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LABORATORIO DE QUÍMICA ORGÁNICA II
Licenciatura en Química. 9º Cuatrimestre.
Curso 2005-2006.
Objetivos: En este módulo de laboratorio se pretende abordar nuevos aspectos experimentales
de la Química Orgánica, como son el estudio de la estereoselectividad con la que transcurre un
proceso químico, o la quimioselectividad de una transformación sobre un compuesto
polifuncionalizado. Así mismo, se abordarán dos procedimientos para la construcción de enlaces C-C
y se estudiará un ejemplo de cómo el resultado de una reacción depende de que las condiciones
experimentales sean de control cinético o termodinámico. Finalmente, se procederá al aislamiento de
productos de fuentes naturales con el doble objetivo de mostrar al estudiante como la naturaleza es
fuente inagotable de productos orgánicos y de que el estudiante profundice en las técnicas de
cromatografía.
NORMAS GENERALES:
La asistencia a las clases es obligatoria. Las prácticas no se recuperan, por lo cual las faltas de
asistencia o puntualidad deberán ser debidamente justificadas.
El alumno deberá cumplir en todo momento las normas de funcionamiento y seguridad
establecidas en el laboratorio.
Cada alumno dispondrá de un cuaderno de laboratorio, que deberá estar siempre puesto al día.
Obligatoriamente, el alumno acudirá al laboratorio en cada sesión con la práctica a
realizar convenientemente preparada, de acuerdo con lo se indica en el apartado “Cuaderno de
Laboratorio”.
Se considera indispensable para el trabajo en este laboratorio el dominio de las técnicas
de laboratorio estudiadas en otros cursos de esta misma disciplina.
1
NORMAS DE FUNCIONAMIENTO:
Cada alumno debe traer obligatoriamente para cada sesión:
• Bata de laboratorio de algodón.
• Gafas de seguridad en buen estado, sin defectos en la zona de visión.
• Guantes de goma.
• Espátula o cucharilla.
• Cuaderno de laboratorio tipo gusanillo. No son aceptables hojas sueltas ni archivadores de los que se puedan extraer hojas de forma individual.
No se permitirá el acceso al laboratorio a los estudiantes que no dispongan de bata, gafas de seguridad, guantes o cuaderno de laboratorio.
Es obligatorio el uso de gafas y bata durante toda la sesión de prácticas, así como disponer de un par de guantes individualmente. Están totalmente desaconsejadas las lentillas, por el riesgo que suponen en un laboratorio de Química Orgánica.
Durante los primeros cinco minutos de cada sesión cada pareja revisará el puesto de trabajo para comprobar que tiene todo el material correspondiente, que se indica en una hoja plastificada que hay en cada taquilla. Si sobrase material, se depositará en la zona del laboratorio indicada por el profesor. Si faltase material, se buscará en la zona de material excedente antes de solicitarlo al profesor. Si fuese necesario solicitar material al profesor, hay que hacerlo escribiendo en una hoja dispuesta a tal efecto, en la que se indicará la pieza o piezas que faltan y el grupo y número de taquilla. Del mismo modo, en caso de rotura de material se solicitará inmediatamente al profesor la reposición de la pieza, debiendo entregar la pieza rota, junto con una hoja en la que se describa la pieza rota y el grupo y número de taquilla.
El material de prácticas que no sea necesario para la realización de la práctica correspondiente deberá guardarse en la taquilla.
Los resultados de las prácticas se irán anotando en las hojas entregadas a tal efecto por el profesor, a medida que se vayan obteniendo. Estas hojas hay que llevarlas al laboratorio cada día, y mantener la información al día. Cuando el profesor lo indique, se entregarán los resultados (reflejados en la hoja de resultados) y los productos al profesor.
Al final de cada sesión, se llevará a cabo la limpieza del puesto de trabajo y recuento del material. El material se debe depositar en los cajones de las taquillas si estuviera seco. Si el material está mojado se dejará en las cestas, preparadas para ello, dentro de la vitrina. Nunca se dejará en la pila. Por turnos, dos parejas se encargarán de limpiar las zonas comunes (balanzas, pilas, quitar papeles, etc.) para asegurarse de que el laboratorio se queda en buenas condiciones.
2
CUADERNO DE LABORATORIO: El cuaderno debe estar en posesión del alumno durante toda la estancia en el laboratorio, puesto al día. En cualquier momento podrá ser revisado por el profesor. La escritura debe ser legible y la presentación clara. En el cuaderno de laboratorio se distinguirán dos partes:
A) Redacción de la memoria de la práctica, en la que se presentan de una forma ordenada y completa los puntos indicados a continuación:
• Introducción. Objetivo de la práctica.
• Estudio bibliográfico de las reacciones a realizar: mecanismo y función de cada sustancia en la reacción.
• Material y metodología.
• Características físicas, químicas y toxicidad de reactivos y productos.
• Composición probable de la mezcla de reacción.
• Diagrama de flujo con el conjunto de operaciones necesarias para llevar a cabo la práctica, en el que se indiquen los distintos pasos a seguir, junto con las sustancias que cabe esperar que estén presentes en cada paso hasta llegar al producto final.
• Observaciones experimentales.
• Conclusiones y resultados.
B) Notas tomadas durante la preparación de la práctica y durante su realización. Es decir, anotaciones sobre todos los puntos a tener en cuenta antes de realizar el proceso experimental (material, condiciones, productos, toxicidad, método operacional etc.) así como las observaciones llevadas a cabo al realizar la experiencia y los resultados obtenidos.
EVALUACIÓN: Para determinar la calificación final se tendrá en cuenta, tanto el trabajo en el laboratorio como la resolución de las cuestiones que el profesor plantee. En el primero de los aspectos se incluye la elaboración del diario, que debe llevarse al día, así como los resultados obtenidos y la actitud que el estudiante mantenga durante todas las sesiones del laboratorio, sin olvidar el respeto a las mismas normas de seguridad presentadas en módulos anteriores.
Los procedimientos experimentales que se presentan a continuación están optimizados y deberán adaptarse a las cantidades que en cada una de las experiencias se propone. Las experiencias continuadas requerirán, por tanto, adaptar las cantidades de reactivos y disolventes al peso de materia de que se disponga.
Este símbolo indica que en este momento cada miembro de la pareja se podrá dedicar a actividades diferentes, de acuerdo con las indicaciones del profesor: ۩
3
1. Preparación del Ácido 4-vinilbenzoico. (Tiempo: 2 sesiones)
Bibliografía: Experimental Organic Chemistry, L.M. Harwood and C.J. Moody, Ed.
Blackwell Sci. Publ. Oxford, 1989, 588
Libro de Texto recomendado: Advanced Organic Chemistry, M. Smith; J. March., Wiley 5th
Ed, 2001.
En general, los reactivos orgánicos los podemos clasificar en dos categorías: electrófilos (o
deficientes en electrones) y nucleófilos (o ricos en electrones). Dentro de la segunda categoría hay
una gran diversidad de sustratos útiles en la preparación de moléculas orgánicas.
Una de las reacciones más utilizadas en síntesis orgánica para la construcción de enlaces C-C
es la reacción de Wittig y sus variantes. En general consiste en la preparación de un doble enlace
C=C a partir de un grupo carbonilo y un carbanión estabilizado por heteroátomo (P, N, Si). En esta
experiencia vamos a preparar el reactivo carbaniónico (iluro de fósforo) necesario para la
construcción de un alqueno según una reacción de Wittig. Los iluros de fósforo se preparan por
reacción de una base con sales de fosfonio, que se preparan a su vez a partir de haluros.
