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La Investigación Clínica: Conceptos y Ética

Erwin A. Aguilar, PharmD, MSc, MPH

Director de Investigación Clínica Departamento de Medicina Interna /

NefrologíaLouisiana State University Health

Sciences Center

Profesor Clínico Asociado de Salud Pública

Tulane University Health Sciences Center

Nueva Orleáns, Louisiana 70112

erwinaguilar@bellsouth.net

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¿Qué es la investigación?

• La que se sustenta en la experimentación, la observación y la concepción de modelos y teorías para generar nuevos conocimientos sobre el hombre, la naturaleza y la sociedad.

• Consiste en la simple búsqueda del conocimiento nuevo, requiere modelos y métodos que varían de una persona a otra.

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¿Qué es la investigación?

• Claudio Bernard, el gran fisiólogo francés, dijo que los métodos nos pueden enseñar a desarrollar y a mejorar las facultades que la madre naturaleza nos prestó.

• Francis Bacon dijo que somos nosotros los que tenemos que determinar el valor relativo de los conocimientos.

• Louis Pasteur: “el conocimiento es patrimonio de la humanidad”

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¿Qué es la investigación?

• Santiago Ramón y Cajal: – No aceptaba completamente que todo

conocimiento fuera útil, dijo, más bien, – Aprender algo que no nos enriqueciera

intelectual y espiritualmente sería ocupar tiempo y espacio valiosos de nuestro intelecto.

– Hay que saber escoger lo que se va a leer.

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¿Qué es la investigación?

• Los resultados de los experimentos sirven dos propósitos:

– 1) permiten la observación de nuevos hechos y

– 2) determinan una hipótesis de trabajo.

• Los resultados de la investigación pueden abrir nuevos caminos que permitan llegar a consecuencias positivas en el fin que se persigue, o vislumbrar nuevas perspectivas prometedoras.

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¿Qué es la investigación?

• Las bases del experimento deben ser adecuadas al fin que se pretende.

• Cuando se experimenta se tiene que poner atención al detalle y tener una actitud mental que vaya a lo minucioso a lo exacto.

• Hay que tener en cuenta que los experimentos, sea cual sea el método usado en la investigación, pueden no ser finales: podrán exigir más estudios e investigación.

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¿Qué es la investigación?

• El fracaso de un experimento no quiere decir que el método experimental sea incorrecto.

• Muy a menudo los nuevos conocimientos tienen su origen bajo condiciones fortuitas.

• Esto tiene que ser tomado en cuenta y estudiado a cabalidad por el investigador.

• El factor azar es real y puede presentase cuanto menos se piensa. Esto abre el camino para conjeturas e hipótesis.

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¿Qué es la investigación?

• Cuando la investigación produce un resultado inesperado hay que acudir a la hipótesis para buscar la razón del resultado.

• Las hipótesis pueden ser tantas las que dan una explicación plausible.

• Estudiando las explicaciones y comparándolas lógicamente, puede llegarse a la selección de la que mejor aduzca mejores razones para explicar el resultado.

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¿Qué es la Investigación Clínica?

• La Investigación Clínica trata de los estudios en los cuales las intervenciones médicas se hacen de tal manera que los efectos que se obtienen están libres de parcialismo.

• La estructuración de los estudios clínicos exige explicaciones y aclaraciones absolutas de los factores que intervienen y la evaluación de los resultados.

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La Investigación Clínica

• Desde un punto de vista histórico:

– solía ser una labor muy honrosa administrada primordialmente por investigadores académicos, motivados únicamente por el deseo de aumentar la capacidad clínica de la comunidad médica para enfrentarse a las enfermedades y tratarlas.

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La Investigación Clínica

• Sin embargo, se ha transformado en una industria gigante, con cientos de pruebas y compañías farmacéuticas, que trabajan con miles de médicos en la práctica privada y las instituciones académicas a nivel mundial.

• No obstante, dejando a un lado quien hace la investigación clínica, el enfoque epidemiológico y los conceptos bioestadísticos son los que determinan la forma como el estudio debe ser conducida.

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La investigación clínica

• La epidemiología define la arquitectura de la investigación.

• La experimentación científica, sin un patrón específico, nos asegura que los grupos escogidos al azar son iguales

• Los análisis estadísticos dependen del grado de experimentación científica al azar para su validez.

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La epidemiología y los modelos para la investigación clínica

• El modelo ecléctico (o sea el mejor o escogido): – No usa un esquema preciso para

clasificar la investigación.

