la evidencia publicada sobre etoricoxib en artrosis · 4 objetivo evaluar y comparar la eficacia y...

Resumen de publicaciones

La experiencia habla por sí misma

Volumen 2, Julio 2010

La evidencia científica publicada sobre Etoricoxib en Artrosis

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Editado por : DRAFT EDITORES, S.L.María Tubau, 5 - 1º28050 Madrid

© 2010 Draft Editores, S.L.© Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, guardada en un sistema de recuperación o transmitida en forma alguna ni por medio alguno, electrónico, mecánico, de fotocopia, de grabación o de otro tipo, sin el permiso previo del Copyright.

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Depósito Legal: M-32115-2010ISSN: 1888-6221

DOI: 10.352/cjh.es.2010.07.02

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ÍNDICEResumen de publicaciones

pág. 41. Una comparación de la eficacia terapéutica y la tolerabilidad de etoricoxib y diclofenaco en pacientes con artrosisZacher J, Feldman D, Gerli R, Scott D, Hou SM, Uebelhart D, Rodger IW, Ozturk ZE; Grupo de Estudio de etoricoxib en artrosis. Curr Med Res Opin. 2003;19(8): 725-36.

pág. 6

2. Evaluación de la eficacia comparativa de etoricoxib e ibuprofeno en el tratamiento de la artrosis. Estudio randomizado doble ciego controlado con placeboWiesenhutter CW, Boice JA, Ko A, Sheldon EA, Murphy FT, Wittmer BA, Aversano ML, Reicin AS; Grupo de estudio del Protocolo 071. Mayo Clin Proc. 2005; 80(4): 470-9.

pág. 8

3. Evaluación de la eficacia y seguridad de etoricoxib comparado con naproxeno en dos estudios randomizados, de 138 semanas en pacientes con artrosisReginster JY, Malmstrom K, Mehta A, Bergman G, Ko AT, Curtis SP, Reicin AS. Ann Rheum Dis. 2007;66(7):945-51.

4. Eficacia y seguridad de etoricoxib 30 mg y celecoxib 200 mg en el tratamiento de la artrosis en dos estudios de no inferioridad de diseño idéntico, randomizados, controlados con placeboBingham III C, Sebba AI, Rubin BR, Ruoff GE, Kremer J, Bird S, Smugar SS, Fitzgerald BJ, O’Brien K, Tershakovec AM. Rheumathology (Oxford) 2007 Mar; 46 (3):496-507.

pág. 10

5. Análisis de respuesta y correlación de los resultados evaluados: análisis conjunto de dos estudios idénticos comparando etoricoxib, celecoxib, y placebo en artrosisBingham III CO, Bird SR, Smugar SS, Xu X, Tershakovec AM. Osteoarthritis Cartilage. 2008;16(11):1289-93.

pág. 12

6. Respuesta precoz a los inhibidores de la COX-2 como predictor de la repuesta global en la artrosis: resultados de dos estudios de diseño idéntico comparando etoricoxib, celecoxib y placeboBingham III CO, Smugar SS, Wang H, Tershakovec AM. Rheumathology 2009;48(9):1122-7.

pág. 14

7. Análisis de respuesta para el alivio del dolor y número necesario para tratar NNT en un metanálisis de estudios de etoricoxib en artrosis: cubriendo un hueco entre los ensayos clínicos y la práctica clínicaMoore OA, Derry S, Peloso PM, Gammaitoni AR, Wang H. Ann Rheum Dis. 2010;69(2):374-9.

pág. 16

8. Resultados cardiovasculares con etoricoxib y diclofenaco en pacientes con artrosis y artritis reumatoide en el programa multinacional de etoricoxib y diclofenaco en artritis a largo plazoCannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA, Krum H, Kaur A, Bolognese JA, Reicin AS, Bombardier C, 10. Weinblatt ME, van der Heijde D, Erdmann E, Laine L, en representación del Comité Científico del Programa MEDAL. Lancet 2006; 368: 1771-81.

pág. 18

Volumen 2, Julio 2010

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OBJETIVO

Evaluar y comparar la eficacia y tolerabilidad de etoricoxib y diclofenaco en pacientes con artrosis de rodilla o cadera.

