dr. jaime del barrio @jaime_delbarrio la medicina personalizada motor de cambio
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Dr. Jaime del Barrio@jaime_delbarrio
La Medicina Personalizada Motor de cambio
Farmacogenética
Investigación traslacional
Farmacogenómica
Firma genética
Medicina Individualizada
Biomarcador
Estudios de Asociación a Escala Genómica (GWAS)
Proteómica
Metabolómica
Biología de Sistemas
Medicina Genómica
Transcriptómica
Test Genético
CGH-arrays
Next-generation sequencing (NGS)
Exoma
Bioinformática
Medicina Personalizada
4P
Revisión AARR/ aprobación
Años
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Fase de descubrimiento
Tests preclínicos
Fase I
Post-Comercialización
Fase III
Fase IV
Fase II
I+D del medicamento
10 años:
800 -1000
millones de $
Tiempo Invertido en Descubrimiento y DesarrolloTiempo Invertido en Descubrimiento y Desarrollo
El Genoma Humano: un cuadro dinámico
Múltiples niveles de variación
Secuencia, estructura, regulación (expresión)…Cifraso ~ 20.000 geneso > 3.200 millones de pares de bases (Mb)o > 17.000.000 SNPs (2009)o > 100.000 inserciones/delecioneso > 10.000 copy number variant (CNVs)o > 100.000 genomas individuales completos secuenciados en el mundo (2012)
Encyclopedia of DNA Elements
El PGH irrumpe en la historiaPara quedarse 98-99%
ADN no codificante
ADN codificante
( 2 20.000 genes)
1-2%
Que es “Medicina Personalizada”La evolución
Futuro
?
?
-ómicas(ej. PCR)
Bioinfor-mática
MedicinaMolecular
Oncología
Inmunología
Biología de sistemasHoy
Análisisclínico
Medicinamoderna
RayosXMicros-copio
C. intensivos
Transplante
Vacunación
Microbiología
1970
1850 CirugíaSangrías
Disección
Medicinaclásica
Medicina
Tecnologías
Tacto, Olfato Gusto
Medicinaantigua
1200
Diseño y aplicación de intervenciones
de prevención, diagnóstico y
tratamiento más adaptadas al
sustrato genético de cada paciente y
al perfil molecular de cada
enfermedad
Hacia la Medicina Personalizada
FarmacogenéticaEstudio de la relación entre las variaciones en la secuencia de ADN y la respuesta a fármacos.
► Bases genéticas de las diferentes respuestas de los pacientes a un mismo fármaco
FarmacogenómicaEstudio de la relación entre las variaciones en las características del ADN y el ARN y la respuesta a fármacos.
► Identificación de nuevos compuestos y dianas terapéuticas mediante herramientas de análisis genómico.
TranscriptómicaProteómica
Farmacogenética / FarmacogenómicaMetabolómica
Estudios de asociación a escala genómica (GWAS)
Biología de sistemas
BiomarcadoresTests diagnósticos
Terapias dirigidas
Medicina Personalizada
Impulsores de la Medicina PersonalizadaHacia un nuevo modelo de Medicina
Eficacia/Toxicidad
Riesgo/beneficioEconomía
Coste/beneficio
Avances
Ciencia/Tecnología
Eficacia muy variablede los tratamientos
Eficiencia decrecientede la I+D farmacéutica
Coste decreciente yavances de las -ómicas
Eficacia y toxicidad variablesEl coste de la no diferenciación de los medicamentos
Spears et al., Trends Mol Med, 2001
Tasa de respuesta farmacológica (%)
0
20
40
60
80
On
co
log
ía A
na
lgé
sic
os
A.