Br
HOOC
i) PPh3, acetona, ∆
ii) HCHO, NaOH, H2O HOOC
Este experimento se llevará a cabo empleando 0,5g de producto de partida en la primera
etapa, un exceso del 5% de trifenilfosfina, y en 10-15 mL de acetona. La duración de esta etapa
tendrá que ser, por tanto, superior a 45 min.1
1 En el procedimiento original de Harwood & Moody se ponen 20 mmoles de producto de partida en 60 mL de acetona (0,33M), y se lleva a reflujo durante 45 min. Utilizando 15 mL de acetona, es conveniente un reflujo de 75 min
4
PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL
1. Preparación de bromuro de 4-carboxibenciltrifenilfosfonio
En un matraz de 100 mL se disuelven 10 mmol de ácido 4-bromometilbenzoico (utilizar
guantes para manejar este producto) y 9.91 mmol de trifenilfosfina en 30 mL de acetona grado
reactivo. El matraz de reacción se conecta con un refrigerante de reflujo y se calienta la mezcla de
reacción a reflujo durante 45 min. A continuación se deja enfriar y se filtra a vacío la sal de fosfonio.
El sólido se lava en el embudo con éter dietílico (dos porciones de poco volumende éter)2 y se seca.
Pesar, calcular el rendimiento y medir el punto de fusión. El producto es suficientemente puro para
ser utilizado en la etapa siguiente.
2. Preparación del ácido 4-vinilbenzoico3
En un matraz de fondo redondo se disponen 1.9 gr del bromuro de 4-
carboxibenciltrifenilfosfonio, 16 mL de formaldehído acuoso, 8 mL de agua y una varilla agitadora.
El matraz se tapa ligeramente y se adiciona en porciones y con agitación, una disolución de 1.3 g de
hidróxido sódico en 7 mL de agua. La adición se realiza durante unos 10 min. La mezcla de reacción
se agita durante 45 min y a continuación se filtra el precipitado a vacío, y se lava con pequeños
volúmenes de agua,4 recogiendo juntos el filtrado y el agua de los lavados. La disolución acuosa se
acidifica con ácido clorhídrico concentrado y el precipitado formado se filtra a vacío. El producto se
recristaliza de etanol acuoso.5 El producto se pesa, se calcula el rendimiento y se registra el punto de
fusión.6
Cuestiones:
¿Qué tiene de particular esta reacción de Wittig? ¿Qué diferencias habría si la reacción se
lleva a cabo con un derivado del ácido ciclohexano carboxílico?
2 El procedimiento original indica 2x20 mL para una masa de 2.6 gr de trifenilfosfina. 3 Partiendo de 0.5 g del bromuro en la primera etapa, se puede emplear toda la sal de fosfonio en la segunda, dejando un poco para determinar su punto de fusión. 4 Si se emplea mucha agua, el producto se pierde. 5 El producto es muy soluble en etanol, por lo que es mejor, en este caso proceder suspendiendo el producto en un volumen de agua al sólido obtenido y después algunas gotas de etanol para solubilizarlo. 6 El ácido vinilbenzoico puede polimerizar al fundir, dando un polímero de estructura similar al poliestireno, ya que la propia molécula lleva ya un grupo carboxilo, que puede actuar como catalizador ácido de la polimerización. Por ese motivo, es frecuente que se vea bien el principio de la fusión, a unos 148 ºC, pero no el final. Al subir la temperatura por encima del punto de fusión, el producto se descompone claramente (probablemente a causa de la polimerización).
5
Espectros de 1H RMN
ppm (t1)3.04.05.06.07.08.0
7.260
4.515
1.00
1.01
1.02
ppm (t1)7.507.607.707.807.908.008.10
8.0948.0888.0728.066
7.513
7.485Br
O
HO
ppm (t1)5.506.006.507.007.508.00
8.085
8.057
7.516
7.488
7.260
6.823
6.7876.764
6.728
5.9275.869
5.437
5.401
ppm (t1)0.05.0
O
HO
6
2. Cicloadición 1,3-dipolar para la preparación de la 3,5-
Difenilisooxazolina (Tiempo: 2 sesiones)
Bibliografía: Experimental Organic Chemistry. L.M. Harwood and C.J. Moody, Ed.
Blackwell Sci. Publ., pp 646-648.
Libros de Texto recomendados: a) Advanced Organic Chemistry, Carey, F.A.
Sundberg, R.J. Plenum Press, 4th Ed New York 2000.
b) Frontier Orbitals and Organic Chemical Reactions, Fleming I. Wiley, New York
1985, pags 53 y 149.
Las reacciones de cicloadición son procesos útiles sintéticamente para la formación de anillos.
Éstas, son agrupaciones estructurales presentes en numerosos compuestos de interés tanto
farmacéutico como agroquímico, entre otros. Aquellas reacciones son ejemplos de procesos
pericíclicos en los que se produce una reorganización electrónica a través de un estado de transición
cíclico, en el que los enlaces se están rompiendo y formando simultáneamente. Lo que las diferencia
notablemente de las reacciones homolíticas o heterolíticas.
En esta práctica vamos a preparar un sistema heterocíclico mediante una cicloadición dipolar
(proceso [3+2]) de un óxido de nitrilo (1,3-dipolo) preparado in situ a partir de la oxima de un
aldehído con un alqueno (dipolarófilo).
PhCHONH2OH
PhCHNOHHOCl
PhCH=CH2Et3N
ONPh
Ph
La regioquímica observada es el resultado de la orientación preferida de los dos sustratos
según se muestra a continuación.
CN
O
[3+2]
N O
Para la formación del dipolo se proponen varios mecanismos, debemos repasar este aspecto
para explicar el uso de los reactivos.
7
PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL Se trabajará con 1g de producto de partida
1.- Preparación de la sin-benzaldoxima. Procedimiento alternativo recomendado.7
En un matraz esférico de 100 mL provisto de varilla agitadora, disolver 1,74 g de clorhidrato
de hidroxilamina (25 mmoles) y 3,5 g de acetato sódico trihidrato (ó 2,1 de acetato sódico anhidro)
(26 mmoles) en 9 mL de agua, y añadir a esa disolución 2,1 g de benzaldehído (20 mmoles). Se
añaden entonces 7 mL de EtOH para conseguir que el benzaldehído se disuelva en la fase acuosa. La
reacción se calienta a reflujo durante 30 minutos,8 con agitación magnética. ۩ Finalizado ese tiempo,
se enfría la mezcla, se le añaden 20 mL de agua, se trasvasa a un embudo de decantación, y se extrae
dos veces con diclorometano (con 15 mL cada vez; estas porciones se aprovechan para recoger el
posible producto que hubiese podido quedar en el matraz esférico). Las fases orgánicas se reúnen y
lavan con una disolución de NH4Cl (10%) seguido de un lavado con salmuera.9 Se desecha la fase
acuosa del lavado y la fase orgánica se seca sobre MgSO4 anhidro. Finalmente, se filtra por gravedad
para eliminar el desecante, recogiendo el filtrado directamente en un matraz esférico de 100 mL seco
y previamente pesado. El disolvente se elimina primero en Rotavapor, y luego con vacío directo de la
trompa,10 empleando un adaptador adecuado. Se pesa el producto (un aceite, debido a que la sin-
oxima del benzaldehído pura tiene un punto de fusión de 35ºC), y se calcula el rendimiento. Se
trasvasa la oxima a un vial limpio y seco.