MÉTODOS

Estudio de 6 semanas, doble-ciego, de grupos paralelos, controlado con un comparador activo. Los pacientes elegibles con artrosis fueron randomizados para recibir etoricoxib 60 mg una vez al día (n = 256) o diclofenaco 50 mg tres veces al día (n = 260).El parámetro principal de evaluación fue el índice de artrosis de la Western Ontario McMaster (WOMAC) de la subescala del dolor. Otros parámetros incluyeron las subescalas WOMAC de rigidez y función física y el Cuestionario de la Evaluación global del paciente de la respuesta al tratamiento (PGART).La eficacia temprana fue evaluada mediante la primera pregunta del WOMAC (dolor al caminar sobre una superficie plana) y el PGART, a las 4 h de la administración de la dosis de la mañana los días 1 y 2. Se recogió también la información sobre la medicación de rescate utilizada (paracetamol).El estudio fue diseñado para mostrar la eficacia comparada entre etoricoxib 60 mg una vez al día y diclofenaco 50 mg tres veces al día con respecto al parámetro primario de evaluación. El estudio fue realizado fuera de los EEUU en 67 centros de 29 países.

RESULTADOS

Etoricoxib (60 mg una vez al día) fue comparable en eficacia a diclofenaco (150 mg diarios) en los parámetros del estudio (Figura 1). La única excepción se observó en la evaluación de la eficacia temprana, donde etoricoxib demostró un beneficio significativo superior a diclofenaco a las 4h de la toma de la primera dosis el primer día del tratamiento (p = 0.007) en cuanto al porcentaje de pacientes con respuesta buena o excelente (PGART) (Figura 2).Los efectos del tratamiento de ambos fármacos fueron similares en el día 2 y se mantuvieron durante las 6 semanas del tratamiento. Ambos fármacos fueron generalmente bien tolerados.

1. UNA COMPARACIóN DE LA EfICACIA TERAPéUTICA y DE LA TOLERAbILIDAD DE ETORICOxIb y DICLOfENACO EN PACIENTES CON ARTROSIS

CONCLUSIONES

Etoricoxib es clínicamente efectivo en el tratamiento de la artrosis, proporcionando una magnitud del efecto comparable a la de la dosis máxima diaria recomendada de diclofenaco. La aparición del beneficio clínico con etoricoxib, desde el primer día del tratamiento es más rápida que la de diclofenaco. Ambos fármacos fueron generalmente bien tolerados.

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Volumen 1, Julio 2010 Volumen 2, Julio 2010

Figura 1: Cambio medio (±DE) desde la basal en el parámetro de eficacia principal: Subescala WOMAC del dolor, durante 6 semanas, por grupo de tratamiento. La puntuación del dolor fue medida en una Escala Visual Analógica (EVA) de 0-100mm

Figura 2: Evaluación global del paciente de la respuesta al tratamiento en el día 1, a las 4h ±15 min de la toma de la primera dosis de la medicación. Nótese la diferencia entre las respuestas “buena” y “excelente” para los dos fármacos

-25

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Cam

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de

dolo

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Semanas tras la randomización

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diclofenaco-5

0

R

etoricoxib

Periodo de lavadode AINES

Etoricoxib60 mg(n= 187)

Diclofenaco60 mg(n= 199)

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18 1

% Pacientes

*

Ninguna Pobre Regular ExcelenteBuena

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*p= 0,007 para etoricoxib vs. diclofenaco

Zacher J, Feldman D, Gerli R, Scott D, Hou SM, Uebelhart D, Rodger IW, Ozturk ZE; Grupo de Estudio de etoricoxib en artrosis.Curr Med Res Opin. 2003; 19(8): 725-36.

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OBJETIVO

Comparar directamente la eficacia y seguridad de etoricoxib 30 mg una vez al día, ibuprofeno 800 mg 3 veces al día y placebo en el tratamiento de la artrosis de la cadera y de la rodilla.

PACIENTES Y MÉTODOS

Se realizó un estudio doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con artrosis de rodilla o cadera entre febrero 2003 y noviembre 2003 en 61 centros de EE.UU. Los pacientes seleccionados, de edad entre 40 y 89 años, fueron randomizados para recibir placebo, etoricoxib 30 mg una vez al día, o ibuprofeno 800 mg tres veces al día, durante 12 semanas. Los parámetros primarios de eficacia incluyeron el índice de artrosis de la Western Ontario McMaster (WOMAC) de las subescalas del dolor y función física y la Evaluación global del paciente sobre el estado de su enfermedad (PGADS). La respuesta al tratamiento fue evaluada por el cambio medio de las evaluaciones desde la basal durante 12 semanas.

