la importancia de la inmunonutrición
TRANSCRIPT
Nestlé Nutrition Institute Workshop Series | Vol. 77
La importancia de la inmunonutrición
Panamá, 28 de octubre – 1 de noviembre, 2012
EditoresMaria MakridesJuan B. OchoaHania Szajewska
Supported by
ii
Contenido
iv Prólogo
1 Arginina y asma Claudia R. Morris
4 Cambios en el metabolismo de la arginina durante la sepsis y enfermedades graves en niños Carlin T.I. de Betue y Nicolaas E.P. Deutz
8 Deficiencia de arginina causada por las células mieloides: importancia, identificación y tratamiento Juan B. Ochoa
10 Suplementación de glutamina en neonatos: ¿hay futuro? Josef Neu
12 Insulina en la leche humana y uso de hormonas en las fórmulas para lactantes Raanan Shamir y Naim Shehadeh
15 El Proyecto MetaHIT. Descubrimiento de los enterotipos: lo que sabemos y lo que no se ha contestado todavía S. Dusko Ehrlich
17 Alimentación, enterotipos intestinales y salud: ¿existe una relación? Frederic D. Bushman, James D. Lewis y Gary D. Wu
19 Comprender los efectos inmunomoduladores de los probióticos Bruno Pot, Benoit Foligné, Catherine Daniel y Corinne Grangette
21 El factor transformador del crecimiento y la inflamación intestinal: el papel de la nutrición Frank M. Ruemmele y Hélene Garnier-Lengliné
24 Modulación de la microbiota: ¿los probióticos pueden prevenir/tratar enfermedades en pediatría? Hania Szajewska
iii
28 Composición de la membrana y respuestas celulares al consumo de ácidos grasos y factores que explican la variación de la respuesta Carlo Agostonoi, Patrizia Risé y Franca Marangani
31 El ácido docosahexaenoico y su derivado neuroprotectina D1 tienen propiedades neuroprotectoras de la retina, el cerebro y el sistema nervioso central Nicolas G. Bazan
33 Ácidos grasos de cadena ramificada en el intestino neonatal y consumo alimenticio estimado en la infancia y en la vida adulta Rinat R. Ran-Ressler, Raymond P. Glahn, Sag Eun Bae y J. Thomas Brenna
35 Panorama clínico de los efectos de los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga de la alimentación durante el periodo perinatal Susan E. Carlson
39 Los AGPI-CL n-3 de la alimentación durante el periodo neonatal como una estrategia para minimizar la enfermedad alérgica en la infancia María Makrides
42 Lista de conferencistas
iv
Prólogo
Los nutrimentos tienen un enorme potencial para modular las acciones del sistema inmune, hecho que ejerce un impacto significativo sobre la salud pú-blica y la práctica clínica.
El concepto farmaconutrición –un elemento central del manejo en cui-dados intensivos– implica un puente entre los fármacos y la nutrición. Du-rante la última década, se ha establecido y probado clínicamente el papel de la nutrición, así como de los macro y micronutrimentos para la super-vivencia, más allá de proporcionar sólo calorías. En el 77º taller del Nestlé Nutrition Institute, que se llevó a cabo del 28 de octubre al 1 de noviembre de 2012, expertos de todo el mundo se reunieron en la ciudad de Panamá para presentar sus últimos hallazgos sobre cómo el estado de nutrimentos pueden modular la inmunidad y mejorar las condiciones de salud en los pacientes pediátricos. Las tres sesiones del taller cubrieron aspectos fun-damentales de la interrelación entre los nutrimentos y la regulación de la inmunidad, además de los procesos inflamatorios.
La primera sesión exploró el valor farmacológico de aminoácidos espe-cíficos (arginina y glutamina) y de hormonas para los trastornos inmunes y el desarrollo del bebé. Ahora se entiende que algunos aminoácidos po-seen la capacidad de acelerar la recuperación de los niños que ingresan a cuidados intensivos. Nosotros examinamos más de cerca la relación entre el metabolismo de la arginina y el asma, el papel de este aminoácido en la función de los linfocitos T; también investigamos la razón de suplementar con glutamina para mejorar los resultados en los lactantes prematuros.
Muchos trastornos y enfermedades se asocian con una regulación anó-mala de la homeostasis microbiana intestinal. La segunda sesión se centró en la función del intestino y la inmunidad, y el equilibrio adecuado de los probióticos. El microbioma apropiado puede modular el sistema inmune y ayudar a proteger contra enfermedades infecciosas, obesidad y alergia. Obtener la mezcla correcta de probióticos es la clave para liberar todos sus beneficios. El panorama del proyecto MetaHIT, presentado durante esta se-sión, mostró que los individuos pueden agruparse de acuerdo con su perfil microbiano metagenómico, lo que establece el marco para el perfil de la salud y la enfermedad.
En la tercera sesión se exploró el papel de los mediadores lipídicos y la forma en que su tipo y proporción pueden inclinar la balanza en favor de la salud o de la enfermedad. Administrados en el tiempo y las condiciones adecuadas, es posible que los lípidos prevengan alergias, modulen el proce-
v
so inflamatorio en el intestino y desempeñen un papel protector cuando la homeostasis celular está amenazada por la neurodegeneración. Se discutió que la suplementación temprana con AGPI-CL no sólo apoya la función cognoscitiva, sino que también puede programar el desarrollo del cerebro en etapas posteriores de la vida.
Agradecemos a los tres presidentes, la Prof. M. Makrides, el Prof. J. Ochoa y el Prof. H. Szajewska, por establecer un excelente programa científico en el taller. Asimismo, estamos en deuda con los prestigiados conferencistas que han debatido y aumentado nuestra comprensión de este importante tópico por medio de sus presentaciones y su participación. También manifestamos nuestro agradecimiento a los numerosos expertos que llegaron de todo el mundo para revisar y discutir la importancia de la inmunonutrición.
Finalmente, agradecemos y felicitamos a Luis Carlos Delgado y a su equipo de Nestlé Nutrition LATAM por su excelente apoyo logístico y hos-pitalidad que nos permitieron no sólo disfrutar del programa científico, sino también experimentar el espíritu histórico de la ciudad de Panamá.
Natalia Wagemans, MD, PhDGlobal Medical Advisor
Nestlé Nutrition InstituteVevey, Switzerland
vi
1
Arginina y asma
Claudia R. Morris
Estudios recientes sugieren que las alteraciones del metaboloma de la arginina y la regulación anómala de la homeostasis del óxido nítrico (ON) desempe-ñan un papel relevante en la patogenia del asma. La L-arginina, un aminoáci-do semiindispensable, es un sustrato común para ambas familias de enzimas, arginasa y sintasa de ON (SON). El ON es un vasodilatador importante de la circulación bronquial con propiedades tanto broncodilatadoras como an-tiinflamatorias; se sintetiza a partir de la oxidación de su sustrato obligado, la L-arginina, a la que cataboliza una familia de enzimas de la SON. La arginasa es una enzima indispensable del ciclo de la urea, responsable de la conversión de arginina en ornitina y urea. La SON y la arginasa pueden expresarse de manera simultánea en una amplia variedad de condiciones inflamatorias, re-sultando en una competencia por su sustrato común (Figura 1).1
Algunos datos recientes muestran que la baja biodisponibilidad de L-arginina contribuye a la inflamación, hiperrespuesta de las vías aéreas y remodelación de las vías aéreas asmáticas, paradigma donde la arginasa des-empeña un papel indispensable. Mediante la competencia por el sustrato, ésta disminuye la biodisponibilidad de la L-arginina para la SON, limitando así la producción de ON, con efectos subsecuentes sobre el tono y la infla-mación de las vías aéreas. La depleción de arginina puede contribuir tam-bién a la disfunción de la SON e inducir al desacoplamiento de la SON, así como a formar el peroxinitrito oxidante proinflamatorio en las vías aéreas, lo cual contribuye más al estrés oxidativo del medio asmático. Por último, la arginasa puede apoyar la remodelación crónica de las vías aéreas al formar l-ornitina y producir poliaminas y l-prolina, involucradas en los procesos de proliferación celular y depósito de colágena. La ornitina y la arginina además comparten el mismo aminoácido transportador catiónico intrace-lular. Desplazando el metabolismo de la arginina lejos del ON hacia la orni-tina, es factible que la arginasa impacte el trasporte intracelular.
La dimetilarginina asimétrica (DMAA) es un inhibidor de la SON endó-gena, la cual compite con la l-arginina para unirse a la SON. Además, es capaz de favorecer la inflamación, el depósito de colágena, el estrés nitrosativo y la función pulmonar anormal en el asma. En fecha reciente se demostraron niveles elevados de DMAA tanto en el ratón como en muestras humanas de asmáticos. Su administración endógena nebulizada, inhalada en ratones controles sin tra-tamiento previo, en dosis semejantes a los niveles elevados observados en los
2
Intestino delgado
XDisfunción
renal
ARGININA
↑ Arginasa
↑ Poliaminas
Proliferación del músculo liso vascularRemodelación de las vías aéreas
Citocinas in�amatorias
↓ ON
Competencia del sustrato
↑ FALTA DE CONSUMO:• HEMÓLISIS: Hb libre• SON desacoplada• Superóxido → RSON
Producción/depósito de colágenaFibrosis pulmonar
Remodelación de las vías aéreas
↑ Prolina
Glutamina
↑ Ornitina
Riñón
↑ SON
Citrulina
HEMÓLISISInflamación/citocinas
Daño hepáticoPolimor�smos genéticos
Hipoxemia
Figura 1. El metabolismo alterado de la arginina en la hemólisis: una vía a la disfunción pulmonar. La glutamina de la alimentación funciona como un precursor para la producción de novo de arginina mediante la vía de la citrulina-arginina. La arginina se sintetiza endógenamente a partir de la citrulina, sobre todo por medio del eje intestinal-renal. La arginasa y la SON compiten por la arginina, su sustrato común. En la enfermedad de células falciformes (ECF) y en la talasemia, la biodisponibilidad de arginina y de ON disminuye debido a varios mecanismos relacionados con la hemó-lisis. La liberación de arginasa del eritrocito durante la hemólisis aumenta los niveles plasmáticos de arginasa y desplaza el metabolismo de la arginina hacia la elaboración de ornitina, lo que limita la cantidad de sustrato disponible para producir ON. La biodisponibilidad de arginina disminuye más por los niveles aumentados de ornitina, ya que ambas compiten por el mismo sistema transportador para la captación celular. A pesar del aumento de la SON, la biodisponibilidad de ON es baja, dada la reducida disponibilidad del sustrato, el atrapamiento de ON por la hemoglobina liberada duran-te la hemólisis y las reacciones con radicales libres, como el superóxido y otras especies reactivas de ON. El superóxido se encuentra elevado en la ECF por la baja actividad de la dismutasa de superóxido, la actividad elevada de la xantina oxidasa y, potencial-mente, como resultado de la SON desacoplada en un ambiente bajo de arginina o la concentración de tetrahidrobiopterinato insuficiente de NADPH. Es probable que la disfunción endotelial resultante de la depleción de ON y de los niveles aumentados de los productos del metabolismo de la ornitina (poliaminas y prolina) contribuyan a la patogenia del daño pulmonar, la hipertensión pulmonar y el asma en la ECF. Este modelo tiene implicaciones para todos los procesos hemolíticos, así como para las enfermedades pulmonares asociadas con un exceso de producción de arginasa. Este novedoso paradigma de enfermedad se reconoce ahora como un importante mecanis-mo de la fisiopatología de la ECF y de la talasemia. La actividad anormal de la arginasa surge como un tópico recurrente en la patogenia de un creciente número de trastornos pulmonares. Con independencia del factor precipitante inicial, el exceso de actividad de la arginasa representa una vía común en la patogenia del asma y de la hipertensión pulmonar. (Reproducido con autorización de la Sociedad Americana de Hematología.1)
3
pulmones alérgicos inflamados del modelo del ratón, resultó en un aumento de la hiperreactividad de las vías aéreas como respuesta a la metacolina.2
Numerosos estudios del asma alérgica en diversos modelos animales han probado un incremento de la actividad de la arginasa en las vías aéreas inflamadas. Los estudios en el asma humana confirman la importancia de la arginasa en la patogenia del asma experimental. La actividad aumentada de la arginasa I, la expresión del mRNA y de la proteína se ha demostrado en las células inflamatorias, así como en el epitelio de las vías aéreas de biopsias bronquiales y en muestras de lavado broncoalveolar de pacientes asmáticos. Los polimorfismos de nucleótidos únicos, tanto de la arginasa 1 como de la arginasa 2, se han asociado con atopia y con el riesgo aumen-tado de asma infantil. Se ha encontrado aumento de la arginasa plasmática en pacientes con exacerbación aguda del asma, mientras que los niveles plasmáticos de l-arginina y la proporción de arginina/ornitina (un biomar-cador que correlaciona inversamente con la actividad de la arginasa) dis-minuyeron de manera simultánea.3 La mejoría clínica de los síntomas del asma correspondió con la disminución temporal de la actividad de la argi-nasa, con el aumento de niveles plasmáticos de l-arginina y la proporción arginina/ornitina.3 La función pulmonar de asmáticos graves se correlaciona de forma directa con la biodisponibilidad de la l-arginina y, a la inversa, con la actividad de la arginasa sérica.4 Además, los modelos animales con inhi-bición específica de la arginasa han confirmado la prevención o reversión de hiperrespuesta de las vías aéreas asociada con el reto con alérgenos.5 El desarrollo y estudio de los inhibidores de la arginasa inhalados representan un área promisoria de la investigación. El suplemento de l-arginina es otro método terapéutico potencial, aunque los resultados de estudios limitados en seres humanos son menos prometedores que los estudios en animales.