7 Según este procedimiento, distinto al original de Harwood & Moody, la oxima no está contaminada con productos de la reacción de Canizzaro. En esta alternativa, se evita el medio fuertemente básico, lo que impide la reacción secundaria. 8 Al cabo de 30 minutos no queda nada de benzaldehído sin reaccionar, pero es posible que la reacción se complete después de sólo 10 minutos. Por cromatografía de capa fina se observa que la reacción ha concluido a los 20 minutos. 9 En el procedimiento original, se amplea NaOH como base, por tanto el proceso de extracción debe iniciarse lavando con 20 mL de una disolución 0,1M de HCl en agua. Se desecha la fase acuosa del lavado y se guarda la fase orgánica, que seguidamente se lava con 20 mL de disolución acuosa saturada de NaHCO3. Si se sigue dicho procedimiento sería mejor emplear disoluciones al 5%. 10 Esto es necesario, debido a que suele haber algo de etanol que se ha extraído. Es necesario intercalar una trampa para evitar pérdidas de producto en caso de que haya variaciones de la presión.
8
2. Preparación de 3,5-difenilisoxazolina
En un matraz de fondo redondo de 100 mL que contiene una varilla magnética, se disuelven
5.8 mL de estireno y 0.3 mL de trietilamina en 15 mL de diclorometano.11 Sobre esta mezcla se
adicionan 25 mL de una disolución acuosa de hipoclorito sódico.12 La mezcla se agita y se enfría en
un baño de hielo. ۩ A continuación, a lo largo de 15 minutos se adicionan 2.5 g de sin-benzaldoxima
gota a gota con una pipeta Pasteur. Tras completar la adición la mezcla de reacción se agita durante
45 minutos adicionales manteniendo el baño de hielo, con agitación vigorosa.13,14 A continuación se
separa la fase orgánica y la fase acuosa se extrae con 15 mL de diclorometano.15 Los extractos
orgánicos se secan sobre MgSO4 y el disolvente se elimina a vacío. El producto se recristaliza de
etanol. 16Una vez seco, calcular el rendimiento y registrar el punto de fusión.
Cuestiones
¿Cuál sería el mecanismo por el que transcurre la formación del óxido de nitrilo?
11 Si se ha usado el diclorometano para disolver la oxima y guardarla, no hay que ponerlo aquí. El resultado es el mismo. 12 Hay que comprobar que la lejía es de este año, y no un remanente de años anteriores. Además, si la lejía no es concentrada (lo habitual es que tenga menos del 5% de hipoclorito), conviene poner el triple: 75 mL. Y reponer estireno cuando se observe por cromatografía que se ha evaporado sin haber concluido la reacción. En el curso 2004/05, con una lejía del 80% se utilizó el triple del volumen que se necesitaba. 13 Aquí puede separarse la difenilisoxazolina cristalina como un sólido blanco adherido a las paredes del matraz, que se disuelve sin problemas en el diclorometano. Puede que no se concluya la reacción, y en este caso el aislamiento del producto se complica. Para facilitar esta operación se puede después de haber eliminado el disolvente a vacío, añadir un poco de etanol y dejar que precipite la oxima. Si a temperatura ambiente no precipita se puede enfriar. 14 Se puede comprobar la desaparición del producto de partida con una CCF, utilizando tolueno-EtOAc 25:1 como eluyente. El producto corre más. Con mezclas de hexano-EtOAc (8:2) o hexano-éter, la separación en CCF no es tan buena. 15 En ocasiones hay que añadir 15 mL de diclorometano adicionales para separar las fases convenientemente. 16 En ocasiones el etanol no es el más conveniente cuando se ha formado poca isooxazolina, mezcla de etanol-agua tampoco. Se puede probar con hexano-acetato.
9
Espectros de 1H RMN
ppm (t1)7.007.508.008.509.009.5010.00
10.010
7.260
1.00
2.13
1.05
2.18
ppm (t1)7.507.607.707.807.90
7.886
7.8637.859
7.6507.6457.6417.6327.6227.614
7.6017.596
7.5457.5217.494
CHO
ppm (t1)3.04.05.06.07.0
5.7825.7555.7455.718
3.839
3.8023.784
3.7473.3953.3673.3393.312
7.260
1.01
3.84
0.49
0.55
0.52
ppm (t1)0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.0
ON
Ph
Ph
10
3. Reactivos de Grignard. Preparación de trifenilmetanol. (Tiempo: 2
sesiones)
Bibliografía: Experimental Organic Chemistry, L.M. Harwood and C.J. Moody, Ed.
Blackwell Sci. Publ. Oxford, 1989, 539G
Libro de Texto recomendado: Advanced Organic Chemistry, M. Smith; J. March., Wiley 5th
Ed, 2001.
Los reactivos de Grignard (haluros de organomagnesio) constituyen una de las clases de
reactivos más versátiles disponibles para la síntesis orgánica. Se trata de compuestos que presentan
un átomo de carbono muy polarizado por un enlace con un elemento metálico que hace que tenga un
marcado carácter aniónico. Se preparan por reacción de un haluro con magnesio en disolución de éter
(Et2O o THF).
R' X Mg R' X-
Mg+ R' X Mg R' MgX
Este carbanión es al mismo tiempo un nucleófilo y una base de Lewis, por tanto, es capaz de
reaccionar con diversos sustratos: compuestos carbonílicos, haluros de ácido, ésteres, etc. Sin
embargo, la reacción sintéticamente más útil implica la adición de los organometálicos a los grupos
carbonilo, tanto de aldehído como de cetona, para dar los correspondientes alcoholes secundarios y
terciarios respectivamente. Siendo el resultado global la formación de un enlace C-C entre las dos
agrupaciones.
R' MgXR
OR
R
O MgX
R
R'
R
OH
R
R'
Como ya hemos indicado los reactivos de Grignard son bases muy fuertes y el reactivo una
vez formado puede reaccionar violentamente con el agua, por ello el material y los disolventes deben
estar secos. En caso contrario no se formará correctamente el reactivo y la segunda etapa no tendrá
lugar.
Un aspecto que no hay que olvidar es que las reacciones en química orgánica pueden conducir
a productos secundarios que debemos separar del producto que se persigue. Las causas por las que
11
aparecen éstos son diversas, competencia de varios procesos, progresivas transformaciones de los
productos de reacción o incluso que los reactivos se descompongan por un camino de reacción
paralelo. Dado que el mecanismo de formación del reactivo organomagnesiano transcurre a través de
una transferencia electrónica, es probable que a dicho sustrato le acompañe el producto de
acoplamiento radicalario, proceso por otra parte, muy común en los mecanismos homolíticos. Hasta
ahora no habíamos visto ninguna transformación de este tipo. Todas las reacciones que hemos
estudiado son procesos heterolíticos o pericíclicos ahora estamos ante un tipo de reacción que tiene
como característica diferenciadora respecto de los anteriores que transcurren con una gran velocidad
y por ello no son procesos fáciles de controlar.
En esta práctica vamos a observar la aparición de dichos sustratos secundarios que después
separaremos del producto de reacción. Para ello haremos uso de la cromatografía de columna.
PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL
1. Preparación de bromuro de fenil magnesio17
En un matraz seco de fondo redondo con dos bocas que contiene las virutas de magnesio (0.41
g, 17 mmol) y un cristalito de iodo se adaptan un embudo de adición y un refrigerante con sendos
tubos de cloruro cálcico. Se adicionan sucesivamente desde el embudo 2 mL de éter y una disolución
formada por1.6 mL de bromobenceno (15 mmol) y 2 mL de éter (esta última se adiciona lentamente).
