las bases farmacologicas de la terapeutica rinconmedico · capítulo 13 / anestésicos generales...

C A P Í T U L O

13ANESTÉSICOS GENERALESAlex S. Evers, C. Michael Crowder y Jeffrey R. Balser

Los anestésicos generales deprimen el sistema nervioso cen-tral a un grado sufi ciente que permite la realización de in-tervenciones quirúrgicas u otros procedimientos nocivos o desagradables. No en vano, los anestésicos generales tienen índices terapéuticos muy bajos y, por tanto, son sustancias peligrosas que requieren sumo cuidado en su administración. Mientras todos los anestésicos generales producen un esta-do anestésico relativamente similar, los medicamentos son bastante diferentes en cuanto a sus efectos adversos en otros órganos. La selección de fármacos específi cos y sus vías de administración para originar anestesia general se basan en sus propiedades farmacocinéticas y en los efectos adversos de varios medicamentos, en el contexto de la edad individual del paciente, fi siopatología y fármacos utilizados. Los anes-tesistas también utilizan sedantes (véase cap. 16), agentes de bloqueo neuromuscular (véase cap. 9) y anestésicos locales (véase cap. 14), según lo exija cada situación.

Antes de describir las características generales de la anes-tesia, los principios en que se basan sus acciones intrínsecas y las propiedades específi cas de los anestésicos por inhalación e intravenosos así como los aspectos prácticos de su uso, con-vendría recordar el tiempo (no muy lejano) en que no existía la anestesia quirúrgica y cómo nació esta especialidad en el año de 1846.

Perspectivas históricas. Crawford Long, un médico de las zonas rurales de Georgia, fue el primero en utilizar la anes-tesia por éter en 1842, pero sólo con la primera demostra-ción pública en 1846 por William T.G. Morton, dentista y estudiante de medicina de Boston, la anestesia general pudo lograr aceptación mundial y desencadenó una revolución en la atención médica. La sala de operaciones, conocida como la “cúpula de éter” en que Gilbert Abbott fue sometido a una operación estando inconsciente, en el Massachusetts General Hospital sigue siendo un sitio que recuerda esa fecha. El éter, aunque ya no se le utiliza actualmente, constituyó el “pri-mer” anestésico ideal. En lo que se refi ere a su estructura química, se puede elaborar con facilidad en forma pura y es relativamente atóxico para órganos vitales. A temperatu-ra ambiente es líquido, pero fácilmente emite vapores y es

sencilla su administración. A diferencia del óxido nitroso, el éter es potente, de tal modo que puede originar anestesia sin diluir el oxígeno en el aire ambiente a niveles hipóxicos. Por último, dicho anestésico no deteriora de modo importante las funciones respiratoria ni circulatoria, lo que era crucial en una época en que los conocimientos sobre la fi siología humana y las capacidades técnicas no permitían contar con respiración y con circulación asistidas.

El cloroformo fue el siguiente anestésico de uso amplio. Introduci-do por el obstetra escocés James Simpson en 1847, tuvo enorme acep-tación, tal vez porque su olor es más agradable que el del éter. Salvo tal característica y el hecho de no ser infl amable, tiene pocas ventajas su utilización; es un producto hepatotóxico y depresor profundo de la función cardiovascular. A pesar de la incidencia relativamente grande defallecimientos, durante la operación y después de efectuada, vinculados con el uso del cloroformo, se le recomendó sobre todo en Gran Bretaña, hace unos 100 años.

Estando en una función teatral, Horace Wells, dentista, observó que, mientras estaba bajo la infl uencia del óxido nitroso, uno de los parti-cipantes al lesionarse no sintió dolor. Al día siguiente, Wells, mientras inhalaba óxido nitroso, pudo soportar sin dolor que un colega le extra-jera un diente. Poco después en 1845, Wells intentó demostrar su des-cubrimiento en el Massachusetts General Hospital en Boston. Por des-gracia, el paciente se quejó durante la operación y se consideró que la demostración había sido un fracaso y se retomó el uso del óxido nitroso en 1863 en que Gardner Q. Colton, un empresario y gente de teatro, así como un médico con preparación parcial, reintrodujo dicho fármaco en la práctica odontológica y quirúrgica de Norteamérica. En 1868, Edmond Andrews, un cirujano de Chicago, describió la administración conjunta de óxido nítrico y oxígeno y poco después se pudo contar con ambos gases envasados en cilindros de acero, lo cual amplió enormemente su uso práctico.

En 1929 se descubrieron casualmente las propiedades anestésicas del ciclopropano, año en que los químicos analizaban el propileno en busca de impurezas de dicho isómero. Después de investigaciones ex-tensas en seres humanos en la University of Wisconsin, se introdujo el anestésico en la práctica; es probable que haya sido el producto más utilizado en la anestesia general en los 30 años siguientes. Sin embargo, es un producto infl amable e incluso explosivo, y con el uso cada vez mayor de equipo electrónico y electrocauterios, se advirtió la necesidad de contar con un anestésico inocuo que no se infl amara. Los intentos por parte del British Research Council y de químicos de Imperial Che-mical Industries fueron compensados con la obtención de halotano, un anestésico no infl amable utilizado por primera vez en seres humanos en

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342 Sección III / Fármacos con acción en el sistema nervioso central

1956 y que rápidamente tuvo gran aceptación. Muchos de los nuevos agentes, que son alcanos y éteres halogenados, fueron obtenidos sobre el modelo del halotano.

A pesar de que desde el comienzo del siglo XX los médicos se perca-taron de la conveniencia de contar con un anestésico intravenoso, eran escasos dichos productos e insatisfactorios. La situación cambió de ma-nera impresionante en 1935 en que Lundy demostró la utilidad clínica del tiopental, un barbitúrico de acción rápida. Se pensó originalmente que era útil como agente único, pero las dosis necesarias originaron de-presión profunda de los aparatos circulatorio y respiratorio y del sistema nervioso. Sin embargo, el tiopental y otros anestésicos intravenosos se han vuelto los agentes más usados para inducir la anestesia general.

PRINCIPIOS GENERALES DE ANESTESIA QUIRÚRGICA

A diferencia de la práctica en las demás ramas de la medicina, la anestesia no tiene objetivos terapéuticos ni diagnósticos. Las excepciones a la norma, como serían utilizar halotano para tratar el estado asmático y anestésicos locales epidurales que combaten la angina rebelde, no desdicen el enunciado anterior, que ha permeado la preparación y la práctica de la especialidad. Por tal motivo, la administración de un anesté-sico general y también la creación de nuevos agentes y téc-nicas de monitoreo fi siológico han perseguido tres objetivos generales:

1. Llevar al mínimo el posible efecto directo nocivo y los efectos indirectos de los anestésicos y las técnicas en la especialidad.

2. Conservar la homeostasia fi siológica durante métodos quirúrgicos en que puede haber graves pérdidas de sangre, isquemia tisular, reanudación del riego del tejido isquémi-co, desplazamiento de líquidos, exposición a un entorno frío y defi ciencias de la coagulación.

3. Mejorar los resultados posoperatorios por la selección de técnicas que bloquean o corrigen componentes de la res-puesta al estrés quirúrgico que puede originar secuelas a corto o largo plazo (Mangano et al., 1996; Balser et al., 1998).

Efectos hemodinámicos de la anestesia general. El efec-to fi siológico más importante de la inducción de la anestesia, que surge con la mayor parte de los agentes intravenosos y por inhalación, es una merma en la tensión arterial general. Entre sus causas están vasodilatación directa, depresión del miocardio, o ambos factores, disminución del control de ba-rorreceptores y un decremento generalizado del tono simpá-tico central (Sellgren et al., 1990). Hay variabilidad de los agentes en la magnitud de sus efectos específi cos (véase más adelante en este capítulo), pero en todos los casos la respues-ta hipotensora es intensifi cada por la disminución volumétri-ca primaria o alguna disfunción del miocardio, preexistente. Es importante usar con cautela en personas traumatizadas incluso anestésicos que muestran mínimas tendencias hipo-tensoras en situaciones normales (como etomidato y ketamina),

pues en ellas la disminución de volumen intravascular es compensada por una descarga simpática intensa. En indivi-duos supuestamente sensibles a los efectos hemodinámicosde los anestésicos, se utilizarán dosis de anestésico menores de lo normal.

Efectos de la anestesia general en las vías respiratorias. La conservación del libre tránsito de aire es esencial después de inducir la anestesia porque casi todos los anestésicos ge-nerales disminuyen o eliminan el impulso ventilatorio y los refl ejos que conservan el libre tránsito por las vías respirato-rias. Por tal razón, se necesitará que la ventilación sea asistida o controlada como mínimo, durante algún lapso en la opera-ción. El sujeto pierde el refl ejo nauseoso y disminuye el estí-mulo para la tos. También disminuye el tono del esfínter eso-fágico inferior y puede surgir regurgitación pasiva y activa. La intubación endotraqueal fue introducida por Kuhn en los comienzos del decenio de 1900 y ha sido una de las razones importantes de la reducción del número de fallecimientos por broncoaspiración durante la anestesia general. La relajación muscular es útil durante la inducción de la anestesia general, pues facilita la colocación de cánulas o sondas y entre otras la práctica de intubación endotraqueal. Los agentes de blo-queo neuromuscular por lo común se utilizan para lograr la relajación mencionada (véase cap. 9), y para reducir el riesgo de tos o arcadas durante la instrumentación asistida por la-ringoscopio de las vías respiratorias y con ello disminuir el peligro de broncoaspiración antes de la colocación fi rme de una sonda endotraqueal. Otras posibilidades en vez de la son-da recién mencionada incluyen una mascarilla facial y otra laríngea, y una mascarilla infl able colocada en la bucofaringe que forme un sello alrededor de la glotis. La selección del tubo o cánula se basa en el tipo de procedimiento y en las características de cada paciente.

Hipotermia. Por lo general, los pacientes terminan por mostrar hipotermia (temperatura corporal !36"C) duran-te la operación. Las razones de la hipotermia incluyen baja temperatura ambiente, cavidades corporales al descubierto, soluciones intravenosas frías, alteración del control termorre-gulador y disminución del metabolismo. Los anestésicos ge-nerales aminoran el “nivel preestablecido” (análogo a la ac-ción de un termostato) de la temperatura central, en el cual se activa la vasoconstricción termorreguladora para defender al organismo de la pérdida calórica. Además, la vasodilatación generada por los anestésicos generales y regionales supera a la vasoconstricción periférica crioinducida y con ello se re-distribuye calor del compartimiento central al periférico en el organismo, y así disminuye la temperatura central (Sessler, 2000). La anestesia general disminuye en promedio 30% el metabolismo y el consumo total de oxígeno por el cuerpo, y también aminora la generación de calor.

Incluso disminuciones pequeñas de la temperatura cor-poral pueden hacer que aumenten las complicaciones peri-operatorias que incluyen las de tipo cardiovascular (Frank et al., 1997), infecciones en las heridas (Kurz et al., 1996) y se altera la coagulación. Uno de los objetivos importantes de la atención en anestesia es evitar la hipotermia, y entre

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Capítulo 13 / Anestésicos generales 343

las modalidades para conservar la normotermia están utilizar soluciones intravenosas a la temperatura corporal, intercam-biadores térmicos en el circuito de anestesia, cubiertas con aire tibio forzado y nueva tecnología que incluye vestimentas con “colchón” de agua y un control de retroalimentación por microprocesador hasta un “nivel preestablecido” de la tem-peratura central.

Náuseas y vómito. Las dos complicaciones mencionadas en el posoperatorio siguen constituyendo problemas graves después de la anestesia general y provienen de la acción del anestésico en la zona de quimiorreceptores (gatillo) y el cen-tro del vómito en el tallo encefálico, situación regulada por serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT), histamina, acetilco-lina y dopamina. El ondansetrón, antagonista del receptor de 5-HT3 (véase cap. 37), es muy efi caz para suprimir las náu-seas y el vómito. Entre otros fármacos de uso frecuente están droperidol, metoclopramida, dexametasona y no usar óxido nitroso (N2O). El uso de propofol como agente de inducción y de cetorolaco, antiinfl amatorio no esteroide como sustituti-vo de opioides, puede disminuir la incidencia y la intensidad de las náuseas y los vómitos en el posoperatorio.

Otros fenómenos al recuperar la conciencia y después de la operación. Los cambios fi siológicos que surgen al re-cuperar la conciencia el sujeto después de anestesia general pueden ser profundos. La hipertensión y la taquicardia son frecuentes conforme el sistema nervioso simpático recupera su tono y es activado por el dolor. La isquemia del miocardio puede surgir o empeorarse extraordinariamente al recuperar la conciencia la persona con alguna arteriopatía coronaria. En 5 a 30% de los pacientes hay una fase de excitación al recu-perar la conciencia que se caracteriza por taquicardia, inquie-tud, llanto y gemidos, movimientos desordenados y diversos signos neurológicos. A menudo se observan escalofríos des-pués de la anestesia, al descender la temperatura central. Una dosis pequeña de meperidina (12.5 mg) disminuye la tempe-ratura del centro que desencadena los escalofríos y detiene de manera efi caz dicha actividad. La incidencia de todos estos fenómenos con la recuperación de la conciencia aminora en grado importante cuando se utilizan opioides como parte del régimen transoperatorio.

Después de la operación puede surgir obstrucción de vías respiratorias porque los efectos residuales del anestésico si-guen disminuyendo de modo parcial la conciencia y los refl e-jos (sobre todo en individuos que normalmente roncan o tienen apnea durante el sueño). Los esfuerzos inspiratorios potentes contra la glotis cerrada pueden originar edema pulmonar por presión negativa. La función pulmonar disminuye en el pos-operatorio después de todos los tipos de anestesia y cirugía y a veces aparece hipoxemia. La hipertensión puede ser intensísi-ma y obligar a menudo al uso de terapia intensiva.

El control del dolor (analgesia) puede complicarse en el posoperatorio inmediato. La supresión respiratoria que surge con los opioides puede ser un problema en personas recién operadas que aún tienen un efecto residual notable del anes-tésico. El individuo alternadamente puede gritar por dolor intensísimo y quedar profundamente somnoliento, con obs-

trucción de vías respiratorias en cuestión de segundos. El antiinfl amatorio no esteroide cetorolaco (30 a 60 mg por vía intravenosa) suele ser efi caz, y la obtención de inhibidores de ciclooxigenasa-2 inyectables (véase cap. 26) es un hecho promisorio para obtener analgesia sin depresión respiratoria. Además, las técnicas anestésicas regionales constituyen una parte importante de la estrategia multimodal perioperatoria, en que se utiliza infi ltración de la herida con un anestésico local; bloqueos epidural, raquídeo y de plexos y uso de an-tiinfl amatorios no esteroides, opioides, agonistas de recepto-res adrenérgicos 2 y antagonistas de receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA). La administración de analgésicos por vía intravenosa y epidural controlada por el propio paciente se vale de pequeñas bombas computadorizadas activadas “sobre demanda” pero programadas dentro de límites de seguridad, para evitar sobredosifi caciones. Los agentes utilizados en esa modalidad son opioides (a menudo morfi na) por vía intrave-nosa, y opioides, anestésicos locales, o ambos fármacos, por vía epidural. Las técnicas mencionadas han revolucionado el tratamiento del dolor en el posoperatorio, se pueden utilizar durante horas o días y permiten la ambulación y una mejor función intestinal, para cuando se emprenda el consumo de analgésicos ingeribles.

ACCIONES Y MECANISMOS DE LOS ANESTÉSICOS GENERALES

El estado anestésico

Los anestésicos generales son un grupo de sustancias estruc-turalmente diferentes que producen un punto fi nal común, un estado del comportamiento llamado anestesia general. En el sentido más amplio, la anestesia general puede defi nirse como una depresión global pero reversible de las funciones del sis-tema nervioso central (SNC), lo cual resulta en la pérdida de reacción y percepción de todo estímulo externo. Mientras esta defi nición es atrayente por su simplicidad, es inútil por dos razones: primero, es inadecuada porque la anestesia no constituye sólo un estado de desaferentación; por ejemplo, la amnesia es un aspecto importante del estado anestésico. Segundo, no todos los anestésicos generales producen los mismos modelos de desaferentación. Los barbitúricos, por ejemplo, son muy efi caces al generar amnesia y pérdida de conocimiento, pero no sirven como analgésicos.