El catabolismo aberrante de la arginina representa un paradigma nove-doso del asma, que involucra un exceso de actividad de la arginasa, niveles elevados de DMAA, alteración del transporte intracelular de arginina y dis-función de la SON. Tratar las alteraciones del metabolismo de la arginina puede resultar en nuevas estrategias para el manejo del asma.
Referencias
1 Morris CR. Mechanisms of vasculophaty in sickle call disease and thalassemia. Hematol-ogy Am Soc Educ Program. 2008;177-85.
2 Scott JA, North ML, Rafii M, et al. Asymmetric dimethylarginine is increased in asthma. Am J Respir Crit Car Med. 2011;184:779-85.
3 Morris CR, Poljakovic M, Lavisha L, et al. Decreased arginine bioavailability and in-creased arginase activity in asthma. Am J Respir Crit Med. 2004;170:148-53.
4 Lara A, Khatri SB, Wang Z, et al. Alterations of the arginine metabolome in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178:673-81.
5 Maarsingh H, Dekkers BG, Zuidhof AB, et al. Increased arginase activity contributes to airway remodelling in chronic allergic asthma. Eur Respir J. 2011;38:318-28.
4
Cambios en el metabolismo de la arginina durante la sepsis y las enfermedades graves en niños
Carlijn T.I. de Betue y Nicolaas E.P. Deutz
La sepsis es un problema significativo de salud en niños y la causa más fre-cuente de muerte en todo el mundo, pero es diferente de la sepsis en el adulto, su epidemiología y fisiopatología. En estos últimos, ha recibido mucha aten-ción el aminoácido arginina dentro del contexto de las enfermedades graves y de la sepsis, pero es menos conocido en niños.
Metabolismo de la arginina
Además de ser necesaria para sintetizar proteínas, la arginina tiene otras funciones fundamentales.1 Se cataboliza por la arginasa en ornitina y urea, así como las isoenzimas de la sintasa de óxido nítrico (SON) en óxido ní-trico (ON) y citrulina. Además, la arginina se metaboliza en agmatina y creatina. Por tanto, tiene un papel indispensable en la ureagénesis, función inmune, cicatrización de heridas, en el crecimiento y la diferenciación celu-lar, y en la vasodilatación. La arginina deriva del consumo alimenticio, con la degradación de las proteínas del organismo y la síntesis de novo a partir de la citrulina. Durante la inflamación, la isoenzima 2 de la SON se induce de forma importante; por un lado, aumenta los efectos citotóxicos en los macrófagos y, por otro, conduce a vasodilatación (excesiva). Mientras tan-to, la microcirculación se compromete debido a que disminuye la SON3.2
Deficiencia de arginina durante las enfermedades graves y la sepsis
En adultos y niños gravemente enfermos, las concentraciones plasmáticas de arginina y citrulina disminuyen de manera drástica, en especial durante la sepsis. Esto indica un estado deficiente de arginina. En estudios con isóto-pos estables se hizo aparente que se reduce la disponibilidad de la arginina a causa de un aumento en su distribución (en parte porque se incrementa la actividad de la arginasa y la síntesis de proteínas) y no se compensa con la producción endógena de arginina. A este respecto, resalta su disminución en
5
la síntesis de novo,3 la cual es muy probable que obedezca al menoscabo en la disponibilidad de citrulina, originada por una reducida reserva del precursor (glutamina) o a una función intestinal deficiente. Como resultado de la in-suficiencia de arginina, la síntesis de ON puede disminuir. Al parecer, estos cambios metabólicos dependen de la gravedad de la inflamación (véase en la Figura 1 una hipótesis propuesta).4
Factores que afectan la síntesis de ON
Al disminuir la disponibilidad de arginina como sustrato de la SON, se puede limitar la síntesis de ON. Otros factores son la competencia que se establece entre la SON y la arginasa por la arginina; entre la arginina, lisina y ornitina por el transporte a las células, y la inhibición de la síntesis de ON por la dime-tilarginina asimétrica (DMAA).2 Esta última aumenta en adultos enfermos de gravedad y se relaciona con el aumento de mortalidad.
En especial, parece importante la proporción entre la arginina y la DMAA, porque disminuye en los adultos sépticos, sobre todo por la merma en las concentraciones de arginina, lo que se asocia con al aumento de mortalidad hospitalaria. Por tanto, el restablecimiento del equilibrio de arginina-DMAA aumentaría la disponibilidad de arginina y podría ser un blanco terapéutico.5
Suplementación de arginina
Por ello, la suplementación de arginina o citrulina en la inflamación grave parece ser un siguiente paso lógico. Las revisiones sobre la inmunonutri-ción con arginina en adultos no han sido uniformes; mientras que en niños gravemente enfermos, un grupo la estudió, pero no se encontraron efectos sobre los resultados clínicos. La suplementación de arginina y citrulina en estos niños no se ha analizado; la de arginina en adultos, también enfer-mos de gravedad, mejoró las concentraciones de ésta, sin efectos adversos sobre la hemodinamia. La suplementación oral e intravenosa de citrulina optimizó las concentraciones de arginina y citrulina en los niños a quie-nes se practicó cirugía cardiaca, lo que puede ser valioso también en niños gravemente enfermos. Otro enfoque para mejorar la disponibilidad de ar-ginina y la síntesis de ON podría ser el uso de una fórmula enriquecida con proteínas-energía, como se ha mostrado en fechas recientes.
Conclusión
Las enfermedades graves y la sepsis en niños son estados deficientes de argini-na, cuyo grado depende de la intensidad de la inflamación. Los suplementos de arginina o citrulina pueden desempeñar un papel destacado, aunque es po-
6
L-Arginina
ON
Arg de novo
En la célula
Síntesis de proteínas
Degradación de proteínas
Glutamina intestinal
Plasma (Arg)
L-Ornitina
UreaArginasa
L-Citrulina
Inflamación moderada
L-Arginina
ON
Arg de novo
En la célula
Glutamina intestinal
Plasma (Arg)
L-Ornitina
UreaArginasa
L-Citrulina
Sepsis/inflamación graveSíntesis de proteínas
Degradación de proteínas
L-arginina deficiente para la SPN-3:Compromiso de la microcirculación local y la perfusión de órganos
Figura 1. Hipótesis de los cambios en el metabolismo de la arginina (ARG) en la inflamación moderada y grave (o sepsis). La arginina plasmática disminuye ligeramente durante la inflamación moderada. Esto se debe a una leve reducción en la síntesis de arginina, causada por una escasa disponibilidad de citrulina y por un aumento moderado del catabolismo de la arginina. Estos cambios se incremen-tan durante la inflamación grave, llevando a una disminución intensa de la síntesis de novo de la arginina y a la utilización extensamente aumentada de arginina para la síntesis de proteínas, y también por la arginasa. Como resultado, las concentra-ciones plasmáticas de arginina disminuyen más, causando asimismo una reducción en la disponibilidad para la síntesis de ON, lo que es posible que comprometa la microcirculación mediante la isoforma SON3 de la SON. (Reproducido con autoriza-ción de la Sociedad Americana de Nutrición.6)
7
sible que las fórmulas enriquecidas con proteínas-energía sean un paso inicial para mejorar la disponibilidad de arginina. Debido a que la sepsis pediátrica es un problema significativo de salud, diferente a la sepsis en adultos, es necesa-rio investigar los mecanismos fisiopatológicos y las probables intervenciones en el metabolismo de la arginina en niños enfermos y sépticos de gravedad.
Referencias
1 Wu G, Morris SM Jr. Arginine metabolism: nitric oxide and beyond. Biochem J. 1998;336:1-17.
2 Luiking YC, Ten Have GA, Wolfe RR, Deutz NE. Arginine de novo and nitric oxide production in disease states. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012;303:E1177-89.
3 Luiking YC, Poeze M, Dejong Ch, et al. Sepsis: an arginine deficiency state? Crit Care Med. 2004;32:2135-45.
4 van Waardenburg DA, de Betue CT, Luiking YC, et al. Plasma arginine and citrulline concentrations in critically ill children: strong relation with inflammation. Am J Clin Nutr. 2007;86:1438-44.
5 Preiser JC, Luiking Y, Deutz N. Arginine and sepsis: a question of the right balance? Crit Care Med. 2011;39:1569-70.
6 Luiking YC, Poeze M, Ramsay G, et al. Reduced citrulline production in sepsis is related to diminished de novo arginine and nitric oxide production. Am J Clin Nutr. 2009;89:142-52.
8
Deficiencia de arginina causada por la células mieloides: importancia, identificación y tratamiento
Juan B. Ochoa
La supresión funcional de linfocitos T se observa de manera característica después de traumatismos o cirugía, también se describe en varias enferme-dades, como ciertas formas de cáncer, y en infecciones crónicas. En todas ellas, dicha supresión contribuye a obtener malos resultados, aumentando la susceptibilidad a la infección y el riesgo de rotura de heridas, además de agravar el pronóstico de los pacientes con cáncer.
Los suplementos de arginina en la alimentación se han utilizado para superar la supresión de linfocitos T, ya que es un nutrimento indispensable para que éstos funcionen con normalidad. En cirugía, la suplementación de arginina ha demostrado que disminuye de manera significativa el riesgo de infección posoperatoria. Sin embargo, su uso en pacientes sépticos es altamente debatido, con reportes contradictorios de beneficios y perjuicios. En el caso del cáncer, también es controvertida por la evidencia en torno a que puede inducir o suprimir de forma alternativa el crecimiento tumoral. Como resultado, la suplementación de arginina sigue siendo controvertida y poco utilizada.
