la secuencia lógica de la investigación clínica
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Fundamentos de investigación y normas de buena práctica
clínica
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Módulo: Preparación del estudio
Introducción a la investigación. La secuencia lógica de la
investigación clínica
INDICE
Introducción: la secuencia lógica de la investigación clínica .................... - 1 -
Ideas y originalidad ................................................................................... - 2 -
Una buena pregunta de investigación ....................................................... - 4 -
Definiciones asociadas con la pregunta .................................................... - 6 -
Hipótesis ................................................................................................... - 9 -
Objetivos primario y secundarios ............................................................ - 10 -
Para ejercitar .......................................................................................... - 11 -
Repaso de contenidos ............................................................................. - 12 -
Bibliografía .............................................................................................. - 13 -
INTRODUCCIÓN: LA SECUENCIA LÓGICA DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Normalmente, la investigación se basa en la curiosidad y la aventura del
conocimiento puede ser muy gratificante y por momentos hasta fascinante.
En este contexto pensar que esta experiencia puede sistematizarse y se sustenta
en una secuencia lógica podría considerarse extemporánea o hasta
contraproducente, tal como se comentó en la introducción.
Es claro que la búsqueda de ideas originales difícilmente puede ser explicada a
través de una secuencia organizada de procedimientos. Sin embargo, el camino
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posterior a la definición de la idea se beneficia del conocimiento de cada uno de los
aspectos necesarios para su desarrollo que se pueden presentar en un orden
determinado. Si bien existen pasos necesariamente correlativos (la hipótesis
siempre debe ser previa a los resultados), este orden lógico permite algunas
flexibilidades y responde más a un fin didáctico y organizativo.
Sabemos que muchas veces los proyectos de investigación no empiezan por el
“principio” -los datos ya han sido recolectados o se realiza un re-análisis de datos
previos-, pero se presenta esta secuencia más como un modelo “ideal” que guiará
el recorrido por las clases del curso:
IDEAS Y ORIGINALIDAD
Todo estudio de investigación se origina en una pregunta o se remite a una.
Toda pregunta acerca de la naturaleza es válida, lo que tenemos que definir es si la
respuesta a esa pregunta merece y justifica la realización de un estudio de
investigación.
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Las preguntas de investigación se formulan a partir de ideas. De modo que en un
discurrir lógico deberíamos considerar que es la idea el primer peldaño de la
investigación, la llama que enciende el fuego.
Ahora, ¿Cómo nacen las ideas? ¿De dónde surgen? Justamente, el aspecto más
relevante de toda investigación no tiene una “metodología” universalmente
reconocible. De hecho, algunos autores como Feyerabend proponen que el
establecimiento de métodos directamente conspira contra la originalidad de las
ideas.
Es claro que no hay reglas que garanticen la obtención de ideas originales e
interesantes. Sin embargo algunos autores han analizado los contextos en los que
surgen las ideas y los mecanismos que conducen a su concepción.
Steven Johnson afirma que la historia indica que las grandes ideas muy rara vez
surgen a partir de inspiración en solitario. Por el contrario sugiere que dos
circunstancias muy favorables para la aparición de ideas originales son el tiempo y
la compañía. Las buenas ideas requieren un tiempo de desarrollo, un proceso de
refinamiento, son más un producto de la maduración que de la repentización. Y por
otro lado propone que los ambientes de intercambio intelectual productivo son los
más propicios para la aparición de ideas originales, porque en general la visión de
los demás enriquecerá la idea original, o bien porque en ocasiones la
complementación de dos “corazonadas” o “medias ideas” puede promover la
aparición de una idea superadora, más completa o más interesante.