Una manera alternativa de defi nir el estado anestésico es considerarlo como conjunto de cambios en los “componen-tes” del comportamiento o percepción. Los componentes del estado anestésico incluyen amnesia, inmovilidad en respues-ta a la estimulación nociceptiva, atenuación de las reaccio-nes autónomas a la estimulación nociceptiva, analgesia y estado de inconsciencia. Es importante recordar que el uso de los anestésicos generales es de utilidad sólo en la medida en que facilitan la realización de intervenciones quirúrgicas u otros procedimientos que inducen dolor. La ejecución de métodos quirúrgicos requiere de un paciente inmóvil que no

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tenga respuesta autónoma excesiva en la operación (presión arterial, frecuencia cardíaca) y que tenga amnesia para el pro-cedimiento. Por tanto, los componentes esenciales del estado anestésico comprenden inmovilización, amnesia y atenua-ción de la respuesta autónoma a la estimulación nociceptiva. Sin duda, si la anestesia produce amnesia profunda, quizá sea difícil, en principio, valorar si también origina analgesia o estado de inconsciencia.

Medición de la potencia anestésica

La característica esencial que debe poseer un anestésico ge-neral es lograr la inmovilización del enfermo; por tal razón, la potencia de los agentes de tipo general suele medirse al cuan-tifi car la concentración de dicho fármaco que evita el movi-miento en reacción a estímulos operatorios. En el caso de los anestésicos por inhalación, la potencia se mide en unidades MAC, es decir, cada unidad es la concentración alveolar mí-nima (minimum alveolar concentration) que impide el movi-miento en reacción a estimulación quirúrgica en la mitad de los sujetos. La utilidad de usar MAC como índice de medi-ción reside en que: 1) facilita valorar de manera continua las concentraciones alveolares por medición de la concentración del anestésico en la fase televentilatoria, por medio de espec-troscopia de infrarrojo o espectrometría de masas; 2) permite contar con una correlación directa de la concentración libre del anestésico en su sitio o sitios de acción en SNC; 3) es un punto fi nal simple de medir que traduce un objetivo clínico importante. Otros puntos fi nales, aparte de la inmovilización, pueden utilizarse también para medir la potencia anestésica. Por ejemplo, la capacidad de responder a órdenes verbales (MACdespierto) (Stoelting et al., 1970) y la capacidad para re-cordar (Dwyer et al., 1992) también se han vinculado con la concentración anestésica alveolar. Es interesante notar que

tanto la respuesta verbal como el recuerdo están suprimidos a una fracción de MAC. Además, la razón de la concentración anestésica requerida para producir amnesia e inmovilidad varía de modo signifi cativo entre los diferentes anestésicos por inhalación (óxido nitroso en contraposición con isofl ura-no) (cuadro 13-1), lo cual sugiere que los anestésicos pueden originar estos puntos fi nales del comportamiento a través de diferentes mecanismos celulares y moleculares. La potencia de los anestésicos intravenosos es de alguna manera más di-fícil de medir porque no hay método alguno disponible para medir la concentración anestésica de sangre o plasma de ma-nera continua y porque la concentración libre del fármaco en su sitio de acción no puede conocerse. Generalmente, la potencia de los medicamentos intravenosos es defi nida como la concentración libre en plasma (en equilibrio) que induce ausencia de respuesta a la incisión quirúrgica (u otros puntos terminales) en 50% de los sujetos.

Mecanismos de la anestesia

Los mecanismos moleculares por los cuales los anestésicos generales originan sus efectos han permanecido como uno de los grandes misterios de la farmacología. Durante casi todo el siglo XX, la teoría consistió en que todos los anesté-sicos actuaban por un mecanismo común (la teoría unitaria de la anestesia). La teoría unitaria prevaleciente era que la anestesia es producida por una alteración de las propieda-des físicas de las membranas celulares. Este pensamiento se basó mayormente en observaciones acerca de que la poten-cia anestésica de un gas se correlacionaba con su solubilidad en aceite de oliva. Esta correlación, referida como la regla Meyer-Overton, infería que la bicapa lípida de la membrana era el blanco probable de la acción anestésica. Se han identi-fi cado claras excepciones a la regla Meyer-Overton (Koblin

Cuadro 13-1Propiedades de los anestésicos por inhalación

EC50‡ PARA PRESIÓN

SUPRESIÓN DE VAPOR RECUPERADO MAC* MACDESPIERTO

† DE MEMORIA (mmHg) Sangre/ Encéfalo/ Grasa/ COMO ANESTÉSICO (vol %) (vol %) (vol %) a 20°C) Gas Sangre Sangre METABOLITOS (%)

Halotano — 243 2.9 51 Isoflurano 0.24 250 2.6 45 Enflurano — 175 1.4 36 Sevoflurano — 160 1.7 48 Desflurano — 664 1.3 27 Óxido nitroso 52.5 Gas 1.1 2.3 Xenón — Gas — —

*Los valores de MAC (concentración alveolar mínima) se expresan en porcentaje de volumen, es decir, el porcentaje de la atmósfera que posee al anestésico. La cifra mayor de 100% indica que se necesitarán situaciones hiperbáricas. †MACdespierto es la concentración en la cual se pierden las respuestas adecuadas a las órdenes. ‡EC50 es la concentración que origina supresión de la memoria en la mitad de los pacientes. —, No disponible.

COEFICIENTE DE PARTICIÓN A 37°C

0.75 1.2 1.6 2 6105 71

0.41 0.4 0.4 0.6 2.460.032.6

2.31.41.80.650.450.470.12

20 0.2 2.4 3 0.02 0.004 0

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et al., 1994). Por ejemplo, se ha demostrado que los anesté-sicos por inhalación e intravenosos tal vez sean enantioselec-tivos en su acción como anestésicos (etomidato, esteroides, isofl urano) (Tomlin et al., 1998; Lysko et al., 1994; Wittmer et al., 1996). El hecho de que los enantiómeros tienen accio-nes únicas con propiedades físicas idénticas indica que otras propiedades, aparte de la liposolubilidad, son importantes para determinar la acción anestésica. Esto ha llevado a pen-sar en la identifi cación de sitios específi cos para la fi jación a proteínas, de anestésicos.

Un impedimento para entender los mecanismos de la anestesia ha sido la difi cultad para defi nir a la anestesia con precisión. Un cúmulo importante de investigaciones indica que un anestésico origina componentes diferentes del es-tado anestésico por medio de acciones en diferentes sitios anatómicos del sistema nervioso y que puede originar tales efectos al actuar en diferentes células y moléculas. Además, un número cada vez mayor de datos refuerza la hipótesis de que los anestésicos diferentes originan componentes espe-cífi cos de la anestesia, por medio de acciones en diferentes “efectores” moleculares. Después de obtener tales conoci-mientos, se ha descartado en gran medida la teoría unitaria de la anestesia.

Sitios anatómicos de la acción anestésica. Los anestésicos generales podrían, en principio, interrumpir funciones del sistema nervioso central en millares de niveles, con inclusión de neuronas sensitivas periféricas, médula espinal, tronco y corteza cerebral. La identifi cación de los sitios anatómicos de acción precisos es difícil porque muchos anestésicos in-hiben de manera difusa la actividad eléctrica en el SNC. Por ejemplo, el isofl urano a 2 MAC puede causar silencio eléctrico en el encéfalo (New-berg et al., 1983). A pesar de esto, estudios in vitro han mostrado que vías corticales específi cas tienen grandes diferencias desde el punto de vista de la sensibilidad tanto a anestésicos por inhalación como intrave-nosos (MacIver y Roth, 1988; Nicoll, 1972). Lo anterior sugiere que los anestésicos pueden causar componentes específi cos del estado sin sen-sibilidad (anestesia) por medio de actuaciones en diferentes sitios del SNC. Como dato congruente con la posibilidad mencionada, resultados de algunos estudios indican que los anestésicos por inhalación originan inmovilidad en reacción a una incisión operatoria (el punto fi nal utili-zado para identifi car o valorar MAC) por acción en la médula espinal (Rampil, 1994; Antognini y Schwartz, 1993). Las acciones anestésicas en la médula espinal no causan amnesia ni inconsciencia, y por ello los componentes de la anestesia son producidos en sitios distintos del SNC. Sobre tal base, estudios recientes señalan que los efectos sedantes del pentobarbital y el propofol (anestésicos GABAérgicos) son mediados por receptores de ácido aminobutírico tipo A ( -aminobutyric acid A, GABAA) en el núcleo tuberomamilar (Nelson et al., 2002) y los efec-tos sedantes del anestésico intravenoso dexmedetomidina (agonista de receptores adrenérgicos 2) surgen por medio de acciones en el locus ceruleus (Mizobe et al., 1996). Los datos anteriores sugieren que las acciones sedantes de algunos anestésicos comparten las vías neurona-les que intervienen en el sueño endógeno. No se han identifi cado los sitios en los que otros anestésicos intravenosos y por inhalación produ-cen inconsciencia, pero los segundos deprimen la excitabilidad de las neuronas talámicas (Ries y Puil, 1999); ello sugiere que el tálamo es un posible sitio de los efectos sedantes de los anestésicos por inhalación, pues se obtiene inconsciencia cuando se bloquea la comunicación tala-mocortical. Por último, los anestésicos intravenosos y por inhalación deprimen la neurotransmisión en el hipocampo (Kendig et al., 1991), un sitio probable en que aparecen sus efectos amnésicos.

Mecanismos celulares de la anestesia. Los anestésicos generales pro-ducen dos efectos fi siológicos importantes en la célula. En primer lugar, los anestésicos por inhalación pueden inducir hiperpolarización neuronal (Nicoll y Madison, 1982); esto quizá sea un efecto importante en neuro-nas que desempeñan función de marcapasos y circuitos generadores de modelos. Tal vez también sea relevante en la comunicación sináptica, ya que una reducción de la excitabilidad en la neurona postsináptica puede disminuir la probabilidad de desencadenar un potencial de acción en respuesta a la liberación de un neurotransmisor. En segundo lugar, tanto los anestésicos por inhalación como los intravenosos tienen efectos sus-tanciales en la función sináptica. Con respecto a esto, vale la pena notar que los anestésicos parecen tener efectos mínimos en la generación o propagación del potencial de acción a concentraciones que afectan la sinapsis (Larrabee y Posternak, 1952). Los anestésicos por inhalación sirven para inhibir las sinapsis excitadoras y activar las sinapsis inhibi-doras en varias preparaciones. Parece probable que estos efectos sean producidos tanto por acciones presinápticas como postsinápticas de los anestésicos por inhalación. El isofl urano, anestésico por inhalación, in-hibe claramente la liberación del neurotransmisor (Perouansky et al., 1995; MacIver et al., 1996), en tanto que la pequeña disminución de la amplitud de potencial de acción presináptico producida por el isofl urano (merma de 3% en la concentración de MAC) inhibe de modo sustancial la liberación del neurotransmisor (Wu et al., 2004b); este último efecto se produce porque la disminución del potencial de acción presináptico es amplifi cado para generar una reducción mucho mayor de la penetra-ción presináptica de calcio, la cual a su vez es amplifi cada y surge una merma todavía mayor en la liberación del transmisor. El efecto anterior pudiera explicar la mayor parte de la disminución de la liberación del transmisor por parte de los anestésicos por inhalación en algunas si-napsis excitadoras. Los anestésicos de ese tipo también actúan a nivel postsináptico y alteran la respuesta al neurotransmisor liberado. Según expertos, tales acciones provienen de interacciones específi cas de los agentes anestésicos con receptores de neurotransmisores.

Los anestésicos intravenosos producen un intervalo más limitado de efectos fi siológicos. Sus acciones predominantes están en el nivel de la sinapsis, donde tienen un efecto profundo pero relativamente espe-cífi co en la respuesta postsináptica al neurotransmisor liberado. Casi todos los anestésicos intravenosos actúan de modo predominante al incrementar la neurotransmisión inhibidora, mientras que la ketamina bloquea principalmente la neurotransmisión excitadora en la sinapsis glutamatérgica.

Acciones moleculares de los anestésicos generales. Los efectos elec-trofi siológicos de los anestésicos generales en la célula sugieren varios blancos moleculares potenciales para la acción anestésica. Hay datos fundamentados que sostienen que los canales fónicos sensibles a li-gando son blancos importantes para la acción anestésica. Los canales de cloro activados por el ácido aminobutírico (receptores GABAA) (véanse caps. 12 y 16) son sensibles a concentraciones clínicas de una amplia gama de anestésicos, con inclusión de los medicamentos inhala-dos halogenados y varios fármacos intravenosos (propofol, barbitúricos, etomidato y neuroesteroides) (Krasowski y Harrison, 1999). En concen-traciones clínicas, los anestésicos generales aumentan la sensibilidad de los receptores GABAA al GABA, al facilitar la neurotransmisión inhi-bidora y al deprimir la actividad del sistema nervioso. Parece probable que el efecto de los anestésicos sobre el receptor GABAA sea mediado por la unión de estos medicamentos a ciertos sitios en la proteína del receptor GABAA, ya que las mutaciones puntuales en el receptor pue-den eliminar los efectos del anestésico sobre la función del canal iónico (Mihic et al., 1997). También parece posible que haya sitios de unión específi cos para al menos varias clases de anestésicos, ya que las muta-ciones en ciertas regiones (y subunidades) del receptor GABAA afectan de modo selectivo a las actividades de varios anestésicos (Belelli et al., 1997; Krasowski y Harrison, 1999). Debe aclararse también que ninguno

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de los anestésicos generales compite con el GABA por los sitios de fi jación en el receptor. La capacidad del propofol y la del etomidato para inhibir la respuesta a estímulos nocivos es mediada por un sitio específi co en la subunidad 3 del receptor GABAA (Jurd et al., 2003), en tanto que los efectos sedantes de los anestésicos en cuestión son me-diados en el mismo sitio en la subunidad 2 (Reynolds et al., 2003). Los resultados anteriores indican que los dos componentes de la anestesia pueden ser mediados por receptores GABAA; en el caso de anestésicos diferentes del propofol y el etomidato, todavía no se han identifi cado los componentes de la anestesia que son producidos por acciones en los receptores ácido aminobutírico A.

Como elementos en relación estructural íntima con los receptores GABAA se encuentran otros canales iónicos que dependen del ligando, que incluyen los receptores de glicina y los receptores acetilcolínicos nicotínicos de neuronas. Los receptores de glicina pueden intervenir para mediar la inhibición que causan los anestésicos, de las respuestas a estímulos nocivos. Las concentraciones clínicas de los anestésicos por inhalación aumentan la capacidad de la glicina para activar los canales de cloro sensibles a glicina (receptores de glicina), que cumplen una función importante en la neurotransmisión inhibidora a nivel de la médula espi-nal y tallo encefálico. El propofol (Hales y Lambert, 1988), los neuroes-teroides y los barbitúricos también potencian las corrientes activadas por glicina, en tanto que el etomidato y la ketamina no (Mascia et al., 1996). Las concentraciones subanestésicas de los productos por inhalación inhi-ben algunas clases de receptores acetilcolínicos nicotínicos de neuronas (Violet et al., 1997; Flood et al., 1997). Sin embargo, dichas acciones al parecer no median la inmovilización por el anestésico (Eger et al., 2002); más bien, los receptores nicotínicos en neuronas podrían mediar otros componentes de la anestesia como la analgesia o la amnesia.