Comprender su metabolismo mediante el sistema inmune es crucial para entender los resultados, en apariencia, contradictorios de los estudios clínicos. Un avance trascendente derivó del descubrimiento de un grupo heterogéneo de células mieloides inmaduras, las cuales son inducidas du-rante las enfermedades. La arginina se metaboliza alternativamente por medio de la sintasa de óxido nítrico inducible, o por la arginasa 1 (ASE), que también es inducible. Es factible regular la función de los linfocitos T con la producción de óxido nítrico por medio de la iSON o de la depleción de arginina, a cargo de las células mieloides que expresan ASE; por tanto, estas células se identifican por las mismas células supresoras derivadas de mieloides (CSDM).
Nuestro trabajo ha prestado especial atención al desarrollo sistémico de la deficiencia de arginina en enfermedades mediante la inducción preferen-cial de CSDM que expresan ASE. Exploramos la hipótesis en torno a que la deficiencia de arginina causada por la activación sistémica de CSDM, las cuales expresan ASE, explica el estado de supresión de células T en enfer-
9
medades y traumatismos. Además, revisamos la hipótesis de que las dietas que contienen niveles suprafisiológicos de arginina pueden contrarrestar la deficiencia de ésta y mejorar los resultados en los procesos de enfermeda-des donde las CSMD que expresan ASE pueden producir supresión patoló-gica de las células T.
10
Suplementación de glutamina en neonatos: ¿hay futuro?
Josef Neu
Durante las dos décadas pasadas, la glutamina (GLN) surgió como un in-termediario metabólico importante de moléculas de señales y nutrimen-tos que se depletan con rapidez y, por ello, son de trascendencia crítica durante el estrés. En lactantes de muy bajo peso al nacer, una población de pacientes en quienes la suplementación de GLN debería proporcionar beneficios relevantes, se administra en cantidades subnutricias, ya que las soluciones convencionales de nutrición parenteral no contienen GLN y la mayoría de estos bebés no reciben alimentación enteral completa hasta varias semanas después del nacimiento. Los resultados de la eficacia han sido mixtos en un número limitado de resultados, pero existe controver-sia con respecto a la validez e interpretación de estos estudios.1 Algunos autores sugieren que ya no se justifican más estudios en esta área.2 Por ello, el suplemento con GLN en lactantes de muy bajo peso al nacer no es rutinario.
Sin embargo, hay una fuerte razón teórica para esta suplementación en bebés prematuros. El nacimiento prematuro lleva a un cese repentino de una combinación especial de nutrimentos, incluida glutamina, espe-cíficamente apropiada para el rápido desarrollo del feto.3 A menudo, du-rante las primeras semanas de vida, estos lactantes obtienen la mayoría de su nutrición por vía parenteral (que no contiene GLN) y están privados de nutrimentos luminales (los cuales la incluyen), debido a la renuencia de los neonatólogos para usar la vía enteral. Además, estos lactantes están muy estresados y utilizan gran cantidad de glutamina en las primeras se-manas de vida.4
Existen varios dilemas inherentes a los estudios sobre suplementación de GLN (y tal vez a muchos otros tipos de investigaciones de suplementos nutricios):
1. ¿Se deben utilizar controles isonitrogenados?2. ¿Cuánto tiempo debe durar la suplementación de GLN y cuál es la
cantidad correcta que debe suministrarse?3. ¿Es mejor administrar GLN por vía enteral o parenteral?
11
4. ¿Qué resultados deben valorarse en los estudios futuros? El resultado primario en muchos de los estudios fue la sepsis. ¿La sepsis adquirida en el hospital es un buen resultado para valorar en estudios multicén-tricos?
En conclusión, en la actualidad hay cierta oposición para continuar la investigación de la mejoría de la morbilidad en bebés prematuros mediada por la GLN. Basados en gran número de evidencia disponible en estudios con animales y en adultos, así como en varios trabajos recientes con lactan-tes prematuros, la noción acerca de que la investigación adicional sobre la glutamina en lactantes prematuros no debe ser una prioridad probablemen-te es insensata. Igual que en los estudios en adultos, los que incluyen una variedad de lactantes prematuros con un conjunto de problemas pueden diluir los efectos. No se han valorado dosis diferentes. Si se extrapolan las dosis utilizadas en estudios de la administración enteral de GLN en adultos normalizada a los requerimientos totales de proteínas, las dosis utilizadas en los estudios en lactantes fueron relativamente bajas. La vía de adminis-tración (enteral vs. parenteral) puede ser crucial. La regulación a la baja de la inflamación derivada del intestino, la apoptosis, y la estabilización de las respuestas de la proteína de choque térmico ocurriría en teoría con una grado mayor con la aplicación enteral directa que si se administra por la vía intravenosa, y esto no se ha investigado en lactantes prematuros. El uso de dipéptidos de GLN proporciona también nuevas vías de investigación en las que las dosis pueden aumentarse y mejorar la absorción. Se justifica una reevaluación integral de las futuras aplicaciones y estudios de la GLN en los lactantes prematuros.
Referencias 1 van Zwol A, Neu J, van Elburg RM. Long-term effects of neonatal glutamine-enriched
nutrition in very-low-birth-weight infants. Nutr Rev. 2011;69:2-8.2 Tubman TRJ, Thompson SW, McGuire W. Glutamine supplementation to prevent morbid-
ity and mortality in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2008;CD001457.3 Neu J, Auestad N, De Marco VG. Glutamine metabolism in the fetus and critically ill low
birth weight neonate. Adv Pediatr. 2002;49:203-26. 4 Neu J, Li N. Pathophysiology of glutamine and glutamate metabolism in premature in-
fants. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2007;10:75-9.
12
Insulina en la leche humana y uso de hormonas en las fórmulas para lactantes
Raanan Shamir y Naim Shehadeh
Introducción
La lactancia materna es la forma “natural y aconsejable de apoyar el crecimien-to y desarrollo sano de los niños pequeños”.1 La mayoría de las ventajas de la lactancia materna pueden atribuirse a la leche humana, que contiene citoci-nas, anticuerpos, enzimas, hormonas y factores de crecimiento (Cuadro 1). Los estudios en modelos animales muestran que algunos de estos péptidos (p. ej., insulina, IGF-1, EGF) tienen efecto sobre el intestino delgado después de la administración orogástrica.
Detallamos las razones, evidencias y los planes para agregar una de estas hormonas (insulina) a las fórmulas para lactantes.
Insulina en la leche humana
La insulina ingerida por vía oral afecta la maduración del intestino y la expresión de enzimas de la mucosa en modelos de animales recién na-cidos.2 La leche humana contiene cantidades significativas de insulina, alrededor de cuatro veces más que la leche fresca de vaca. Además, está presente durante 15 meses en la leche de madres con lactantes prematuros y en la de mujeres que amamantan.3
Insulina y maduración del intestino
Se han documentado receptores intestinales para la insulina en la vida fetal de mamíferos durante el periodo de lactancia, después del destete y en adultos.3 La insulina administrada por vía oral en ratas o lechones produce un aumento de mRNA intestinal, proteínas, diversas actividades de las enzimas intestinales e incremento en la maduración del páncreas.
La insulina es una macromolécula que por lo general no se absorbe en el intestino; su efecto puede ser local y limitado al periodo de lactancia.3 Sin embargo, nosotros pudimos demostrar en un modelo de rata que sus efectos tróficos sobre el intestino, cuando se administra por vía oral, se ob-servan 6 semanas después del destete.
En un modelo de síndrome de intestino corto en rata (75% de resección del intestino delgado), la insulina oral aumentó de forma considerable la adap-tación de la mucosa.4 Además, en lactantes prematuros y niños con síndrome
13
de intestino corto o con falla intestinal crónica proporcionó beneficio clínico en 3/6 lactantes prematuros y en un niño que recibía nutrición parenteral en el hogar.4 También en los seres humanos, Shulman5 demostró que la insulina oral (ocho recién nacidos prematuros) aumento la actividad de la lactasa, disminu-yó los residuos gástricos y acortó el tiempo para alcanzar la alimentación total en los recién nacidos tratados en comparación con los controles históricos.5 La insulina oral influye también sobre la permeabilidad intestinal y tienen efectos sistémicos indirectos.3
Insulina y fórmulas para el lactante
Seguridad
No se reportaron eventos adversos, incluyendo hipoglucemia y producción de autoanticuerpos en lactantes prematuros.4,5 En el estudio DPT-1, cuyo ob-jetivo fue determinar si la insulina oral puede prevenir la diabetes tipo 1 en niños con riesgo de desarrollarla en 5 años,6 las tasas de hipoglucemia resul-taron similares en niños tratados con insulina, con respecto a los controles.
Insulina agregada a las fórmulas para lactantes
Se diseñó un producto que contiene un polvo compuesto de insulina bioacti-va microencapsulada dentro de una matriz de maltodextrina y vitamina C. El proceso de microencapsulación permite proteger la bioactividad de la insuli-na hasta su inmersión y consumo en la fórmula del lactante.
En un estudio preliminar donde se proporcionó insulina oral (InsuMeal,
Cuadro 1. Hormonas y factores de crecimiento en la leche humana
• Bombesina• Cortisol• Factores de crecimiento epidérmico• Estrógenos• Polipéptidos inhibidores gástricos• Péptidos liberadores de gastrina• IGF-1• Insulina• Motilina• Factores de crecimiento de nervios• Osteoprotegerina• Péptidos relacionados con la hormona paratiroidea• Relaxina• Somatostatina• TGF-α• TGF-β1 y TGF-β2• Tiroxina• Polipéptidos intestinales vasoactivos
14
Nutrinia, Israel) o placebo, agregados a la fórmula líquida del lactante (concen-tración final de insulina de 400 μU/mL), se incluyeron nueve lactantes prematu-ros (Cuadro 2). Los resultados sugieren que aquellos del grupo de tratamiento aumentaron más de peso el primer mes (p < 0.02), con una tendencia de llegar más pronto a recibir alimentos completos (p < 0.09). Sin embargo, el tamaño de la muestra es mínimo y puede servir sólo como guía para un estudio prospectivo de dimensiones adecuadas. De hecho, este estudio se realiza actualmente.
Si la adición de la insulina a la fórmula para el lactante resulta en un mejor crecimiento y maduración intestinal acelerada, los estudios futuros necesitarán examinar la suplementación de insulina en los lactantes a tér-mino y valorar la eficacia de los suplementos para incrementar la madura-ción del intestino y prevenir enfermedades no transmisibles, como alergia, enfermedades autoinmunes y obesidad.
Referencias
1 Agostoni C, Braegger C, Decsi T, et al. Breast-feeding: a commentary by the ESPAGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009;49:112-25.
2 Sehadeh N, Shamir R, Berant M, Etzioni A. Insulin in human milk and the prevention of type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2001;2:175-7.
3 Sehadeh N, Sukhotnik I, Shamir R. Gastrointestinal tract as a target organ for arally administered insulin. J Pediatr Fastroenterol Nutr. 2006;43:276-81.
4 Shamir R, Kolacek S, Koletzko S, et al. Oral insulin supplementation in pediatric short bowel disease. A pilot observational study. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009;49:108-11.
5 Shulman RJ. Effect of enteral administration of insulin on intestinal development and feeding tolerance in preterm infants: a pilot study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2002;86:F131-3.
6 Skyler JS, Zrischer JP, Wolfsdorf J, et al. Effects of oral insulin in relatives of pa-tients with type 1 diabetes: the Diabetes Prevention Trial-Type 1. Diabetes Care. 2005;28:1068-76.