RESULTADOS

En 528 pacientes, los valores basales para los 3 parámetros primarios oscilaron desde los 67.78 hasta los 72.60 mm (Escala analógica visual de 0-100 mm). La eficacia casi-máxima se alcanzó en la segunda semana con los dos fármacos y se mantuvo durante el estudio. Durante el periodo de 12 semanas, los cambios medios de mínimos cuadrados en los parámetros primarios fueron desde -16.53 hasta -13.55 mm, desde -27.89 hasta -23.68 mm, y desde -26.53 hasta -22.97 mm en los grupos placebo, etoricoxib, e ibuprofeno, respectivamente. Tanto etoricoxib como ibuprofeno fueron mas eficaces (p<0.001) que el placebo en todos los parámetros primarios (Figura 1). Los resultados para el resto de parámetros de evaluación fueron consistentes con las respuestas observadas en los parámetros primarios. Etoricoxib e ibuprofeno fueron generalmente bien tolerados (Tabla 1).

2. EVALUACIóN DE LA EfICACIA COMPARATIVA DE ETORICOxIb E IbUPROfENO EN EL TRATAMIENTO DE LA ARTROSIS. ESTUDIO RANDOMIZADO, DObLE CIEGO, CONTROLADO CON PLACEbO

CONCLUSIONES

Para pacientes con artrosis, el tratamiento con etoricoxib 30 mg/día, es bien tolerado y proporciona una eficacia clínica mantenida que es superior al placebo y comparable a la de ibuprofeno 2400 mg/día.

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Wiesenhutter CW, Boice JA, Ko A, Sheldon EA, Murphy FT, Wittmer BA, Aversano ML, Reicin AS; Grupo de estudio del Protocolo 071.Mayo Clin Proc. 2005; 80(4):470-9.

Figura 1: WOMAC-subescalas de dolor y de función física y PGADS. Diferencias parea-das del tratamiento en el cambio medio desde la basal durante 12 semanas. Intervalo de confianza del 95%. EVA= Escala Visual Analógica

0

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-20

-30Dife

renc

ia e

n el

cam

bio

med

io (m

m)

Parámetros de eficacia principales

10

WOMAC subescala del dolor WOMAC subescala de función física PGADS(EVA) (EVA) (EVA)

Etoricoxib, 30 mg/día -placebo

Etoricoxib, 30 mg/día -ibuprofeno 2.400 mg/día

Ibuprofeno -placebo

Safety Data

Placebo (n=104) Etoricoxib 30 mg/día (n=214) Ibuprofeno 2400 mg/día (n= 210)

PacientesCon un EACon un EA relacionado con el tratamientoCon un EA graveInterrumpieron el estudio por EAsInterrumpieron el estudio por EAs relacionados con el tratamiento

43 (41,3)9 (8,7)

1 (1,0)‡6 (5,8)2(1,9)

105 (49,1)34 (15,9)

4 (1,9)§11 (5,1)7 (3,3)

108 (51,4)56 (26,7)†

3 (1,4)//22 (10,5)19 (9,0)†

EAs más frecuentes relacionados con el tratamientoEdemaEdema de MMIIQuemazónNáuseasCefalea

0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)4 (3,8)1 (1,0)

1 (0,5)4 (1,9)2 (0,9)3 (1,4)1 (0,5)

5 (2,4)10 (4,8)5 (2,4)3 (1,4)9 (4,3)

Pacientes con EAs prestablecidosEA relacionado con el edema ¶EA relacionado con HTA#EA de ICC, edema pulmonar o insuficiencia cardiacaInterrumpen el estudio por EA digestivo o dolor abdominalInterrumpen el estudio por EA relacionado con edemaInterrumpen el estudio por EA relacionado con la hipertensión arterial

0 (0,0)1 (1,0)0 (0,0)

2 (1,9)

0 (0,0)

1 (1,0)

7 (3,3)4 (1,9)0 (0,0)

3 (1,4)

0 (0,0)

2 (0,9)

19 (9,0) †8 (3,8)0 (0,0)

11 (5,2)

3 (1,4)

3 (1,4)

* Los valores representan el número (%) de pacientes. EA= Efecto Adverso; † p< 0,001 vs. placebo; ‡ Angina de pecho; § Embolismo pulmonar, dolor torácico, colecistitis, estenosis vertebral; //pielonefritis, trombosis venosa profunda (relacionada con el fármaco), neoplasia maligna de próstata; ¶ Incluye edema, edema

de la extremidad inferior y edema periférico; # Incluye desarrollo de hipertensión o empeoramiento de la hipertensión existente.

