en concreto, Nicaragua, Honduras y Costa Rica. Afecta mayormente a los nios y adolescentes.Se manifiesta por escasas lesiones no ulceradas en forma de ppulas, ndulos y placas asintomticas, usualmente rodeadas de un halo despigmentado, que afectan predominantemente la cara y las extremidades.A pesar de tener una evolucin larga y benigna, existe el riesgo de que el parsito provoque una leishmaniasis visceral, sobre todo en los nios menores de dos aos malnutridos, o con otros estados de inmunodepresin, por el hecho de tener ambas el mismo agente causal, en este caso la cepa chagasi. Igualmente comparten como principal reservorio al perro domstico.

Diagnstico de la leishmaniasisEl diagnstico de leishmaniasis se establece basndose en los antecedentes epidemiolgicos (investigar la procedencia de la persona, tipo de trabajo que realiza, y su correlacin con los aspectos clnicos de la enfermedad), las manifestaciones clnicas (examen de las lesiones) y las pruebas de laboratorio.Para llegar al diagnstico definitivo es imprescindible demostrar la presencia de los amastigotes en el frotis o la biopsia de la lesin, de las mucosas, la mdula sea y el bazo, o de los promastigotes a travs del cultivo del material obtenido de las lesiones en piel, mucosas, mdula sea y bazo. (los amastigotes y los promastigotes son distintas formas del ciclo vital de los organismos del gnero leishmania, causante de la leishmaniasis).En ms del 70% de los casos, la microscopa o histopatologa pueden revelar la existencia del parsito.Otros mtodos diagnsticos que estn siendo usados con mayor frecuencia son: La reaccin en cadena a la polimerasa (PCR): tcnica molecular con alta especificidad y sensibilidad para detectar el material gentico de la Leishmania. Inmunofluorescencia Indirecta (IFI): tcnica capaz de detectar la presencia de anticuerpos especficos contra la Leishmania, principalmente de tipo IgG, en el suero del paciente sospechoso. Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima (ELISA): tcnica que, al igual que la IFI, permite la deteccin de anticuerpos especficos contra el parsito en el suero del paciente sospechoso. Prueba de Montenegro o Leishmania: esta es una prueba inmunolgica de hipersensibilidad retardada semejante a la PPD (prueba de la tuberculina) con alta sensibilidad y especificidad; sin embargo, no permite establecer una diferencia entre infeccin actual o pasada. Consiste en la aplicacin por va intradrmica de 0.1 ml de un antgeno de Leishmania (leishmanina) en la cara anterior del antebrazo, debiendo efectuarse la lectura a las 48 o 72 horas en la zona de aplicacin. Se considera positiva la lectura cuando el dimetro de la induracin causada por la intradermorreaccin es igual o mayor de 5mm.

Tratamiento de la leishmaniasisEl tratamiento de primera eleccin de cualquier forma de leishmaniasis es con antimoniales pentavalentes. Existen dos presentaciones: el antimoniato de meglumina, que contiene 85 mg de la molcula Sbv por ml, y el estibogluconato de sodio, con 100 mg de la molcula Sbv por ml. El mecanismo de accin de estos dos frmacos se basa en la interferencia en la bioenergtica del parsito.Antes de iniciar el tratamiento, el paciente debe ser evaluado clnicamente, a fin de descartar alteraciones cardiacas, hepticas o renales, debido a las complicaciones adversas que causa en dichos rganos.Entre los tratamientos de segunda eleccin en caso de resistencia del parsito a los antimoniales pentavalentes se encuentran: La anfotericina B: es un antimictico polinico muy activo contra la leishmania, que se administra por va intravenosa. Su mecanismo de accin descansa en las alteraciones que provoca en la membrana celular del parsito, alterando su permeabilidad con la prdida de potasio, aminocidos y purinas; no obstante, su uso es muy limitado por las serias complicaciones adversas que provoca, como nefropatas, miocarditis e hipocalemia, que pueden desencadenar hasta la muerte. Isotionato de pentamidina (pentamidina): frmaco derivado aromtico de la diamidina. Es ms txica que los antimoniales pentavalentes y la anfotericina B. Sulfato de paramomicina (aminosidina): es un antibitico aminoglucsido que inhibe la sntesis de protena y altera la permeabilidad de la membrana celular del parsito. Los principales efectos adversos son nefrotoxicidad y ototoxicidad. Se administra por va intramuscular. Miltefosina: es un frmaco utilizado inicialmente como antineoplsico, y despus se encontr que posea actividad antileishmania. Tiene como mecanismo de accin la inhibicin del metabolismo de la membrana lipdica del parsito. Sin embargo, es teratognico (produce defectos de nacimiento no hereditarios), razn por la cual su uso est restringido en mujeres en edad frtil; adems, provoca reacciones gastrointestinales como nuseas, vmitos, diarreas y dolor abdominal. Se administra por va oral. Prevencin de leishmaniasis