Los únicos anestésicos generales que no ejercen efectos importan-tes en los receptores GABAA o de glicina son ketamina, óxido nitro-so, ciclopropano y xenón. Dichos agentes inhiben un tipo diferente de conducto iónico regulado por ligando, el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) (véase cap. 12). Los receptores NMDA son conductos catió-nicos regulados por glutamato que en alguna forma muestran selectivi-dad por el calcio y que intervienen en la modulación a largo plazo de la respuesta sináptica (potenciación a largo plazo) y la neurotoxicidad mediada por glutamato. La ketamina inhibe los receptores NMDA al unirse al sitio de fenciclidina en la proteína del receptor NMDA (Anis et al., 1983) y se considera que el receptor NMDA constituye la principal molécula “blanco” para que se ejerzan las acciones anestésicas de la ketamina. El óxido nitroso (Mennerick et al., 1998); Jevtovic-Todorovic et al., 1998), el ciclopropano (Raines et al., 2001), y el xenón (Franks et al., 1998; de Sousa et al., 2000) son inhibidores potentes y selectivos de corrientes activadas por NMDA, lo cual sugiere que tales agentes también pueden originar inconsciencia a través de sus acciones en los receptores N-metil-D-aspartato.

Los anestésicos por inhalación poseen otras dos moléculas “blanco” que pueden mediar algunas de sus acciones. Los anestésicos haloge-nados de ese tipo activan algunos miembros de los conductos de pota-sio conocidos como conductos del dominio de poro doble (Gray et al., 1998; Patel et al., 1999); los otros miembros de la familia de conductos con el dominio de dos poros son activados por xenón, óxido nitroso y ciclopropano (Gruss et al., 2004). Los conductos mencionados son im-portantes para que se desencadene el potencial de membrana en reposo de las neuronas y pudieran ser el sitio molecular a través del cual tales agentes hiperpolarizan las neuronas. Un segundo “objetivo” sería la ma-quinaria molecular que interviene en la liberación del neurotransmisor. En Caenorhabditis elegans, para que actúe un anestésico por inhalación se necesita un complejo proteínico (sintaxina, proteína sinaptosómica de 25 kDa [synaptosomal protein 25 kDa, SNAP-25], sinaptobrevina) que interviene en la liberación del neurotransmisor a nivel sináptico (van Swinderen et al., 1999). Las interacciones moleculares comenta-das pudieran explicar en parte la capacidad de los anestésicos por inha-

lación para originar inhibición presináptica en el hipocampo y todo ello podría contribuir al efecto amnésico de los anestésicos por inhalación.

Resumen. Las pruebas actuales sostienen que la mayoría de los anestésicos generales intravenosos actúa de manera predominante a través de los receptores GABAA y tal vez mediante algunas interacciones con otros canales fónicos operados por ligando. Los agentes por inhalación halogena-dos tienen una variedad de blancos moleculares, congruentes con su estado de anestésicos completos (todos los componen-tes). El óxido nitroso, la ketamina y el xenón constituyen la tercera categoría de anestésicos generales que posiblemente originen inconsciencia al inhibir el receptor NMDA, activar los canales de potasio con dominio de dos poros o al tener ambas acciones. Rudolph y Antkowiak (2004) revisaron los mecanismos moleculares de los anestésicos generales.

ANESTÉSICOS PARENTERALES

Principios farmacocinéticos

Los anestésicos parenterales son compuestos de moléculas pequeñas, hidrófobos, aromáticos o heterocíclicos sustitui-dos (fi g. 13-1). La “hidrofobicidad” es el factor que rige sus características farmacocinéticas (Shafer y Stanski, 1992). Después de una sola inyección intravenosa directa muestran partición preferencial entre los tejidos con gran circulación y lipófi los del encéfalo y la médula espinal, en donde originan la anestesia en un “solo ciclo” circulatorio. Más adelante sus niveles en sangre disminuyen rápido, con lo cual el fármaco se redistribuye fuera del SNC al volver a la sangre. En este punto el anestésico se difunde a tejidos con un riego menor

Figura 13-1. Estructura de los anestésicos parenterales.

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como el músculo y las vísceras y con menor rapidez al teji-do adiposo que tiene defi ciente riego pero que es altamente hidrófobo. La terminación de la anestesia luego de una carga rápida única de anestésicos parenterales se debe de preferen-cia a la redistribución fuera del sistema nervioso y no a su metabolismo (fi g. 13-2). Luego de la redistribución, las con-centraciones anestésicas sanguíneas disminuyen según una interacción compleja entre la tasa metabólica y la cantidad y lipofi lia de la sustancia almacenada en los compartimien-tos periféricos (Hughes et al., 1992; Shafer y Stanski, 1992). Por tanto, las semividas de los anestésicos parenterales son “sensibles al entorno”, y el grado en que una semivida varíe de manera signifi cativa de fármaco a fármaco puede prede-cirse con base en las diferentes y notorias hidrofobicidades y depuraciones metabólicas (cuadro 13-2 y fi g. 13-3). Por ejemplo, luego de una carga rápida única de tiopental, los pacientes usualmente salen del estado anestésico luego de 10 min; de todas maneras, un sujeto quizá requiera más de un día para despertar de una administración por vía intravenosa prolongada de tiopental. La mayor parte de la variabilidad in-dividual en la sensibilidad a los anestésicos parenterales qui-zá se explique a través de factores farmacocinéticos (Wada

et al., 1997). Por ejemplo, en pacientes con un gasto cardíaco bajo, el riego relativo y la fracción de la dosis que llega al en-céfalo es mayor. Por tanto, los pacientes con choque séptico y aquellos con miocardiopatías requieren por lo regular do-sis anestésicas más bajas. Los individuos de edad avanzada suelen necesitar dosis más bajas en razón de un volumen de distribución inicial menor (Homer y Stanski, 1985). Como se describe más adelante en este capítulo, principios similares gobiernan la farmacocinética de los anestésicos por inhala-ción hidrófobos, sumados a la complejidad de la adminis-tración del medicamento por inhalación.

SUSTANCIAS PARENTERALES ESPECÍFICAS

Barbitúricos

Propiedades químicas y presentaciones. Los barbitúricos anestésicos son derivados del ácido barbitúrico (2,4,6-trioxohexahidropirimidina), con oxígeno o sulfuro en la posición 2 (fi g. 13-1). Los tres barbitúricos que se utilizan para la anestesia clínica son el tiopental sódico, tiamilal sódico y el metohexital sódico. El tiopental sódico (PENTOTAL) es el más

Figura 13-2. Concentraciones séricas de tiopental luego de una única dosis intravenosa de inducción. Las concentraciones séricas de tiopental después de una carga rápida pueden describirse por dos constantes de tiempo: t1

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. La reducción inicial es rápida (t12---a

!10 min) y se debe a la redistribución del medicamento desde el plasma y los tejidos altamente regados, como cerebro y médula es-pinal hacia tejidos menos regados como músculos y grasa. Durante esta fase de redistribución, la concentración sérica de tiopental se reduce a valores (AL, concentración al despertar [awakening level]) donde los individuos despiertan (véase recuadro; concentración sérica promedio de tiopental en 12 pacientes luego de una carga intravenosa rápida de tiopental de 6 mg/kg). El metabolismo y eli-minación subsiguientes son mucho más lentos y se caracterizan por una semivida (t !1

2---

) de más de 10 h. (Adaptado con autorización de Burch y Stanski, 1983.)

Figura 13-3. Semivida de los anestésicos generales sensibles al medio. La duración de la acción de dosis intravenosas simples de anestésicos/hipnóticos es corta de manera similar para todos, y determinada por la redistribución de los fármacos desde sus sitios activos (véase fig. 13-2). Sin embargo, luego de administraciones intravenosas prolongadas, la semivida de los medicamentos y la duración de la acción dependen de una compleja interacción en-tre el grado de redistribución del fármaco, la cantidad de sustancia acumulada en grasa y el índice metabólico del medicamento. Este fenómeno ha sido denominado semivida sensible al medio; es decir, la semivida de un medicamento sólo puede valorarse si se conoce el medio (la dosis total y alrededor de qué tiempo se administró). Obsérvese que la semivida de algunos fármacos, como el etomidato, el propofol y la ketamina, aumentan sólo de manera moderada con administraciones intravenosas prolongadas; otras (p. ej., el diaze-pam y el tiopental) aumentan de modo notable. (Con autorización de Reves et al., 1994.)

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utilizado para inducir la anestesia. Estos barbitúricos anestésicos son suministrados como mezclas racémicas a pesar de la enantioselectivi-dad en su potencia anestésica (Andrews y Mark, 1982). Los barbitúricos son formulados como las sales sódicas con 6% de carbonato sódico y reconstituidos en agua o solución salina isotónica para producir solucio-nes alcalinas de 1% (metohexital), 2% (tiamilal), o 2.5% (tiopental) con los pH de 10 a 11. Una vez reconstituidos, los tiobarbitúricos son esta-bles en solución hasta más de una semana y el metohexital hasta más de seis semanas, en caso de estar refrigerado. La mezcla con fármacos más ácidos, por lo común usados durante la inducción anestésica, puede ocasionar la precipitación de los barbitúricos como ácido libre; de esta manera, en la práctica clínica se atrasa la administración de otras sus-tancias hasta que el catéter intravenoso esté libre de barbitúricos.

Dosis y aplicaciones clínicas. Dosis intravenosas reco-mendadas para todos estos fármacos en un adulto joven y saludable se muestran en el cuadro 13-2.

La dosis característica de inducción del tiopental (3 a 5 mg/kg) pro-duce estado de inconsciencia en 10 a 30 s con un efecto máximo en 1 min, y la duración de la anestesia es de 5 a 8 min. Los neonatos y ni-ños requieren usualmente una dosis de inducción mayor (5 a 8 mg/kg), en tanto que los ancianos y las embarazadas necesitan una menor (1 a 3 mg/kg) (Homer y Stanski, 1985; Jonmarker et al., 1987; Gin et al., 1997). El cálculo de la dosis basada en la masa corporal magra disminu-ye la variación individual en los requerimientos de la dosifi cación. Las dosis pueden ser reducidas de 10 a 50% después de la premedicación con ben-zodiazepinas, opioides o antagonistas de los receptores adrenérgicos 2 o ambos debido a su efecto hipnótico aditivo (Short et al., 1991; Nishina et al., 1994; Wang et al., 1996). El tiamilal es aproximadamente equi-potente con, y en todos los aspectos muy similar, al tiopental. El meto-hexital (BREVITAL) es tres veces más potente, pero similar al tiopental en el comienzo y la duración de acción. El tiopental y el tiamilal producen poco o ningún dolor en el sitio de inyección; el metohexital genera un dolor leve. La irritación venosa puede reducirse al inyectarse en venas grandes, no las de las manos, y por inyección intravenosa previa de lidocaína (0.5 a 1 mg/kg). La inyección intraarterial de tiobarbitúricos puede inducir infl amación intensa y reacciones en potencia necróticas, por lo que debe evitarse. El tiopental por lo general evoca el sabor del ajo justo antes de inducir la anestesia. El metohexital y, en menor grado, los otros barbitúricos pueden producir un fenómeno de excitación como temblor muscular, hipertonía e hipo. Para la inducción no intravenosa en pacientes pediátricos, todos estos medicamentos pueden suministrarse por vía rectal en dosis aproximadamente 10 veces mayores que por la intravenosa.

Farmacocinética y metabolismo. Los parámetros farma-cocinéticos para cada fármaco se listan en el cuadro 13-2. Como se ha analizado, el principal mecanismo que limita la duración de la anestesia después de dosis únicas es la redis-tribución de estos medicamentos hidrófobos desde el encé-falo a otros tejidos. Sin embargo, luego de dosis múltiples o administraciones por vía intravenosa lenta, la duración de la acción de los barbitúricos varía de modo considerable, según sea su depuración.

El metohexital es diferente de los otros dos barbitúricos en que su depuración es más rápida; por tanto, se acumula menos durante admi-nistraciones por goteo prolongadas (Schwilden y Stoeckel, 1990). De-bido a su lenta eliminación y a sus grandes volúmenes de distribución, las administraciones por goteo prolongadas o grandes dosis de tiopental y tiamilal pueden generar estado de inconsciencia que durará por varios días. Aun dosis únicas de inducción de tiopental y, a menor escala, de

metohexital, pueden originar deterioro psicomotor durante más de 8 h (Korttila et al., 1975; Beskow et al., 1995). El metohexital se ha utiliza-do a menudo para procedimientos extrahospitalarios en donde se busca un retorno rápido al estado de alerta, pero esta función ha sido ahora ocupada ampliamente por el anestésico propofol (véase más adelante en este capítulo). Estos tres fármacos se eliminan por metabolismo hepáti-co y se excretan por el riñón como metabolitos inactivos; una pequeña fracción del tiopental experimenta una reacción de desulfuración para generar el pentobarbital, un hipnótico de larga duración (Chan et al., 1985). Las sustancias se unen en alto grado a las proteínas plasmáticas (cuadro 13-2). Enfermedades hepáticas u otras entidades patológicas que reducen las concentraciones de proteínas séricas disminuirán el vo-lumen de distribución y, por tanto, incrementarán la concentración libre inicial y, con ello, el efecto hipnótico de la dosis de inducción.

Efectos adversos. Sistema nervioso. Además de producir anestesia general, los barbitúricos reducen de manera depen-diente de la dosis el índice metabólico cerebral, medido por la utilización encefálica de oxígeno (índice metabólico cerebral de oxígeno: [cerebral metabolic rate of O2, CMRO2]). La do-sis de inducción del tiopental reduce 25 a 30% el CMRO2; hay una merma máxima de 55% con dosis dos a cinco veces mayores que la dosis de inducción (Stullken et al., 1977). Como consecuencia de la reducción de CMRO2, el fl ujo san-guíneo cerebral y la presión intracraneal también se reducen (Shapiro et al., 1973).

Dado que disminuye de manera notoria el metabolismo cerebral, el tiopental se ha evaluado como un fármaco protector contra la isque-mia cerebral. Por lo menos un estudio en seres humanos sugiere que el tiopental tal vez sea efi caz al mejorar el daño isquémico en el ajuste perioperatorio (Nussmeier et al., 1986). Este medicamento también dis-minuye la presión intraocular (Joshi y Bruce, 1975). Los barbitúricos son efi caces anticonvulsivos, quizá debido a la actividad depresiva del SNC. El tiopental en particular tiene probada efi cacia para el tratamien-to de estados epilépticos (Modica et al., 1990).

Aparato cardiovascular. Los barbitúricos anestésicos producen una disminución dependiente de la dosis en la pre-sión arterial. El efecto es causado predominantemente por vasodilatación, en particular por venodilatación y, en menor grado, por una pequeña reducción directa de la contractilidad miocárdica. De manera característica, la frecuencia cardíaca se incrementa como respuesta compensadora a la disminu-ción de la presión arterial, aunque los barbitúricos merman los refl ejos de los barorreceptores.

La hipotensión tal vez sea intensa en pacientes con capacidad de-teriorada para compensar la venodilatación, por ejemplo, aquellos con hipovolemia, miocardiopatía, valvulopatía, enfermedad coronaria, tapo-namiento cardíaco o en tratamiento con bloqueadores . El tiopental no está necesariamente contraindicado en pacientes con enfermedad coronaria, ya que la tasa de suministro para el requerimiento de oxígeno miocárdico parece ser adecuada dentro de los límites de la presión ar-terial normal del sujeto (Reiz et al., 1981). Ninguno de los barbitúricos ha sido arritmógeno.

Aparato respiratorio. Los barbitúricos son depresores respiratorios. La dosis de inducción del tiopental disminuye la ventilación por minuto y el volumen de ventilación pulmo-nar con nula o escasa reducción de la frecuencia respiratoria

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(Grounds et al., 1987). Las respuestas refl ejas a la hipercap-nia y a la hipoxia están disminuidas con los anestésicos bar-bitúricos (Hirshman et al., 1975), y la apnea puede ocurrir a dosis mayores o ante otros depresores respiratorios como los opioides. Con la excepción de reacciones poco ordinarias de tipo anafi lactoide, estos fármacos tienen poco efecto en el tono broncomotor y pueden usarse sin riesgo alguno en personas asmáticas (Kingston y Hirshman, 1984).