Por otro lado, Jorge Wagensberg recopila los principales mecanismos que conducen
a la aparición de las ideas. Uno de ellos es la ruptura, es decir comenzar a pensar
de una manera completamente diferente a lo que es el pensamiento hasta ese
momento, incluyendo los momentos de “inspiración” o “ajá”. Aunque claro, nada
garantiza que cualquier teoría absurda conduzca a una idea iluminada. Otro
mecanismo es la inconsciencia, aprovechando el estado de penumbra en el que uno
no está completamente dormido pero lo suficientemente abstraído como para que
la experiencia consciente no se inmiscuya en la imaginación. Un mecanismo
adicional es la combinación de ideas, propias o ajenas, tal como se comentó
anteriormente. Otro es la analogía, en el que se toman prestadas ideas o
conocimientos provenientes de otras disciplinas -incluso no científicas-, lo cual
aboga en favor de la cultura general de los investigadores y las ventajas del trabajo
multidisciplinario. Por último Wagensberg plantea la paradoja como una fuente
potencial de ideas originales, tanto la paradoja de la contradicción -en la que algo
no puede ser al mismo tiempo lo contrario- como la paradoja de la incompletitud -
en la que algo no puede ser ni una cosa ni su opuesto.
Así, aunque no existen fórmulas “mágicas” para generar ideas, uno sí puede
“exponerse” a ambientes o situaciones más propicios para encontrarlas.
Por otro lado, merece recordarse que en general en investigación científica, las
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preguntas se originan a partir de las respuestas anteriores. El “ciclo iterativo” de la
investigación se cierra para seguir girando permanentemente cuando uno logra
responder una pregunta original pero le surgen inmediatamente variaciones o
derivaciones de esa pregunta que pueden dar lugar a nuevos proyectos de
investigación.
Las posibilidades son tan infinitas como la curiosidad.
Veamos cómo se constituye una buena pregunta de investigación…
UNA BUENA PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN
Ahora bien, dijimos que cualquier pregunta es válida pero…
¿Cualquier pregunta científica es adecuada para ser
respondida mediante un estudio de investigación?
¿Qué características definen a una buena pregunta
de investigación?
El conjunto de criterios más difundidos referidos a las bondades de una pregunta de
investigación fue definido por Stephen Hulley y Steven Cummings a fines de los
´80 y se los conoce como criterios FINER.
FINER es un acrónimo derivado de las palabras:
factible, interesante, novedosa, ética y relevante que
son las características que debería cumplir una buena
pregunta de investigación.
Veamos de qué se trata cada palabra del acrónimo…
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Factible porque es primordial expresar la pregunta de una
forma que resulte factible de ser verificable en los hechos.
Si el objetivo que deseamos alcanzar es muy esquivo o
inalcanzable (ya sea por frecuencia, duración o costo) una
idea quizás brillante nunca podrá transformarse en un
estudio de investigación.
Interesante: Es fundamental que la pregunta que motiva
el estudio resulte interesante al menos para los
investigadores o, idealmente, para toda la comunidad. Si
bien éste es un criterio esencialmente subjetivo,
podríamos decir que no todas las ideas originales son
interesantes.
Novedosa porque hay muchas preguntas interesantes en
el ámbito de las ciencias de la salud que ya han sido parcial
o completamente respondidas. Por esta razón, es
primordial realizar una búsqueda bibliográfica exhaustiva
antes de definir la pregunta de investigación, para así
evitar no solamente el esfuerzo de los investigadores sino
sobre todo el riesgo innecesario a los participantes.
Las condiciones que permiten establecer si una pregunta de
investigación es ética se comentarán más adelante en el
curso. Aquí, podemos decir que resulta fundamental
recordar que en investigación clínica el resguardo de los
derechos de los participantes es uno de los pilares básicos
de la actividad, y todo ensayo clínico requiere una
evaluación ética a priori.
Por último dado que, al realizarse sobre seres humanos, la
investigación clínica ética debe intentar generar un
conocimiento potencialmente útil para un mejor diagnóstico
o manejo de las enfermedades que afectan al hombre, la
relevancia de la pregunta en este sentido es otro de los
criterios necesarios para definir una buena pregunta de
investigación.
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En conjunto con el análisis de las condiciones que debe cumplir una buena pregunta
de investigación, es necesario precisar el escenario y el libreto que deberá tener
esa pregunta para poder ser evaluada en el contexto de un experimento concreto.
Para esto, se debe definir:
la población sobre la que se desea estudiar,
la intervención específica que se desea realizar,
contra qué se comparará la intervención experimental,
cómo se definirá el desenlace de interés y
cuál será el tiempo necesario para llevar adelante el estudio.
