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La Medicina Personalizada
Juan J Gomez-ReinoJefe de Servicio de Reumatologia
Profesor Titular de MedicinaHospital Clínico Universitario
Universidad de Santiago de Compostela
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El proyecto genoma• 1993 – 2003
secuenciacion de todo el genoma
carrera de Celera contra NIH
• Los retos: registrar los genes
– Descubrir su función– Analizar las interacciones– Estudiar las relaciones
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La primera lectura del genoma humano costó >80 millones €…
¿Porque estamos dispuestos a pagar tanto dinero?
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Las diferencias en el genoma de todos ellos es <0.1%
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La antigua genética
• Se refería a enfermedades que:
– Había un cromosoma extra o faltaba un cromosoma o una parte del cromosoma
• Sindrome de Down, Sindrome de Turner, Sindrome del cri-du-chat
– Habia una mutación en un único gen
• Fibrosis quistica, Sindrome de Marfan, fenilcetonuria
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• Investigacion tradicional
• Realizada a traves de una hipotesis– Se sospecha que un gen pude participar en una enfermedad– Se analiza su funcion en los tejidos relevantes
• “Primero se hace una hipotesis y despues se mide”
Intuición Hipotesis Verificacion
La antigua genética
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• Esta enfermedades– Importantes a nivel personal y familiar pero…
– Son muy raras
– La genética juega un papel minimo en el tratamiento
– El cuidado fundamental es el consejo genético
La antigua genética
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9 de las 10 causas mas importantes de muerte en USA tienen un componente génetico
• 1. Enfermedades cardiacas • 2. Cancer • 3. Accidentes cardiovasculares cerebrales• 4. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica? 5. Accidentes• 6. Gripe y neumonias• 7. Diabetes • 8. Suicidio • 9. Enfermedades renales• 10. Enfermedades hepáticas
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0% 20% 40% 60% 80% 100%
Niveles deHDL
ArtritisReumatoide
Esquizofrenia
Enfermedadde
Huntington
GenesAmbiente
No solo el genoma determina la salud No solo el genoma determina la salud
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Gene 1
Ambiente
Gen 5
Gen 4
Gen 2
Gen 3
No solo un gen determina la salud No solo un gen determina la salud
a4, b4, c4
a5, b5, c5
a1, b1, c1
a2, b2, c2
a3, b3, c3
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Las diferencias en la producción de un mismo fenotipo (enfermedad)
Artritis ReumatoideSinovitis
Genes a, b, c….Mecanismo A
Genes d, e, f….Mecanismo B
Genes g, h, i….Mecanismo C
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Las diferencias en la producción de un mismo fenotipo (enfermedad)
Artritis Reumatoide
GENES
Respuesta a los medicamentos
Remision o curación
Comorbilidad
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Las diferencias en la producción de un mismo fenotipo (enfermedad)
Artritis ReumatoideSinovitis
Genes a, b, c….Mecanismo A
Genes d, e, f….Mecanismo B
Genes g, h, i….Mecanismo C
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¿Que es un gen? Un trozo de DNA que regula la producción de RNA
¿Que es un gen? Un trozo de DNA que regula la producción de RNA
RNA(s)DNA Proteina(s)
GENE FUNCION (es)Transcripción / traslación
codificante espaciadorregulador
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1 Gen -> 1 o mas funciones1 Gen -> 1 o mas funciones
Adaptada de UNIFR Rusconi 2002Adaptada de UNIFR Rusconi 2002
RNA(s)DNA
GEN
Proteína(s)de 2 a 5
2-5 FUNCIONES
expresión génica
Transcripción / translación
~ 150 000 funciones30 000 genes?
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TCACCATGCGTTTTAGAACAGGTACGGATCAAAAGTACCTA
El gen(OMA) y otros miembros de la saga de las 'omicas'
El gen(OMA) y otros miembros de la saga de las 'omicas'
UNIFR Rusconi 2002UNIFR Rusconi 2002
Genomica estructural
Genomica Funcional (transcriptomica)
Genomica Funcional (Proteomica)
Funcionomica
Morfonomicamas???
glicomica?metabolomicalipidomica
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Organismo -> mas de 105 funciones controladas por unos 30 000 genes
Organismo -> mas de 105 funciones controladas por unos 30 000 genes
2m 2 mm 0.2mm
0.02mm
DNA RNA
0.001mm
Proteina
UNIFR Rusconi 2002UNIFR Rusconi 2002
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Los genes y las enfermedades
• Estudiar el genoma (30 000) e investigar su asociación con la enfermedad
• Estudiar la expresión de los genes en los tejidos enfermos
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La contribución de la genómica/proteómica al estudio de la artritis reumatoide
La contribución de la genómica/proteómica al estudio de la artritis reumatoide
GENOMAT
RA
NS
CR
IPT
.