Otros efectos adversos. La administración a corto plazo de los bar-bitúricos no tiene efectos clínicamente signifi cativos en los sistemas hepático, renal o endocrino. Una sola dosis de inducción del tiopental no altera el tono en el útero grávido, pero produce una depresión leve y transitoria de la actividad del recién nacido (Kosaka et al., 1969). Las alergias reales a los barbitúricos son raras (Baldo et al., 1991); sin embargo, en ocasiones ha inducido liberación de histamina (Sprung et al., 1997). Los barbitúricos pueden causar crisis letales de porfi ria en pacientes con porfi ria intermitente aguda o veteada y están contraindi-cados en dichos sujetos. A diferencia de los anestésicos por inhalación y la succinilcolina, los barbitúricos y otros anestésicos parenterales no parecen generar hipertermia maligna (Rosenberg et al., 1997).

Propofol

Propiedades químicas y presentaciones. El propofol es el anestésico parenteral utilizado con más frecuencia en Estados Unidos. El ingredien-te activo del propofol, 2,6-diisopropilfenol, es esencialmente insoluble en soluciones acuosas y se prepara sólo para administración intravenosa al 1% (10 mg/ml) como una emulsión en 10% de aceite de soya, 2.25% de glicerol y 1.2% de fosfolípido purifi cado de huevo. En Estados Uni-dos, el ácido etilendiaminotetraacético (ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA) disódico (0.05 mg/ml) o metabisulfi to de sodio (0.25 mg/ml) se agrega para inhibir el crecimiento bacteriano. De todos modos, se ha comunicado una signifi cativa contaminación bacteriana en contenedores abiertos y se ha relacionado con infecciones graves; el propofol debe administrarse poco después de eliminar el paquete estéril.

Dosis y aplicaciones clínicas. La dosis de inducción de propofol (DIPRIVAN) en un adulto sano es de 1.5 a 2.5 mg/kg. El propofol tiene un comienzo y una duración de anestesia similares a los del tiopental (cuadro 13-2). Así como con los barbitúricos, las dosis deben reducirse en pacientes de edad avanzada y cuando se proporcionan otros sedantes de ma-nera concomitante, en tanto que deben aumentarse en niños pequeños. El propofol, por su semivida de eliminación relati-vamente breve, suele utilizarse para el mantenimiento y tam-bién para la inducción de la anestesia. En el caso de técnicas breves, son efi caces dosis pequeñas en inyección directa (10 a 50% de la dosis de inducción) cada 5 min o según sean necesarias. El propofol en goteo intravenoso origina un nivel farmacológico más estable (100 a 300 g/kg de peso/min) y en este caso es mejor para la fase de mantenimiento a largo plazo de la anestesia. El ritmo de goteo debe ajustarse a la reacción del paciente y los valores de otros hipnóticos. Las dosis sedantes de propofol son de 20 a 50% de las reque-ridas para la anestesia general. Sin embargo, aun con estas dosis pequeñas, se debe estar alerta y preparado para todos los efectos adversos del propofol analizados más adelante, en particular la obstrucción de las vías respiratorias y la apnea.

El propofol causa dolor al ser inyectado, el cual es sensible de reducirse con lidocaína y con la administración en grandes venas del brazo y antecubitales. Ocurren fenómenos excita-dores durante la inducción con propofol con casi la misma frecuencia que con tiopental, pero mucho menos frecuente que con metohexital (Langley y Heel, 1988).

Farmacocinética y metabolismo. La del propofol está gobernada por los mismos principios que se aplican a los barbitúricos. El comienzo y duración de la anestesia después de una carga rápida simple son similares a los del tiopental (Langley y Heel, 1988). Sin embargo, la recuperación de dosis múltiples o administraciones intravenosas por goteo prolonga-das ha sido más rápida después del propofol que después del tiopental o incluso el metohexital (Doze et al., 1986; Langley y Heel, 1988).

La acción más breve del propofol después de goteo intravenoso se explica por su eliminación muy grande, junto con la difusión lenta del mismo desde el compartimiento periférico al central (fi g. 13-3). La rá-pida depuración del propofol explica una menor intensidad de la resaca comparada con la de los barbitúricos, lo cual puede permitir una salida más rápida de la sala de recuperación. El propofol se metaboliza prin-cipalmente en el hígado a metabolitos menos activos que se eliminan por el riñón (Simons et al., 1995); sin embargo, su depuración excede el fl ujo sanguíneo hepático, y se ha encontrado metabolismo extrahepático (Veroli et al., 1992). El propofol se une en alto grado a las proteínas, y su farmacocinética, como la de los barbitúricos, puede afectarse en aquellas situaciones que modifi can las proteínas séricas (Kirkpatrick et al., 1988).

Efectos adversos. Sistema nervioso. Los efectos del pro-pofol en el sistema nervioso central son similares a los de los barbitúricos.

El propofol disminuye el CMRO2, el fl ujo sanguíneo cere-bral y las presiones intracraneal e intraocular en casi el mis-mo grado que el tiopental (Langley y Heel, 1988). Como el tiopental, el propofol se ha utilizado en pacientes en riesgo de isquemia cerebral (Ravussin y de Tribolet, 1993); sin em-bargo, no se han llevado a cabo estudios en seres humanos que determinen la efi cacia del propofol como neuroprotector. Los resultados de estudios acerca de los efectos anticonvulsi-vos del propofol han sido contradictorios con respecto a otros que sugieren que presenta actividad proconvulsiva cuando se combina con otros medicamentos (Modica et al., 1990). De esta manera, a diferencia del tiopental, el propofol no está probado para tratamiento de la crisis epiléptica aguda.

Aparato cardiovascular. El propofol produce una dis-minución de la presión arterial dependiente de dosis que es mucho mayor a la producida por el tiopental (Grounds et al., 1985; Langley y Heel, 1988). La merma súbita de la pre-sión arterial quizá sea explicada por la vasodilatación y por la leve depresión de la contractilidad miocárdica (Grounds et al., 1985). El propofol amortigua el refl ejo barorreceptor o es directamente vagotónico, o ambos efectos, porque sólo se obser-van pequeños incrementos de la frecuencia cardíaca ante cual-quier disminución de la presión arterial inducida por propofol (Langley y Heel, 1988). Así como el tiopental, el propofol debe utilizarse con cuidado en pacientes en riesgo, o con intolerancia a las disminuciones de la presión arterial.

Efectos respiratorios y otros efectos adversos. En dosis equipotentes, el propofol produce un grado de depresión res-

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piratoria mínimamente mayor que el tiopental (Blouin et al., 1991). Los pacientes a los que se ha suministrado propofol deben ser vigilados para asegurar oxigenación y ventilación adecuadas. Es menos probable el broncoespasmo con pro-pofol que con los barbitúricos (Pizov et al., 1995). Carece de efectos clínicamente signifi cativos en hígado, riñón y órganos endocrinos. A diferencia del tiopental, el propofol parece poseer acción antiemética importante, y es una buena elección para la sedación o anestesia en pacientes con alto riesgo de tener náuseas y vómito (McCollum et al., 1988). El propofol produce reacciones anafi lactoides y de liberación histamínica en casi la misma baja frecuencia que el tiopen-tal (Laxenaire et al., 1992). Aunque el propofol cruza las membranas placentarias, se considera seguro para utilizar-lo en pacientes embarazadas, con reducción transitoria de la actividad del recién nacido, de manera similar al tiopental (Abboud et al., 1995).

Etomidato

Propiedades químicas y presentaciones. El etomidato es un imidazol sustituido que es provisto como el D-isómero activo (fi g. 13-1); escasa-mente es soluble en agua y se prepara como una solución de 2 mg/ml en 35% de propilenglicol. A diferencia del tiopental, el etomidato no indu-ce la precipitación de bloqueadores neuromusculares u otros fármacos suministrados a menudo durante la inducción anestésica.

Dosis y aplicación clínica. El etomidato (AMIDATE) se uti-liza en especial para la inducción anestésica en pacientes con riesgo de hipotensión.

La dosis de inducción del etomidato (0.2 a 0.4 mg/kg) tie-ne un comienzo rápido y una corta duración de acción (cua-dro 13-2), y se acompaña de una alta incidencia de dolor en el sitio de inyección y de movimientos mioclónicos. La lido-caína alivia efi cazmente el dolor de la inyección (Galloway et al., 1982), en tanto que los movimientos mioclónicos se pueden aplacar por la premedicación a base de benzodiazepi-nas u opiáceos. El etomidato es adecuado desde el punto de vista farmacocinético para el mantenimiento de la anestesia (10 g/kg/min) o la sedación (5 g/kg/min); sin embargo, no se recomiendan administraciones por goteo prolongadas por las razones analizadas más adelante en este capítulo. El etomidato puede suministrarse por vía rectal (6.5 mg/kg) con un comienzo de acción de aproximadamente 5 minutos.

Farmacocinética y metabolismo. Una dosis de inducción de etomida-to tiene un rápido comienzo y una duración de acción dependiente de la redistribución (cuadro 13-2). El metabolismo del etomidato ocurre en el hígado, donde primariamente se hidroliza a compuestos inactivos (Heykants et al., 1975; Gooding y Corssen, 1976). La eliminación es renal (78%) y biliar (22%). Comparado con el tiopental, la duración de acción del etomidato aumenta menos con dosis repetidas (fi g. 13-3). La fi jación del etomidato a las proteínas plasmáticas es alta, pero es menor que la de los barbitúricos y el propofol (cuadro 13-2).

Efectos adversos. Sistema nervioso. Los efectos del eto-midato en el fl ujo sanguíneo cerebral, en el metabolismo, y en las presiones intracraneales e intraoculares son similares

a las del tiopental (Modica et al., 1992). El etomidato se ha usado como fármaco protector contra la isquemia cerebral; sin embargo, estudios en animales no hallaron un efecto be-nefi cioso uniforme (Drummond et al., 1995), y ningún ex-perimento controlado se ha realizado en seres humanos. En algunos estudios, el etomidato mostró ser proconvulsivo y no es un tratamiento comprobado para crisis epilépticas (Modi-ca et al., 1990).

Aparato cardiovascular. La estabilidad cardiovascular después de la inducción es una gran ventaja del etomidato sobre los barbitúricos y el propofol. La dosis de inducción del etomidato de manera característica produce un pequeño incremento de la frecuencia cardíaca y poca o ninguna re-ducción de la presión arterial o del gasto cardíaco (Criado et al., 1980). El etomidato tiene poco efecto en la presión de riego coronario y reduce el consumo miocárdico de oxígeno (Kettler et al., 1974). De esta manera, de todos los agentes de inducción, el etomidato es el más apropiado para mantener la estabilidad cardiovascular en pacientes con enfermedades coronarias, miocardiopatía, así como enfermedad cerebro-vascular, hipovolemia, o ambas.

Efectos respiratorios y otros efectos adversos. El grado de depresión respiratoria por el etomidato parece ser menor que la del tiopental (Morgan et al., 1977). Al igual que el metohexital, el etomidato puede inducir a veces hipo, pero no estimula mucho la liberación de histamina. A pesar de los mínimos efectos cardíacos y respiratorios, el etomidato tiene dos grandes desventajas: primero, se le relacionó con un incremento considerable de náuseas y vómitos (Fragen et al., 1979). En segundo lugar, el etomidato inhibe la acción de enzimas biosintéticas de las suprarrenales necesarias para la producción de cortisol y otros esteroides, y quizá inhiba la res-puesta corticosuprarrenal al estrés (Ledingham et al., 1983). Aun dosis únicas de inducciones de etomidato pueden redu-cir de manera escasa y momentánea los valores del cortisol (Wagner et al., 1984), pero ninguna diferencia signifi cativa se ha encontrado en los resultados después de la adminis-tración a corto plazo aun para las variables específi camente conocidas como las relacionadas con la supresión adrenocor-tical (Wagner et al., 1984). Por tanto, en tanto que el etomi-dato no se recomienda para infundir a largo plazo, parece ser seguro para la inducción de la anestesia y tiene algunas ventajas únicas en pacientes con tendencias a la inestabilidad hemodinámica.

Ketamina

Propiedades químicas y presentaciones. La ketamina es una arilci-clohexilamina, un congénere de la fenciclidina (fi g. 13-1). Se suministra como una mezcla racémica, a pesar de que el isómero-S es más potente y tiene menos efectos secundarios (White et al., 1982). Aunque es más lipófi la que el tiopental, la ketamina es soluble al agua y está disponible en solución de cloruro de sodio al 10, 50 y 100 mg/ml con cloruro de benzetonio como conservador.

Dosis y aplicaciones clínicas. La ketamina (KETALAR, otros) tiene propiedades únicas que la hacen útil para aneste-

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siar a pacientes con riesgo de hipotensión y broncoespasmo y para ciertos procedimientos pediátricos. Sin embargo, tiene numerosos efectos secundarios que limitan su uso sistemá-tico. La ketamina origina rápidamente un estado hipnótico distinto al de los otros anestésicos. Los pacientes tienen una profunda analgesia, no responden a órdenes, y tienen amne-sia, pero pueden tener los ojos abiertos, mover los miembros de manera involuntaria, y por lo general tienen respiración espontánea. Este estado cataléptico ha sido defi nido como anestesia disociativa.

La ketamina por lo regular se administra por vía intravenosa, pero también es efi caz por las vías intramuscular, oral y rectal. Las dosis de inducción son de 0.5 a 1.5 mg/kg por vía intravenosa, de 4 a 6 mg/kg por vía intramuscular y de 8 a 10 mg/kg por vía rectal (White et al., 1982). El comienzo de la acción después de la dosis intravenosa es similar a la de otros anestésicos parenterales, pero la duración de la anestesia de una sola dosis es más larga (cuadro 13-2). En ocasiones, la ketamina se utiliza para el mantenimiento de la anestesia en un goteo lento de 25 a 100 g/kg/min (White et al., 1982). La ketamina no produce dolor al inyectarla ni verdadero comportamiento de excitación, como en el caso del metohexital, aunque puede inducir movimientos involuntarios que es posible confundir con excitación anestésica.

Farmacocinética y metabolismo. El comienzo y la duración de una dosis de inducción de ketamina están determinados por el mismo me-canismo de distribución y redistribución que los otros anestésicos pa-renterales.

La ketamina se metaboliza en el hígado a norketamina, que tiene una reducida actividad en el SNC; la norketamina luego se metaboliza y elimina por orina y bilis (Chang et al., 1974). La ketamina tiene un gran volumen de distribución y una rápida depuración que la hace apropiada para la administración por vía intravenosa lenta y continua sin la drásti-ca prolongación del tiempo de acción vista con el tiopental (cuadro 13-2 y fi g. 13-3). La unión a proteínas es más baja con la ketamina que con otros anestésicos parenterales (cuadro 13-2).

Efectos adversos. Sistema nervioso. La ketamina posee actividad simpaticomimética indirecta (White et al., 1992). La ketamina posee efectos sobre el comportamiento que son distintos de los de otros anestésicos. El estado cataléptico in-ducido por la ketamina se acompaña de nistagmo con dilata-ción pupilar, salivación o lagrimeo o ambos, y movimientos espontáneos de los miembros con un incremento general del tono muscular. Aunque la ketamina no origina el estado clá-sico de anestesia, los pacientes son anestesiados de manera tal que se encuentran amnésicos e insensibles al estímulo doloroso. Además, la ketamina origina una analgesia profun-da, la cual es una gran ventaja en comparación con los otros anestésicos parenterales (White et al., 1982).