• El modelo orientado a los objetivos: –Ordena la investigación de acuerdo

con los objetivos que se quieren resolver en los diversos aspectos de las ciencias de la salud.

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La epidemiología y los modelos para la investigación clínica

• El modelo que se orienta al grupo: –Divide la investigación de acuerdo

con las características del grupo de sujetos en el estudio.

• El modelo arquitectónico : –Procura el desarrollo, formación y

aplicación de los principios del método científico y usa normas que no son obvias en el modelo ecléctico, o en el modelo orientado a los fines o a los grupos.

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La bioestadística y la investigación clínica

• Con el advenimiento de las pruebas de la hipótesis resultaron los conceptos:– Hipótesis nula– Hipótesis alterna– Regiones de rechazo– El palor de “p” que es la probabilidad

antes de que se inicie el experimento y asumiento que la hipótesis nula es verdadera.

– El nivele mínimo del valor de “p” es ≤ 0.05

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Principios general en la investigación clínica

• Mandamiento único:

– La evolución y protección de los sujetos humanos en la investigación

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La FDA• Las primera leyes que regulaban la

pureza de la comida.• 1906

– Promulgada por la Administración de Medicinas y Alimentos (FDA) de los EEUU que requería higiene alimenticia. Caso de las compañías empacadoras de carne en Chicago.

• 1938:– La FDA promulga otra ley sobre la

inocuidad de las medicinas. Caso de la Massengill Drug Company que vendía un elíxir de sulfanilamida que causó 197 muertes

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La FDA• 1962

– Las enmiendas a las leyes de los cosméticos en 1962 (Kefauver-Harris) requería a los manufactureros:• Establecer la eficacia de sus productos y

adherirse a los nuevos requisitos en cuando a la pureza y seguridad.

• Presentar los resultados de dos buenos estudios a “doble ciego” como parte de la solicitud para aprobar una droga nueva.

• Obtener un consentimiento informado de los sujetos que participaron en la investigación.

• Anunciar correctamente y bajo todo punto de vista ético como se incluyen sujetos en la investigación

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La razón de las enmiendas Kefauver-Harris en 1962 a los cosméticos

• El fantasma da la Talidomida que inducía defectos de nacimiento en los niños que nacieron de madres que la habían tomado. Más de 300 niños nacieron con defectos entre 1960 y 1961

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La ética en la investigación clínica

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La Comisión Nacional (USA)

• 1974– Identifica los principios básicos que

subrayan el comportamiento de la investigación con seres humanos

– Desarrolla guías para asegurarse que la investigación con seres humanos es conducida de acuerdo a estos principios.

The Belmont Report (1979)

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Los principios del Belmont Report

• Respeto a las personas

• Beneficencia o caridad

• Justicia

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Respeto a las personas• Tratar a los individuos como entes

autónomos

• No hay que usar a los sujetos como un medio para justificar el fin.

• Permitir a los sujetos escoger con entera libertad

• Darles mayor protección a aquellos que tienen una autonomía limitada (niños, ancianos)

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Beneficencia o caridad

Actuar con benevolencia o caridad por encima de cualquier cosa.

Obligaciones que se derivan de la beneficencia: No hacerle daño al sujeto Prevenir el daño Evitar la malicia Promover la bondad

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Justicia

Tratar a los sujetos imparcialmente

Compartir con imparcialidad la carga y los beneficios de la investigación

Distinguir la justicia de los procedimientos de la justicia distributiva

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Reglamentos• Beneficencia

– Diseñar el proyecto de investigación de la mejor manera posible.

– Incluir solo investigadores competentes– Resultado favorable del análisis de los

riesgos versos loe beneficios.• Respeto por las personas

– El consentimiento informado– El respeto a la privacidad y la confianza

• Justicia:– Selección equitativa de los sujetos para la

investigación

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Conflictos de los Principios del “Belmont Report”

• Respeto a la Persona

• Proteger a los que tienen autonomía limitada

• Limita la investigación en los niños

• Justicia

• Justa distribución de los beneficios de la investigación

• Promueve la investigación en los niños

Conflic

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El reporte Belmont (1979)

• Basado en una revisión exhaustiva llevada a cabo por el gobierno federal (USA) sobre los experimentos con seres humanos, revisando todas las consideraciones éticas y de derechos humanos.

• Es la forma más enérgica de protección para los seres humanos participando en investigación.

• Le da mayor respeto a la autonomía individual, atiende la beneficencia o caridad y la justicia.