Posteriormente, se añaden 4 mL más de éter en dos porciones para recoger lo que hubiera quedado en
el embudo. Una vez concluido este proceso se mantiene un suave reflujo18 durante 10-20 min
observándose los cambios de coloración que se producen en la disolución. (Naranja a gris, el
magnesio no se consume del todo). En este punto es opcional hacer una cromatografía de capa fina
para comprobar que la reacción no está conduciendo a productos secundarios. Para ello y dada la
viscosidad de la mezcla se debe tomar una pequeña muestra con un cuentagotas y diluirla con
acetona o DCM.
17 En el laboratorio la preparación de un organomagnesiano es a veces muy lenta, debido principalmente a que en presencia de aire se forma una película de óxido de magnesio sobre la superficie del metal, impidiendo la exposición de metal libre a la reacción. Hay diversas alternativas para iniciar la reacción: una de ellas es la inmersión del matraz en un baño de ultrasonidos, la trituración de las virutas metálicas con una maza de mortero antes de comenzar el proceso, o la adición de un cristal de iodo o unas gotas de dibromuro de etileno pueden ayudar a limpiar un poco la superficie del metal. 18 Este suave reflujo se auto mantiene dado que la reacción de formación del organomagnesiano es exotérmica. Se recomienda tener un baño de agua-hielo preparado en el caso de se produzca una ebullición muy violenta y se requiera enfriar la reacción rápidamente..
12
2. Preparación de trifenilmetanol por reacción del bromuro de fenil magnesio con
benzofenona
A continuación se deja enfriar el matraz y desde el embudo se adiciona una disolución de 0.93
g de benzofenona (5.1 mmol) en 1 mL de éter y después 1 mL más de éter para recoger. (Disolución
de color rojo) Se deja la mezcla de reacción con agitación constante a temperatura ambiente durante
30 min. Se observa la aparición de un sólido blanco.19 Completado este tiempo se adicionan 4 mL de
agua fría20, 2 mL de éter y se agita hasta disolución del precipitado blanco. La mezcla se transfiere a
un embudo de decantación añadiendo más agua para recoger, separando a continuación las fases (se
podrían formar emulsiones, en ese caso añadir más éter), la fase acuosa se extrae con éter y las fases
orgánicas reunidas se lavan con salmuera y secan sobre MgSO4. El residuo obtenido después de
evaporar el disolvente en el rotavapor se purifica por cromatografía de columna utilizando hexano-
éter como eluyente (9:1-8:2). Se recogen las fracciones que contengan los productos que han
aparecido durante el proceso, así como las fracciones que incluyen el producto de partida sin
reaccionar. Si después de la cromatografía el producto no está puro, se puede cristalizar utilizando
acetona como disolvente.
19 Eluyente para la CCF: Hexano-éter 8:2 20 Se podría, alternativamente, adicionar en este punto 4 mL de H2SO4 al 5%, o 4 mL de NH4Cl 5%. Aunque en estos casos se forman unas emulsiones la extracción se lleva a cabo con normalidad.
13
Para el proceso de purificación por cromatografía de columna se siguen los siguientes pasos
A) Se sujeta la columna a un soporte y se rellena con
la fase estacionaria en forma de papilla o en seco
según nos indique el profesor.
B) Se añade arena hasta obtener una franja de unos 2-5
mm de espesor, para proteger el frente de la fase
estacionaria.
C) se deposita la muestra en disolución o adherida a
una pequeña cantidad de adsorbente sobre la arena,
procurando tener una franja horizontal.
D) Opcionalmente se puede poner otra franja de arena
como la primera o un poco de lana de vidrio.
E) Añadir la fase móvil con cuidado por la pared de la
columna hasta llenarla.
F) Los componentes de la mezcla deben eluirse
manteniendo un flujo continuo de disolvente.
G) Las fracciones recogidas deberán analizarse
mediante una técnica cromatográfica analítica:
cromatografía de capa fina para comprobar su
contenido y pureza. Las fracciones que tengan
semejante contenido se juntan en el mismo matraz,
previamente pesado y el disolvente se elimina en el
rotavapor.
14
Espectros de 1H RMN
ppm (t1)7.307.407.507.607.707.80
7.822
7.798
7.793
7.621
7.5977.5907.5727.568
7.513
7.486
7.462
7.260
1.00
0.52
1.04
ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.08.0
O
ppm (t1)7.1507.2007.2507.3007.3507.4007.4507.500
ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.0
2.817
1.560
1.00
0.06
OH
15
ppm (t1)7.2507.3007.3507.4007.4507.5007.5507.600
7.6167.611
7.587
7.471
7.447
7.421
7.373
7.3567.3497.3417.325
7.260
1.00
1.03
0.52
ppm (t1)0.05.0
16
4.-Quimioselectividad en la reducción de la 3-nitroacetofenona
(Tiempo: 2 sesiones)
Bibliografía Experimental Organic Chemistry. L.M. Harwood and C.J. Moody, Ed.
Blackwell Sci. Publ. Oxford, 1989, 492.
La quimioselectividad, que consiste en la reacción selectiva de un grupo funcional en
presencia de otros, no siempre resulta fácil de lograr. A menudo, se tiene que recurrir al uso de
grupos protectores. Sin embargo, si se eligen cuidadosamente los reactivos y las condiciones de
reacción, se puede conseguir una reacción quimioselectiva en muchos casos. Este experimento
demuestra en dos partes cómo se puede reducir quimioselectivamente la 3-nitroacetofenona, un
compuesto con dos grupos reducibles (NO2 y C=O). En la primera parte, el grupo nitro aromático se
reduce a una amina aromática utilizando estaño y HCl, una combinación de reactivos comúnmente
usada con este propósito, y que además no reduce grupos carbonilo. En la segunda parte, el grupo
carbonilo cetónico se reduce usando el borohidruro de sodio, un agente de transferencia de hidruro
suave.
O
NO2
OH
NO2
O
NH2
NaBH4
Sn/HCl
Cada uno de los experimentos de este estudio se llevará a cabo con 0.4g de la cetona de
partida.21
21 Se puede bajar todavía más la escala.
17
PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL
1. Reducción con NaBH4: 1-(3-nitrofenil)etanol.
Disolver 1,65 g (10 mmoles) de 3-nitroacetofenona en 20 mL de etanol caliente en un matraz
fondo redondo. Agitar la mezcla con una varilla magnética, y añadir el borohidruro sódico (0.45 g, 12
mmoles) en pequeñas porciones a lo largo de 5 min. ۩ Una vez finalizada la adición, se agita a
temperatura ambiente durante 15 min más. Se añaden entonces 15 mL de agua 22a la mezcla de
reacción, y se calienta hasta ebullición durante 1 min. para destruir el exceso de borohidruro e
hidrolizar el producto. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se transfiere a un
embudo de decantación de 100 mL, y se extrae con éter dietílico (2 x 20 mL). Los extractos etéreos
se combinan y se secan sobre MgSO4 anhidro. Se elimina el agente desecante por filtración por
gravedad, y el disolvente se elimina en un Rotavapor. El residuo obtenido se pasa a un vial, se enfría
en baño de hielo y se rasca con una varilla de vidrio hasta que empiece la precipitación. El producto
se recristaliza de la mínima cantidad de hexano-tolueno caliente.23 Una vez ha cristalizado, se
procede a aislar el producto mediante filtración a vacío. El producto se deja secar hasta la siguiente
sesión para determinar su punto de fusión y rendimiento.
2. Reducción con estaño y HCl: 3-aminoacetofenona.
¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡Los residuos de estaño se vierten en una botella, nunca a la pila!!!!!!!!!!!!!!!!