A diferencia de los otros anestésicos parenterales, la ke-tamina incrementa el fl ujo sanguíneo encefálico y la presión intracraneal (intracranial pressure, ICP) con una mínima alteración del metabolismo cerebral. Estos efectos pueden ser atenuados por la administración concurrente de tiopen-tal, benzodiazepinas, o ambos, junto con la hiperventilación (Belopavlovic y Buchthal, 1982; Mayberg et al., 1995). Sin embargo, dado que hay otros anestésicos que realmente re-ducen la presión intracraneal y el metabolismo encefálico, la ketamina está relativamente contraindicada en personas con

presión intracraneal aumentada o en aquellos con riesgo de isquemia cerebral; en algunos estudios, ha producido un in-cremento de la presión intraocular, y su uso para inducción en pacientes con lesiones abiertas del globo ocular es contro-vertida (Whitacre y Ellis, 1984). Los efectos de la ketamina sobre la actividad convulsiva son variables sin gran actividad que estimule o inhiba las convulsiones (Modica et al., 1990). El delirio es una situación de urgencia, el cual constituye una complicación frecuente de la ketamina caracterizado por alu-cinaciones, sueños vívidos e ilusiones, que puede conducir a gran malestar en los pacientes y complicar el tratamiento posoperatorio (White et al., 1982). Los síntomas de delirio son más habituales en la primera hora después de la salida anestésica y ocurren de modo menos frecuente en niños (Sus-sman, 1974). Las benzodiazepinas reducen la incidencia de delirio de salida (Dundee y Lilburn, 1978).

Aparato cardiovascular. A diferencia de otros anestési-cos, las dosis de inducción de ketamina de manera caracte-rística aumentan la presión arterial, la frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco. Los efectos cardiovasculares son indirectos y es más probable que sean mediados por inhibición de la captación central y periférica de catecolamina (White et al., 1982). Este fármaco tiene efecto inotrópico negativo directo y actividad vasodilatadora, pero estos efectos son usualmente contrarrestados por una acción simpaticomimética indirecta (Pagel et al., 1992). Por tanto, para pacientes con riesgo de hipotensión durante la anestesia, la ketamina es una sustancia útil; si bien no es arritmógena, sí incrementa el consumo del oxígeno miocárdico y no es un fármaco ideal en pacientes con riesgo de isquemia miocárdica (Reves et al., 1978).

Aparato respiratorio. Los efectos en este sistema de la ke-tamina son quizá la mejor indicación para su uso. La dosis de inducción de este medicamento produce una disminución leve y transitoria de la ventilación por minuto, pero la de-presión respiratoria es menos intensa que en el caso de otros anestésicos generales (White et al., 1982). La ketamina es un broncodilatador potente debido a su actividad simpati-comimética indirecta (Hirshman et al., 1979). Por tanto, la ketamina es un medicamento adecuado para la anestesia en pacientes con alto riesgo de broncoespasmo.

Resumen de anestésicos parenterales

Éstos son los fármacos utilizados con más frecuencia para la inducción anestésica de adultos. Su carácter lipófi lo junto con el riego relativamente alto del encéfalo y de la médula espinal resultan en un comienzo rápido y una duración corta, luego de una dosis de carga rápida única. No obstante, estos medicamentos a la postre se acumulan en el tejido adiposo, lo cual prolonga la recuperación del paciente si ha recibido dosis múltiples, sobre todo para aquellas personas con velo-cidades de depuración bajas. Cada anestésico tiene su propio y único perfi l de propiedades y efectos secundarios (resumi-dos en el cuadro 13-3). El tiopental y el propofol son los dos medicamentos parenterales que se utilizan de modo más

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ordinario. El tiopental registra la trayectoria máxima de se-guridad. El propofol es conveniente para procedimientos que requieran un retorno rápido al estado mental preoperativo. El etomidato por lo general se reserva para pacientes con riesgo de hipotensión o isquemia miocárdica, o ambas. La ketamina es más apropiada para sujetos con asma y para niños que han de sujetarse a procedimientos cortos y dolorosos.

ANESTÉSICOS POR INHALACIÓN

Introducción

Una gran variedad de gases y líquidos volátiles pueden ori-ginar anestesia. Las estructuras de los anestésicos por in-halación hoy día utilizados se muestran en la fi gura 13-4. Una de las propiedades que difi cultan el uso de los anesté-sicos por inhalación es su bajo margen de seguridad; estos medicamentos tienen índices terapéuticos (LD50/ED50) que varían de dos a cuatro, lo cual ubica a estas sustancias entre las más peligrosas en el uso clínico. La toxicidad de ellas es en gran medida función de sus efectos adversos y cada uno de los anestésicos por inhalación tiene un perfi l único de tales efectos. Por tanto, la selección de un anestésico por inhalación se basa en un equilibrio entre el padecimiento del paciente y el perfi l de efectos adversos del fármaco. En las secciones siguientes se describen los efectos adversos específi cos de cada uno de los anestésicos por inhalación. Éstos también varían ampliamente en cuanto a propiedades físicas. En el cuadro 13-1 se listan las propiedades físicas importantes de los agentes por inhalación de uso clíni-co. Estas propiedades son importantes, ya que determinan la farmacocinética de dichos agentes. De manera idónea, un fármaco por inhalación produciría una inducción rápida de anestesia y una rápida recuperación luego de su suspensión. La farmacocinética de los agentes por inhalación se revisa en la próxima sección.

Principios farmacocinéticos

Los fármacos por inhalación constituyen uno de los pocos agentes farmacológicos administrados como gases. El he-cho de que estos medicamentos se comporten como gases en lugar de líquidos requiere el uso de diferentes modelos farmacocinéticos para analizar su captación y distribución. Es esencial comprender que los anestésicos por inhalación se distribuyen entre tejidos (o entre sangre y gas) para así poder alcanzar equilibrio cuando la presión parcial del gas anesté-sico es igual en los dos tejidos. Cuando una persona inspira

Cuadro 13-3Algunos efectos farmacológicos de los anestésicos parenterales*

FÁRMACO CBF CMRo2 ICP MAP HR CO RR VE

Tiopental %%% %%% %%% % # % % %%

Etomidato %%% %%% %%% 0 0 0 % %

Ketamina ## 0 ## # ## # 0 0

Propofol %%% %%% %%% %% # % %% %%%

ABREVIATURAS: CBF, fl ujo sanguíneo cerebral (cerebral blood fl ow); CMRO2, índice metabólico cerebral de oxígeno; ICP, presión intracraneal; MAP, presión arterial media (mean arterial pressure); HR, frecuencia cardíaca (heart rate); CO, gasto cardíaco (cardiac output); RR, frecuencia respiratoria (respiratory rate); V̇E, ventilación por minuto. *Efectos característicos de una sola dosis de inducción en seres humanos; véase texto para referencias. Escala cualitativa de %%% a ### signifi ca leve, moderada o intensa reducción o aumento, respectivamente; 0 indica sin cambios signifi cativos.

˙

Figura 13-4. Estructuras de anestésicos generales inhalados. Obsérvese que todos los anestésicos generales por inhalación, ex-cepto el óxido nitroso y el halotano, son éteres, y que el flúor re-emplaza progresivamente otros halógenos en la aparición de otros agentes halogenados. Todas las diferencias estructurales se vinculan con cambios importantes en las propiedades farmacológicas.

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un anestésico por inhalación por un tiempo lo sufi ciente lar-go, de suerte que todos los tejidos se equilibran con el anes-tésico, la presión parcial del anestésico en todos los tejidos será igual a la presión parcial del anestésico en el gas ins-pirado. Es importante notar que, mientras la presión parcial del anestésico tal vez sea igual en todos los tejidos, la con-centración de anestésicos en cada tejido será diferente. Así, los coefi cientes de partición del anestésico se defi nen como el cociente de la concentración del anestésico en dos tejidos cuando las presiones parciales del anestésico son iguales en los dos tejidos. Los coefi cientes de partición sangre/gas, en-céfalo/sangre y grasa/sangre para los diferentes agentes por inhalación se detallan en el cuadro 13-1. Los coefi cientes de partición demuestran que los anestésicos por inhalación son más solubles en algunos tejidos (p. ej., grasa) que en otros (p. ej., sangre) y que hay un intervalo signifi cativo en la solu-bilidad de los agentes por inhalación en dichos tejidos.

En la práctica clínica, es posible vigilar el equilibrio del paciente con el gas anestésico. El equilibrio se logra cuando la presión parcial en el gas inspirado es igual a la presión parcial del volumen de ventilación pulmonar del gas (alveo-lar). Esto defi ne al equilibrio, dado que es el punto donde no existe captación neta del anestésico desde el alvéolo hacia la sangre. Para medicamentos por inhalación que no son muy solubles en sangre o en otros tejidos, el equilibrio se logra rápido, como se ilustra para el óxido nitroso en la fi gura 13-5. Si una sustancia es más soluble en un tejido como la grasa, el equilibrio puede tardar horas en lograrse. Esto ocurre porque la grasa constituye un enorme reservorio para el anestésico, el cual se llenará lentamente debido al fl ujo sanguíneo mode-rado hacia la grasa. Esto se ilustra en la fi gura 13-5 como la lenta aproximación de la presión parcial alveolar del halota-no a la presión parcial inspiratoria.

Al considerar la farmacocinética de los anestésicos, un parámetro importante es la velocidad de la inducción anes-tésica. Esta última requiere que la presión parcial cerebral sea igual a la MAC. Dado que el encéfalo se halla bien re-gado, la presión parcial anestésica en el encéfalo llega a ser igual a la presión parcial en el gas alveolar (y en la sangre) en el transcurso de algunos minutos. Por tanto, la anestesia se logra poco después que la presión parcial alveolar llega a la concentración alveolar mínima. Mientras el porcentaje de incremento de la presión parcial alveolar será más lento para anestésicos que son altamente solubles en la sangre y otros tejidos, esta limitación en la velocidad de inducción puede superarse en gran medida al aplicar presiones parciales inspi-radas más altas del anestésico.

La eliminación de anestésicos por inhalación es en gran medida el proceso inverso de la captación. Para fármacos con baja solubilidad sanguínea y tisular, la recuperación de la anestesia debe expresar la inducción anestésica, sin importar la duración de la administración de anestesia. Para las sustan-cias por inhalación con solubilidad alta en sangre y tejidos, la recuperación estará en función de la duración de la admi-nistración del anestésico. Esto ocurre porque las cantidades acumuladas del anestésico en reservorios como la grasa im-

pedirán que la presión parcial en sangre (y, por tanto, alveo-lar) se reduzcan rápido. Los sujetos podrán despertar cuando la presión parcial alveolar alcance una MACdespierto, una pre-sión parcial un poco más baja que MAC (cuadro 13-1).

Halotano

Propiedades químicas y presentaciones. El halotano (FLUOTHANE) es 2-bromo-2-cloro-1,1,1-trifl uoroetano (fi g. 13-4). El halotano es un lí-quido volátil a temperatura ambiente y debe almacenarse en un contene-dor sellado. Dado que el halotano es un compuesto fotosensible también sujeto a desintegración espontánea, se le comercializa en botellas de co-lor ámbar a las que se les agrega timol como conservador. Las mezclas de halotano con oxígeno o aire no son ni infl amables ni explosivas.

Farmacocinética. El halotano tiene un coefi ciente de partición sangre/gas relativamente alto y un coefi ciente de partición grasa/sangre alto (cuadro 13-1). La inducción con halotano es, por tanto, relativamente lenta y la concentración alveolar de anestésico se mantiene mucho más baja que la concentración de halotano inspirada durante varias horas de administración. Debido a que esta sustancia es soluble en grasa y otros tejidos corporales, se acumulará durante una aplicación prolongada. Por tanto, la velocidad de recuperación de dicho anestésico aumenta en fun-ción de la duración de uso.

Alrededor de 60 a 80% del halotano fi jado por el cuerpo se elimina sin cambios por los pulmones en las primeras 24 h luego de su admi-nistración. Una cantidad sustancial del anestésico no eliminada en el gas espirado se biotransforma en el hígado mediante el citocromo P450 (cytochrome P450, CYP) hepático. El principal metabolito del halotano es el ácido trifl uoroacético, que se produce por la eliminación de los iones bromo y cloro (Gruenke et al., 1988). En orina es posible detec-tar ácido trifl uoroacético, bromo y cloro. La trifl uoroacetilclorida, un producto intermedio en el metabolismo oxidativo del halotano, puede

Figura 13-5. Captación de anestésicos generales por inhala-ción. El incremento de la concentración anestésica alveolar (FA) en relación con la concentración inspirada (FI) es más rápido con los anestésicos menos solubles, óxido nitroso y desflurano, y más lento con los anestésicos más solubles, como el halotano. Todos los datos provienen de estudios en seres humanos. (Con autorización de Eger, 2000.)

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trifl uoroacetilar de manera covalente varias proteínas en el hígado. Una reacción inmunitaria a estas proteínas alteradas quizá sea la causa de los raros casos de necrosis hepática fulminante inducida por halotano (Kenna et al., 1988). Existe también una vía reductora de menor im-portancia que participa en aproximadamente 1% del metabolismo del halotano, y que casi siempre se observa sólo en situaciones hipóxicas (Van Dyke et al., 1988).

Aplicaciones clínicas. El halotano, introducido en 1956, fue el primero de los anestésicos modernos por inhalación halogenados que se utilizaron en la práctica clínica. Es una sustancia potente que por lo regular se usa para el manteni-miento de la anestesia. No es cáustico y, por tanto, es bien to-lerado para la inducción de la anestesia por inhalación. Esta práctica se realiza por lo general en niños, en quienes la colo-cación de un catéter intravenoso preoperatorio tal vez sea di-fícil. La anestesia se produce a concentraciones de volumen al fi nal de la ventilación pulmonar de 0.7 a 1% de halotano. El uso de este anestésico en Estados Unidos ha decrecido de modo sustancial en el último decenio, debido a la intro-ducción de agentes por inhalación más nuevos y con mejor farmacocinética y perfi les de efectos adversos. El halotano se sigue usando ampliamente en niños debido a que es bien tolerado en la inducción por inhalación, y porque los efectos adversos intensos parecen ser menores en ellos. Es de bajo costo y, por tanto, todavía se utiliza de manera considerable en países en vías de desarrollo.

Efectos adversos. Aparato cardiovascular. El efecto se-cundario más predecible del halotano es una reducción de la presión arterial dependiente de dosis. La presión arterial media disminuye alrededor de 20 a 25% a MAC de este anes-tésico. La reducción de la presión arterial es primordialmente el resultado de la depresión miocárdica directa, lo cual lleva a un decremento del gasto cardíaco (fi g. 13-6). Se piensa que la depresión miocárdica se debe a una reducción de las co-rrientes transitorias de calcio inducidas por despolarización (Lynch, 1997). La hipotensión inducida por halotano por lo general se vincula con bradicardia o con frecuencia cardíaca normal. Se piensa que la ausencia de reacción taquicárdica (o contráctil) a la presión arterial reducida es causada por la incapacidad del corazón para reaccionar al brazo efector del refl ejo barorreceptor. Se puede incrementar la frecuencia cardíaca durante la anestesia con halotano mediante catecol-aminas exógenas, o estimulación simpaticosuprarrenal. Las disminuciones de la presión arterial y la frecuencia cardíaca inducidas por el halotano desaparecen por lo general luego de administrarlo de manera constante por varias horas, quizá debido a una estimulación simpática progresiva.

El halotano no causa cambios signifi cativos en la resis-tencia vascular general; sin embargo, genera cambios en la resistencia y la autorregulación de lechos vasculares espe-cífi cos que conducen a la redistribución del fl ujo sanguíneo; el fármaco dilata de manera directa los lechos vasculares de la piel y del encéfalo, lo cual lleva a un incremento del fl ujo sanguíneo cerebral y cutáneo. Al contrario, el anestésico en cuestión inhibe la autorregulación de los fl ujos sanguíneos

renal, esplácnico y encefálico, al disminuir el riego de estos órganos frente a la hipotensión. La autorregulación coronaria se preserva en alto grado durante la anestesia con halotano. Por último, dicho anestésico bloquea la vasoconstricción pul-monar hipóxica, que resulta en un riego aumentado de regio-nes del pulmón escasamente ventiladas y un incremento del gradiente de oxígeno alveoloarterial.