PR
OT
EO
MA
FU
NC
IÓN
GENOMICA FUNCIONAL
GENOMICA ESTRUCTURAL
APLICACIÓN CLINICA
DESARROLLO DE MEDICAMENTOS
FARMACOGENOMICA
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Investigación en genómica• gran capacidad de analisis
• Investigación generada por los datos, sin sesgos, “Primero medir, luego hacer la hipotesis”
• IMPOSIBLE
(demasiados datos)
Datos Analisis Hypotesis
Decenas de miles de genes
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DatosHipotesis generada por inteligencia artificial Hipotesis
Interpretacion
Gran capacidad
de screening
Gran capacidad
de analisis
Investigación en genómica
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30,000 Genes
dianaScreening
medicamento
seleccion
preclinicaEnsayo clinico
medicamento
Descubrimiento genes relevantes
Descubrimiento genes relevantes
El desarrollo de las nuevos medicamentosUna de las utilidades de la genómica
Fase IV Fase I Fase II Fase III
Genoma
Descubrimientomedicamento
Descubrimientomedicamento
Desarrollomedicamento
Desarrollomedicamento
Mil millones$10 años
Diferentes genes diferentes medicamentos: Selección del medicamento
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Las diferencias en la producción de un mismo fenotipo (enfermedad)
Artritis Reumatoide
GENES
Respuesta a los medicamentos
Remision o curación
Comorbilidad
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La farmacologiaLa farmacologia
dosis
Efe
ctos
efecto terapeutico (farmacodinamia)
efectos adversos (farmacocinetica)
bueno aceptable inaceptable
variante
variante
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• La farmacocinética o que hace mi cuerpo con el medicamento
• La farmacodinamia o que hace el medicamento con mi cuerpo
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farmacodinamia
farmacocinetica
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Acontecimientos adversos en pacientes tratados con medicamentos
• Estimación en pacientes ingresados (1994):– Serios: 6.7% (2.2 millones)– Fatales: 0.3% (106,000)
(Lazarou et al. JAMA 1998)
• De los 27 medicamentos citados en la mayoría de los estudios que se refieren a acontecimientos adversos:
– 59% estan metabolizados por un enzima con una variante allelica que metaboliza lentamente
(Phillips et al. JAMA 2001)
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dosis
Efe
ctos
efecto terapeutico (eficacia)
efectos adversos
bueno aceptable inaceptable
variante
variante
Las diferencias en la producción de la respuesta a los medicamentos
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Farmacogenomica
• El uso de la secuenciación de DNA para predecir la respuesta a un medicamento
– Personalizar los medicamentos
– Producir menos acontecimientos adversos
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Farmacogenética y Farmacogenómica Definiciones sencillas
• Farmacogenética– Variaciones individuales en el metabolismo y
distribucion de un medicamento controlado por los genes
• Farmacogenómica– Farmacogenetica + variación individual en la respuesta
a un medicamento
“El estudio de los factores genicos que determinan la eficacia y la toxicidad de un medicamento”
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La farmacogenómica precedera al uso de la genómica en otros campos de la medicina
• La relación entre el genotipo y el fenotipo es facil de detectar.
• La variación genética es con frecuencia causada por un solo gen o un numero limitado de genes bien estudiados.
• Enzimas que metabolizan los medicamentos
• Dianas terapéuticas
• Los encimas que metabolizan los medicamentos son mas variables que los otros genes.
• La experimentación es posible.
• La toxicidad puede tener implicaciones medico-legales.
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Incentivos económicos para la farmacogenómica
• Industria farmaceuticaFarmacogenomica => segmentación del mercado, pero:– Ensayos clínicos mas faciles de realizar.– Se podran recuperar algunos medicamentos.
• La industria relacionada con el diagnóstico médico– Desarrollo de nuevos tests
• Los sistemas de salud– Aumento del coste eficacia:
• Disminución de la toxicidad
• Aumento de la eficacia
• Menor uso de medicamentos
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Lo que permitirá la farmacogenómica
• Medicamentos individualizados basados en su eficacia y seguridad segun genotipo
• Reutilizacion de medicamentos rechazados por sus efectos adversos
• Nuevos medicamentos para los diferentes subtipos de enfermedades
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Preocupaciones éticas sobre Farmacogenomica y “Medicina individualizada”
• Generara mas medicamentos huerfanos y genotipos huerfanos– Los medicamentos se dirigiran la los genotipos mas frecuentes– Los medicamentos se dirigiran a las enfermedades mas faciles
de tratar.– Los medicamentos se dirigiran los los genotipos mas adinerados
• Intimidad genética
– Estratificacion de las poblaciones por su genotipo
– Discrimación contra individuos y discrimacion contra grupos
![Page 35: La Medicina Personalizada Juan J Gomez-Reino Jefe de Servicio de Reumatologia Profesor Titular de Medicina Hospital Clínico Universitario Universidad de](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062409/5665b4651a28abb57c9129e6/html5/thumbnails/35.jpg)
Un modelo de medicina individualizada
El paciente visita al medico
Información individual
Mejor diagnostico ytratamiento
Transcriptoma MetabolomaProteomaGenomaHistoriaclinica
Kit delexperto
Analisis en tiempo real
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