Cortar el estaño (3,3 g, 28 mmoles) en piezas pequeñas (importante !), e introducirlo en un
matraz esférico de 100 mL equipado con un refrigerante montado para reflujo y una varilla
magnética. Se añaden 1.65 g (10 mmoles) de 3-nitroacetofenona al matraz, seguido de 24 mL de agua
y 9 mL de HCl acuoso concentrado. ۩ Agitar mientras la mezcla se lleva a reflujo durante 1,5 h.24,
Enfriar la mezcla de reacción, y filtrarla a vacío25. Se añaden entonces 20 mL de disolución acuosa al
40% de NaOH al filtrado, mientras se enfría con un baño de hielo. El precipitado amarillo resultante
22 S puede cambiar por acetona, en este caso conviene agitar durante 10 minutos. Obviamente el procedimiento de extracción cambia. Hay que tener en cuenta los disolventes que estamos empleando. 23 En el procedimiento original de Harwood & Moody el producto de reducción se cristaliza de tolueno, pero el producto es demasiado soluble en tolueno. Además, el p.f. está alrededor de 62 ºC, por lo que si se calienta mucho, aparecen aceites. Se cristaliza bien disolviendo en tolueno en una cantidad razonable en caliente y añadiendo después, también mientras se calienta, hexano hasta turbidez o separación de aceite. Un par de gotas de tolueno vuelven la disolución transparente. Hace falta enfriar con un baño de hielo-agua para que cristalice en un intervalo de tiempo razonable (unos 10-20 minutos). Rascar con una varilla de vidrio ayuda a la cristalización. 24 En el libro en el procedimiento original señala que se debe calentar con un baño de agua hirviendo aunque si se calienta con la placa calefactora en la vitrina, difícilmente se alcanzan más de 90 grados. No obstante, esto parece no ser obstáculo para que la reacción se complete, y en muchos casos desaparece el estaño bastante antes de 90 minutos. Se puede prolongar el tiempo de la reacción hasta unos 15 minutos después de que desaparezca el estaño, siempre y cuando las cantidades de Sn sean razonables y no se haya puesto un exceso y las virutas sean pequeñas. No obstante, un reflujo con manta calefactora y agitación durante 45 min es suficiente. Se puede seguir por cromatografía de capa fina utilizando DCM como eluyente. 25 Como procedimiento alternativo se propone alcalinizar con NaHCO3 sat. En un erlenmeyer y extraer con Acetato de Etilo, aunque se formen emulsiones. Si se trabaja a una escala de 0.4 gr de producto de partida este procedimiento es mejor.
18
se recoge por filtración a vacío, y se lava con agua fría26 (4 veces, con porciones de 10 mL). El
producto crudo se disuelve en la mínima cantidad de agua a ebullición,27 se filtra en caliente, y se
deja enfriar, primero a temperatura ambiente, y luego en baño de hielo/agua.
Los cristales se separan por filtración a vacío. Cuando el producto está seco (en la siguiente
sesión de prácticas) determinar el rendimiento y el punto de fusión del producto resultante,
comparando con el descrito en la literatura.
Tabla de miscibilidad de disolventes
26 Es mejor si el agua está a una temperatura cercana a 0°C. 27 Unos 5-7 mL para las cantidades de producto de partida modificadas. El producto aparece como un sólido blanquecino, mientras en el fondo quedan sales de estaño, insolubles. Por ello, es imprescindible filtrar en caliente. El producto suele cristalizar en el embudo y en el filtro si no se hace bien.
19
Espectros de 1H RMN
ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.08.09.0
7.260
2.685
1.666
1.00
1.02
1.04
1.07
3.35
ppm (t1)8.008.50
8.7628.7568.750
8.4328.4298.4258.4218.4058.4028.3988.394
8.2998.2958.2908.2738.2698.264
7.7117.6847.658
O
NO2
ppm (t1)7.507.607.707.807.908.008.108.208.30
8.2648.2588.251
8.1488.1458.1418.1378.1218.1188.1148.110
7.733
7.707
7.551
7.524
7.498
ppm (t1)2.03.04.05.06.07.08.0
7.260
1.00
3.61
1.04
1.04
1.08
1.10
1.09
ppm (t1)5.0005.050
5.067
5.0545.045
5.0325.024
5.0115.003
4.989
ppm (t1)1.501.601.701.801.902.00
2.007
1.994
1.5921.5531.531
OH
CH3
NO2
20
ppm (t1)6.806.907.007.107.207.30
7.2807.276
7.250
7.246
7.2027.195
7.1907.170
7.144
6.8236.819
6.814
6.7976.793
6.7886.785
ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.0
3.736
2.493
1.560
1.00
0.31
0.63
0.98
O
CH3
NH2
21
5.-Obtención de ácido acelaico a partir del aceite de oliva. (Tiempo: 3
sesiones)
Esta práctica es una adaptación del procedimiento en el que se prepara el ácido acelaico a partir de
aceite de ricino, pero en este caso empleando aceite de oliva. También puesta a punto por el Profesor
Juan F. Sanz
Bibliografía: Natural products, A laboratory Guide, .R. Ikan, Ed. Academic Press, 2nd Ed San
Diego, 1991, 30.
El aceite de oliva consiste mayoritariamente en el triéster de la glicerina y el ácido oleico. El
contenido de ácidos grasos del aceite de oliva es de un 83.5% de ácido oleico (monoinsaturado 18:1,
(Z)-CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CO2H), un 9.4% de ácido palmítico (saturado 16:0, CH3(CH2)14CO2H),
un 4% de ácido linoleico (diinsaturado 18:2, (Z,Z)-CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CO2H), un
2% de ácido esteárico (saturado 18:0, CH3(CH2)16CO2H), y un 0.9% de ácido araquídico (saturado
20:0, CH3(CH2)18CO2H), más cantidades menores de otros ácido grasos.
En el Index Merck se recoge lo siguiente:
A fixed oil obtained from ripe olives, the fruit of the cultivated olive tree Olea europaea L., Olea ceae. Produced
almost exclusively in the countries adjoining the Mediterranean Sea, Spain being the largest producer. Whole olives are
crushed in edge runner mills and the oil is expressed in open hydraulic presses. Constit. Mixed glycerides of oleic acid
83.5%, of palmitic acid 9.4%, of lino leic acid 4.0%, of stearic acid 2.0%, of arachidic acid 0.9%. Minor constitutents are
squalene, up to 0.7%, phytosterol and tocopherols about 0.2%. Properties: Pale yellow or light greenish-yellow oil with
a pleasing delicate flavor. Becomes rancid on exposure to air. Begins to get turbid at +5 to +10degrees, below 0 degrees
it forms a whitish, granular mass. Flash pt 437 degrees F (225 degrees C). Ignition temp 650 degrees F (343 degrees C).
d 15 15 0.914-0.919 ; d 25 25 0.909-0.915 . n D 25 1.466-1.468 ; n D 40 1.460-1.464 . Titer 17-26 degrees. Acid value
0.2-2.8. Saponification value 187-196. Iodine value 79-90. Thiocyanogen value 75-83. Hydroxyl value 4-12. Reichert-
Meissl value 0.2-1.0. Unsaponifiable 0.5-1.3%. Slightly sol in alcohol. Miscible with ether, chloroform, carbon disulfide.
Density: d 15 15 0.914-0.919; d 25 25 0.909- Refraction index: n D 25 1.466-1.468; n D 40 1.460- USE: As food in
salads, with sardines, for cooking and baking. In the manuf of soaps, textile lubricants, sulfonated oils, cosmetics and
pharmaceutical preparations. Emollient. THERAP CAT (VET): Laxative, emollient.