Cuadro 2. Aumento de peso y tiempo transcurrido hasta recibir alimentos completos
Grupo Peso el día 1 (g) Peso ganado (g) Tiempo para alcanzar la alimentación total, día
Control Control Control Control Tratamiento Tratamiento Tratamiento Tratamiento
805903
1 4801 6651 0401 1101 4601 606
475560610680725760760834
11166
167 3 5 8
Ganancia de peso y tiempo para alcanzar la alimentación total en ocho lactantes prematuros alimentados con fórmula control y una fórmula con insulina durante los días 1 a 29 después del nacimiento.
15
El Proyecto MetaHIT. Descubrimiento de los enterotipos: lo que sabemos y lo que no se ha contestado todavía
S. Dusko Ehrlich
Los seres humanos viven en constante asociación con los microbios. El número de ellos, presentes en las superficies y cavidades del cuerpo, exceden con mucho al de nuestras propias células; asimismo, los genes que codifican superan en gran parte a nuestros propios genes. Esta mi-crobiota compleja y dinámica tiene una profunda influencia sobre la sa-lud y enfermedad humana. Definir esta diversidad dinámica representa la siguiente frontera para comprender la biología humana, que requerirá no sólo el conocimiento del genoma humano sino también del metagenoma microbiano humano.
Para enfrentar este reto, el MetaHIT ha desarrollado un enfoque que llamamos metagenómica cuantitativa, representado esquemáticamente en la Figura 1. Su elemento central es el catálogo de referencia de los genes bacterianos intestinales humanos. Por nuestra parte, hemos establecido uno de 3.3 millones de genes, los cuales ejemplifican muy bien a los genes que se han encontrado en estudios realizados en Europa, Estados Unidos y Japón; este catálogo lleva el sobrenombre de “nuestro otro genoma”.1
La secuenciación de alto rendimiento del DNA en muestras de heces nos permite determinar en cualquier individuo la presencia y abundancia de genes catalogados –la abundancia de perfiles de genes–, así como el gran número de secuencias cortas de genes, lo que permite contarlos. Los per-files nos ayudan a agrupar a los individuos y revelar similitudes y diferen-cias relacionadas con la salud, sentando las bases para los diagnósticos.
La metagenómica cuantitativa, enfocada sobre todo a los genomas secuenciados más que a los genes, ha revelado la existencia de comuni-dades microbianas particulares en diferentes individuos, a las que hemos llamado enterotipos.2 Reportamos tres de ellos caracterizados por un gé-nero bacteriano dominante como Bacteroides (verde), Prevotella (rojo), y Ruminococcus (azul); su número, contorno y composición se debaten hoy en día, ya que algunos estudios han podido reproducir la observación,3,4 mientras que otros reportaron únicamente dos enterotipos.5
16
Referencias
1 Qin J, Li R, Raes J, et al. A human gut microbial gene catalogue established by metage-nomic sequencing. Nature. 2010;464:59-65.
2 Arumugan M, Raes J, Pelletier E, et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature. 2011;473:174-80.
3 Qin J, Li Y, Cai Z, et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature. 2012;490:55-60.
4 Zupancic ML, Cantarel BL, Liu Z, et al. Analysis of the gut microbiota in the old order Amish and its relation to the metabolic síndrome. PLos One. 2012;7:e43052.
5 Wu GC, Chen J, Hoffmann C, et al. Linking long-term dietary patterns with gut micro-bial enterotypes. Science. 2011;334:105-8.
Obtención y procesamiento
de muestras
DNA total Perfiles de
abundancia de genes
Reconstrucción del metabolismo
Reconstrucción del ecosistema
Variabilidad genética
Catálogo de genes
de referencia
Diagnóstico
60 millones de secuencias cortas que reflejan la abundancia de genes
Muestra de heces
Secuenciación de alto
rendimiento
Catálogo de mapeo
de referencia
Exploración biológica
Cuenta de genes igual a secuencias
cortas con el catálogo de genes
Análisis estadístico
y diagnóstico
Figura 1. Representación esquemática del metagenoma cuantitativo.
17
Alimentación, enterotipos intestinales y salud: ¿existe una relación?
Frederic D. Bushman, James D. Lewis y Gary D. Wu
El intestino humano contiene una vasto número de microorganismos que se han caracterizado colectivamente como “microbiota intestinal” por medio de tecnologías de secuenciación de alto rendimiento del DNA. Los tres reinos de la vida, Arquea, Bacteria y Eucaria, se representan en la co-munidad microbiana intestinal. Un estimado de 1011 bacterias individua-les, las cuales pertenecen a más de 1 000 especies, residen en el intestino de los mamíferos con un genoma colectivo 150 veces mayor que su hués-ped. Los seres humanos han coevolucionado para existir con su microbio-ta intestinal en una relación mutua, donde nosotros le proporcionamos un ambiente único a cambio de los beneficios fisiológicos que ella nos provee. A pesar de su importancia para mantener la salud del huésped, evidencias crecientes sugieren que la microbiota puede ser también un factor importante en la patogenia de diversas enfermedades, algunas de la cuales han mostrado en las últimas décadas un rápido aumento en su incidencia, como la diabetes, las enfermedades inflamatorias intestinales, el cáncer del colon, la aterosclerosis y el asma. La composición de la mi-crobiota intestinal ha evidenciado ser “disbiótica”, con una alteración en la estructura de la comunidad en cierto número de enfermedades, aunque todavía se requieren estudios para demostrar que la disbiosis desempeña un papel en la patogenia de la enfermedad humana, en vez de ser un sim-ple resultado del proceso de la enfermedad. Sin embargo, la evidencia en modelos animales sugiere que lo primero puede ser cierto, por lo menos en algunas circunstancias.
Factores que incluyen edad, genética y alimentación pueden influir so-bre la composición de la microbiota. De éstas, la alimentación es la más fácil de modificar y presenta la vía más simple para la intervención terapéutica. En estudios próximos a presentar, utilizamos inventarios de la alimenta-ción y secuenciación del 16S rDNA para caracterizar las muestras fecales de 98 individuos.1 Las comunidades fecales agrupadas en enterotipos previa-mente descritos2 se distinguieron sobre todo por los niveles de Bacteroides y Prevotella. Los enterotipos se asociaron con alimentación a largo plazo, en especial de proteínas y grasas animales (Bacteroides) versus hidratos de carbono simples (Prevotella). Aunque la distinción de los enterotipos en
18
diferentes grupos o en un continuo requiere investigación adicional, nume-rosos estudios han demostrado la coexclusión de los géneros estrechamente relacionados Prevotella y Bacteroides en la microbiota intestinal de sujetos humanos sanos,3 en los que la primera parece ser un taxón discriminatorio de la residencia en las sociedades agrarias.4,5 Un estudio controlado de la alimentación en 10 sujetos mostró que la composición de la microbiota cambió de manera detectable 24 horas después del inicio de una dieta alta en grasa y baja en fibra o baja en grasa y alta en fibra, pero la identidad de los enterocitos permaneció estable durante los 10 días del estudio. Por tanto, los estados alternativos de los enterotipos se asocian con la alimen-tación a largo plazo. Asimismo, hemos mostrado que la alimentación se asocia con la alteración del viroma intestinal humano, compuesto princi-palmente por bacteriófagos.6
Una vez que hemos demostrado el impacto de la alimentación de la microbiota intestinal humana, ahora nos concentramos en el efecto de una conocida intervención dietética, la cual es efectiva en el tratamiento de la enfermedad de Crohn, con base en la fórmula de una dieta definida en la composición de la microbiota intestinal humana. Los resultados de estos es-tudios pueden ayudar a identificar la taxonomía bacteriana que desempeña un papel indispensable en la patogenia de la enfermedad de Crohn o sirve como biomarcador para ayudar a predecir la respuesta a las intervenciones terapéuticas. Por último, esperamos que estos y otros estudios contribuyan a definir la “dieta saludable” de individuos genéticamente predispuestos a desarrollar enfermedades inflamatorias crónicas, como la enfermedad in-flamatoria intestinal.
Referencias
1 Wu GD, Chen J, Hoffmann C, et al. Linking long-term dietary patterns with gut micro-bial enterotypes. Science. 2011;334:105-8.
2 Arumugam M, Raes J, Pelletier E, et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature. 2011;473:174-80.
3 Faust K, Sathirapongsasuti JF, Izard J, et al. Microbial co-occurrence relationships in the human microbiome. PLos Comput Biol. 2012;8:e1002606.
4 De Filippo C, Cavalieri D, Di Paola M, et al. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107:14691-6.
5 Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ, et al. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature. 2012;486:222-7.
6 Minot S, Sinha R, Chen J, et al. The human gut virome: inter-individual variation and dynamic response to diet. Genome Res. 2011;21:1616-25.
19
Comprender los efectos inmunomoduladores de los probióticos
Bruno Pot, Benoît Foligné, Catherine Daniel y Corinne Grangette
Se sabe que la microbiota intestinal es la fuerza que guía el desarrollo y el mantenimiento del sistema inmune. Mientras que los cambios sustan-ciales en la composición de la microbiota pueden influir sobre la fun-cionalidad inmune a largo plazo, los cambios ocasionales cortos también podrían ser percibidos. Esto último abre perspectivas considerables para el uso de intervenciones nutricias a fin de modular la función inmune en la dirección deseada. Los probióticos son una de las formas más promete-doras que se utilizan en la actualidad en una multitud de intentos por re-dirigir los parámetros inmunes en un rumbo “más seguro”. Aun cuando es claro que los probióticos no rescatan los sistemas inmunes “intensamente dañados”, pueden desempeñar un papel crítico para prevenir la enfermedad o redirigir los parámetros inmunes subclínicos, pero aumentan el riesgo de enfermedad en el más largo plazo. Además, la comprensión de sus efectos sobre los parámetros de la tolerancia inmune, sus beneficios metabólicos y fisiológicos o sus efectos microbiológicos sobre los patógenos, proporcio-nará un conocimiento fundamental que lleve a desarrollar nuevos fármacos y tratamientos. Aunque las expectativas son altas con respecto a que estos enfoques sean tan efectivos como los homólogos farmacéuticos existentes, incluso compuestos o cepas menos efectivas, son bienvenidos como tra-tamientos auxiliares debido a la falta de efectos secundarios, los cuales se presentan muy a menudo con los tratamientos actuales.
Los proyectos del escrutinio que utilizan modelos simples in vitro permiten seleccionar cepas que parecen tener un buen desempeño en, por ejemplo, mo-delos animales de inflamación. Una investigación mayor ha empleado técnicas inmunológicas modernas, enfoques metagenómicos, análisis de expresión, animales vencidos, etc., ha indicado claros mecanismos de actividad micro-biológica, metabólica o inmunológica, en algunos casos incluso distribuidos en moléculas activas en la superficie bacteriana o en metabolitos producidos en ciertas condiciones. El conocimiento de estos mecanismos permite enten-der y, quizá, sortear las diferencias en las condiciones ambientales (piel, boca, intestino, vagina), el estilo de vida (fármacos, dietas, estrés, higiene) o el estado del huésped (fondo genético, recién nacidos, adultos, ancianos: sanos o enfer-mos), que hacen sumamente difíciles los estudios clínicos con probióticos.