Tabla 1: Datos de seguridad

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3. EVALUACIóN DE LA EfICACIA y SEGURIDAD DE ETORICOxIb COMPARADO CON NAPROxENO EN DOS ESTUDIOS RANDOMIZADOS, DE 138 SEMANAS EN PACIENTES CON ARTROSIS

OBJETIVOS

Evaluar la eficacia y seguridad de etoricoxib 60 mg una vez al día y naproxeno 500 mg dos veces al día, durante un periodo de tratamiento de 138 semanas, en pacientes con artrosis.

MÉTODOS

Dos estudios de 1 año de duración, randomizados, doble ciego, de grupos paralelos, considerando dos periodos (periodo I, de 12 semanas; periodo II de 40 semanas), seguidos de una extensión de 86 semanas, en pacientes con artrosis (cadera o rodilla) realizados en 80 centros (19 países). Ambos estudios tenían un diseño idéntico. Los pacientes que tomaron placebo en el periodo I recibieron etoricoxib o naproxeno (ratio 1:1) en el periodo II y en la extensión; los pacientes que tomaron etoricoxib o naproxeno en el periodo I continuaron recibiendo el mismo tratamiento durante la duración total del estudio. Los parámetros primarios de eficacia fueron la evaluación global del paciente del estado de la enfermedad, y la subescala de dolor y subescala de función física del cuestionario WOMAC (EVA 100 mm). La eficacia durante 138 semanas se evaluó mediante un análisis gráfico. La seguridad se evaluó mediante la observación de las experiencias adversas, los parámetros de la analítica y la exploración física.

RESULTADOS

Se incluyeron inicialmente 997 pacientes (615 completaron el estudio). De éstos, 463 pacientes continuaron durante la fase de extensión. Un total de 161 y 152 pacientes en los grupos de etoricoxib y naproxeno, respectivamente, completaron las 138 semanas de tratamiento. Etoricoxib y naproxeno mostraron una eficacia similar durante las 138 semanas de tratamiento. Para etoricoxib y naproxeno, respectivamente, las evaluaciones en el cuestionario WOMAC de dolor fueron 67 y 67 mm (basal); 28 y 29 mm (1 año), y 34 y 33 mm (138 semanas) (Figura 1). Los resultados en el resto de parámetros de eficacia fueron similares a los observados en las evaluaciones de dolor del WOMAC. Tanto etoricoxib como naproxeno fueron generalmente bien tolerados.

CONCLUSIONES

Etoricoxib y naproxeno demostraron ser eficaces en el tratamiento a largo plazo de la artrosis. Etoricoxib y naproxeno fueron generalmente bien tolerados.

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Reginster JY, Malmstrom K, Mehta A, Bergman G, Ko AT, Curtis SP, Reicin AS.Ann Rheum Dis. 2007;66(7):945-51.

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-35

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Cam

bio

med

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R 2 4 8 12 19 26 33 39 45 52 69 86 104 121 138

Periodo I Periodo II Extensión

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E)


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S

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R 2 4 8 12 19 26 33 39 45 52 69 86 104 121 138


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Etoricoxib 60 mgNaproxeno 1000 mg



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R 2 4 8 12 19 26 33 39 45 52 69 86 104 121 138


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R 2 4 8 12 19 26 33 39 45 52 69 86 104 121 138





Figura 1:Cambio medio desde la basal en pacientes que continúan recibiendo el mismo tratamiento desde la basal hasta la semana 121 en los parámetros de eficacia.

A. WOMAC subescala del dolor (EVA 10 mm).

b. WOMAC subescala de función física (EVA 100 mm).