Veamos, a continuación, estas definiciones en detalle…
DEFINICIONES ASOCIADAS CON LA PREGUNTA
Algunos autores han planteado el acrónimo PICO o PICOT para referirse a cada uno
de los pasos referidos en el punto anterior. Las letras del acrónimo refieren a:
población, intervención, comparación, desenlace (“outcome” en inglés) y tiempo.
A continuación, veamos los aspectos sobre los que hay que tomar
decisiones…
La población del estudio es el escenario de donde se obtiene la pregunta y hacia
donde va dirigida la respuesta.
1. ¿Me interesa estudiar una intervención sobre cualquier
persona que presente determinada condición?
2. ¿Se aplica la intervención a cualquier paciente con una
condición o solamente a un subgrupo?
3. ¿La muestra a la que puedo acceder es verdaderamente
representativa de esa población o debo restringir mi
horizonte en función de la muestra que puedo estudiar?
Veamos cómo se responden estas preguntas…
1. La muestra y la población de referencia quedarán definidas a través del listado
de criterios de inclusión y de exclusión.
Evidentemente, mientras más laxos sean estos criterios más amplia será la
población de referencia y, por lo tanto, mayor la posibilidad de generalizar los
resultados del estudio en lo que se conoce como validez externa.
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Sin embargo mientras más restrictivos sean los criterios de inclusión y exclusión
más homogénea será la muestra y, por lo tanto, mayor será la posibilidad de
controlar errores sistemáticos (o sesgos) en lo que se denomina validez interna.
Este balance es de gran importancia para cualquier estudio dado que una mayor
generalizabilidad incrementa el interés del estudio (el aspecto “interesante” de la
pregunta) pero por otro lado no existe posibilidad de generalizar resultados de un
estudio que carece de valor porque no se han podido evitar sesgos evidentes
(aspecto de “factibilidad” de la pregunta).
2. La intervención debe ser definida de una manera precisa. No basta con
plantearse cómo será la respuesta de un grupo de pacientes con determinada
patología frente a la droga B en comparación con la droga A.
La intervención debería definirse por ejemplo como: cuál será la respuesta de un
grupo de pacientes adultos con una enfermedad determinada en un determinado
estadío, que reciben la droga B por vía oral en dosis de ……..mg durante
…...semanas en comparación con …….mg de la droga A por la misma vía.
La precisión de la intervención es un factor esencial en la prevención de sesgos.
Asimismo debe precisarse contra qué se realizará el experimento, es decir cuál será
el comparador. En el caso de los ensayos clínicos siempre debe existir un
comparador. Este comparador puede ser, en el caso de una intervención
farmacológica, una sustancia inerte (placebo) o una sustancia activa. En la sección
de ensayos clínicos se comentará acerca de las condiciones para el uso de placebo
en investigación clínica.
De todos modos en la gran mayoría de los ensayos clínicos que se realizan
actualmente las intervenciones experimentales se comparan contra un control
activo, es decir un tratamiento reconocidamente eficaz. Lógicamente si el estudio
intenta demostrar que la nueva intervención tiene una eficacia similar a su
comparador, éste último debería ser el tratamiento “estándar” aceptado para la
condición de estudio si se pretende un resultado con alguna utilidad práctica.
Demostrar que una intervención experimental presenta una eficacia similar -o aun
mayor- que un comparador subóptimo no genera conocimiento de real interés.
Sin embargo, la realidad presenta muchas más zonas “grises” ya que no en todas
las áreas terapéuticas se puede establecer un fármaco -o una combinación
particular- que pueda ser interpretada como el “estándar” de cuidado. Muchas
veces existen tratamientos alternativos con historia de eficacia similar consecutiva
entre ellos con posibilidad de ser seleccionados como comparador, pero no por
demostración de equivalencia “cabeza a cabeza” entre todos ellos sino justamente
por ausencia de una comparación formal que defina la terapéutica. De este modo,
el abanico de la posible selección se amplía a conveniencia de quien diseña el nuevo
estudio que podría elegir un comparador poco utilizado o poco conocido (no el
verdadero “estándar”) siempre que se sepa que no tiene un comportamiento
inferior a los demás. Tanto en el diseño como en el análisis crítico de los ensayos
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clínicos, la elección del comparador activo es un elemento importante a tener en
cuenta para la validez de los resultados.