reu
ma
toid
e
RAMs relacionadas con hospitalización
Lundkvist et al., Fund Clin Pharmacol, 2004
> 100.000 muertes / año por RAMs en EE UU
EXPECTATIVA DE VIDA
020406080
100
1-A
ndorr
a
3-J
apón
4-S
ingapur
7-C
anadá
8-F
rancia
22-E
spaña
101-C
hin
a
200-R
uanda
220-
Suazila
ndia
Fuente: C.I.A. The 2008 world factbook
Lazarou et al., Lancet 1998
Eficiencia decreciente de la I+D farmacéutica
Fuentes: FDA/CDER, PhRMA data, Price Waterhouse Coopers analysis, Pharma 2020
Gasto en I+D
New Molecular Entities (NME)$ 47 Bn
$ 17 Bn 17
53
1996 2007
Un proceso ineficiente (y costoso)
Kola & Landis., Nature Rev Drug Discovery, 2004
Terapias biológicasTasa de éxito: 24% (fase I a registro)
Causas de fracaso>50% Eficacia/Seguridad
Tasa de éxito: 11% (fase I a registro)
Avances tecnológicos y grandes proyectos de secuenciación (2001-2010)
ER Mardis. Nature 470, 198-203 (2011)
The first of the rest of us
La secuenciación, cada vez más barata
Wetterstrand KAhttp://www.genome.gov/pfv.cfm?pageID=27541954
¿Un genoma completo por 1.000$ ?El avance imparable de la secuenciación
Proyecto (año)
Duración
Personal
Coste
Instituciones
Países
PGH
(2003)
13 años
> 2.800
2.700 mill $
16
6
Watson (2008)
4,5 meses
27
1,5 mill $
2
1
Venter (2007)
4 años
31
100 mill $
5
3
2016-2020?
Tiempo real
1
1.000 $
1
1
La sociedad demanda tratamientos médicos más rápidos, efectivos y con menos efectos secundarios
Seguridad del Paciente
Diagnóstico de biomarcadores más completo que permita la implantación de
Medicina Personalizada
Diagnóstico Genético:
Cariotipo, Bª Molecular y FISH
Diagnóstico tradicional en
Patología
¡¡¡¡¡ SE SECUENCIA EL GENOMA HUMANO !!!!
Diagnóstico mediante genómica:
Estudiar un genoma individual:
Acceso a Medicina Personalizada
Biomarcador
Característica medible (del ADN, el ARN, etc) que es indicador de
un proceso biológico normal, patológico, o de respuesta a una
intervención terapéutica o de otro tipo
Medibles mediante técnicas de distinto tipo Inmunohistoquímica Hibridación in situ Microarrays Amplificación de ADN (PCR) Otras
Detección temprana de artritis reumatoide usando marcadores biológicos
¿Por qué son clave los biomarcadores?
• Durante la fase preclínica y clínica– Conocimiento profundo de mecanismos y vías de señalización– Predicción temprana de eficacia y toxicidad– Estratificación/selección de pacientes (menor tamaño muestral)– Reducción de tiempos– Reducción de la tasa de fracasos– Rescate de compuestos/moléculas– Ahorro de costes de desarrollo
• Post-autorización– Farmacovigilancia– Búsqueda de nuevas indicaciones– Mayor velocidad de adopción en segmento del mercado– Mejor adherencia al tratamiento– Mayor duración del tratamiento
Tipos de biomarcadores
Diagnósticos
Clasificación de la enfermedad
Pronósticos
Predicción de la aparición y/o desarrollo de la enfermedad
Mammaprint ®
Arthrosischip ®
Predictivos
Predicción de respuesta a un tratamiento concreto (eficacia)
HER2 (HercepTest) ®
Test de determinación de la mutación del KRAS
Predicción de toxicidad (ajuste de dosis)
Gen TPMT
CYP450 (Amplichip) ®
Tests pronósticos - Mammaprint®
Firma de 70 genes
Pacientes con cáncer de mama
localizado
Tras cirugía, riesgo de metástasis a 5
años es variable: ¿merece la pena
tratar a todas las pacientes con
quimioterapia?
¿Cómo identificar a aquellas de más alto
riesgo?