20
Nosotros nos concentramos sólo en unos cuantos mecanismos de estos, involucrando células reguladoras, citocinas, quimiocinas y defensinas que manejan las respuestas inmunes, combaten las infecciones y las toxinas o producen anomalías mediadas de manera inmunológica. Cuando fallan es-tos mecanismos “naturales” de control, es necesaria la intervención externa. Evidentemente, los probióticos tienen el potencial de ayudar en este pro-ceso. Como ejemplo describimos un proyecto que empieza con un simple escrutinio de cepas “antiinflamatorias” entre las células mononucleares de la sangre periférica, seguido de la confirmación en un modelo sencillo de ratón para la colitis, lo que permite seleccionar dos cepas con propiedades opuestas. Otras pruebas donde se utilizan células derivadas de la médula ósea pulsadas o no con la respectiva bacteria, indicaron que las células den-dríticas fueron las células efectoras involucradas del huésped. Puesto que los ratones con genes inactivados con Nod2-/- revelaron que la protección de la colitis es dependiente de Nod2, surgió la hipótesis de que los peptido-glicanos (PGN) de la superficie bacteriana podrían estar involucrados. Los PGN purificados, inyectados por vía intraperitoneal, arrojaron resultados comparables con los obtenidos con las cepas intactas y además fueron do-sis dependientes. Una comparación final con cromatografía líquida de alta resolución de la composición química de los PGN de ambas cepas mostró un pico muy diferente, identificado como el monómero GlcN-MurNAc-l-Ala-γ-D-isoGln-l-Lis, liberado sólo por la cepa antiinflamatoria. Al usar la molécula sintetizada químicamente pura fue posible simular el efecto probiótico de la cepa viva en ratones. Una investigación mecánica mayor reveló que las células reguladoras CD103+DCs se involucran sobre todo con las células T reguladoras CD4+Foxp3+, las cuales intervienen en la ho-meostasis intestinal.
Utilizando los resultados del estudio metagenómico en curso, es muy probable que otras bacterias, además de los tradicionales lactobacilos y bi-fidobacterias, surgirán como posibles alternativas terapéuticas. El término farmabióticos se ha mencionado antes y quizá sea más apropiado para in-cluir cepas muertas por calor o radiación, así como bacterias de ingeniería genética o metabólica. Éstas permitirán que el uso de estudios mecánicos sea óptimo, lo que proporciona información sobre la base molecular de los efectos planeados. El futuro de los *-bióticos es, sin duda alguna, brillante.
21
El factor transformador del crecimiento y la inflamación intestinal: el papel de la nutrición
Frank M. Ruemmele y Hélène Garnier-Lengliné
La mucosa intestinal está expuesta a una enorme carga antigénica de ori-gen alimentario y microbiano. Para proteger su superficie de las agresiones potencialmente dañinas y al mismo tiempo garantizar la tolerancia a los an-tígenos inocuos (es decir, de origen alimentario o la microbiota comensal), esta mucosa intestinal ha desarrollado varias estrategias, lo que la convierte en una barrera epitelial eficaz, con un sistema inmune de la mucosa muy organizado. Se dispone de adecuada evidencia experimental acerca de que la microbiota intestinal es el impuso principal para desarrollar el sistema inmune de la mucosa, con una fase crítica durante la colonización inicial después del nacimiento.1,2 Por tanto, es comprensible que las perturbacio-nes/cambios en el proceso de colonización puedan causar problemas de salud con consecuencias de corto plazo y, en ocasiones, de largo plazo. Los ejemplos de las enfermedades resultantes de una interacción alterada entre los microbios y el hospedador son aquellos que, en especial, se involucran con el tubo intestinal y con las enfermedades inflamatorias intestinales.3,4 La investigación de los últimos años ha permitido ganar profunda infor-mación sobre la regulación del sistema inmune, el diálogo con el ambiente microbiano, así como el impacto potencial de los antígenos derivados de los alimentos sobre la inflamación patológica. Estos avances fueron estimula-dos en gran medida por la introducción de nuevos modelos experimentales de enfermedad, como los de la colitis experimental, y el descubrimiento de enfermedades humanas distintas, destacando los defectos en los pasos clave de la regulación inmune. Sin embargo, quedan muchas preguntas abiertas, por ejemplo, los factores precipitantes iniciales que provocan inflamación intestinal crónica, como la enfermedad inflamatoria intestinal, la causa de la intolerancia al alimento, la razón de la pérdida de la tolerancia o la in-capacidad para adquirirla. En vista de la importante tarea de proteger la mucosa intestinal, al tiempo que se posibilita la captación de grandes can-tidades de productos nutricios, no sorprende que el intestino albergue más de 70% de células inmunocompetentes y produzca una elevada cantidad de inmunoglobulinas. Para reconocer las estructuras extrañas (de origen ali-
22
mentario o microbiano), los macrófagos y las células dendríticas (CD) des-empeñan un papel de suma trascendencia. Estas células presentadoras de antígenos perciben las estructuras microbianas y otras antigénicas en la luz intestinal e inician las respuestas inmunes. Es sorprendente notar que una respuesta inmune inducida por las CD intestinales difiere en mucho de la que inician las CD derivadas del bazo: las primeras estimulan respuestas antiinflamatorias y tolerogénicas a antígenos inocuos, como los derivados de la microflora residente o alérgenos inocuos de alimentos, mientras que la activación inmune sistémica resulta en una fuerte reacción inflamatoria TH1/TH17. Algunas investigaciones recientes han confirmado que el mi-croambiente regula y marca las funciones de las CD:5 las altas concentracio-nes de ácido retinoico o metabolitos de la vitamina D, la linfopoyetina del timo y el factor transformador del crecimiento (TGF)-β activan los progra-mas de señales en las CD que resultan en la sensibilización de las respuestas de las células T reguladoras y antiinflamatorias (Figura 1). Esta interacción entre las CD y el microambiente es muy dinámica; el proceso se denomina sensibilización o condicionamiento de las CD. El TGF-β es uno de los facto-res clave implicados en la regulación inmune intestinal; se produce por una gran variedad de células de la mucosa intestinal, incluyendo las epiteliales intestinales, los linfocitos y monocitos/macrófagos/CD. Existen tres dis-tintas isoformas del factor transformador del crecimiento con propiedades
TSLP
Ligandos PPARγ
TGF-
Célula T virgen
Ácido retinoico
Ácido retinoico
IL-10
IFNIL-12
IFN
IFN ?
IL-17IL-21IL-22IL-10
IL-23
Th1
Th17
iTreg
T-betStat4
ROR tStat3
Foxp3ROR t
IFN
IL-6
IL-21TGF-
Figura 1. Condicionamiento de las CD. Efecto del ambiente sobre la función de las CD y la sensibilización subsecuente de las células T..
23
pleiotrópicas similares. Uno de sus efectos antiinflamatorios inspensables sobre el sistema inmune es promover y generar las células T reguladoras FOXP3 positivas en el compartimento intestinal. En la actualidad existen primicias alentadoras de estudios en la enfermedad de Crohn, un trastorno GI inflamatorio, donde utilizaron tratamiento enteral con concentraciones optimizadas de los péptidos inmunoreguladores, como el TGF-β.
Referencias
1 Gaboriau-Routhiau V, Rakotobe S, Lécuyer E, et al. The key rule of segmented filamen-tous bacteria in the coordinated maturation of gut helper T cell responses. Immunity. 2009;31:677-89.
2 Cerf-Bensussan N, Eberl G. The dialog between microbiota and the inmune system: shaping the partners through development and evolution. Semin Immunol. 2012;24:1-2.
3 Begue B, Verdier J, Rieux-Laucat F, et al. Defective IL10 signaling defining a subgroup of patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2011;106:1544-55.
4 Ruemmele FM. Pediatric inflammatory bowel disease: coming of age. Curr Opin Gas-troenterol. 2010;26:332-6.
5 Konkel JE, Chen W. Balancing acts: the role of TGF-β in the mucosal immune system. Trends Mol Med. 2011;17:668-76.
24
Modulación de la microbiota: ¿los probióticos pueden prevenir/ tratar enfermedades en pediatría? Hania Szajewska
La manipulación de la probiota, como por medio de la administración de probióticos, puede contribuir potencialmente a mejorar los resultados so-bre la salud. Aquí presentamos algunos ejemplos de la investigación actual relacionada con este tema y publicada en los últimos 3 años.
Tratamiento de la gastroenteritis aguda
Los probióticos seleccionados de eficacia clínica probada (p. ej., Lactobaci-llus GG (LGG) Saccharomyces boulardii) pueden utilizarse como auxiliares en el tratamiento de la rehidratación en la gastroenteritis aguda.1 Se han lle-vado a cabo diversos estudios para valorar los efectos de la administración de otros probióticos (solos o en combinación) en pacientes con gastroente-ritis aguda. Muchos, aunque no todos, reportaron una duración menor de la diarrea en el grupo tratado con probióticos.2
Prevención de la diarrea asociada con antibióticos
Existen algunas evidencias que apoyan el uso de probióticos (p. ej., dosis altas de Lactobacillus rhamnosus o S. bourardii) con la finalidad de prevenir la diarrea asociada con antibióticos, pero no hay evidencia de que éstos sean útiles para el tratamiento.2
Diarrea nosocomial
La administración de LGG en comparación con placebo tiene el potencial de disminuir la incidencia global de diarrea asociada con la atención de la salud, incluida la gastroenteritis por rotavirus (Figura 1).3
Cólico infantil
Exclusivamente los bebés que reciben lactancia materna con cólico in-fantil se benefician con la administración de L. reuteri DSM 17938, con respecto al placebo (Figura 2).4
25
Prevención de la enterocolitis necrosante
Ciertos probióticos previenen la ECN.2 Antes de su uso rutinario en lac-tantes prematuros, se requieren datos con respecto a qué productos deben ser administrados, en qué dosis y por cuánto tiempo. En circunstancias donde la incidencia de ECN es alta se pueden considerar los probióticos, sin embargo, hay que tener cuidado en seleccionar los que mejor se han estudiado, con el efecto más alto y con el mejor perfil de seguridad.
Prevención de las infecciones del tubo respiratorio
El papel de los probióticos en la prevención de las infecciones del tubo respiratorio en niños queda por definirse; no obstante, hay fundamentos sustanciales para considerar el LGG como un buen candidato.
Estudio o subgrupo
1.1.1 DiarreaHojsak 2010Szajewska 2001Subtotal (IC 95%)Total de eventosHeterogeneidad: Chi2 = 1.26, df = 1 (P = 0.26); I2 = 21%Prueba del efecto global: Z = 4.14 (p < 0.0001)
0.42 [0.25, 0.71]0.20 [0.06, 0.66]0.37 [0.23, 0.59]
1.1.2 Gastroenteritis por rotavirusHojsak 2010Mastretta 2002Szajewska 2001Subtotal (IC 95%)Total de eventosHeterogeneidad: Chi2 = 2.56, df = 2 (P = 0.28); I2 = 22%Prueba del efecto global: Z = 2.49 (p = 0.01)
0.19 [0.01, 4.04]0.63 [0.35, 1.16]0.13 [0.02, 1.06]0.49 [0.28, 0.86]
1.1.3 Infección por rotavirus asintomática Mastretta 2002Szajewska 2001Subtotal (95% CI)Total de eventosHeterogeneidad: Chi2 = 0.09, df = 1 (P = 0.77); I2 = 0%Prueba del efecto global: Z = 1.02 (p = 0.31)
Prueba para diferencias de subgrupos:Chi2 = 11.16, df = 2 (P = 0.004); I2 = 82.1%
0.001 0.1 1 10 1,000
1.30 [0.60, 2.80]1.60 [0.52, 4.89]1.39 [0.74, 2.62]
Índice de riesgoM-H, fija, IC 95%
Índice de riesgoM-H, fija, IC 95%
En favor del Lactobacillus GG En favor del placebo
Figura 1. Efecto del Lactobacillus GG sobre la diarrea asociada con los cuidados de la salud. Reproducido con autorización de Szajewska y colaboradores.3
26
Trastornos crónicos
Sobrepeso y obesidad
La composición de la microbiota intestinal difiere entre los individuos delgados y obesos. Las diferencias son aparentes en la primera semana de vida. Se ha documentado que una escasez de bifidobacterias en la micro-biota intestinal temprana precede al desarrollo posterior de sobrepeso y obesidad en los niños.5 En un estudio, el LGG tuvo un efecto preventivo transitorio sobre el aumento de peso durante los primeros años de vida.6
RR (IC 95%)
–
NNT (IC 95%)
620.0)91 ot 4( 7
Día 14 4.3 (2.3 to 8.7) 2 (2 to 3) < 0.001
Día 21 3.2 (1.8 to 4.0) 2 (2 to 3) < 0.001
Día 28* 1.6 (1.3 to 2.1) 3 (2 to 5) < 0.001
*Visita de seguimiento una semana después de terminar la intervención.