El halotano induce también efectos signifi cativos en el rit-mo cardíaco. Bradicardia sinusal y ritmos auriculoventriculares ocurren a menudo durante la anestesia con este fármaco, pero en general son benignos. Estos trastornos del ritmo resultan sobre todo de un efecto depresor directo del halotano en la descarga del nudo sinoauricular. El halotano también pue-de sensibilizar al miocardio a los efectos arritmógenos de la adrenalina (Sumikawa et al., 1983). Es factible observar extrasístoles y taquicardia ventriculares sostenidas durante la anestesia con halotano cuando la administración exógena o la producción suprarrenal endógena aumenta las concen-

Figura 13-6. Influencia de los anestésicos generales por in-halación en la circulación general. Mientras que todos los anes-tésicos por inhalación reducen la presión arterial general (parte su-perior) de modo dependiente de la dosis, la figura inferior muestra que el gasto cardíaco se conserva con isoflurano y desflurano y que, por tanto, las causas de hipotensión varían según el medicamento. (La información proviene de estudios en seres humanos, excepto para el sevoflurano, que proviene de cerdos: Bahlman et al., 1972; Cromwell et al., 1971; Weiskopf et al., 1991; Calverley et al., 1978; Stevens et al., 1971; Eger et al., 1970; Weiskopf et al., 1988.)

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traciones de adrenalina en plasma. Se cree que las arritmias inducidas por adrenalina son mediadas por un efecto sinér-gico sobre los receptores adrenérgicos 1 y 1 (Hayashi et al., 1988).

Aparato respiratorio. La respiración espontánea es rá-pida y superfi cial durante la anestesia con halotano. El de-cremento de la ventilación alveolar resulta en un incremen-to de la presión de dióxido de carbono arterial de 40 a más de 50 mmHg a 1 MAC (fi g. 13-7). El aumento del dióxido decarbono no genera un incremento compensador en la venti-lación, ya que el halotano causa una inhibición dependiente de la concentración de la reacción respiratoria al dióxido de carbono (Knill y Gelb, 1978). Se cree que esta acción del anestésico es mediada por la depresión de quimiorreceptores centrales. El anestésico mencionado también reprime la re-acción del quimiorreceptor periférico a la hipoxemia arterial. Por tanto, no se observan las respuestas hemodinámicas a la hipoxemia (taquicardia, hipertensión) ni las reacciones respi-ratorias durante la anestesia con halotano, lo cual hace pru-dente vigilar la oxigenación arterial directamente. El halota-no también es un broncodilatador efi caz (Yamakage, 1992) y se ha utilizado efi cazmente como un tratamiento de último recurso en pacientes con estado asmático (Gold y Helrich, 1970).

Sistema nervioso. El halotano dilata la vasculatura ce-rebral, lo cual incrementa el fl ujo sanguíneo encefálico en la mayoría de las situaciones. Este aumento del fl ujo san-guíneo puede incrementar la presión intracraneal en sujetos con masas ocupantes intracraneales, edema cerebral o hiper-tensión intracraneal preexistente. Por esta razón, el halotano está relativamente contraindicado en pacientes con riesgo de hipertensión intracraneal. Este medicamento también atenúa la autorregulación del fl ujo sanguíneo cerebral. Por tal mo-tivo, este último puede disminuir cuando la presión arterial se reduce de manera notoria. Por lo regular se toleran bien los decrementos leves del fl ujo sanguíneo cerebral, debido a que el halotano también reduce el consumo metabólico de oxígeno.

Músculo. El halotano causa cierta relajación del músculo estriado debido a sus efectos depresores centrales. También potencia las acciones de los relajantes musculares no despo-larizantes (medicamentos curariformes; véase cap. 9), lo cual aumenta tanto la duración de la acción como la magnitud de su efecto. Este anestésico y otros anestésicos por inhalación halogenados pueden desencadenar hipertermia maligna, un síndrome caracterizado por contractura muscular intensa, surgimiento rápido de hipertermia, y un incremento masivo en la tasa metabólica en pacientes sensibles desde el punto de vista genético. Con frecuencia este síntoma es letal, y se trata con la inmediata suspensión del anestésico y la administra-ción de dantroleno.

El músculo liso uterino se relaja con el halotano. Ésta es una propiedad útil para la manipulación del feto (versión) en el periodo prenatal y para el alumbramiento de una placenta retenida. Dicho anestésico, sin embargo, inhibe las contrac-ciones uterinas durante el parto, al prolongar el trabajo de

parto y al aumentar la pérdida de sangre. Por tanto, este fár-maco no se utiliza como analgésico o anestésico para trabajo de parto ni el parto por vía vaginal.

Riñón. Los pacientes anestesiados con halotano usual-mente producen un pequeño volumen de orina concentrada. Ésta es la consecuencia de la reducción del fl ujo sanguíneo renal y la fi ltración glomerular inducida por halotano; estos parámetros pueden reducirse de 40 a 50% a 1 MAC. Los cambios inducidos por el anestésico en la función renal son totalmente reversibles y no se relacionan con nefrotoxicidad a largo plazo.

Hígado y tubo digestivo. El halotano reduce el fl ujo san-guíneo esplácnico y el hepático como consecuencia de una reducción de la presión de riego, como se analizó antes. No

Figura 13-7. Efectos respiratorios de anestésicos por inhala-ción. La ventilación espontánea con todos los anestésicos por inha-lación halogenados reduce el volumen de ventilación por minuto en una manera dependiente de la dosis (panel inferior). Esto resulta en un incremento de la presión arterial de dióxido de carbono (panel superior). Las diferencias entre los medicamentos son moderadas. (Datos tomados de Doi e Ikada, 1987; Lockhart et al., 1991; Munson et al., 1966; Calverley et al., 1978; Fourcade et al., 1971.)

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se ha observado que este fl ujo sanguíneo reducido origine efectos nocivos sobre las funciones hepáticas o gastrointes-tinales.

El halotano puede producir necrosis hepática fulminante en un pequeño número de pacientes. En general, este síndro-me se caracteriza por fi ebre, anorexia, náuseas y vómito que pueden durar varios días luego de la anestesia y acompañarse de un exantema y eosinofi lia periférica. Hay una rápida pro-gresión a la insufi ciencia hepática, con una tasa de mortali-dad de un 50%. Este síndrome ocurre en cerca de uno por 10 000 sujetos que reciben el anestésico y se le denomina hepatitis por halotano (Subcommittee on the National Ha-lothane Study, 1966). Se cree actualmente que la hepatitis por halotano es el resultado de una respuesta inmunitaria a proteínas trifl uoroacetiladas en hepatocitos (véase antes en este capítulo “Farmacocinética”).

Isofl urano

Propiedades químicas y físicas. El isofl urano (FORANE, otros) es éter de difl uorometilo de 1-cloro-2,2,2,-trifl uoroetilo (fi g. 13-4). Es un lí-quido volátil a temperatura ambiente y no es infl amable ni explosivo en mezclas de aire u oxígeno.

Farmacocinética. El isofl urano tiene un coefi ciente de partición de sangre/gas mucho más bajo que el de halotano o enfl urano (cuadro 13-1). Como consecuencia, la inducción con isofl urano es relativamente rá-pida. Se pueden obtener cambios en la profundidad de la anestesia con más rapidez con el isofl urano que con el halotano o enfl urano. Más de 99% del isofl urano inhalado se elimina sin cambios por los pulmones. Casi 0.2% del isofl urano absorbido se metaboliza por vía oxidativa mediante la CYP2E1 (Kharasch y Thummel, 1993). La pequeña can-tidad de los productos de desintegración de isofl urano producidos son insufi cientes para generar toxicidad renal, hepática o de otros órganos. El isofl urano no parece ser mutágeno, teratógeno o carcinógeno (Eger et al., 1978).

Aplicación clínica. El isofl urano es el anestésico por inha-lación más utilizado a nivel mundial. De manera típica, se le utiliza para la fase de mantenimiento de la anestesia después de inducirla con otros agentes por su olor penetrante, pero es posible inducir tal situación en menos de 10 min con la con-centración de isofl urano al 3% en oxígeno, inhalado; dicha concentración disminuye a 1 a 2% para la fase de manteni-miento. El uso de otros fármacos, como opioides u óxido ni-troso, disminuyen la concentración del isofl urano requerida para la anestesia quirúrgica.

Efectos adversos. Aparato cardiovascular. El isofl urano genera un decremento dependiente de la concentración en la presión arterial. A diferencia del halotano, con el isofl urano el ritmo cardíaco se conserva bien, y la hipotensión es el re-sultado de la reducción de la resistencia vascular general (fi g. 13-6). El isofl urano produce vasodilatación en la mayor parte de los lechos vasculares, con efectos particularmente pronun-ciados en la piel y los músculos. Es un potente vasodilatador

coronario, que origina de manera simultánea un aumento del fl ujo sanguíneo coronario y una disminución del consumo de oxígeno miocárdico. En teoría, esto hace que el isofl urano sea un anestésico muy seguro para suministrarlo en pacientes con cardiopatía isquémica. Sin embargo, se ha alertado que el isofl urano puede originar isquemia miocárdica al inducir “robo coronario” (es decir, derivación del fl ujo sanguíneo de regiones escasamente regadas a áreas que reciben un buen riego) (Buffi ngton et al., 1988). Esta preocupación no se ha ratifi cado en estudios posteriores en animales y seres huma-nos. Los sujetos anestesiados con isofl urano por lo general tienen moderada aceleración de la frecuencia cardíaca como respuesta compensadora a la disminución de la presión arte-rial; sin embargo, cambios rápidos en la concentración del anestésico pueden originar taquicardia e hipertensión tran-sitorias, por la estimulación simpática inducida por dicho anestésico.

Aparato respiratorio. El isofl urano da lugar a una depre-sión de la ventilación que depende de la concentración de la sustancia. Los sujetos que respiran esta sustancia de manera espontánea tienen una frecuencia de respiración normal, pero un reducido volumen de ventilación pulmonar que resulta en una notoria reducción de la ventilación alveolar y un incre-mento de la presión arterial de dióxido de carbono (fi g. 13-7). El isofl urano es muy efi caz para deprimir la reacción venti-latoria a la hipercapnia e hipoxia (Hirshman et al., 1977). El isofl urano es un efi caz broncodilatador y también un irritante de las vías respiratorias, y puede estimular refl ejos de las vías respiratorias durante la inducción de la anestesia, lo cual ge-neraría tos y laringoespasmo.

Sistema nervioso. El isofl urano, como el halotano, di-lata la vasculatura cerebral, lo cual origina un incremento del fl ujo sanguíneo cerebral y riesgo de un aumento de la presión intracraneal; también reduce el consumo metabólico de oxígeno cerebral. Este medicamento causa menor vasodi-latación cerebral que el enfl urano o el halotano, hecho que lo convierte en el fármaco preferido para los procedimientos neuroquirúrgicos (Drummond et al., 1983). Los efectos mo-derados del isofl urano sobre el fl ujo sanguíneo cerebral pue-den revertirse con facilidad por medio de la hiperventilación (McPherson et al., 1989).

Músculo. El isofl urano produce cierta relajación del mús-culo estriado por sus efectos centrales. Además, intensifi ca los efectos de los relajantes musculares despolarizantes y no despolarizantes. Es mucho más potente que el halotano en su potenciación de agentes de bloqueo neuromuscular, e igual que otros anestésicos por inhalación halogenados, relaja tam-bién el músculo liso uterino y no se recomienda para anal-gesia o anestesia en el trabajo de parto y el parto por vía vaginal.

Riñón. El isoflurano reduce el flujo sanguíneo renal, así como la filtración glomerular. Esto culmina en un pequeño volumen de orina concentrada. Los cambios en la función renal observados du-rante la anestesia con isoflurano rápidamente se revierten, y no hay secuelas renales a largo plazo o toxicidad vinculadas con el medica-mento.

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Hígado y tubo digestivo. El fl ujo sanguíneo esplácnico (y hepático) se disminuye con dosis incrementadas de isofl urano, en tanto que la pre-sión arterial general se reduce. Este fármaco afecta de manera mínima las pruebas de funcionamiento hepático y no hay incidencia descrita de toxicidad hepática.

Enfl urano

Propiedades químicas y físicas. El enfl urano (ETHRANE, otros) es éter de difl uorometilo de 2-cloro-1,1,2-trifl uoroetilo (fi g. 13-4). Es un líqui-do incoloro claro a temperatura ambiente con un olor suave y dulce. Así como otros anestésicos por inhalación, es volátil, y debe almacenarse en botellas cerradas. No es infl amable ni explosivo en mezclas de aire u oxígeno.

Farmacocinética. Debido a su coefi ciente de partición sangre/gas relativamente alto, la inducción de la anestesia y la recuperación del enfl urano son relativamente lentas (cuadro 13-1). Este anestésico se metaboliza en un grado moderado, con 2 a 8% del enfl urano absorbido que experimenta metabolismo oxidativo en el hígado por la CYP2E1 (Kharasch et al., 1994). Los iones fl uoruro son un subproducto del me-tabolismo del enfl urano, pero las concentraciones de fl uoruro que se alcanzan en plasma son bajas y no tóxicas. En los pacientes que toman isoniazida aumenta el metabolismo del anestésico, con concentraciones de fl uoruros muy altas en suero (Mazze et al., 1982).

Aplicación clínica. Como sucede con el isofl urano, al en-fl urano se le utiliza predominantemente para la fase de sostén y no para la de inducción de la anestesia.

La anestesia quirúrgica suele inducirse con enfl urano en menos de 10 min con una concentración inhalada de 4% en oxígeno. La anestesia suele sostenerse con concentracio-nes de 1.5 a 3%. Como con otros anestésicos, las concen-traciones de enfl urano requeridas para generar la anestesia se reducen cuando se administra de manera conjunta con óxido nitroso y opioides. El uso del enfl urano ha decrecido en años recientes con la introducción de nuevos agentes por inhalación con una farmacocinética preferible y perfi l de efectos adversos.

Efectos adversos. Aparato cardiovascular. El enfl urano causa una disminución dependiente de la concentración de la presión arterial. La hipotensión se presenta, en parte, por ladepresión de la contractilidad, con alguna contribución de la vasodilatación periférica (fi g. 13-6). El enfl urano tiene efectos mínimos en la frecuencia cardíaca y no produce ni la bradicardia vista con el halotano ni la taquicardia observada con isofl urano.

Aparato respiratorio. Los efectos respiratorios del enfl u-rano son similares a los del halotano. La ventilación espon-tánea con enfl urano asume un modelo de respiración rápido y superfi cial. La ventilación por minuto se encuentra muy reducida y con 1 MAC de enfl urano puede observarse PaCO2 de 60 mmHg (fi g. 13-7). El enfl urano produce una depresión mayor de las respuestas respiratorias a la hipoxia e hipercap-nia que el halotano o el isofl urano (Hirshman et al., 1977). El enfl urano, como los otros anestésicos por inhalación, es un broncodilatador efi caz.

Sistema nervioso. El enfl urano es un vasodilatador ce-rebral y, por tanto, puede aumentar la presión intracraneal en algunos pacientes. Como los otros anestésicos por inha-lación, el enfl urano reduce el consumo metabólico cerebral de oxígeno. Tiene la propiedad poco común de originar acti-vidad convulsiva eléctrica. Concentraciones altas de enfl ura-no o hipocapnia profunda durante la anestesia con enfl urano resultan en un modelo electroencefalográfi co (EEG) de alto voltaje y de alta frecuencia que progresa a complejos tipo espiga y domo. El modelo de espiga y domo puede o no estar acompañado de manifestaciones motoras periféricas de acti-vidad convulsiva. Estas crisis terminan solas y no se piensa que produzcan cambios permanentes. Los epilépticos no son particularmente susceptibles a mostrar convulsiones induci-das por enfl urano. Sin embargo, por lo común no se le utiliza en personas con tales problemas.

Músculo. El enfl urano produce una importante relajación del músculo estriado en la ausencia de relajantes muscula-res. También incrementa de manera signifi cativa los efectos de los relajantes musculares no despolarizantes. Como con otros agentes por inhalación, el enfl urano relaja el músculo liso uterino. Por ello, no se usa frecuentemente como anesté-sico en obstetricia.