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Historia de la ética en la investigación clínica

• El juicio de los médicos Nazis

• Se escribió como parte de la sentencia

• Los médicos fueron condenados por asesinato y no por ser investigadores sin ética

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El código de Nuremberg

• El consentimiento informado voluntario es fundamental – sine qua non.

• La investigación debe dar resultados útiles

• Hacer la investigación basada en experiencias previas.

• Evitar el sufrimiento físico y mental.• Que no haya probabilidades de

muerte o lesiones que pueden dejar a un sujeto incapacitado

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El código de Nuremberg• La importancia del estudio para el

individuo y la sociedad debe ser superior al riesgo.

• Los sujetos deben ser protegidos contra todo daño.

• Solamente científicos calificados deben conducir la investigación.

• Los sujetos deben tener el derecho de retirarse del estudio.

• El investigador debe estar preparado para retirar a un sujeto.

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La declaración de Helsinki en 1964• Es una declaración de la asociación

médica mundial.• Esta declaración es una norma

mundial para el personal médico que hace investigación con seres humanos.

• Es una reinterpretación del código de Nuremberg

• Esta declaración provocó reacciones por parte de la profesión médica.

• Los casas editoriales exigen que la investigación haya sido conducida bajo esta declaración de lo contrario no se publica.

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Las Políticas del Servicio de Salud Pública (PHS)

• 1966. Todos los proyectos de investigación patrocinados por el Servicio de salud Pública (USA) deben ser sometidas a una revisión para:– Proteger los derechos y el bienestar del

sujeto– Asegurarse que el consentimiento

informado haya sido firmado correctamente.

– Determinar un balance entre los riesgos aceptables y los beneficios.

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Tuskegee, Alabama, USA• “A principios de los 1930, 399

hombres firmaron con el Servicio de Salud Pública de los US para recibir tratamiento médico gratis.

• El Servicio de Salud Pública estaba haciendo un estudio sobre los efectos de la sífilis en el ser humano.

• Nunca se les comunicó a los firmantes que padecían de sífilis.

(Quoted from CNN Interactive's Tuskegee Study Website)

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Tuskegee, Alabama, USA

• En cambio, se les dijo que tenían “la sangre mala” y se les negó el acceso a tratamiento, aún por años después que la penicilina se empezó a usar en 1947.

• Cuando se descubrió lo que había ocurrido en 1972, 28 hombres habían muerto de sífilis, 100 se habían muerto de complicaciones colaterales, al menos 40 viudas habían sido infectadas y 19 niños habían contraído la enfermedad al nacer.”

(Quoted from CNN Interactive's Tuskegee Study Website)

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Historia del estudio de la Sífilis

• 1932: 300 hombres de la raza negra sifilíticos

• 1933: 300 controles • 1943: La Penicilina era de uso

exclusivo militar• 1949: El Código de Nuremberg• 1951: La Penicilina al alcance de

todos• 1966: Revisión del caso por los

comités de ética locales.

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Historia del estudio de la Sífilis

• 28 muertos

• 100 casos de incapacidad

• 19 casos de sífilis congénita

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Problemas del estudio de la Sífilis

• Respeto a las personas– No hubo consentimiento informado– Hubo engaño– Hubo coerción

• Beneficencia– No darle el tratamiento adecuado– Falta de una revisión continua efectiva

del estudio• Justicia

– Se uso una población vulnerable

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El comité ad hoc sobre el estudio de la Sífilis

• Decidió parar el estudio inmediatamente

• Concluyó que había habido una vigilancia inadecuada durante el estudio.

• Recomendó que se aplicaran los Reglamentos Federales para la investigación con seres humanos

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La disculpa presidencial: Bill Clinton 1997

• El 16 de Mayo de 1997, los sobrevivientes de los participantes en el estudio de la sífilis de Tuskegee y los miembros del “Tuskegee Syphilis Study Legacy Comittee” se reunieron en la Casa Blanca y fueron testigos de la disculpa Presidencial, por el Presidente Bill Clinton, a nombre del Gobierno de las Estados Unidos.

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Poniendo la Ética de la Investigación Clínica en marcha

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Protección por medio de las Legislaciones Federales (USA)

• Revisión del estudio por parte del Comité Ético Científico o el Consejo de Revisión Institucional (IRB)

• El consentimiento Informado

• La Declaración Institucional (Institutional Assurance)

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¿Qué es lo que hace ética a la Investigación

BENEFICENCIAValor Social o Científico

Validez CientíficaRelación favorable del riesgo/beneficio

JUSTICIAJusta selección de sujetos

Criterios de Inclusión/ExclusiónIngreso de sujetos al estudio

RESPECTO POR LAS PERSONASConsentimiento informado al inicio y durante la continuación del estudio

Retiro de la investigación o estudioCuidar el bienestar del sujeto

Análisis independiente

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Diseño del Protocolo: Beneficencia

• ¿ Se puede mejorar el diseño del proyecto de investigación?