‐
6
30
39 40
0
7
15
25
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Día 7 Día 14 Día 21 Día 28
L. reuteri (n = 40) Placebo (n = 40)
Valor de p
Día 7
Figura 2. L. reuteri DSM 17938 en el manejo del cólico infantil. Resultado primario-éxito del tratamiento (reducción del promedio diario del tiempo de llanto ≥ 50%). IC = intervalo de confianza; RR = riesgo relativo; NNT = número necesario a tratar. Reproducido con autorización de Szajewsla y colaboradores.4
27
Comentarios finales
“Los microbios están llegando”.7 Esta afirmación reciente de Gregor Reid habla por sí misma.
Referencias
1 Guriano A, Albano F, Ashkenazi S, et al. European Society for Pediatric Gastroenter-ology, Hepatology, and Nutrition/European Society for Pediatric Infectious Disease evidence-based guidelines for the management of acute gastroenteritis in children in Europe. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008;46(suppl 2):S81-S122.
2 Thomas DW, Greer FR. American Academy of Pediatrics Committee on Nutrition; American Academy of Pediatrics Section on Gastroenterology, Hepatology, and Nutri-tion: Probiotics and prebiotics in pediatrics. Pediatrics. 2010;126:1217-31.
3 Szajewska H, Wanke M, Patro B. Meta-analysis: the effects of Lactobacillus rhamnosus GG supplementation for the prevention of healthcare-associated diarrhoea in children. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34:1079-87.
4 Szajewska H, Gyrczuk E, Horvath A. Lactobacillus reuteri DSM17938 for the man-agement of infantile colic in breastfed infants: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Pediatr. 2013;162:257-62.
5 Kalliomäki M, Collado MC, Salminen S, et al. Early differences in fecal microbiota composition in children may predict overweight. Am J Clin Nutr. 2008;87:534-38.
6 Luoto R, Kalliomäki M, Laitinen K, et al. The impact of perinatal probiotic interven-tion on the development of overweight and obesity: follow-up study from birth to 10 years. Int J Obes (London). 2010;34:1531-7.
7 Reid G. The microbes are coming. CMAJ. 2011;183(11):1332.
28
Composición de la membrana y respuestas celulares al consumo de ácidos grasos y factores que explican la variación de la respuesta
Carlo Agostoni, Patrizia Risé y Franca Marangoni
La relativa abundancia de ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) en la ali-mentación tiene una gran influencia sobre la composición de las bicapas de la membrana. Además, la asociación entre la composición de la mem-brana y el consumo de AGPI n-6 y n-3 en la alimentación, en especial la proporción n-3/n-6, puede ser atribuida a la capacidad de los AGPI, los cuales pertenecen a las dos series metabólicas para sustituirse entre sí.1
Tanto los AGPI n-6 como n-3 son los ácidos grasos (AG) biológicamente activos. Dentro de la serie n-6, el ácido linoleico, el primer AG indispen-sable reconocido, origina (por procesos de desaturación y elongación) al ácido araquidónico, precursor de las familias de eicosanoides y, por tanto, un componente indispensable para la vida. El compuesto de la familia n-3 (el ácido α-linolénico), con una cadena más corta y un grado menor de insaturación, puede convertirse en AGPI n-3 de cadena muy larga y bio-lógicamente más activo, ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexae-noico (DHA). También en este caso el proceso se lleva a cabo por una serie de reacciones de desaturación y elongación.
En este contexto, mediante el aumento del contenido de ácido eico-sapentaenoico y de DHA en las membranas, es posible modificar el patrón de producción de diferentes mediadores lipídicos.2 Estos cambios pueden afectar el orden de la membrana, los procesos de señales intracelulares y, más importante aún, la expresión de genes, lo que conduce a cambios en la producción tanto de lípidos como de mediadores peptídicos. El desempeño neurocognoscitivo, el desarrollo visual, la función inmune, las reacciones inflamatorias y los sustitutos del cuadro metabólico relacionados con la sa-lud cardiovascular (es decir, presión arterial, ritmo cardiaco, sensibilidad a la insulina, desarrollo de sobrepeso y obesidad) representan los principales resultados funcionales, por lo menos en neonatos y niños. Comparten me-canismos biológicos similares y se han valorado en relación con los cambios en el consumo de AG para explicar el nexo con los AG de la alimentación.
29
En los últimos años, el papel prominente de la variabilidad genética interindividual en el metabolismo, la incorporación, la síntesis de inter-mediarios bioquímicos e incluso los efectos sobre la expresión de genes han mostrado que se ligan de manera estrecha con el bagaje individual de haplotipos, incluyendo los polimorfismos de nucleótidos únicos (SNP), asociados con el metabolismo de los AGPI. De hecho, además de la ali-mentación, los polimorfismos comunes en el grupo de genes de las desatu-rasas de AG (FADS, por sus siglas en inglés) tienen efectos muy marcados sobre los AGPI humanos y el estado de los AGPI-CL. En los estudios de intervención de los efectos biológicos del ácido linoleico, del α-linolénico y de los AGPI-CL, así como de las variantes genéticas de FADS1 y FADS2 se debe tomar en consideración la 5-LO y la ciclooxigenasa-2 tanto en la determinación de los requerimientos nutricios como en el riesgo de en-fermedades crónicas.3 Se dispone de nuevos datos, los cuales muestran que los SNP de los FADS también modulan el estado del DHA en el em-barazo y los niveles de AGPI-CL en los niños y en la leche humana. Hay indicaciones de que los SNP de los FADS regulan el riesgo de trastornos alérgicos y del eccema, además del efecto de la lactancia materna sobre los síntomas de asma y el desarrollo cognoscitivo posterior.4 Basados en estas investigaciones en seres humanos, pueden derivarse dos mensajes: 1) que la variabilidad genética puede tener un efecto transgeneracional por medio de la lactancia materna, y 2) que la variación genética en los genes de las desaturasas humanas afectan la actividad de enzimas y, en conse-cuencia, los factores de riesgo de enfermedad. El tabaquismo y el consumo de alcohol pueden influir sobre la absorción, la biosíntesis y el metabolis-mo de los AG séricos. Los efectos negativos del tabaquismo observados en
Cuadro 1. Efectos del tabaquismo sobre el metabolismo de los AGPI observados en la díada materno-fetal
• En las madres: niveles plasmáticos de lípidos más elevados y menor contenido total de grasas y DHA en los primeros meses de lactancia.
• En las células de las glándulas mamarias: la exposición al humo de los cigarrillos afecta negativamente la síntesis de AGPI-CL n-3 a partir de los precursores.
• En los lactantes: reducción del pool de AGPI-CL, sobre todo de la serie n-3 en bebés naci-dos de madres fumadoras, a pesar de la falta de diferencias en el consumo materno de la alimentación vs. las que no fuman; se asocia con disminución del crecimiento fetal.
• Relaciones especulativas: en los bebés que reciben lactancia materna, un contenido me-nor de grasa total en la leche humana se asocia de manera negativa con los índices del desarrollo a los 12 meses; en los adultos: relación negativa entre el tabaquismo materno durante el tercer trimestre y la inteligencia de los hijos en la edad adulta.
30
la díada materno-fetal se resumen en el Cuadro 1; asimismo, el consumo de etanol puede afectar de manera negativa el aporte de AG del compar-timento materno al feto.5 Las diferencias advertidas en el metabolismo de los AGPI, relacionadas con las variantes en los genes humanos y con los factores ambientales, sugieren que pueden ser necesarias cantidades dife-rentes de AGPI en la alimentación a fin de satisfacer los requerimientos de estos nutrimentos para el desarrollo y prevención de la enfermedad indivi-dual, pero faltan todavía indicadores fenotípicos individuales.
Referencias
1 Hulbert AJ, Turner N, Storlien LH, et al. Dietary fats and membrane function: implica-tions for metabolism and disease. Biol Rev Camb Philos Soc. 2005;80:155-69.
2 Calder PC. Mechanisms of action of (n-3) fatty acids. J Nutr. 2012;142:592S-9S. 3 Simopoulos AP. Genetic variants in the metabolism of omega-6 and omega-3 fatty
acids: their role in the determination of nutritional requirements and chronic disease risk. Exp Biol Med. 2010;235:785-95.
4 Glaser C, Lattka E, Rzehak P, et al. Genetic variation in polyunsaturated fatty acid me-tabolism and its potential relevance for human development and health. Matern Child Nutr. 2011:7:27S-40S.
5 Haggarty P, Abramovich DR, Page K. The effect of maternal smoking and etanol on fatty acid transport by the human placenta. Br J Nutr. 2002;87:247-52.
31
El ácido docosahexaenoico y su derivado la neuroprotectina D1 tienen propiedades neuroprotectoras de la retina, el cerebro y el sistema nervioso central Nicolas G. Bazan
El significado del enriquecimiento selectivo de ácidos grasos indispensables omega-3 (docosahexaenoil, DHA, cadenas de membranas de fosfolípidos, uniones dobles 22C y 6) en el sistema nervioso (p. ej., membranas sinápticas y dendritas) hasta hace poco tiempo se ha comprendido de forma incom-pleta. Al estudiar los mecanismos de la supervivencia celular en la neurode-generación, contribuimos a descubrir un docosanoide sintetizado del DHA por la 15-lipoxigenasa-1, que hemos llamado neuroprotectina D1 (NPD1, 10R, 17S-dihidroxi-docosa-4Z,7Z,11E,13E,15E,19Z ácido hexaenoico). Este mediador es un docosanoide porque proviene de un precursor 22C (DHA), a diferencia de los eicosanoides, derivados de la familia del ácido araqui-dónico 20C de ácidos grasos indispensables no enriquecidos en el sistema nervioso. Encontramos que la NPD1 se elabora rápidamente en respuesta al estrés oxidativo, a las convulsiones y a la isquemia por reperfusión del ce-rebro, así como en presencia de neurotrofinas. La NPD1 es neuroprotectora del daño cerebral experimental, de las células epiteliales del pigmento reti-niano y de las células cerebrales expuestas al péptido amiloide-β. Por tanto, consideramos la NPD1 como un centinela protector, una de las primeras defensas activadas cuando la homeostasis celular es amenazada por la de-generación. Proporcionamos aquí ejemplos experimentales recientes que destacan la especificidad y potencia de la NPD1, los cuales comprenden la bioactividad benéfica durante el inicio y la progresión temprana de la neu-rodegeneración, la epileptogénesis y el evento vascular cerebral: 1) la NPD1 aumenta en el hipocampo durante las convulsiones; cuando administramos este docosanoide en la epileptogénesis, inducida de forma farmacológica, observamos una atenuación notable de las oscilaciones patológicas cere-brales. Esto refleja la disminución de las actividades aberrantes de las redes neuronales que llevan a convulsiones espontáneas recurrentes. Utilizamos conjuntos de multimicroelectrodos en ratones para registrar estos datos. Las señales mediadas por los docosanoides rescatan las alteraciones de las redes
32
neuronales. 2) En la isquemia-reperfusión cerebral, el DHA administrado por vía IV 1 hora después de 2 horas de la oclusión de la arteria cerebral me-dia lleva a resguardar la penumbra con una ventana extendida de protección (hasta 5 horas) y con síntesis concomitante de NPD1. La disponibilidad de las proteínas BCL-2 antiapoptóticas se modula positivamente por la NPD1, mientras que las proteínas BCL-2 proapoptóticas se regulan de manera negativa, así como el arribo de leucocitos por la degradación de la unidad neurovascular. En fecha reciente identificamos una vía mediada por COX-2, además de la vía catalizada por la lipoxigenasa. La primera da lugar a nueva NPD1 inducida por aspirina. Este docosanoide nuevo es muy potente para atenuar la neuroinflamación y el daño cerebral producido por el evento vas-cular cerebral. 3) La NPD1 disminuye de forma drástica en las áreas CA1 de los pacientes con Alzheimer. Por tanto, hemos explorado el significado de la NPD1 en los modelos celulares que recapitulan parte de la patología de esta enfermedad. Las neuronas y astrocitos humanos tratados con amiloide-β o que sobreexpresan APPsw (doble mutación sueca) muestran que la NPD1 regula a la baja el procesamiento amiloidogénico de la proteína precursora del amiloide-β, desactiva la expresión de genes proinflamatorios (TNF-α, COX-2, y B-94-TNF-α, elemento profinflamatorio inducible) y favorece la supervivencia de las células neurales. Además, el procesamiento antiami-loidogénico por parte de la NPD1 se dirige a las secretasas α y β, así como a la activación del receptor PPARγ. La cascada de la muerte celular involucra múltiples puntos de control y redes de señales. La regulación de la NPD1 se dirige tanto a eventos de supervivencia celular como a las señales neuroin-flamatorias, que favorecen la regulación homeostática de la integridad de los circuitos neurales.