Desafortunadamente, no existen vacunas contra la leishmaniasis. No obstante, contamos con algunas formas eficaces de prevenir la enfermedad. Estas son:

Educar a la poblacin en riesgo. Proporcionar conocimientos bsicos acerca de las manifestaciones clnicas y cmo se transmite la enfermedad. Evitar la picadura del flebtomo. Evitar penetrar en zonas boscosas infestadas de flebtomos, mantener la vivienda limpia, y colocar en las ventanas mallas metlicas o plsticas finas que eviten la entrada del flebtomo, usar ropa que cubra las zonas expuestas de la piel, especialmente en las horas de mayor actividad del flebtomo, utilizar mosquiteros de malla fina por las noches o aplicarse repelentes. Controlar los reservorios. Eliminar a las ratas y destruir sus madrigueras, as como vigilar el estado de salud de los perros domsticos a travs de un control veterinario, o acudiendo a los servicios de atencin a zoonosis en la unidad de salud ms cercana.

ParasitologaValor pronstico de los cambios fisiolgicos asociados a la quimio-resistencia en Leishmania

Frmacos utilizados en el tratamiento de la leishmaniasisEl establecimiento de una quimioterapia idnea contra leishmaniasis ha resultado difcil, ya que el xito de la misma vara con la especie de Leishmania y la severidad de la enfermedad, el lugar donde se infecta el individuo y el estado nutricional e inmunolgico del paciente (Ramos y Brajtburg, 2001). Se han descrito ms de 20 frmacos como eficientes para el tratamiento de la leishmaniasis; sin embargo, slo algunos son utilizados en el manejo clnico de esta patologa. Luego de la confirmacin del diagnstico y dependiendo de la especie encontrada, se inicia el tratamiento de acuerdo a lineamientos como los que se muestran en la Tabla 3. En Venezuela la droga de eleccin, independientemente del parsito infectante, es el antimoniato de N-metilglucamina (Glucantime) (MSDS, 2004) o la inmunoterapia (Convit y col, 1987). Los medicamentos ms utilizados contra la leishmaniasis, estn principalmente dirigidos al estadio intracelular del parsito. El Glucantime (Figura 2A) fue descrito en 1912 y el estibogluconato sdico ha sido utilizado desde 1945. Algunos autores proponen que el mecanismo de accin de estos frmacos est asociado al bloqueo de la gliclisis, el metabolismo de cidos grasos y la formacin de ATP. Tambin, se ha propuesto que los antimoniales bloquean la formacin de grupos sulfihidrilos de enzimas reguladoras de la actividad metablica del parsito en los glicosomas (Tracy y Webster, 2003).

Figura 2. Medicamentos utilizados contra leishmaniasis 1: Estructuras qumicas de (A) N-metil glucamina (B) Anfotericina B y (C) Pentamidina. Los frmacos son altamente txicos (Tabla 4). Adicionalmente, algunos pacientes no responden al tratamiento patentado, presentan recidivas o muestran resistencia a estos medicamentos, y finalmente, los enfermos con leishmaniasis cutnea difusa no responden a ninguna forma de quimioterapia (Ouellette y col, 2004). Ms an, una de las principales causas del fracaso de los tratamientos, es la frecuencia de casos que expresan resistencia a los medicamentos (Ouellette y col, 2004). Por ejemplo, en la India existen zonas (El Bihar) donde 30-65% de los casos tratados de leishmaniasis visceral son resistentes al Glucantime, con la consecuente aparicin de cepas de Leishmania donovani resistentes a los antimoniales (Croft y col, 2006). Otro frmaco muy utilizado desde 1960 es la anfotericina B (Figura 2B). Este es un antibitico polinico que se administra por va parenteral como deoxicolato, y desde 1997 en liposomas (Ambisome). Este frmaco altera la permeabilidad de la membrana celular al unirse a grupos esteroles y formar poros, aumentando la salida de K+. La anfotericina B presenta una actividad selectiva contra Leishmania y Tripanosoma cruzi. Sin embargo, su uso en regiones endmicas tiene como limitaciones el costo del tratamiento, las dificultades de administracin y su toxicidad. Como alternativas de tratamiento de segunda lnea se utilizan la pentamidina (Figura 2C) y la paromicina (Figura 3A), desde 1987, y el ketoconazol (Figura 3B) y la dapsona, ms recientemente.