- Estudio MINDACT
- Microarray in Node-negative Disease to Avoid ChemoTherapy
- 6.000 pacientes
- Adjuvant! Online vs Firma 70 genes
- DMFS 5 años en pacientes “discordantes”
Mammaprint®Validación en ensayo clínico prospectivo
Consecuencias del PGHBiomarcador y tratamiento específicoFármacos de nueva generación diseñados para grupo de pacientes
tras prueba molecular.
* Van Cutsem et al. Abstract #7BA ECCO/ESMO 2009
Trastuzumab sólo para pacientes con cáncer de mama HER2 + (“gen conductor”): 25-30 %.
Hace 12 años: mortalidad del 90%
Hoy: 90 % > han cumplido 10 años libres de progresión.
“nunca pudimos predecir que este fármaco cambiaría de modo tan radical la vida de las mujeres con cáncer de mama HER2 positivo”.
Dr. Josep Baselga, 2011
Test predictivo de toxicidadVariantes del gen TPMT en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda
Relationship between a parent drug and its major metabolite (metabolic ratio) and the CYP2D6 genotypes causing altered CYP2D6 activity
UM: ultra rapid metabolisers; EM: extensive metabolisers; IM: intermediate metabolisers; PM: poor metabolisers. Dotted bars: individuals with two or more gene copies; Filled bars: individuals with two wild-type alleles; Open bars: individuals who are heterozygous for one deficient allele or carry two alleles that cause reduced activity; Striped bars: individuals without any functional allele.
Van der Weide J & Hinrichs JJW: Clin Biochem Rev 2006, 27: 17-25.
Medicina Personalizada
Todavía hoy, casi todos los pacientes son tratados de manera similar
Cada vez más, los tratamientos se adaptarán a grupos de pacientes seleccionados definidos por marcadores moleculares
Diagnóstico molecular
Diseño y aplicación de estrategias de prevención, diagnóstico y tratamiento mejor adaptadas a las especificidades genético-moleculares de cada paciente y cada enfermedad
La genómica y otras disciplinas asociadas en el desarrollo de fármacos
Identificación de
dianas terapéuticas
Validación
de dianas
Desarrollo
Preclínico
Fase 0Fase III
Ciclo de
vida del
Medicamento
Fase IV
Aprobación
Desarrollo
clínico
Fase I Fase II
- Genómica
- Proteómica
- Quimiogenómica
- Interferencia de - RN
- Farmacogenética – Farmacogenómica
- Proteómica
- Inmunohistoquímica, hibridación in situ, RT-PCR
- Búsqueda de biomarcadores de respuesta y toxicidad
- Selección de pacientes
- Desarrollo de tests diagnósticos
¿Podemos rescatar fármacos?
Chong & Sullivan (2007) Nature
Identificación de nuevas dianas
Dianas terapéuticas potenciales: 130 familias de dominios proteicos
> 50% de los fármacos aprobados dirigidos contra sólo 4 familias
Hopkins (2006) Nature Rev Drug Discovery
“ Esta es mi secuencia… ..”
Genes y enfermedades
Enfermedades monogénicas
Enfermedades complejas
"Un gen, una enfermedad"(herencia mendeliana)
Varias mutaciones de baja incidencia
Fibrosis quística, E. de Huntington, fenilcetonuria, …….
Varios genes de influencia moderada + factores ambientales
Polimorfismos de alta incidencia
Enf. coronaria, diabetes, cáncer…
La complejidad genómica del cáncer
Paugh et al. Clin Pharmacol Ther 90, 461-6 (2011)
Biopsia de Ca. renal y metástasis / 4 pacientes:
- 69 % de la mutaciones no están en todas las muestras
- Total: 118 mutaciones:
- 40 ubicuas
- 53 compartidas
- 25 en una de las biopsias.
Búsqueda sistemática de marcadores genómicos de sensibilidad
Nature 483, 570-5 (2012)
639 líneas celulares de distintos
tipos de cáncer.