Agradecimientos
Este estudio fue patrocinado por los NIH: NINDS R01 NS046741, NEI R01 EY005121
33
Ácidos grasos de cadena ramificada en el intestino neonatal y consumo alimenticio estimado en la infancia y en la vida adulta
Rinat R. Ran-Ressler, Raymond P. Glahn, SangEun Baey J. Thomas Brenna
Los ácidos grasos de cadena ramificada (AGCR) son principalmente ácidos grasos (AG) saturados con una rama metilo, por lo general cerca del grupo metilo terminal. Los AGCR abundan en las bacterias, la piel y el vérnix caseo-so, pero raras veces se han estudiado con respecto a la nutrición humana. Es común que se encuentren en concentraciones bajas en el hígado, cerebro y en otros órganos internos, pero constituyen sobre todo los lípidos de la piel, siendo sintetizados por los sebocitos y otras glándulas de ella, en especial las meibomianas y de Moll de los párpados, donde los AGCR permanecen en los lípidos de las membranas.
En el vérnix se presentan con longitudes de 11 a 26 carbonos y una media de concentración total entre 25 y 30% de AG totales, el más alto de cualquier tejido o sustancia biológica. En el último trimestre de la gestación normal, el vérnix se esfacela de la piel fetal y queda suspendido en partícu-las que son deglutidas por el feto. Los AGCR se hallan en el meconio con una longitud de carbonos de 16 a 26, lo que refleja la desaparición selectiva de la cadena más corta de los AGCR en tránsito por medio del canal ali-mentario fetal. Los pocos reportes publicados de estos ácidos grasos en la leche humana permiten estimar que los bebés que reciben lactancia mater-na consumen 19 mg de AGCR por 100 mL de leche.
Los AGCR constituyen la mayor parte (15 a 20%) de las membranas de las bacterias, donde desempeñan un papel biofísico similar a los AG insa-turados, pero no son susceptibles al daño por oxidación química. Además, la disponibilidad de estos ácidos grasos de cadena ramificada en los medios de crecimiento modifica la función de algunas bacterias, incluyendo la vi-rulencia de los patógenos.
Recientemente investigamos si dichos ácidos grasos sustituidos por AG poliinsaturados en los alimentos protegen de la enterocolitis necrosante (ECN) en ratas prematuras. Los AGCR de la alimentación con niveles simi-lares a los encontrados en el vérnix humano disminuyeron la incidencia de
34
ECN en más de 50% (Figura 1), aumentaron la cantidad de bacterias con tales ácidos en la microbiota naciente así como la expresión de IL-10 antiin-flamatoria ileal. Estos efectos son compatibles con los impactos bioactivos de los AGCR que favorecen el establecimiento de la flora microbiana salu-dable en los primeros días de la vida.
Asimismo, los AGCR son componentes prominentes de la dieta de los adultos. Tanto los datos publicados como los preliminares nuestros indican que ellos llegan en la alimentación sobre todo por medio del consumo de la grasa de la leche de vaca y oveja, y de otros productos de rumiantes por las bacterias de su estómago biosintetizan AGCR. Un muestreo de los pro-ductos lácteos que proporcionan una cantidad importante de la leche en Estados Unidos muestra que más de 2% de AG son AGCR. El número de carbonos es de 14 a 18 y son dominados por dos AGCR anteiso, 15:0 anteiso y 17:0 anteiso. Debido a la prominencia de los productos lácteos y de ru-miantes, se espera que la alimentación de la mayoría de los adultos incluya cantidades importantes de ácidos grasos de cadena ramificada.
Al considerar la grasa de la leche de vaca como la fuente principal de AGCR en la alimentación, calculamos que los adultos en dicho país con-sumen más de 400 mg de éstos al día. Este estimado excede varias veces el consumo alimenticio promedio de AG bioactivos que ocupan mucha más atención en la investigación; por ejemplo, el consumo de ácido eicosapen-taenoico y docosahexaenoico, los cuales combinados promedian unos 100 mg/día.
Concluimos que los AGCR son componentes bioactivos abundantes, pero ignorados, del aporte alimenticio en los humanos. Es probable que influyan en el establecimiento de la microbiota de los neonatos y la modifi-quen durante toda la vida; evidencias iniciales sugieren que también inter-vienen en el estado inflamatorio del intestino.
a b c
Figura 1. Proporciones de animales sanos (blanco) y enfermos con ECN (negro) en cada grupo de tratamiento: AS (alimento simulado; ningún animal enfermo); a) controles (alimentados con fórmula, sin AGCR; 17 de 31 animales enfermos; b) AGCR (alimentados con fórmula, 20%, w/w AGCR; 5 de 24 animales enfermos; c) los AGCR disminuyeron la ECN en comparación con el grupo control.
35
Panorama clínico de los efectos de los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga de la alimentación durante el periodo perinatalSusan E. Carlson
Se consideran dos ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (AGPI-CL) que se han estudiado en relación con el desarrollo del lactante y del niño: el ácido docosahexaenoico (DHA, por sus siglas en inglés) y el araquidónico (AA), miembros de las familias de ácidos grasos n-3 o ω-3 y n-6 o ω-6; éstos se han sintetizado a partir de los ácidos linoleico y α-linolénico (véase Figura 1). Los AGPI-CL se hallan preformados en las grasas animales, incluyendo la leche humana. A finales de la década de 1970, en los lactantes estadouniden-ses alimentados con leche humana en lugar de fórmulas disponibles (que no contenían AGPI-CL), se observó que tenían una mayor proporción de DHA y AA en la membrana celular de fosfolípidos de sus eritrocitos.1 La investi-gación posterior examinó si el DHA y el AA eran nutrimentos “condicio-nalmente indispensables” para el desarrollo del lactante, es decir, si las vías bioquímicas de la síntesis proporcionan cantidades menos óptimas de DHA y AA para la función. La agudeza visual y el desarrollo temprano cognosci-tivo fungieron como la medida de los resultados, ya que Martha Neuringer y sus colaboradores encontraron una disminución del DHA de la retina y del cerebro, menor agudeza visual y atención madura en monos Rhesus ali-mentados con dietas bajas en ácido α-linolénico durante el desarrollo.2 Sus estudios aportaron evidencias claras que el DHA de la retina y del cerebro son indispensables para la agudeza visual óptima y una medida del aprendizaje temprano en la deficiencia de n-3. Es importante señalar que los estudios clí-nicos no limitaron el ácido α-linolénico y que se diseñaron para determinar la necesidad de AGPI-CL.
Las primeras investigaciones de suplementación posnatal se realizaron en Estados Unidos (EU) con lactantes prematuros, basada en la cantidad de DHA de la leche materna de mujeres estadounidenses. Los lactantes prema-turos mostraron, de manera uniforme, mayor agudeza visual (pero quizá no óptima) con 0.2% de DHA. Más tarde aprendimos que el contenido de DHA de la leche en EU se encuentra entre los más bajos del mundo (~0.2% del total de ácidos grasos). Tanto los lactantes a término como prematu-
36
ros ahora se alimentan hasta con 1% de ácidos grasos, como DHA. A los lactantes prematuros se les alimentó con cerca de 0.3%, en comparación con alrededor de 1% de ácidos grasos como DHA, hasta una edad corre-gida de nacimiento a término.3 Los lactantes estadounidenses a término se beneficiaron con AGPI-CL, con 0.32 a 0.96% de DHA y 0.64% de AA, en comparación con una fórmula sin AGPI-CL, pero aquellos alimentados con fórmulas suplementadas con AGPI-CL mostraron una agudeza visual similar a los 12 meses4 y un desempeño cognoscitivo semejante a los 6 años de edad (Figura 2).
Los retos que veo para el futuro son: 1) se requieren mediciones más finas del desarrollo cerebral. Éstas han mostrado beneficios de los AGPI-CL, no así las mediciones globales diseñadas para valorar si los lactantes/niños pe-queños que empiezan a caminar están progresando normalmente.5 2) Los efectos de la suplementación perinatal de AGPI-CL se pueden detectar más fácil después, en la infancia, cuando es posible poner a prueba a los
Ácido linoleico (18:2 n-6)
18:3 n-6
20:3 n-6
AA (20:4 n-6)
Ácido α-linoleico (18:3 n-3)
-6 desaturación(FADS2)
5 desaturación(FADS1)
6 desaturación(FADS2)
-Oxidación
Elongación
Elongación
Elongación
18:4 n-3
20:4 n-3
20:5 n-3
22:5 n-3
24:5 n-3
24:6 n-3
DHA (22:6 n-3)
Figura 1. Vías de la conversión de los ácidos grasos indispensables en AGPI-CL.
37
niños con comportamientos más complejos. Por ejemplo, el impacto de la suplementación perinatal con AGPI-CL apareció alrededor de los 4 años de edad en niños sometidos a pruebas de cognición temprana dos veces al año entre los 18 meses y 6 años de edad (Figura 2). Un aspecto intere-sante sugerido por algunos estudios en el desarrollo cerebral indica que el estado temprano de AGPI-CL puede programar el desarrollo de una ven-taja posterior. 3) Es factible que la exposición intrauterina a los AGPI-CL sea fundamental en el desarrollo cerebral fetal, pero la transferencia de la madre al feto es altamente variable, aunque no se conocen las razones. Los estudios aleatorizados que utilizan ITT comparan grupos con grandes coincidencias en el nivel del DHA de los recién nacidos. Necesitamos de-terminar cuáles variables influyen sobre esta transferencia. 4) Ahora se sabe que los polimorfismos de nucleótidos únicos de los genes de las desaturasas de los ácidos grasos (FADS1/2) influyen sobre el estado de AGPI-CL tanto de la madre como del bebé y podría plantearse la hipótesis de que intervienen sobre el requerimiento de AGPI-CL, pero esto no se ha estudiado.
Figura 2. Aparición de las diferencias en el aprendizaje de reglas/inhibición en la infancia después de la suplementación de DHA.