El ácido acelaico se puede preparar a partir del aceite de oliva mediante el uso de una
variedad de métodos que implican hidrólisis y oxidación. En esta práctica se emplea la hidrólisis
básica, para dar ácido oleico crudo, que seguidamente se oxida con permanganato potásico para dar
ácido acelaico.
22
H2CHC
H2C
O2C(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3
O2C(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3
O2C(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3
1. KOH/EtOH
2. H+HOCO(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3
Aceite de oliva(composición mayoritaria)
Ácido oleico (crudo)
HO2C (CH2)7 CO2H
KMnO4
Ácido acelaico+ ácido nonanoico
+H2CHC
H2C
OH
OHOH
Glicerina
+ MnO2
Escala modificada a la vigésima parte de la original para el aceite de ricino. Se aumenta la cantidad de KOH en
la hidrólisis para acelerar la saponificación.28.
Hidrólisis básica del aceite de oliva.
Primera sesión: En un matraz esférico de 100 mL, 2.5 g de aceite de oliva se añaden a una
disolución de 5 g de hidróxido potásico en 10 mL29 de etanol del 95% (la potasa se disuelve sólo
parcialmente, lo cual no es un problema). La mezcla se hierve a reflujo durante 2 horas. La
disolución se vierte sobre 50 mL de agua y se acidifica con una disolución de 2.5 mL de ácido
sulfúrico concentrado en 7 mL de agua.30 El ácido oleico crudo (aprox. 83% de los ácidos grasos
totales) se separa como un aceite de color que puede variar entre incoloro a ámbar oscuro. Precipitan
también cristales blancos de sulfato potásico. El ácido oleico crudo así obtenido se trasvasa a una
botella con tapón para continuar la práctica en la siguiente sesión.
Segunda sesión:31 El aceite se extrae en embudo con CH2Cl2 (2 x 20 mL), empleando el
disolvente en porciones de aprox. 5 mL para lavar la botella y el sulfato potásico. Las fases orgánicas
se reúnen y se lavan con salmuera (disolución saturada de NaCl en agua; 2 x 20 mL). Finalmente, el
extracto se seca sobre MgSO4 anhidro. Se separa el desecante por filtración, recogiendo el filtrado
directamente en un matraz esférico (previamente pesado) 250 mL. El disolvente se elimina en
Rotavapor, seguido de vacío directo con un adaptador, para dar el ácido acelaico crudo.
Oxidación del ácido oleico crudo.
2.4 g de ácido acelaico crudo se disuelven en 16 mL de agua que contienen 0.65 g de KOH y
se pasan a un matraz erlenmeyer de 250 mL. En un vaso de precipitados de 250 mL equipado con
varilla magnética se introducen 3.4 g de KMnO4 y 40 mL de agua a 35ºC. La mezcla se agita para
28 Ver nota 34. Dicho procedimiento está adaptado a la vigésima parte del procedimiento recogido por Ikan. 29 Hacen falta 15 mL de etanol de 95% para disolver la potasa. Conviene que la disolución de KOH en EtOH esté preparada previamente (¡tarda mucho en disolverse!) Sin embargo, es mejor disolver lo máximo que se pueda y empezar la reacción aunque no se haya disuelto toda la potasa, ya que así la velocidad de reacción es mayor. En el Ikan se emplean 1 g de KOH y 2 mL de EtOH por gramo de aceite de ricino, y el reflujo es de tres horas. 30 Comprobar el pH, y añadir disolución diluida de ácido sulfúrico hasta pH 3 ó 4 si no está suficientemente ácida. 31 Alternativamente, se puede acabar la extracción en la primera sesión, de manera que la segunda no resulte tan larga.
23
facilitar la disolución del KMnO432 y, si es necesario, se aplica calor (baño de agua caliente o
calentando con la placa calefactora) para mantener la temperatura a 35ºC. Cuando todo el KMnO4 se
ha disuelto, se añade toda la disolución de permanganato a la disolución de ácido acelaico en el
matraz erlenmeyer en una única porción, con agitación magnética vigorosa. Si la temperatura sube a
menos de 75ºC, calentar en baño de agua hasta que alcance esa temperatura, y luego agitar a
temperatura ambiente, dejando que la mezcla se enfríe poco a poco. Se agita durante 30 minutos, o
hasta que una pequeña porción añadida a agua no muestre color de permanganato. Si queda
permanganato después de los 30 minutos, se añaden 100 mg de ácido oxálico33 a la mezcla, seguido
de agitación. A la disolución se añaden 4 g de ácido sulfúrico concentrado disueltos en 10 mL de
agua.34 El ácido debe añadirse lentamente y con precaución para evitar la evolución demasiado rápida
de CO2
2
, con la consiguiente formación de espuma y posibles pérdidas. La mezcla se calienta en un
baño de agua hirviendo durante 15 minutos para coagular el MnO , que se elimina por filtración a
vacío mientras todavía está muy caliente.35 Después de la filtración, el MnO2
Esta operación se repite una vez más, con otros 10 mL de agua. La disolución
de ácido acelaico así obtenida se trasvasa a una botella con tapón para continuar la práctica en la
siguiente sesión. Si el material utilizado queda impregnado de restos de MnO2, se debe lavar con
disolución de algún reductor.
se pone en un vaso de
precipitados de 100 mL y se hierve con 10 mL de agua para disolver cualquier ácido acelaico que
pudiera estar adherido. La mezcla se filtra mientras todavía está muy caliente, y este segundo filtrado
se añade al primero.36
Tercera sesión: Los filtrados combinados se evaporan a un volumen de unos 30 mL (calentando a
ebullición en la placa calefactora, con cuidado para evitar proyecciones), y luego la disolución se deja
enfriar al aire un par de minutos, seguido de enfriamiento en baño de hielo-agua. Los cristales que se
separan de la disolución se filtran a vacío, se lavan una vez con agua fría, y se secan.37 La sustancia
cruda se disuelve en agua38 a ebullición, se filtra en caliente (si es necesario) y se deja enfriar,
primero hasta temperatura ambiente, y luego en baño de hielo-agua. Los cristales se filtran, se lavan
con agua fría, y se secan para determinar el peso de ácido acelaico y su punto de fusión. 39
32 Hay que cerciorarse de que todo el permanganato se ha disuelto. La disolución queda muy oscura, y no es fácil comprobar que la disolución ha sido completa. Para acelerar la disolución, puede ser conveniente calentar a unos 60-70ºC, agitar hasta la disolución completa, y luego dejar enfriar la disolución a 35ºC. 33 Si no hay ácido oxálico disponible, se puede añadir diez gotas de etanol. 34 Añadir el ácido lentamente sobre el agua, y no al revés. 35 Conviene utilizar un filtro doble o triple. 36 También se puede lavar el dióxido de manganeso con dos porciones de agua hirviendo en el embudo Büchner, lo cual facilita la operación. 37 El rendimiento es de 0.7-0.8 g de ácido acelaico crudo con p.f. 95-106ºC. 38 8 mL de agua 39 p.f. 104-106ºC.
24
6. Aislamiento y purificación del Licopeno del tomate (Tiempo: 2
sesiones)
Bibliografía a) Procedimiento desarrollado por el Prof. Juan Francisco Sanz Cervera.