130 compuestos antitumorales
Interacción compuesto/diana
Cáncer gástricoLa Medicina Personalizada aporta una nueva opción terapéutica
Trastuzumab y test HER2
• Trastuzumab prolonga la supervivencia en pacientes con cáncer gástrico metastásico HER2-positivo
– Trastuzumab más quimioterapia prolonga supervivencia global un 37% comparado con quimioterapia sola
– Test HER2 permiten identificar pacientes que se pueden beneficiar del tratamiento
* Van Cutsem et al. Abstract #7BA ECCO/ESMO 2009
– Más de 1 millón de casos diagnosticados en el mundo cada año
– Metástasis asociada a mal pronóstico– 16–22 % de los tumores sobreexpresan HER2
Medicina Personalizada en melanoma metastásicoTerapia dirigida para pacientes con mutaciones BRAF Melanoma metastásico
• Unos160.000 casos nuevos en el mundo cada año, con mal pronóstico (50 % pacientes BRAFV600).
• Incidencia: se espera que duplicada en los próximos 10 años
• Sin avances terapéuticos significativos en los últimos 30 años
Vemurafenib – inhibidor oncogen BRAF
cobas 4800 test mutación V600 de BRAF
Aprobación FDA (Ago´11); EMA (Feb´12)
España: ?.... 2013?
Después del tratamiento
Antes del tratamiento
15 dias
Cáncer de mamaNueva generación
PERTUZUMAB es el primero de la nueva generación de agentes dirigidos denominados inhibidores de la dimerización del HER2 (HDI).
Se dirige contra un dominio del receptor HER2 diferente de trastuzumab, por ello, al añadirse al tratamiento estándar con trastuzumab + quimioterapia permite un bloqueo más completo de las vías de señalización del HER (que median la proliferación y la supervivencia de las células cancerígenas).
Miguel Martín: “Mi reacción inicial fue de entusiasmo. Estamos ante el nuevo estándar de tratamiento”.
Javier Cortés: “Los resultados son espectaculares, mejorar lo que teníamos es realmente increíble”.
Principales medicamentos y biomarcadores
Fuente: “The case for Personalized Medicine, 3rd edition (2011)”. Personalized Medicine Coalition
http://www.personalizedmedicinecoalition.org/sites/default/files/files/Case_for_PM_3rd_edition.pdf
Recomendado (12)
Necesario (10)
Terapias anticancerosas que pueden usarse con un test farmacogenético
Fármaco Diana Técnica Indicación
Tamoxifeno (Nolvadex, AstraZeneca)
ER IHQ C. mama
Inhibidores de aromatasa: Letrozol (Femara, Novartis) Anastrozol (Arimidex, AstraZeneca) Exemestano (Aromasil, Pfizer)
Aromatasa/ER
IHQ
C. mama
Trastuzumab (Herceptin, Roche) HER2 IHQ y FISH C. mama
Lapatinib (Tykerb, GSK) HER2 y EGFR IHQ y FISH C. mama
Epirubicina (Pfizer) Doxorubicina (Pfizer)
Topisomerasa IIa
FISH C. mama*
Cetuximab (Erbitux, Merck) EGFR KRAS
IHQ PCR
C. colorrectal C. colorrectal
Panitumumab (Vectibix, Amgen) KRAS PCR C. colorrectal
Erlotinib (Tarceva, Roche) EGFR IHQ CPNM
Imatinib (Glivec, Novartis)
C-KIT BCR-ABL (Ph+)
IHQ FISH/PCR
GIST LMC
Vemurafenib (Zelboraf, Roche)
BRAF Cobas 4800 test V600
Melanoma metastásico
Dasatinib (Sprycel, BMS) BCR-ABL (Ph+) FISH/PCR LMC Crizotinib (Xalkori, Pfizer) EML4-ALK FISH CPNM Pertuzumab (Perjeta, Roche) HER2 IHQ/FISH C. mama mtx
Marcadores predictivos de respuesta con test comercial
Feb. 2013
Co-desarrolloo Aporta beneficios durante desarrollo y post-autorización, pero
no es fácil
Importancia del test en la aprobación del fármacoo Ej.: Panitumumab aprobado por EMA, para el tratamiento del
carcinoma colorrectal metastásico, tras estudio retrospectivo que demuestra mayor beneficio clínico en subpoblación de pacientes con gen KRAS no mutado.