El desenlace es la vara con la que se medirá la eficacia de la intervención.
Un ensayo puede evaluar distintos desenlaces pero siempre hay un desenlace
primario que es el objetivo principal del estudio y que sustenta el interés y la
utilidad de los eventuales resultados. Los desenlaces pueden ser más o menos
objetivos, clínicos o de laboratorio, simples o compuestos. En ciencias de la salud
los desenlaces más importantes para el avance del conocimiento son los clínicos, es
decir la evaluación de la eficacia de una intervención en función de la mortalidad (o
supervivencia), complicación clínica, recaída o recurrencia de una condición, re-
internación, etc.
Muchas veces, este tipo de desenlaces requieren estudios con un número muy
grande de participantes o bien un tiempo de seguimiento muy prolongado. Por ello,
se seleccionan modificaciones de parámetros de laboratorio como desenlaces. Esto
puede ser válido siempre y cuando se haya definido la validez de estos parámetros
como “marcadores subrogantes” de la condición clínica de estudio. Un marcador
subrogante debe ser un “testigo” biológicamente relacionado con la enfermedad
que lo condiciona y que varía en un sentido con la progresión de la enfermedad y
en sentido opuesto frente a su tratamiento o mejoría. Muy pocos parámetros de
laboratorio o biomarcadores cumplen con los requisitos para ser considerados
verdaderos marcadores subrogantes. En general son más bien marcadores
“pronósticos” cuyo valor se modifica en forma unidireccional con el agravamiento
de la condición clínica.
Los desenlaces también pueden ser “compuestos”, es decir que se define el
desenlace de interés en el estudio como la sumatoria de distintos desenlaces (por
ejemplo: progresión de la enfermedad o muerte, o bien Infarto agudo de miocardio
o accidente cerebrovascular).
Esta es una herramienta válida siempre que los desenlaces se encuentren
biológicamente conectados para incrementar el número de eventos obtenidos o
bien acortar los tiempos de seguimiento del estudio.
Los principales riesgos de los desenlaces compuestos son que se asumen eventos
distintos -y con distinto “peso” clínico- como de igual importancia dentro de la
combinación, y que podría suceder que uno de los eventos tenga un resultado
favorable a una intervención y otro podría tener el comportamiento contrario, ya
que en el desenlace compuesto solo se analiza el comportamiento de la sumatoria y
no de los desenlaces individuales (salvo que así se lo especifique como un objetivo
secundario),
3. Por último, el tiempo en el que se planea llevar a cabo el estudio es otro
aspecto fundamental de la factibilidad. En general, tanto el personal como el tiempo
de dedicación y el presupuesto son limitados para cualquier estudio y, esto,
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condiciona el plazo en que se prevé obtener los desenlaces previstos como para dar
respuesta a la pregunta de investigación.
Además, es posible que el interés por el estudio, tanto en la comunidad, en los
participantes e incluso en los mismos investigadores, vaya decayendo con el paso
del tiempo si el proyecto se prolonga demasiado.
Por otro lado, una estimación de plazo demasiado breve puede resultar insuficiente
para lograr la incorporación de pacientes, las observaciones y los desenlaces
previstos.
Una vez que se ha definido la pregunta de investigación se debe continuar
con la formulación de la hipótesis. Veamos, a continuación, de qué se
trata…
HIPÓTESIS
La hipótesis es una afirmación o una negación de
algo concreto, una propuesta. No es una pregunta sino
más bien un intento de respuesta a la pregunta de
investigación, basado en información y datos.
La hipótesis presenta la explicación tentativa de lo que luego el estudio
experimental se encargará de confirmar o refutar.
Siendo el verdadero motor que define qué es lo que se pretende establecer a través
de la realización del estudio de investigación, es fundamental que quede
establecida antes del inicio del estudio, y que se haga explícita tanto en el protocolo
de investigación como en el manuscrito de publicación.