Departamento de Química Orgánica. Universidad de Valencia. b) Los aspectos teóricos relacionados
con esta experiencia pueden encontrarse en el siguiente texto: Natural products, A laboratory Guide,
R. Ikan, Ed. Academic Press, 2nd Ed, San Diego 1991, 105.
La naturaleza ha sido fuente inagotable de productos. Ya las antiguas civilizaciones extraían
pigmentos, perfumes y ungüentos de diversos organismos vivos. Más tarde Paracelso se convenció de
que el arte de sanar había que buscarlo en la naturaleza y de que había que recorrer el mundo para
conocer las enfermedades y las medicinas naturales utilizadas por el pueblo. Nadie es ajeno hoy en
día al hecho de que muchos de los principios activos que se usan en medicina son de origen natural.
El aislamiento de estos productos se lleva a cabo mediante las mismas técnicas que se utilizan en los
laboratorios para los procesos de síntesis. Por ello, en esta experiencia vamos a proceder al
aislamiento de un pigmento, concretamente el licopeno presente en el tomate, y la purificación del
mismo mediante un proceso cromatográfico, como ejemplo de la metodología que se sigue para el
aislamiento de los productos de sus fuentes naturales.
PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL
Extracción del licopeno.
Primera sesión. En un vaso de precipitados de 100 mL, se pesan 30 g de pasta concentrada de
tomate40 y se añaden 4 g de Celite. La mezcla se hace lo más homogénea posible, agitando
vigorosamente con una varilla de vidrio. Seguidamente, se filtra en un embudo Büchner en el que se
ha extendido 1 gramo de Celite sobre el papel de filtro. Se filtra a vacío hasta que deje de gotear
líquido (unos 10 minutos). La fase acuosa se desecha, y el sólido se trasvasa con cuidado a un matraz
Erlenmeyer de 250 mL, procurando no estropear la capa de Celite que había sobre el papel de filtro
(este mismo filtro se utilizará en las próximas tres filtraciones).
40 Tomate procedente de botes de tomate recién abiertos.
25
Al sólido (mezcla de pasta de tomate y Celite) se le añaden 50 mL de metanol41, y la mezcla
se agita con un agitador magnético durante 30 minutos. Al cabo de ese tiempo, se filtra a vacío,
utilizando el mismo embudo Büchner que antes, hasta que gotea muy poco metanol (unos 10
minutos). Esta operación se repite hasta un total de tres lavados con metanol. Los extractos
metanólicos se desechan (verterlos en el bidón de disolventes no clorados, no en la pila).
Con ayuda de un embudo de sólidos, la mezcla de pasta de tomate y Celite se trasvasa a una
botella ámbar con rosca, y se le añaden 30 mL de diclorometano. Se añaden 500 mg de MgSO4
anhidro y después la botella se cierra bien y se guarda (preferiblemente en un lugar oscuro, según
indique el profesor) hasta la siguiente sesión de prácticas.
Segunda sesión. Se decanta cuidadosamente la mezcla utilizando un embudo cónico y el residuo
sólido que debe quedarse en la botella se lava con dos porciones de 20 mL de diclorometano (recoger
el filtrado en un matraz esférico de 100 mL, limpio y seco, previamente pesado en balanza que
aprecie 0.001 gramos). El extracto se concentra en Rotavapor primero, y luego directamente con
vacío de la trompa de agua (calentando ligeramente con secador) para eliminar todo el disolvente y
se calcula el peso obtenido (se suelen obtener unos 60 mg). El residuo se disuelve en dos gotas de
diclorometano y a continuación se adiciona una muy pequeña cantidad de hexano42 y la disolución
formada se aplica a una columna de cromatografía (aprox. 2 cm diámetro x 40 cm de altura),
previamente preparada con aprox. 10 cm de altura de sílice en Hexano. Después de poner el
compuesto, se añade con cuidado una capa de unos 5 cm de altura de arena para evitar que se altere la
columna. Se eluye la columna con Hexano-Et2O 100:1 (100-150 mL), recogiendo fracciones de unos
10 mL en tubos de ensayo.43 Una CCF comparativa muestra las fracciones en que el producto está
puro (fracciones con disolución de color naranja intenso). Esas fracciones se reúnen y se elimina el
disolvente en Rotavapor, utilizando un matraz esférico de 100 mL, limpio, seco, y previamente
tarado. Para eliminar las últimas trazas de disolvente, conviene hacer vacío directamente con la
trompa de agua (calentando ligeramente con secador), utilizando una pieza adaptadora. Pesar el
Licopeno puro y calcular la proporción presente en la pasta de tomate concentrada. Opcionalmente,
el licopeno obtenido se puede cristalizar de una pequeña cantidad de diclorometano a la que se añade
metanol hasta permanencia de una ligera turbidez.
Cuestión: ¿Por qué se deja a reposo la disolución con DCM de la primera sesión durante la noche?
41 El metanol sirve para un doble propósito: eliminar la mayor parte del agua de la pasta de tomate, y al mismo tiempo extraer sustancias polares. El licopeno es muy insoluble en metanol. 42 Si se prepara una pastilla, se descompone gran parte del licopeno. 43 Un eluyente alternativo para la columna sería hexano:éter::diclorometano 100:1:1. Debe probarse antes.
26
7.-Investigación sobre la estereoselectividad de la transposición de
Beckmann de la oxima de la 4-Bromofenilmetilcetona: Preparación de
la Oxima. Transposición. Hidrólisis. (Tiempo: 3 sesiones).
Bibliografía: Experimental Organic Chemistry, L.M.Harwood and C.J. Moody, Ed.
Blackwell Sci. Publ. Oxford, 1989, 531
Libro de texto recomendado: Advanced Organic Chemistry, M. Smith, J. March.,
Wiley 5th Ed, New York 2001.
La introducción de un grupo acilo en un anillo aromático se consigue mediante una reacción
de sustitución electrofílica aromática, causada por el ion acilio generado por la reacción de un haluro
de ácido con tricloruro de aluminio. En el bromobenceno, el átomo de bromo es desactivante, y
orienta a las posiciones orto y para.
Esta reacción da mayoritariamente el isómero para, probablemente debido a que el orto está
desfavorecido estéricamente en su formación.
En la transposición de Beckmann, una oxima se convierte en una amida mediante tratamiento
con una variedad de ácidos de Brønsted o de Lewis. La reacción implica la migración de un grupo
alquilo al átomo de nitrógeno, que tiene carácter electrofílico. Existe suficiente evidencia acerca de la
naturaleza de este mecanismo, que procede del hecho de que el grupo que migra es el grupo alquilo
anti- al grupo hidroxilo de la oxima. El resultado se puede explicar mediante la migración concertada
del grupo alquilo con ruptura heterolítica del enlace N-O. El ión nitrilio resultante reacciona con un
nucleófilo (normalmente agua), reacción seguida de tautomerización a la amida final.
R2
NR1 OH
R2
NR1 O
XH
X+ R2C NR1
R2C NR1
YOH
R2C NR1
YOSi Y=H
R2CHN
R1
O
27
Desgraciadamente, los ejemplos de transposición de Beckmann específicas son escasos,
debido a la labilidad estereoquímica de las oximas bajo las condiciones de reacción usualmente
empleadas. Resulta frecuente la interconversión de oximas E y Z en las condiciones ácidas usadas
para la transposición y, en ese caso, como consecuencia se pierde cualquier información
estereoquímica. En el ejemplo que nos ocupa, no sólo se forma la oxima inicial con un gran grado de
estereoselectividad, sino que la transposición conduce a la formación de una única amida, lo cual
permite la identificación de la configuración de la oxima de partida. El análisis de la amida se lleva a
cabo identificando los productos de la hidrólisis de la amida formada.
Br
Me
NHO
H3PO4
Calor Br
NH
OMe Aq. HCl
reflujo
Br
OH
O
H2N Me
+
Br
Me
O
Br
Me
N
H3PO4
Calor
HN
Br
Me Aq. HCl
reflujo
NH2
Br
HO2C Me
+
¿?