Riñón. Como con otros anestésicos por inhalación, el enfl urano reduce el fl ujo sanguíneo renal, la fi ltración glomerular y la produc-ción de orina. Estos efectos rápidos se revierten al suspender el me-dicamento. El metabolismo del enfl urano produce concentraciones signifi cativas de iones fl uoruro (20 a 40 mol) en plasma y puede ge-nerar alteraciones transitorias en la concentración de orina cuando se administra por tiempo prolongado (Mazze et al., 1977). Hay escasos datos acerca de la nefrotoxicidad por el uso a largo plazo de enfl urano, y es seguro utilizarlo en pacientes con deterioro renal, si la profundi-dad de la anestesia de enfl urano y la duración de la administración no son excesivas.

Hígado y tubo digestivo. El enfl urano reduce el fl ujo esplácnico y hepático sanguíneo en proporción a la disminución de la presión arte-rial. No parece alterar las funciones del hígado ni ser hepatotóxico.

Desfl urano

Propiedades químicas y físicas. El desfl urano (SUPRANE) es un éter de difl uorometil 1-fl uoro-2,2,2-trifl uorometilo (véase fi g. 13-4). Es un lí-quido altamente volátil a temperatura ambiente (presión de vapor $ 681 mmHg) y, por tanto, debe almacenarse en botellas cerradas. La administración de una concentración precisa de desfl urano requiere el uso de un vaporizador especial calentado, que envía vapor puro, el cual después se diluye de manera apropiada con otros gases (oxígeno, aire, óxido nitroso). El anestésico no es infl amable ni explosivo en mezclas de aire u oxígeno.

Farmacocinética. El desfl urano tiene un coefi ciente de partición san-gre/gas (0.42) y no es muy soluble en grasa u otros tejidos periféricos (cuadro 13-1). Por esta razón, la concentración alveolar (y sanguínea) rápido aumenta a los valores de la concentración inspirada. De hecho, dentro de los cinco minutos de administración, la concentración alveolar alcanza 80% de la concentración inspirada. Esto permite una rápida in-ducción de la anestesia y cambios rápidos en su profundidad, que siguen a las modifi caciones en la concentración inspirada. La recuperación lue-go de la anestesia también es muy rápida con el desfl urano. El tiempo que toma el despertar al usar este anestésico es la mitad del tiempo que

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tarda el halotano o el sevofl urano, y por lo general no excede de los 5 a 10 min en ausencia de otros sedantes (Smiley et al., 1991).

El desfl urano se metaboliza en un grado mínimo, y más de 99% del fármaco absorbido se elimina sin cambios por los pulmones. Una pe-queña cantidad del anestésico absorbido se metaboliza por vía oxidativa mediante CYP hepáticas. Casi no se detectan iones fl uoruro en el suero después de la administración del desfl urano, pero bajas concentraciones de ácido trifl uoroacético son detectables en orina y suero (Koblin et al., 1988).

Aplicaciones clínicas. El desfl urano es un anestésico usa-do con frecuencia en intervenciones quirúrgicas de pacientes externos debido a su rápido comienzo de acción y expedita recuperación. Es irritante para las vías respiratorias en pa-cientes despiertos y puede causar tos, salivación y bronco-espasmo. La anestesia es, por tanto, casi siempre inducida con un fármaco intravenoso, y el desfl urano se proporciona de manera subsiguiente para mantenimiento de la misma. El sostén de la anestesia requiere usualmente concentraciones inhaladas de 6 a 8%. Se necesitan concentraciones menores de dicho anestésico si se ha administrado con óxido nitroso u opioides.

Efectos adversos. Aparato cardiovascular. El desfl urano, como los otros anestésicos por inhalación, causa una reduc-ción de la presión arterial dependiente de la concentración. Este fármaco tiene un efecto inotrópico negativo moderado y produce hipotensión, principalmente al disminuir la resis-tencia vascular sistémica (Eger, 1994) (fi g. 13-6). Entonces, el gasto cardíaco se preserva de manera adecuada durante la anestesia con desfl urano, así como el fl ujo sanguíneo en los lechos orgánicos mayores (esplácnico, renal, cerebral, coronario). Se han observado notorios incrementos de la frecuencia cardíaca durante la inducción de la anestesia con desfl urano y durante incrementos súbitos en la concentración administrada del mismo. La taquicardia es transitoria y es el resultado de la estimulación inducida por el desfl urano en el sistema nervioso simpático (Ebert y Muzi, 1993). A di-ferencia de algunos anestésicos por inhalación, los efectos hipotensores del desfl urano no desaparecen cuanto más dura su administración.

Aparato respiratorio. De modo similar al halotano y al enfl urano, el desfl urano causa un incremento dependiente de concentración en la frecuencia respiratoria y una reducción del volumen de ventilación pulmonar. En menores concen-traciones (menos de 1 MAC), el efecto neto consiste en la conservación de la ventilación por minuto. En concentracio-nes de desfl urano mayores a 1 MAC, la ventilación por minu-to se halla muy deprimida, lo cual resulta en un aumento de la presión arterial de dióxido de carbono (PaCO2) (fi g. 13-7) (Lockhart et al., 1991). Los pacientes que de manera espon-tánea respiran desfl urano en concentraciones mayores a 1.5 MAC tendrán incrementos extremos de la presión arterial de dióxido de carbono (PaCO2) y pueden tornarse apneicos. El desfl urano, como los otros agentes por inhalación, es un broncodilatador; sin embargo, también es un fuerte irritante de las vías respiratorias, y tal vez cause tos, respiración en-

trecortada, laringoespasmo e incremento de las secreciones respiratorias. Debido a sus propiedades irritantes, no se usa para la inducción de la anestesia.

Sistema nervioso. El desfl urano disminuye la resisten-cia vascular cerebral y el consumo metabólico encefálico de oxígeno. En condiciones de normocapnia y normotensión, el desfl urano produce un incremento del fl ujo sanguíneo cere-bral y puede aumentar la presión intracraneal en pacientes con baja distensibilidad intracraneal. La reacción vasocons-trictora a la hipocapnia se preserva durante la anestesia con desfl urano, y el incremento de la presión intracraneal tal vez se prevenga por la hiperventilación.

Músculo. El desfl urano origina una relajación directa del músculo estriado y potencia los efectos de los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes y despolarizantes (Caldwell et al., 1991).

Riñón. No se ha informado nefrotoxicidad con desfl urano. Esto es congruente con su mínima desintegración metabólica.

Hígado y tubo digestivo. Se desconoce que el desfl urano afecte las pruebas de funcionamiento hepático o que cause hepatotoxicidad.

Sevofl urano

Propiedades químicas y físicas. El sevofl urano (ULTANE) es un éter de fl uorometil 2,2,2,-trifl uoro-1 [trifl uorometil]etilo (fi g. 13-4); constituye un líquido volátil claro, incoloro a temperatura ambiente, y debe alma-cenarse en botellas cerradas; no es ni infl amable ni explosivo en mezclas de aire u oxígeno. El sevofl urano puede mostrar una reacción exotérmi-ca con un absorbente seco de CO2 (BARALYME) y originar quemaduras en las vías respiratorias (Fatheree y Leighton, 2004) o de manera espontá-nea, ignición, explosión e incendio (Wu et al., 2004a). Se tendrá enorme cuidado para asegurar que no se use el anestésico en cuestión con un aparato de anestesia en que el absorbente de CO2 haya sido secado por el fl ujo duradero de gases a través de tal material. La reacción del sevo-fl urano con el absorbente seco también genera CO, que puede lesionar gravemente al enfermo.

Farmacocinética. La baja solubilidad del sevofl urano en la sangre y otros tejidos provee una inducción rápida de la anestesia, cambios rá-pidos en la profundidad de la misma que siguen a los cambios en la concentración administrada y rápida recuperación luego de suspender la administración (cuadro 13-1).

Casi 3% del sevofl urano absorbido se biotransforma. El fármaco se metaboliza en el hígado por medio de CYP2E1 y el hexafl uoroisopro-panol es el producto predominante (Kharasch et al., 1995). El metabo-lismo hepático del sevofl urano también produce fl uoruro inorgánico. Las concentraciones séricas de fl uoruro alcanzan un máximo poco después de la cirugía y se reducen rápidamente. La interacción del sevofl urano con sosa cáustica también genera productos de descom-posición. El mayor producto de interés se refi ere como un compuesto A y es un éter de fl uorometilo de pentafl uoroisopropenilo (véase más adelante en este capítulo “Efectos adversos: riñón”) (Hanaki et al., 1987).

Aplicación clínica. El sevofl urano se utiliza ampliamente, sobre todo en la anestesia extrahospitalaria, porque con él es rápida la recuperación de la conciencia. Es muy adecuado para la inducción de la anestesia (por inhalación), de modo particular en niños, porque no irrita las vías respiratorias. La inducción de la anestesia es rápida con concentraciones inha-ladas de sevofl urano al 2 a 4 por ciento.

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Efectos adversos. Aparato cardiovascular. El sevofl ura-no, como todos los otros anestésicos por inhalación haloge-nados, produce una reducción dependiente de concentración de la presión arterial. Este efecto en un principio hipotensor se debe a la vasodilatación, aunque el sevofl urano también origina una reducción dependiente de concentración del gas-to cardíaco (fi g. 13-6). A diferencia del isofl urano y el desfl u-rano, el sevofl urano no da lugar a taquicardia, por lo que es un agente preferible en pacientes con tendencia a la isquemia miocárdica.

Aparato respiratorio. El sevofl urano origina una reduc-ción del volumen de ventilación pulmonar, la cual depende de la concentración, e incrementa la frecuencia respiratoria en individuos que respiran de manera espontánea. El aumen-to de la frecuencia respiratoria no es adecuado para compen-sar la reducción del volumen de ventilación pulmonar, con el efecto neto de una reducción en la ventilación por minuto y un incremento de la presión arterial de dióxido de carbono (PaCO2) (Doi e Ikeda, 1987) (fi g. 13-7). El sevofl urano no irrita las vías respiratorias y es un broncodilatador potente. Debido a esta combinación de propiedades, es el broncodi-latador clínico más efi caz de los anestésicos por inhalación (Rooke et al., 1997).

Sistema nervioso. El sevofl urano genera efectos en la re-sistencia vascular cerebral, consumo metabólico encefálico de oxígeno y fl ujo sanguíneo cerebral que son muy semejan-tes a los producidos por el isofl urano y el desfl urano. Mien-tras el sevofl urano puede aumentar la presión intracraneal en pacientes con baja distensibilidad intracraneal, la reacción a la hipocapnia está preservada durante la anestesia con él; los incrementos de la presión intracraneal pueden prevenirse por medio de hiperventilación.

Músculo. El sevofl urano origina relajación directa del músculo estriado y también potencia los efectos de los blo-queadores neuromusculares no despolarizantes y despolari-zantes. Sus efectos son similares a los de los anestésicos por inhalación halogenados.

Riñón. Ha surgido controversia acerca del potencial de nefrotoxi-cidad del compuesto A y acerca de la desintegración producida por la interacción del sevofl urano con sosa cáustica absorbente del dióxido de carbono. En voluntarios se han señalado datos bioquímicos de le-sión transitoria de riñones (Eger et al., 1997). Amplios estudios clíni-cos mostraron que no había señal alguna de incremento en la creatinina sérica, en el nitrógeno ureico sanguíneo ni de cualquier otro dato de deterioro renal después de la administración de sevofl urano (Mazze et al., 2000). La actual recomendación de la Food and Drug Administra-tion, de Estados Unidos, es que el sevofl urano debe proporcionarse con fl ujos frescos de por lo menos 2 L/min para minimizar la acumulación del compuesto A.

Hígado y tubo digestivo. Se desconoce que el sevofl urano cause he-patotoxicidad o alteraciones de pruebas de funcionamiento hepático.

Óxido nitroso

Propiedades químicas y físicas. El óxido nitroso (monóxido de di-nitrógeno; N2O) es un gas incoloro e inodoro a temperatura ambiente (fi g. 13-4). Se vende en cilindros de acero y ha de suministrarse en me-didas calibradas, provistas en todas las máquinas de anestesia. El óxido

nitroso no es infl amable ni explosivo, pero soporta la combustión tan activamente como el oxígeno cuando está presente en concentraciones apropiadas con anestésicos o material infl amable.

Farmacocinética. El óxido nitroso es muy insoluble en sangre y otros tejidos (cuadro 13-1). Esto resulta en un equilibrio rápido entre las con-centraciones proporcionadas y las anestésicas alveolares, lo cual provee una inducción rápida de anestesia y una rápida recuperación luego de suspender el suministro. La rápida captación del óxido nitroso desde el gas alveolar permite concentrar los anestésicos halogenados proporcio-nados de manera concomitante; este efecto (el “efecto segundo de gas”) acelera la inducción de la anestesia. Tras discontinuar el suministro, el óxido nitroso puede difundirse desde la sangre a los alvéolos, con dilución del oxígeno en pulmón. Esto puede generar un efecto llamado hipoxia por difusión. Para evitar la hipoxia se debe utilizar oxígeno al 100% en lugar de aire ambiente cuando se suspende el uso de óxido nitroso.

El óxido nitroso es casi completamente eliminado por los pulmones, con una difusión mínima a través de la piel. No se biotransforma por la acción enzimática en tejido humano y 99.9% absorbido se elimina sin cambios. Este gas quizá sea desintegrado por la interacción con la vitamina B12 en las bacterias intestinales. Esto resulta en el decremento de la síntesis de metionina y puede originar signos de defi ciencia de vitamina B12 (anemia megaloblástica, neuropatía periférica) al utilizar óxido nitroso a largo plazo (O’Sullivan et al., 1981). Por esta razón, dicho gas no se usa como un analgésico a largo plazo o como un sedante en situaciones de cuidado intensivo.

Aplicaciones clínicas. El óxido nitroso tiene escaso efec-to anestésico y produce anestesia quirúrgica confi able sólo en condiciones hiperbáricas; origina analgesia signifi cativa enconcentraciones tan bajas como 20% y por lo general produ-ce sedación en concentraciones entre 30 y 80%; a menudo se utiliza en valores de alrededor de 50% para proveer analgesia y sedación en pacientes externos por cirugía dental. El óxido nitroso no puede administrarse a concentraciones mayores de 80%, porque esto limita el suministro de una adecuada cantidad de oxígeno. Debido a esta limitación, dicho gas se usa de preferencia de modo concomitante con otros anestési-cos intravenosos o por inhalación. El óxido nitroso reduce de manera sustancial los requerimientos de los anestésicos por inhalación. Por ejemplo, a 70% de óxido nitroso, la MAC para otros agentes por inhalación se reduce en alrededor de 60%, lo cual hace posible concentraciones de anestésicos halogenados más bajas y una menor incidencia de efectos adversos.

Un problema mayor con el óxido nitroso es que se inter-cambiará con el nitrógeno en cualquier cavidad corporal que contenga aire. Aún más, el óxido nitroso entrará en la cavi-dad más rápido que los escapes de nitrógeno y, por ende, in-crementará el volumen o la presión, o ambos, en esa cavidad. Ejemplos de acumulaciones de aire que pueden expandirse por óxido nitroso incluyen neumotórax, obstrucciones del oído medio, émbolos gaseosos, obstrucción de asas intesti-nales, burbuja de aire intraocular, fl ictenas pulmonares y aire intracraneal. El óxido nitroso debe evitarse en estas situacio-nes clínicas.

Efectos adversos. Aparato cardiovascular. Aunque el óxi-do nitroso origina un efecto inotrópico negativo en el músculo

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cardíaco in vitro, casi nunca se observan efectos depreso-res de la función cardíaca. Esto ocurre debido a los efectos estimuladores del óxido nitroso sobre el sistema nervioso simpático. Las acciones cardiovasculares de este gas tam-bién son fuertemente infl uidas por la administración con-comitante de otros anestésicos. Cuando se proporciona de manera concomitante el óxido nitroso con anestésicos por inhalación halogenados, se produce casi siempre un aumento de la frecuencia cardíaca, la presión arterial y el gasto cardíaco. Ocurre lo contrario cuando el óxido nitroso se administra junto con un opioide, y por lo regular dis-minuyen la presión arterial y el gasto cardíaco. El óxido nitroso también incrementa el tono venoso en las vascula-turas periféricas y pulmonares. Los efectos de este fármaco en la resistencia vascular pulmonar pueden incrementar-se en individuos con hipertensión pulmonar preexistente (Schulte-Sasse et al., 1982). Por tanto, el óxido nitroso casi nunca se usa en pacientes con hipertensión pulmonar.