C. Evaluación global del paciente y del investigador del estado de la enfermedad (EVA 100mm)

1010

4. EfICACIA y SEGURIDAD DE ETORICOxIb 30 MG y CELECOxIb 200 MG EN EL TRATAMIENTO DE LA ARTROSIS EN DOS ESTUDIOS DE NO INfERIORIDAD DE DISEñO IDéNTICO, RANDOMIZADOS, CONTROLADOS CON PLACEbO

OBJETIVO

Comparar la eficacia y seguridad de etoricoxib 30 mg con la dosis máxima generalmente recomendada de celecoxib, 200 mg, en el tratamiento de la artrosis en dos estudios de diseño idéntico.

MÉTODOS

Se realizaron dos estudios multicéntricos, de 26 semanas, doble ciego, controlados con placebo, de no inferioridad, reclutando pacientes que usaban con anterioridad antiinflamatorios no esteroideo (AINEs) o acetaminofeno. Se incluyeron 599 pacientes en el estudio 1 y 608 pacientes en el estudio 2, randomizados 4:4:1:1 para recibir etoricoxib 30 mg una vez al día, celecoxib 200 mg una vez al día o uno de los dos grupos placebo durante 12 semanas. Tras las 12 semanas, los pacientes del grupo placebo se distribuyeron para recibir etoricoxib o celecoxib según el esquema inicial de randomización del reclutamiento. La primera hipótesis fue que etoricoxib 30 mg debería ser al menos tan eficaz como celecoxib 200 mg en cuanto al cambio medio desde el momento basal y las 12 semanas en la subescala del dolor de la WOMAC (Western Ontario and McMaster), en la Subescala de función física de la WOMAC y en la Evaluación global del pacientes del estado de su enfermedad. Los tratamientos activos fueron evaluados durante las 26 semanas completas. Las experiencias adversas se recogieron para la evaluación de seguridad.

RESULTADOS

En ambos estudios, etoricoxib no fue inferior a celecoxib en los tres parámetros de eficacia a las 12 y 26 semanas; ambos fueron superiores al placebo (p < 0.001) en las tres evaluaciones de cada estudio durante 12 semanas (figura 1). La seguridad y tolerabilidad de etoricoxib 30 mg una vez al día y celecoxib 200 mg una vez al día fue similares a las 12 y 26 semanas.

CONCLUSIONES

Etoricoxib 30 mg una vez al día fue al menos tan eficaz como celecoxib 200 mg una vez al día en el tratamiento de la artrosis de rodilla y cadera y la seguridad fue similar; ambos tratamientos fueron superiores al placebo.

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Bingham III CO, Sebba AI, Rubin BR, Ruoff GE, Kremer J, Bird S, Smugar SS, Fitzgerald BJ, O’Brien K, Tershakovec AM. Rheumathology (Oxford) 2007 Mar; 46 (3): 496-507.

Figura 1: Cambio en la subescala de función física desde la basal (media de mínimos cuadrados) medida en una EVA de 0-100 mm

-20-25-30-35-40-45-50-55

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m) ±

DE

Semanas post-randomización

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261612842RSCambio medio

a las 12 semanas

Cambio medioa las 26 semanas

Placebo

Celecoxib 200 mgEtoricoxib 30 mg

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-20-25-30-35-40-45-50-55

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261612842RS

Celecoxib 200 mgEtoricoxib 30 mg

Placebo

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m) ±

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Semanas post-randomización

Cambio medio a las 12 semanas

Cambio medioa las 26 semanas

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5. ANáLISIS DE RESPUESTA y CORRELACIóN DE LOS RESULTADOS EVALUADOS: ANáLISIS CONJUNTO DE DOS ESTUDIOS IDéNTICOS COMPARANDO ETORICOxIb, CELECOxIb y PLACEbO EN ARTROSIS

OBJETIVOS

Determinar la proporción de respuesta en dos estudios idénticos en artrosis utilizando las medidas de los resultados obtenidos en los ensayos clínicos en artritis a partir de los criterios de la Osteoarthritis Research Society International (OMERACT-OARSI) y evaluar la comparabilidad y correlación de los componentes de las medidas individualmente.