Figura 3. Medicamentos utilizados contra leishmaniasis 2: Estructuras qumicas de (A) Paromicina (B) ketoconazol y (C) Miltefosina. La pentamidina es una diamidina que bloquea la sntesis de poliaminas y del ADN del kinetoplasto del parsito; tiene un espectro relativamente amplio y es eficaz en la leishmaniasis visceral y la tripanosomiasis. Por su parte, la paromicina es un aminoglicsido que bloquea la sntesis de protenas al disminuir la transduccin de ARNm. El ketoconazol (imidazol) es un antimictico que bloquea la C-14 desmetilasa, alterando la funcin de la membrana, y la dapsona es un antimetabolito. Ambos se utilizan como alternativas orales o tpicas en casos de leishmaniasis cutnea. Tabla 3Frmacos utilizados en el tratamiento de la leishmaniasisEn esta ltima se ha probado adems la administracin sistmica de nifurtimox, deshidroemetina, rifampicina junto con isoniacida, metronidazol, cotrimazol, alopurinol e itraconazol. Sin embargo, la eficacia de estos frmacos no est del todo demostrada (Anadn, Martnez-Larraaga, 2005: Croft y col, 2006; Consigli y col, 2006). En 1980, cuando estaba en evaluacin para su uso como antineoplsico (Escobar y col, 2001), se demostr la actividad antiparasitaria de la miltefosina (Figura 3C) in vitro contra amastigotes de Leishmania alojados en macrfagos y en modelos de infeccin en ratones. En 2002, se aprob su uso como primer frmaco oral activo la leishmaniasis visceral en la India y en 2005 fue aprobado su uso contra leishmaniasis cutnea en Colombia. Es un alquil-fosfolpido y se ha postulado que su mecanismo de accin se debe a que altera el metabolismo de estr-lpidos. Los estudios pre-clnicos sugieren ms de un 95% de cura total en casos de leishmaniasis visceral y entre 53-91% en la forma cutnea. Como efectos adversos la miltefosina produce vmitos y diarrea hasta en 60% de los pacientes y aumento reversible de las transaminasas y de la creatinina. Est contraindicado en mujeres embarazadas y se deben tomar medidas de control anticonceptivo durante el tratamiento, e incluso 60 das despus (Croft y col, 1987; Eibl y Unger, 1990; Croft y Coombs, 2003; Soto y col, 2004; Phillips y Stanley, 2006). Lamentablemente el tiempo de vida media de este medicamento, relativamente largo, favorece la seleccin de parsitos quimio-resistentes, al menos en condiciones in vitro (Prez-Victoria y col, 2003; Croft y col, 2006). En resumen, la farmacopea en contra de leishmaniasis, est constituida por los mismos medicamentos utilizados desde comienzos siglo pasado, exceptuando la miltefosina (Urbina, 2006). En Fase II de evaluacin clnica se encuentran actualmente el imiquimod (inmunomodulador), y una combinacin de paromicina con gentamicina y surfactantes, para uso tpico (Buates y Matlashewski, 1999; Croft y col, 2006).Tabla 4Efectos adversos de los frmacos ms usados en el tratamiento de leishmaniasisLa disponibilidad reciente de la secuencia genmica de Leishmania ha favorecido la identificacin y validacin de nuevas dianas quimio terapeticas. Es por esta razn que en la actualidad se estn ensayando exhaustivamente inhibidores de la biosntesis de ergosterol (Roberts y col, 2003), de diversas cistenas-proteasas (Ponte-Sucre y col, 2006, 2007), del metabolismo del pirofosfato (Yardely y col, 2002), de la sntesis y metabolismo de la tripanotiona (Heby y col, 2007), de la incorporacin de purinas y de la sntesis de fosfolpidos (Heby y col, 2007). Adicionalmente se han probado donadores de xido ntrico (Lpez-Jaramillo y col, 1998) y extractos de plantas medicinales (Plock y Presber, 2001, Ponte-Sucre y col, 2007). En un modelo experimental de leishmaniasis cutnea, se comprob una alta eficacia de cura por el pamidronato, un bifosfato que inhibe la farnesil pirofosfato sintasa (Rodrguez y col, 2002c). El lento desarrollo de estos frmacos se debe fundamentalmente a la falta de estmulos econmicos que ellos representan para la industria farmacutica (Urbina, 2006). Por otra parte, se ha evaluado la posibilidad de realizar inmuno-terapia utilizando factores de virulencia como la glicoprotena gp63 (proteasa de superficie o leishmaniolisina en la Leishmania mexicana), la glicoprotena gp46/M2 y el complejo de protenas protectoras P8 en el gnero Leishmania pifanoi, entre otros (Overath y Aerbischer, 1999). En Venezuela, se ha desarrollado una inmunoterapia basada en cultivos de promastigotes muertos que se inyecta junto con la vacuna contra la tuberculosis del bacilo Calmette Guerin (BCG) como coadyuvante. Mediante este procedimiento se han obtenido porcentajes de cura, similares al tratamiento con antimoniales pentavalentes (Convit y col, 1987; 2004 y 2005). En conclusin, el fracaso terapeutico contra la leishmaniasis tiene causas diversas. Algunas estn relacionadas con los frmacos, como son las propiedades farmacocinticas, el uso de dosis sub-ptimas, el costo del tratamiento y la toxicidad de los compuestos. Las causas relacionadas con el parsito incluyen la quimio-resistencia y la tolerancia. Finalmente, las causas imputables al hospedero estaran constituidas por el estatus inmunolgico del paciente, la reinfeccin y su interrelacin con el parsito.