Sin embargo… invertimos menos del 5% del presupuesto de nuestros sistemas sanitarios en tests diagnósticos
Medicamento y test acompañante
La PHC ¿una buena relación calidad/precio?Un ejemplo….cáncer de mama
Conclusiones.-
.- El coste-efectividad de las diferentes estrategias de predicción de pruebas HER-2 fue modelada a partir de una propuesta del Sistema Suizo de Salud.
.- El ahorro potencial en las estrategias de predicción venía porque la terapia se dirigía a los pacientes que más se beneficiaban.
.- La Prueba FISH era la más rentable: 12‘ 245 € por AVAC ganado vs no uso del trastuzumab.
Objetivo del estudio.-.- Evaluar el impacto económico de las estrategias de salud clínicamente relevantes del HER2-testing..- La inmunohistoquímica (IHC) por sí sola..- La fluorecence hibridación in-situ (FISH) por sí sola.
.- IHC y FISH en paralelo
.- La FISH para confirmación de IHC-2 estado +.
.- El posterior tratamiento con trastuzumab sólo en pacientes HER2 + .- Cohorte de pacientes con tto adyuvante del cáncer de mama..- Estrategia del Sistema Suizo de Salud.
Análisis coste-eficacia (CEA) de las estrategias de testing vs no trastuzumab- Variables económicas
- Coste de cada estrategia- Eficacia en la calidad de años de vida (AVAC)- Determinación del incremento de coste-efectividad
La PHC ¿una buena relación calidad/precio?Hacia un nuevo modelo eficiente
Justificación económica de la PHC El incremento de la eficacia de los
medicamentos personalizados justificará el aumento de los precios.
El incremento de la seguridad de los medicamentos personalizados reducirá los costes debidos a las reacciones adversas a los medicamentos convencionales.
Se reducirá el alto coste de las hospitalizaciones.
La medicina predictiva/diagnóstica, reducirá los costes a través de la prevención.
La Medicina Personalizada en los sistemas sanitarios Beneficio para la sociedad.
Clínicos Máximo
beneficio Mínima
toxicidad Prevención Diagnóstico
precoz y preciso
SeguimientoReguladores y Legisladores
Inclusión en su agenda
Adaptación a una nueva realidad
Pacientes Tratamientos
óptimos Mucha
información Seguridad del
Paciente
Financiadores y gestores Uso eficiente
de los presupuestos sanitarios
Sostenibilidad del Sistema Nacional de Salud
MP
La Medicina Personalizada en los sistemas sanitarios Visión Global.
Eric D. Green, Mark S. Guyer & National Human Genome Research Institute
204/Nature/Vol 470/10 February 2011
Next Generation SequencingSequencia de un exoma
Genome
Reads
Mapping
Exome
G
G
A
A
GSNPsIndels Translocations
Hacia donde nos dirigimos Una hoja de ruta de la secuenciación
The expanding scope of DNA sequencing.Jay Shendure & Frez Lieberman Aiden
Nature BiotechnologyVolume: 30, Pages: 1084–1094Published online 08 November
2012
La Medicina Personalizada es ya una realidadLa colaboración entre Diagnóstica y Farmacéutica ha sido clave
Estratificar pacientes en función de las mutaciones de sus tumores (HER2, BRAF, EGFR)
Mejorar la calidad del diagnóstico (VHB, VHC)
Monitorizar la evolución del tratamiento (VHC, HER2)
Identificar la secuencia óptima de tratamientos
Monitorizar la eficacia del tratamiento (VIH, VHB, VHC)
La Medicina Personalizada ya está permitiendo a los clínicos:
FarmaDiagnóstica
Investigación, validación y diagnóstico
Secuenciación y análisis de mutaciones
- Expresión diferencial
- Polimorfismos, SNP’s
- Identificación de genes
- Virología
Validación de marcadores
- Chips específicos.