Aparato respiratorio. El óxido nitroso causa moderados incrementos de la frecuencia respiratoria y disminuye en volumen de ventilación pulmonar en individuos que respi-ran de manera espontánea. El efecto neto es que la ventila-ción por minuto no se modifi ca de manera signifi cativa y la presión arterial de dióxido de carbono (PaCO2) permanece normal. Sin embargo, aun las concentraciones moderadas de óxido nitroso deprimen de modo notorio la respuesta ventilatoria a la hipoxia. De este modo, es prudente vigilar la saturación arterial de oxígeno directamente en pacientes que recibieron este gas, o se están recuperando del uso del mismo.

Sistema nervioso. Cuando el óxido nitroso se administra solo, puede producir incrementos signifi cativos del fl ujo san-guíneo cerebral y de la presión intracraneal. Cuando se pro-porciona de manera concomitante con anestésicos intraveno-sos, los aumentos del fl ujo sanguíneo cerebral son atenuados o desaparecen. Si se agrega óxido nitroso a un anestésico por inhalación halogenado, su efecto vasodilatador en los vasos cerebrales se reduce levemente.

Músculo. El óxido nitroso no relaja el músculo estriado y no potencia los efectos de los bloqueadores neuromuscu-lares. A diferencia de los anestésicos halogenados, el óxido nitroso no es un agente inductor de hipertermia maligna.

Riñón, hígado y tubo digestivo. No se sabe que el óxido nitroso produzca cambio alguno en la función renal o hepáti-ca, y tampoco es nefrotóxico o hepatotóxico.

Xenón

Es un gas inerte que fue identifi cado por primera vez como anestésico en 1951. No está aprobado para su uso en Estados Unidos, y es poco probable que goce de un uso muy difundido, dado que constituye un gas raro que no puede fabricarse, y que debe extraerse del aire. Esto limita las cantidades disponibles del gas xenón y hace que éste se convierta en un medicamento bastante costoso. A pesar de estas des-ventajas, el xenón posee propiedades que lo hacen un gas anestési-co virtualmente ideal, el cual puede utilizarse en situaciones críticas (Lynch et al., 2000).

El xenón es en extremo insoluble en sangre y otros tejidos, lo cual le permite proveer una rápida inducción y recuperación luego de la anes-tesia (cuadro 13-1). Es lo sufi ciente potente como para generar anes-tesia quirúrgica cuando se administra con 30% de oxígeno. El xenón tiene efectos adversos mínimos. No origina efecto alguno sobre el gasto. cardíaco, o en el ritmo cardíaco, y se piensa que no produce efectos signifi cativos en la resistencia vascular sistémica. Tampoco afecta la función pulmonar, y no se sabe que posea toxicidad hepática o renal. Por último, el xenón es un anestésico con el que se podrá contar en el futuro si las limitaciones con respecto a su disponibilidad y alto costo pueden superarse.

ANESTÉSICOS AUXILIARES

Los anestésicos generales rara vez se suministran como me-dicamento único. Por el contrario, casi siempre se utilizan anestésicos auxiliares para mejorar los componentes específi -cos de la anestesia, lo cual permite la utilización de dosis más bajas de anestésicos generales y menores efectos adversos. Dado que constituyen una parte integral de los programas de anestésicos generales, el porqué y el cómo éstos se usan se describe brevemente aquí. La farmacología detallada de cada medicamento se analiza en otros capítulos.

Benzodiazepinas

Mientras las benzodiazepinas (véase cap. 16) pueden pro-ducir anestesia parecida a la de los barbitúricos, se utilizan con más frecuencia para la sedación que para la anestesia general debido a la amnesia y sedación prolongadas que pueden resultar de dosis anestésicas. Como auxiliares, las benzodiazepinas se suministran antes de la inducción de la anestesia para provocar ansiólisis, amnesia y sedación, o para la sedación durante procedimientos que no requieren aneste-sia general. La benzodiazepina que se usa más a menudo en el preoperatorio es el midazolam (VERSED), seguida de lejos por el diazepam (VALIUM) y el lorazepam (ATIVAN). El mida-zolam es soluble en agua y puede administrarse de manera característica por vía intravenosa, pero también por vía oral, intramuscular o rectal. El midazolam oral es particularmente útil en la sedación de niños pequeños. El fármaco produce irritación venosa mínima, en contraposición al diazepam y lorazepam, los cuales son preparados en propilenglicol que ocasiona dolor al inyectarlos, situación que algunas veces causa trombofl ebitis. El midazolam tiene ventajas farmaco-cinéticas, en especial sobre el lorazepam: es más rápido en el comienzo del efecto y más corto en la duración del mismo. Dosis sedantes de midazolam (0.01 a 0.07 mg/kg por vía in-travenosa) alcanzan el efecto máximo a los 2 min y proveen sedación por alrededor de 30 min (Reves et al., 1985). Los ancianos tienden a ser más sensibles a las benzodiazepinas, así como a recuperarse con más lentitud de ellas (Jacobs et al., 1995); por tanto, es prudente la titulación de dosis peque-ñas en este grupo de pacientes. El midazolam se metaboliza en el hígado con una depuración similar a la del metohexital (6 a 11 ml/min/kg), y alrededor de 20 y siete veces mayor

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que las depuraciones del diazepam y el lorazepam, respecti-vamente (Reves et al., 1985). Sea para sedación prolongada, o para el mantenimiento de la anestesia general, el mida-zolam es más adecuado para la venoclisis que cualesquiera de las otras benzodiazepinas, aunque su duración de acción se incremente de modo considerable con administraciones intravenosas prolongadas (fi g. 13-3). Las benzodiazepinas reducen tanto el fl ujo sanguíneo cerebral como el metabo-lismo, pero en dosis equianestésicas son menos potentes en este aspecto que los barbitúricos. Son anticonvulsivos efi ca-ces y algunas veces se usan para tratar el estado epiléptico (Modica et al., 1990). Las benzodiazepinas disminuyen la presión arterial y deprimen la respiración de manera mode-rada, lo cual culmina en ocasiones en apnea (Reves et al., 1985). Así, la presión arterial y la frecuencia respiratoria deben vigilarse en individuos sedados con benzodiazepinas intravenosas.

Agonistas adrenérgicos 2. En 1999, en Estados Unidos la FDA aprobó el uso de la dexmedetomidina (PRECEDEX), agonista adrenérgico 2, para la sedación breve de adultos en estado crítico. Dicho fármaco se le utiliza ampliamente en las unidades de cuidado intensivo y ha comenzado a ser usado con otras indicaciones y en otras situaciones clínicas, como complemento de la anestesia. Es un derivado imida-zólico fuertemente selectivo por el receptor adrenérgico 2 (Kamibayashi et al., 2000). La activación del receptor adre-nérgico 2A por parte de la dexmedetomidina produce seda-ción y analgesia, pero no siempre genera anestesia general incluso con dosis máximas (Aho et al., 1992; Lakhlani et al., 1997).

Los efectos adversos más frecuentes de la dexmedetomidina inclu-yen hipotensión y bradicardia atribuidas ambas a la disminución de la liberación de catecolaminas por activación del receptor 2A en tejidos periféricos y en el sistema nervioso central (Lakhlani et al., 1997). Al-gunas de las reacciones adversas más frecuentes son náuseas y xeros-tomía. Con concentraciones más altas, se activa el subtipo de receptor

2B con lo cual surge hipertensión y disminución ulterior en el gasto cardíaco y lentifi cación del latido del corazón. La dexmedetomidina tie-ne la propiedad utilísima de producir sedación y analgesia con mínima depresión respiratoria (Belleville et al., 1992); por todo lo comentado es muy útil para sedar pacientes sin intubación endotraqueal ni venti-lación mecánica. Se ha observado que la sedación producida por dicho fármaco es más semejante al sueño natural y cada paciente recupera con relativa facilidad la conciencia (Hall et al., 2000). Sin embargo, al parecer no logra amnesia segura y se necesitan a veces otros agentes si conviene que el individuo no recuerde la experiencia operatoria (Cour-sin y Maccioli, 2001).

La dexmedetomidina se expende en la forma de solución acuosa de la sal clorhidrato y es necesario diluirla en solución salina normal hasta obtener una concentración fi nal de 4 g/ml para administración intravenosa, que es la única vía aprobada. La dosis inicial recomen-dada es de 1 g/kg de peso administrada en un lapso de 10 min, al que seguirá el goteo a razón de 0.2 a 0.7 g/kg/h. No es recomendable quela venoclisis dure más de 24 h, ante la posibilidad de hipertensión derebote. Hay que pensar en disminuir las dosis en individuos que tienen factores de riesgo de que surja hipotensión profunda. Las semividas de distribución y terminales son de 6 min y 2 h, respectivamente (Khan et al., 1999). La dexmedetomidina se liga ávidamente a las proteínas

y su metabolismo se efectúa de modo predominante en hígado; los conjugados del glucurónido y metilo se excretan por riñones (Bhana et al., 2000).

En resumen, la dexmedetomidina es un sedante-hipnótico relativa-mente nuevo con el que se logra analgesia y mínima depresión respi-ratoria, y en muchos pacientes un decremento tolerable de la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Es probable que se le use cada vez más para sedación y como complemento anestésico.

Analgésicos

Con la excepción de la ketamina y el óxido nitroso, ni los agen-tes parenterales ni alguno de los anestésicos por inhalación disponibles actualmente son analgésicos efi caces. Por tan-to, los analgésicos de manera característica se administran con los anestésicos generales a modo de reducir el requerimiento anestésico y minimizar los cambios hemodinámicos produ-cidos por estímulos dolorosos. Antiinfl amatorios no esteroi-deos, con inclusión de inhibidores de la ciclooxigenasa-2 o paracetamol, proveen algunas veces analgesia adecuada en procedimientos quirúrgicos menores. Sin embargo, debido a la rápida y profunda analgesia producida, los opioides son los analgésicos que se utilizan principalmente durante el pe-rioperatorio.

Agentes como el fentanilo (SUBLIMAZE), el sufentanilo (SUFENTA), el alfentanilo (ALFENTA), el remifentanilo (ULTI-VA), la meperidina (DEMEROL) y la morfi na son los princi-pales opioides parenterales utilizados en el perioperatorio. La actividad analgésica principal de cada una de estas sus-tancias se explica por su acción agonista en los receptores opioides (Pasternak, 1993). Su orden de potencia (relati-vo a la morfi na) es: sufentanilo (1 000x) & remifentanilo (300x) & fentanilo (100x) & alfentanilo (15x) & morfi na (1x) & meperidina (0.1x) (Clotz y Nahata, 1991; Glass et al., 1993; Martin, 1983). Las propiedades farmacológicas de estos medicamentos se analizan con más detalle en el capítulo 21.

La elección de un opioide perioperatorio se basa principalmente en la duración de acción, dado que, en dosis apropiadas, todos ori-ginan analgesia y efectos adversos similares. El remifentanilo tiene una duración de acción ultracorta (aproximadamente 10 min) y se acumula de manera mínima con dosis repetidas o por venoclisis (Glass et al., 1993). Es en especial apropiado para procedimientos que son brevemente dolorosos, pero para los cuales se requiere poca analgesia posoperatoria. Las dosis únicas del fentanilo, alfentanilo y sufentani-lo tienen duración de acción intermedia similares (30, 20 y 15 min, respectivamente), pero al igual que con los anestésicos generales, la recuperación luego de una administración prolongada varía de manera considerable (Shafer et al., 1991). La duración del efecto del fentanilo se alarga en mayor medida con la del suministro por vía intravenosa lenta, la del sufentanilo en menor grado y la del alfentanilo es aún menor. Excepto por el remifentanilo, todos los opioides mencionados se metabolizan en el hígado, seguido de excreción biliar y renal de los metabolitos (Tegeder et al., 1999). El remifentanilo es hidrolizado por medio de esterasas plasmáticas y tisulares (Westmoreland et al., 1993). Luego de administración a largo plazo, los metabolitos de la morfi na poseen actividad analgésica e hipnótica signifi cativa (Chris-trup, 1997).

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Durante el preoperatorio, los opioides a menudo se suministran en la inducción, a modo de adelantar respuestas a estímulos dolorosos predecibles (p. ej., intubación endotraqueal e incisión quirúrgica). Las dosis subsiguientes, sea por carga rápida o goteo lento, son tituladas respecto al estímulo quirúrgico y la reacción hemodinámica del pacien-te. Con todos los opioides se pueden observar, en diferentes grados, disminuciones importantes de las frecuencias respiratoria y cardíaca, con reducciones de la presión arterial mucho más pequeñas (Bowdle, 1998). Una rigidez muscular que puede deteriorar la ventilación a veces acompaña dosis mayores de opioides. La incidencia de espasmo del es-fínter de Oddi se incrementa con todos los opioides, aunque la morfi na parece ser más potente en este aspecto (Hahn et al., 1988). Luego de la recuperación de la anestesia, la frecuencia e intensidad de las náuseas, el vómito y el prurito se incrementan, a casi el mismo grado por todos los opioides (Watcha et al., 1992). Un efecto secundario útil de la me-peridina es reducir los temblores por escalofríos, que es un problema común durante la recuperación de la anestesia (Pauca et al., 1984); otros opioides no son tan efi caces contra este problema quizá debido a una menor actividad sobre el receptor ! . Por ende, los opioides a menudo se administran por vía intratecal o epidural para el tratamiento del dolor agudo y crónico. Los opioides neuroaxiales, con o sin anestesia local, pueden proveer analgesia profunda en muchos procedimientos quirúrgi-cos; sin embargo, la depresión respiratoria y el prurito a menudo limitan su uso a operaciones importantes.

Bloqueadores neuromusculares

Aquí se describen los aspectos prácticos del uso de los blo-queadores neuromusculares como auxiliares de la anestesia. La farmacología detallada de esta clase de fármaco se pre-senta en el capítulo 9.

Relajantes musculares despolarizantes (p. ej., succinilcolina) y no despolarizantes (es decir, pancuronio) se administran a menudo durante la inducción de la anestesia para relajar los músculos del maxilar infe-rior, el cuello y las vías respiratorias, lo cual facilita la laringoscopia y la intubación laringotraqueal. Los barbitúricos se precipitarán cuando se mezclen con relajantes musculares y se debe permitir que se limpie el catéter intravenoso antes de inyectar un relajante muscular. Después de la inducción, es deseable una relajación muscular continua en muchos procedimientos, a modo de ayudar a la exploración quirúrgica o proveer un seguro de inmovilidad adicional o ambas situaciones. Por supuesto, los relajantes musculares no son anestésicos en sí mismos y no deben utilizarse como sustitutivo de una profundidad anestésica adecuada. La acción de los relajantes musculares no despolarizantes es antagonizada usualmente, cuando no se requiere más parálisis muscular, con un in-hibidor acetilcolinesterasa, como la neostigmina o el edrofonio (véase cap. 8) combinado con un antagonista muscarínico (p. ej., glucopirrola-to o atropina [véase cap. 7] que impiden la activación muscarínica que resulta de la inhibición de esterasa). Con excepción de la liberación his-tamínica de algunos medicamentos, los relajantes musculares no despo-larizantes tienen pocos efectos adversos. Sin embargo, la succinilcolina posee múltiples efectos adversos graves (bradicardia, hiperpotasiemia, mialgia intensa), con inclusión de la inducción de hipertermia maligna en individuos sensibles.

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las bases farmacologicas de la terapeutica rinconmedico · capítulo 13 / anestésicos generales...

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