¿?OH
O
NH2OH.HCl, NaOAc
aq. EtOH, reflujo
NH2OH.HCl, NaOAc
aq. EtOH, reflujo
PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL
La investigación que se va a desarrollar en esta práctica se iniciará con 2 g de la 4-
Bromofenilmetilcetona.
La investigación es más interesante si se desarrolla por grupos de dos parejas que se
diferencian en que una pareja utiliza la oxima tal y como la obtienen después de filtrarla, mientras
que los otros utilizan la oxima recristalizada. La comparación de los resultados obtenidos por sendas
parejas es motivo de discusión y deducción de conclusiones muy adecuadas.
28
A.- FORMACIÓN DE LA OXIMA:
Disolver 4 g de la 4-bromofenil metil cetona en 10 mL de etanol en un matraz esférico de 50
mL, añadir 2,45 g de hidrocloruro de hidroxilamina y 2,75 g de acetato sódico trihidrato (o el
equivalente anhidro) disueltos en 7,5 mL de agua caliente. Calentar la mezcla a reflujo durante 30
min y a continuación se trasvasa a un erlenmeyer y se deja enfriar en baño de hielo hasta que
precipite. Posteriormente, se recoge la oxima cristalina filtrando a vacío y lavando con etanol al
50%.44 Caracterizar la muestra y calcular el rendimiento. Una CCF de las aguas madres (hexano-éter
7.3 ó quizá hexano-EtOAc 8:2) sirve para detectar la otra oxima. (Index Merck: C8H8BrNO, m.p.
128.5ºC de alcohol EtOH-H2O. Muy volátil con vapor).
B.- TRANSPOSICIÓN DE BECKMANN:
En un matraz Erlenmeyer de 100 mL se introducen aprox. 10 g de ácido polifosfórico
(corrosivo!) y 1 g de la oxima y se calientan en baño de agua hirviendo, 100 ºC, durante 15 min.,45
agitando con una varilla.
Esta mezcla se vierte cuidadosamente sobre aprox. 50 g de hielo picado46 (usar guantes!),
lentamente y agitando con una varilla de vidrio hasta que la masa viscosa se disperse. Filtrar los
cristales a vacío, lavando con agua hasta que el pH del agua de lavado deje de ser ácido. Recristalizar
una pequeña porción47 de etanol.48 Caracterizar la muestra obtenida.
C.-HIDRÓLISIS DE LA AMIDA:
A la amida cruda obtenida en el apartado anterior que no se ha utilizado para la cristalización,
(1,07 g) se le añaden 6 mL de HCl conc. 49 y se calienta a reflujo durante 30 min (con sistema de
recogida de gases). Al finalizar se añaden 10 mL de agua50. A la fase acuosa se le añade amoniaco
concentrado (tóxico!) hasta pH 11-13, enfriando en baño de hielo. Cuando se consigue que precipite
44 Si se lava con demasiado disolvente se provoca pérdida de producto. Se sugieren lavados con porciones pequeñas de disolvente frío. 45 Es importante que se agite bien, mezclando con cuidado el ácido polifosfórico con el producto, hasta que no quede nada de sólido blanco. Finalmente se forma una pasta de color amarillo claro a incoloro. 46 Es mejor verter el hielo sobre la mezcla, porque ésta es muy viscosa, y se producirían pérdidas en el trasvase. 47 Unos 100 mg. 48 El producto es muy soluble en EtOH caliente. Se debe cristalizar añadiendo, además, un poco de agua. 49 En algunos casos conviene añadir un poco de agua. Si se emplean 6 mL de ácido, son convenientes 3 mL de agua. El reflujo entonces debe prolongarse unos 15 min más.. 50 En este punto y alternativamente, se puede proceder a la extracción con diclorometano (Fase orgánica 1)y después de separar las fases añadir amoniaco a la fase acuosa (el libro dice verter sobre amoniaco concentrado directamente). Cuando se vierte directamente sobre el amoniaco, precipita la amina como un sólido blanco, pero gran parte de la misma queda disuelta en el agua. Por ello es más conveniente proceder con una segunda extracción con DCM (Fase orgánica 2) de las fases acuosas tratadas con amoníaco, lavando a continuación con NaCl y secando sobre MgSO4. Después de evaporar el disolvente en el rotavapor se obtiene un sólido blanco que se puede cristalizar. Cuando se procede sin extracción, el rendimiento es bastante bajo. A continuación analizamos las fases orgánicas 1 y 2 y comprobamos, entre otras cosas, como la amina resultante se ha distribuido entre las dos fases.
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el producto, se filtra a vacío, se lava con un poco de agua fría, y se seca lo máximo posible en el
vacío del embudo. Se recristaliza de etanol acuoso51 y se caracteriza mediante su punto de fusión.
Distribución de los productos sintetizados en esta investigación utilizando como eluyente Hexano-
Acetato (8:2)
1 2 3 4 5
1: Bromoacetofenona2: mezcla de oximas3: Amida/s4: Amina5: Acido p-bromobenzoico
Cuestiones:
¿Por qué razón podría aparecer bromoacetofenona al final del proceso?
¿Qué procedimiento te parece más adecuado para separar un producto de una mezcla: por
precipitación o por extracción con una mezcla de disolventes inmiscibles?
51 La amina es muy soluble en EtOH.
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Espectros de 1H RMN
ppm (t1)2.03.04.05.06.07.08.0
7.260
2.579
0.64
0.63
1.00
ppm (t1)7.507.607.707.807.90
7.827
7.798
7.612
7.583
Br
O
ppm (t1)2.03.04.05.06.07.08.0
7.840
7.506
7.260
2.260
1.579
1.00
4.39
1.20
3.37
ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.08.0
NOHH3C
Br
31
ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.0
7.414
7.260
2.172
1.594
0.37
0.30
0.07
ppm (t1)7.107.207.307.407.507.607.70
HN
O
CH3
Br
ppm (t1)6.506.606.706.806.907.007.107.20
7.182
7.153
6.507
6.478
ppm (t1)0.05.0
1.00
0.96
1.06
NH2
Br
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Bibliografía general:
a) "CURSO PRACTICO DE QUÍMICA ORGÁNICA". R. Brewster, C.A. Vanderwert y W.E. McEwen. Ed. Alhambra.
b) "QUÍMICA ORGÁNICA EXPERIMENTAL".H.D. Durst y G.W. Gokel, Ed. Reverté.
c) "QUÍMICA ORGÁNICA EXPERIMENTAL".D.L. Pavia, G.M. Lampman y G.S. Kriz Jr., Ed. Eunibar.
d) "INTRODUCTION TO ORGANIC LABORATORY TECHNIQUES".D.L. Pavia, G.M. Lampman and G.S. Kriz Jr., Ed. Sanders Company.
e) "NATURAL PRODUCTS". R. Ikan, Ed. Academic Press.
f) "VOGEL´s TEXTBOOK OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY.” B.S. Furniss, A.J. Hannaford, P.W.G. Smith, A.R. Tatchell, Ed. Longman.
g) "LABORATORY EXPERIMENTS IN ORGANIC CHEMISTRY". J.R. Morig and D.C. Neckers, Ed. Wadsworth Publishing Company.
h) "EXPERIMENTAL ORGANIC CHEMISTRY".L.M.Harwood and C.J. Moody, Ed. Blackwell Sci. Publ.
i) "HANDBOOK OF CHEMISTRY AND PHYSICS".
j) "THE INDEX MERCK".
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