• ¿Cuáles son los riesgos? –¿Cómo pueden minimizarse?

• ¿Cuáles son los beneficios?–¿Cómo pueden ser llevados al

máximo?

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Diseño del Protocolo: Respeto por las personas

• ¿Cómo es que el proceso del consentimiento informado puede llevar al máximo la autonomía de los sujetos?

• ¿Cómo es que el protocolo maximiza la autonomía?

• ¿Qué elementos adicionales de protección pueden incluirse para las poblaciones vulnerables?

• ¿Cómo es que el estudio puede llevar al máximo la protección de la privacidad del sujeto?

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Diseño del Protocolo: Justicia• ¿Cómo podemos asegurarnos que

para ingresar sujetos al estudio, la población escogida se beneficiará de la investigación?

• ¿Cómo podemos asegurarnos que para ingresar sujetos al estudio, no vamos a escoger, injustamente, a una población particular?

• ¿Cómo se pueden hacer mas justos los criterios de inclusión y de exclusión?

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Puntos claves en la ética de la Investigación

• Entender claramente el término “riesgo”

• Entender claramente el término “beneficio”

• Entender claramente la ética del placebo en las

• pruebas clínicas controladas.

• Las relaciones del investigador con su personal.

• Las relaciones del investigador con el sujeto.

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La definición del “Riesgo”

• Es la probabilidad de sufrir daño como resultado de la participación en una investigación.

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Evaluación del Riesgo

• Cuantificación por:

• Tipos

Puede aplicarse a:

• Probabilidad• Magnitud

• Social - Fisico• Legal -

Económico• Psicológico

• Individuo• Sociedad

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La definición de “Beneficio”

• Un valor o un resultado esperado– Una ventaja

• Estudiar bien si la probabilidad de que el beneficio ocurra es como resultado de la participación del sujeto en el estudio de investigación

• El pago o compensación al sujeto no es un beneficio.

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Evaluación del Beneficio

• Cuantificación por:

• Tipos

Puede aplicarse a:

• Probabilidad• Magnitud

• Médico• Psicológico• Parentesco

• Individuo• Sociedad

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¿Cuándo es ético usar un placebo?

• Los resultados de usar un placebo no incluyen la muerte o la incapacidad.

• El sistema de auto protección funciona y rescata al sujeto de los malos resultados del placebo.

• Cuando hay un equilibrio (equipoise) clínico entre el brazo activo del experimento y el placebo y, el experimento esta diseñado para romper el estado actual del equilibrio clínico

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Equilibrio Clínico (Equipoise)

• Se refiere a la obligación implícita de dispensar a un paciente el mejor cuidado posible, aunque a veces está presionado por la sociedad comercial.

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Definición de Equilibrio Clínico (equipoise)

• Es la incertidumbre que tiene los expertos en cuanto a los méritos de un tratamiento en una investigación cuando hay un brazo placebo y el otro con medicina.

• Los clínicos no se ponen de acuerdo pero hay que respetar las diferencias.

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Placebos y el Respeto a las Personas

• Cuando se usa un placebo en un prueba clínica controlada, se justifica en base al equilibrio clínico.

• Si hay una alternativa al tratamiento, no se puede permitir el uso de placebos, sin la debida justificación.

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Bibliografía

• Research Practitioner. Thompson – Center for Clinical Research Practice www.researchprctice.com)

• Protecting Study Volunteers in Research, C. McGuire Dunn, MD & G. Chawick, PharmD, MPH

• The Investigator's Guide to Clinical Research, Dr. David Ginsberg, CenterWatch, Inc (www.centerwatch.com)

• A guide to patient recruitment. Diana Anderson, PhD. CenterWatch, Inc. www.centerwatch.com

• Code of Federal Regulations. ICH Guidelines. Clinical Research Resources. (www.clinicalresearchresources.com)

• Designing Clinical Research. Lipincott Wlliams &Wilkins

• Scientific Integrity, FL Macrina. ASM Press, Washington, DC

• Investigator 101 Public Responsibility in Medicine & Research (www.primr.org)

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Gracias