0
1
2
3
4
5
6
36 meses 42 meses 48 meses 60 meses
0.00% DHA
0.32% DHA
0.64% DHA
0.96% DHA
Efecto de la fórmula (p = 0.017), Edad X interacción de la fórmula (p = 0.009)
Colombo, Carlson et al.,Presentado en PAS 2011
DIAMOND Aprendizaje de reglas/tareas
de inhibición Edad X efecto de la fórmula
Tarea: ordenación dimensional de tarjetas antes y después de las fases de cambio:
38
Referencias
1 Putnam JC, Carlson SE, DeVoe PW, Barness LA. The effect of variations in dietary fatty acids on the fatty acid composition of erythrocyte phosphatidylcholine and phosphati-dylethanolamine in human infants. Am J Clin Nutr. 1982;36:106-14.
2 Neuringer M, Resisbick S, Janowsky J. The role of n-3 fatty acids in visual and cognitive development: current evidence and methods of assessment. J Pediatr. 1994;125:S39-S47.
3 Smithers LG, Collins CT, Simmonds LA, et al. Feeding preterm infants milk with a higher dose of docosahexaenoic acid tan that in current practice does not influence language or behavior in early childhood: a follow-up study of a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2010;91:628-34.
4 Birch EE, Carlson SE, Hoffman DR, et al. The DIAMOND (DHA) Intake and Meas-urement of Neural Development Study: a double-masked randomized controlled clinical trial of the maturation of infant visual acuity as a function of the dietary level of docosahexaenoic acid. Am J Clin Nutr. 2010;91:848-59.
5 Colombo J, Carlson SE. Is the measure the message: the BSID and nutritional interven-tions. Pediatrics. 2012;129:1166-7.
39
Los AGPI-CL n-3 de la alimentación durante el periodo perinatal como estrategia para minimizar la enfermedad alérgica en la infancia Maria Makrides
En los últimos 30 años la prevalencia de enfermedades alérgicas ha aumen-tado en muchos países industrializados y hoy se estima que por lo menos es de 20%. Este incremento en la enfermedad alérgica ha ocurrido muy rápido (en una o dos generaciones) para ser el resultado de cambios genéticos en la población, por lo que probablemente se relacione con cambios ambientales. En este contexto, son importantes las estrategias con la finalidad de dismi-nuir la carga de enfermedad mediante la prevención.
El periodo en el que se incrementaron las enfermedades alérgicas coin-cide con un cambio sustancial en el consumo alimenticio de ácidos grasos en favor de los n-6 sobre los n-3, lo que lleva a especular que el cambio en el balance de ácidos grasos de la alimentación puede relacionarse con la prevalencia aumentada de enfermedad alérgica en la infancia. Las dietas abundantes en ácidos grasos n-6, por el aumento en el consumo de aceites vegetales ricos en ácido linoleico (18:2 n-6), así como de ácido araquidóni-co (AA; 20:4 n-6) de productos animales, establece una predominancia de AA en los tejidos. Éste origina los eicosanoides, como la prostaglandina E2, que puede aumentar la síntesis de citocinas tipo 2 de las células T, las cuales brindan ayuda y anticuerpos de inmunoglobulina E, el sello de las respues-tas atópicas a los alérgenos. Cuando la alimentación es copiosa en ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga n-3 (AGPI-CL; p. ej., pescado), éstos se incorporan con facilidad en los fosfolípidos celulares en el proceso de desplazar al AA. Lo anterior propicia una gama de cambios bioquímicos e inmunológicos, incluyendo una disminución en la síntesis de la prostaglan-dina E2, alteración de la expresión de los receptores, así como actividad y re-ducción de las respuestas de las citocinas proinflamatorias. Por tanto, existen mecanismos plausibles por los cuales la alimentación rica en AGPI-CL n-3 puede modular el desarrollo de la enfermedad alérgica mediada por inmuno-globulina E y regular las respuestas inmunes.
Por esta razón se han realizado varios estudios aleatorizados y contro-lados para investigar si la suplementación de AGPI-CL n-3 disminuyen el
40
riesgo de desarrollar alergias en la infancia. La mayoría de las investiga-ciones han incluido niños con riesgo mayor del normal de desarrollar en-fermedad alérgica debido a sus antecedentes familiares, las cuales pueden agruparse con base en si la suplementación con AGPI-CL n-3 se efectuó durante el periodo posnatal o prenatal.
Hay dos grandes estudios de intervención dietética con suplementa-ción de AGPI-CL n-3 durante la etapa posnatal: uno distribuyó en forma aleatoria a neonatos para recibir un suplemento de aceite de pescado (cerca de 500 mg de AGPI-CL n-3/día) o aceite de oliva como control hasta los 6 meses, tras lo que se valoraron los resultados alérgicos, incluyendo sensibi-lización, eccema y alergia a los alimentos a los 12 meses de edad.1 No hubo diferencias entre los grupos para el riesgo de enfermedad alérgica a los 12 meses.1 El otro estudio se diseñó con el fin de aumentar el estado de los AGPI-CL n-3 mediante una combinación del suplemento de aceite de atún, rico en ácido docosahexaenoico (22:6 n-3), y una disminución del consu-mo de ácido linoleico en la dieta, de los 6 a 18 meses de edad; el cual mostró que la intervención dietética redujo la prevalencia de síntomas tempranos de asma, como sibilancias y tos a los 18 meses y 3 años, respectivamente.2,3 No se observó efecto de la intervención a los 5 años de edad.4
Por otro lado, algunos trabajos aleatorizados que han iniciado una in-tervención con GPI-CL n-3 durante el embarazo están obteniendo resulta-dos interesantes. Uno de los primeros estudios de la suplementación pre-natal incluyó lactantes con alto riesgo y mostró cambios en las respuestas inmunes neonatales, compatibles con un fenotipo menos alérgico en el gru-po de aceite de pescado, en comparación con el grupo control.5 Reciente-mente, dos estudios probaron que la suplementación de AGPI-CL n-3, por lo menos con 1 g al día durante la primera mitad del embarazo, disminuyó el riesgo de eccema atópico durante el primer año de vida, así como tam-bién la frecuencia de sensibilización al huevo en lactantes con alto riesgo hereditario de alergias.6,7 Es interesante que los hallazgos de Olsen y cola-boradores8 mostraran que la suplementación con AGPI-CL n-3 durante el embarazo disminuye el asma en la adolescencia en un estudio que incluyó familias con riesgo normal de alergias. Sin embargo, sus resultados se logra-ron por medio de un registro nacional de visitas al médico. En su investiga-ción, las tasas esperadas de eventos son bajas y no se sabe si los diagnósticos se establecieron de acuerdo con las definiciones convencionales.
En resumen, la suplementación con AGPI-CL n-3 durante el periodo perinatal antes que se establezca la respuesta alérgica puede ser una estra-tegia útil para prevenir la enfermedad alérgica temprana en la infancia en niños con alto riesgo hereditario.
41
Referencias
1 D’Vaz N, Meldrum SJ, Dunstan JA, et al. Postnatal fish oil supplementation in high-risk infants to prevent allergy: randomized controlled trial. Pediatrics. 2012;130:674-82.
2 Mihrshahi S, Peat JK, Marks GB, et al. Childhood Asthma Prevention Study. Eighteen-month outcomes of house dust mite avoidance and dietary fatty acid modification in Childhood Asthma Prevention Study (CAPS). J Allergy Clin Immunol. 2003;111:162-8.
3 Peat JK, Mihrshahi S, Kemp AS, et al. Three-year outcomes of dietary fatty acid modi-fication and house dust mite reduction in the Childhood Asthma Prevention Study. J Allergy Clin Immunol. 2004;114:807-13.
4 Marks GB, Mihrshahi S, Kemp AS, et al. Prevention of asthma during the first 5 years of life: a randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2006;118:53-61.
5 Dunstan JA, Mori TA, Barden A, et al. Fish oil supplementation in pregnancy modifies neonatal allergen-specific immune responses and clinical outcomes in infants at high risk of atopy: a randomized, controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2003;112:1178-84.
6 Furuhjelm C, Warstedt K, Larsson J, et al. Fish oil supplementation in pregnancy and lactation may decrease the risk of infant allergy. Acta Paediatr. 2009;98:1461-7.
7 Palmer DJ, Sullivan T, Gold MS, et al. Effect of n-3 long chain polyunsaturated fatty acid supplementation in pregnancy on infants’ allergies in first year of life: randomized controlled trial. BMJ. 2012;344:e184.
8 Olsen SF, Osterdal ML, Salvig JD, et al. Fish oil intake compared with olive oil intake in late pregnancy and asthma in the offspring: 16 y of registry-based follow-up from a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2008;88:167-75.
42
Listado de ponentes
Prof. Carlo AgostoniDepartment of Maternal and Pediatric SciencesUniversity of MilanFondazione IRCCS Ca’ Granda -Ospedale Maggiore PoliclinicoVia della Commenda 9IT–20122 MilanoItalyCorreo electrónico: [email protected]
Prof. Nicolas G. BazanLSU Health New OrleansSchool of Medicine NeuroscienceCenter of Excellenceand Department of Ophthalmology2020 Gravier Street, Suite DNew Orleans, LA 70112USACorreo electrónico:[email protected]
Prof. James Thomas BrennaCornell UniversityCollege of Human EcologySavage Hall, Room B38Ithaca, NY 14853USACorreo electrónico: [email protected]
Prof. Susan E. CarlsonUniversity of Kansas Medical CenterDepartment of Dietetics and NutritionMS 4013, 3901 Rainbow BoulevardKansas City, KS 66160USACorreo electrónico:[email protected]
Dr. Carlijn T.I. de BetueErasmus MC University MedicalCenterSophia Children’s HospitalDr. Moewaterplein 50NL–3015 RotterdamThe NetherlandsCorreo electrónico: [email protected]
Dr. S. Dusko EhrlichMetagenopolis, MICALIS, INRADomaine de VilvertFR–78350 Jouy en JosasFranceCorreo electrónico: [email protected]
Prof. Maria MakridesWomen’s & Children’s HealthResearch InstituteUniversity of Adelaide72 King William RoadNorth Adelaide SA 5006
43
AustraliaCorreo electrónico: [email protected]
Dr. Claudia R. MorrisEmory University School of MedicineDepartment of Pediatrics1645 Tullie CircleAtlanta, CA 30322USACorreo electrónico: [email protected]
Prof. Josef NeuUniversity of Florida1600 SW Archer RoadGainesville, FL 32610-0296USACorreo electrónico: [email protected]
Dr. Juan B. OchoaNestlé Nutrition12 Vreeland Road, 2nd floorFlorham Park, NJ 07932USACorreo electrónico: [email protected]
Prof. Bruno PotInstitut Pasteur de Lille1, Rue du Prof CalmetteFR–59000 Lille CedexFranceCorreo electrónico: [email protected]
Prof. Frank M. RuemmeleHospital Necker-Enfants Malades149 Rue de SèvresFR–75015 ParisFranceCorreo electrónico: [email protected]
Prof. Raanan ShamirInstitute of Gastroenterology,Nutrition and Liver DiseasesSchneider Children’s Medical Centerof Israel14 Kaplan StreetPetach-TikvaIL–49202 IsraelCorreo electrónico: [email protected]
Prof. Hania SzajewskaThe Medical University of WarsawDepartment of PediatricsDziałdowska 1PL–01-184 WarsawPolandCorreo electrónico: [email protected]
Prof. Gary D. WuUniversity of PennsylvaniaPerelman School of MedicineSuite 600 CRB415 Curie BlvdPhiladelphia, PA 19104USACorreo electrónico: [email protected]