- ICH, FISH, ISH mRNA.
PCR a tiempo real tests para diagnóstico cual/cuant, expresiónBiochips alta densidad polimorfismos, expresión, fenotipos
Diagnóstico en tejidos ICH, ISH, FISH, biomarcadores
Debe existir una estrategia integrada única para la identificación, validación e integración en la práctica clínica de biomarcadores
Secuenciación ultra sensible: tipado, virología, mutaciones
El modelo ACCE de
evaluación A nalytic validity C linical validity C linical utility E thical, legal & social
implications
Investigación traslacional en Medicina Genómica
La formación, área clave. Gestores y profesionales sanitarios necesitan incrementar sus conocimientos en Medicina Personalizada.
• El 77-87% de los médicos considera que la Medicina Genómica tendrá una influencia considerable o muy importante en la Medicina
• El 41% de los médicos está poco o nada familiarizado con la Medicina Genómica
• El 50% de los médicos declara no recibir formación sobre medicina genómica en el ámbito académico
• El 93% de los médicos está interesado o muy interesado en formarse en Medicina Genómica
Instituto Roche. MDI Campus. Campus virtual de Medicina Individualizada
• Desarrollo de un entorno virtual para impulsar la Formación Continuada en Medicina Individualizada/Personalizada en los países de habla hispana
• Un Campus Virtual y Punto de Encuentro para profesionales sanitarios interesados en la formación e intercambio de conocimientos en diferentes aspectos de la Medicina Personalizada/Individualizada
• Proveer de una extensa oferta de actividades educacionales, desarrolladas por un amplio y multidisciplinar panel de expertos
Plataformas
Oncobyg
Cancer Familiar
Dianas
terapéuticas
……………
Canal MDI: Vídeos formativos, debates, entrevistas. Dinamización del Campus
Integración de distintos canales Retransmisión simultánea en “streaming” (Canal MDI y twitter). Debates en RedTwitter es, al mismo tiempo, un sistema que te
obliga a expresarte (quien no 'tuitea' no está en twitter) y da información en tiempo real muy segmentada y especializada
Actualidad (noticias, publicaciones…)
Anuncios próximos eventos IR
Nuevos artículos en web IR
Una buena estrategia en Twitter ahorra mucho tiempo y economiza esfuerzos.
Seleccionar muy bien a quién sigues (constituirán fuentes clave y complementarias de tus mensajes, que enriquecerán a tus seguidores)
Búsqueda exhaustiva de usuarios (personas e instituciones) potencialmente interesados en nuestros contenidos y mensajes
Youtube es la
segunda página más
usada del mundo
(especialmente por
hispanohablantes)
Es un medio inespecífico, pero nos permite llegar a usuarios potencialmente interesados en nuestro mensaje y a la sociedad en general.
Potenciamos nuestro canal audiovisual del MDIcampus y sus contenidos.
ConclusionesOportunidad vs Necesidad
.- La PHC es una oportunidad clave para mejorar la eficiencia en la prestación de la asistencia sanitaria y el desarrollo de elementos diagnósticos y nuevos medicamentos y/o evaluación de existentes..- La comprensión de los aspectos económicos de los ensayos clínicos de la PHC es crucial.
.- La evidencia empírica demuestra claramente que la PHC representa buena relación calidad-precio en el manejo de pacientes con hepatitis C, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer colorrectal..- La calidad de las pruebas moleculares PHC debe ser excelente.
.- Son necesarios sistemas de reembolso más flexibles para compensar las tecnologías de PHC que demuestran evidencia de valor.
ConclusionesOportunidad vs Necesidad
Crenezumab Mechanism of Action
Enfermedad de Alzheimer
07/09/2012
Enfermedad de AlzheimerEn la búsqueda de su tratamiento personalizado
17/05/2012