Las hipótesis en investigación deben cumplir con algunas características
fundamentales:
Deben referirse a situaciones reales y factibles
Las variables de la hipótesis deben ser concretas y comprensibles
Deben establecer una relación clara y verosímil entre las variables.
Deben establecer una relación observable y mensurable entre las variables
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¿Puede haber investigaciones sin hipótesis?
Si, puede haber investigaciones primariamente exploratorias en las que no se
establecen relaciones definidas entre las variables (fundamentalmente en casos de
falta de información previa). Aunque en la enorme mayoría de los casos, plantear
una hipótesis, no sólo es posible sino necesario para evitar sesgos, incrementar la
validez de los hallazgos y optimizar recursos.
OBJETIVOS PRIMARIO Y SECUNDARIOS
Los objetivos se derivan de la pregunta de investigación
y deben definir exactamente que desenlace se desea
estudiar y a través de qué intervenciones.
Constituyen el desglose de todos los análisis que se
desean realizar en el estudio a partir de la pregunta de
investigación.
Si bien pueden existir múltiples objetivos en el contexto de un ensayo clínico,
siempre se debe definir el objetivo primario del estudio, es decir priorizar el
análisis más importante que se quiere realizar en la investigación.
El objetivo primario se utiliza como base para el cálculo del poder estadístico del
estudio y del tamaño muestral, y para el informe de los resultados.
Los objetivos del estudio deben hacer referencia explícita a las variables que se
desean analizar y a los desenlaces que se esperan observar.
Veámoslo a partir de un ejemplo…
A continuación se muestra cómo podría ser un trayecto desde la idea hasta el
objetivo principal de un estudio de investigación clínica pasando por la definición de
la pregunta y la hipótesis.
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Idea
El ejercicio físico ¿tendrá algún impacto sobre la salud de los huesos?
Hipótesis
“La realización de ejercicio físico aeróbico previene el desarrollo de osteoporosis en
mujeres posmenopáusicas.”
Objetivo principal
“Evaluar el riesgo de aparición de osteoporosis por densitometría ósea a 48
semanas en mujeres posmenopáusicas que realizan o no ejercicio físico aeróbico.”
Aquí se incluye mayor precisión en la definición de variables y desenlaces.
PARA EJERCITAR
A continuación, les brindamos un ejercicio para que puedan poner en práctica los
conceptos abordados en esta clase. Es a modo de práctica y no se constituye en
una actividad obligatoria a entregar. De todos modos, le recomendamos que los
pueda realizar para luego estar más preparado para la actividad de esta parte del
curso y para continuar con el abordaje de los próximos temas…
Respecto de las siguientes cuestiones, ¿podría usted
brindar otro ejemplo referido a su área de interés?
¡Lo invitamos a compartirlo en el foro de intercambio!
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Idea
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Pregunta
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Hipótesis
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Objetivo principal
__________________________________________________________________
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REPASO DE CONTENIDOS
A lo largo de esta clase, hemos visto que…
No existen fórmulas comprobadas que permitan generar ideas científicas
originales e interesantes, aunque sí parecerían existir condiciones favorables
para que surjan.
Una pregunta válida de investigación debería reunir los requisitos de ser
factible, interesante, novedosa, ética y relevante (FINER)
Junto con la pregunta de investigación se debe avanzar en las definiciones
de: población, intervención, comparador, desenlace y tiempo o duración del
estudio (PICOT)
La hipótesis es un intento de respuesta la pregunta de investigación basado
en datos y estimaciones
Los objetivos del estudio se derivan de la pregunta de investigación y deben
definir exactamente que desenlaces se desea analizar y a través de qué
intervenciones.
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Si bien pueden existir múltiples objetivos en el contexto de un ensayo
clínico, siempre se debe definir el objetivo primario del estudio, que a su vez
definirá el cálculo del tamaño muestral y el principal resultado a mostrar.
Los invitamos a realizar la actividad correspondiente a este tramo del
curso.
BIBLIOGRAFÍA
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