MÉTODOS

Los datos fueron extraídos de dos estudios multicéntricos idénticos de 26 semanas, doble ciego, randomizados, de grupos paralelos, comparando la dosis diaria de etoricoxib 30 mg (n=475), celecoxib 200 mg (n=488), y placebo (n=244) en pacientes con artrosis de rodilla o cadera. Los criterios OMERACT-OARSI fueron (1) mejoría ≥50% en el dolor y en la función física y un cambio absoluto ≥20 mm en una escala visual analógica (EVA) de 100-mm; o (2) mejoría ≥20% y un cambio absoluto ≥10 mm en al menos dos de los tres parámetros siguientes: dolor, función física, y evaluación global del paciente. Las correlaciones fueron evaluadas en los parámetros de evaluación como cambio medio en el tiempo desde la basal hasta la semana 12 utilizando el coeficiente de correlación de Pearson (r).

RESULTADOS

Hubo una proporción significativamente superior de respondedores en los grupos de etoricoxib (66.2%) y celecoxib (63.5%) comparado con el grupo placebo (43.0%; p<0.001). No se observaron diferencias entre los dos grupos de tratamiento activo. Hubo una alta correlación entre el dolor y la función física (r=0.903), entre el dolor y la evaluación global (r=0.778), y entre la función física y la evaluación global (r=0.820) (Tabla 1). Hubo una alta sensibilidad (75-87%) y especificidad (80-96%) para los cambios individuales en los componentes de medida para predecir los respondedores OMERACT-OARSI.

CONCLUSIONES

Más pacientes recibiendo etoricoxib o celecoxib que placebo fueron significativamente respondedores en el OMERACT-OARSI. La alta correlación entre las escalas individuales que componen la medida de la respuesta compuesta sugiere algunas redundancias entre los componentes individuales, especialmente entre el dolor y la función física.

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Bingham III CO,Bird SR, Smugar SS, Xu X, Tershakovec AM. Osteoarthritis Cartilage. 2008; 16(11):1289-93.

Tratamiento WOMAC dolor vs. WOMAC función física

WOMAC dolor vs. PGADS

WOMAC función física vs. PGADS

Etoricoxib 30 mg(n=471)

0,898 0,766 0,812

Celecoxib 200 mg(n=482)

0,898 0,762 0,811

Placebo(n= 237)

0,902 0,770 0,804

Combinado(n=1190)

0,903 0,778 0,820

Tabla 1: Correlación (r de Pearson) entre las medidas de evaluación basadas en el cambio medio desde la basal hasta la semana 12

1414

6. RESPUESTA PRECOZ A LOS INHIbIDORES DE LA COx-2 COMO PREDICTOR DE LA REPUESTA GLObAL EN LA ARTROSIS: RESULTADOS DE DOS ESTUDIOS DE DISEñO IDéNTICO COMPARANDO ETORICOxIb, CELECOxIb y PLACEbO

OBJETIVO

Evaluamos si la respuesta temprana a los AINEs predijo la respuesta tardía, y cuándo fue establecida.

MÉTODOS

Evaluamos conjuntamente los datos de dos estudios idénticos, de 26 semanas, doble ciego, randomizados, comparando etoricoxib 30 mg (n = 475) una vez al día, celecoxib 200 mg (n = 488) y placebo (n = 244) en pacientes con artrosis de rodilla o cadera. El presente análisis fue limitado a un periodo controlado con placebo de 12 semanas. El nivel de respuesta OMERACT-OARSI del paciente se determinó a las 2, 4, 8 y 12 semanas. La proporción de pacientes que mantuvieron su nivel de respuesta entre estos tiempos se determinó utilizando el método exacto desde la distribución binomial.

RESULTADOS

Tras 12 semanas de tratamiento, hubo más respondedores en los grupos de etoricoxib (59.8%) y celecoxib (57%) comparado con placebo (34%; p < 0.001 para etoricoxib o celecoxib vs placebo). El 77.2% de pacientes que recibieron etoricoxib, 75.4% celecoxib y 58% placebo (p = 0.001 vs. etoricoxib; p = 0.003 vs. celecoxib) respondieron a las 2 semanas y fueron también respondedores a las 12 semanas. Cuando se compara el acuerdo de respuesta (responde o no responde) en la semana 2 y la semana 12, el 74.3% de los pacientes que recibieron etoricoxib, 73.2% celecoxib y 71.3% placebo presentaban el mismo estado de respuesta (coeficiente kappa 0.459, 0.449 y 0.357, respectivamente) (Figuras 1 y 2). Hubo un pequeño incremento en el acuerdo entre las 4, 8 y 12 semanas. La regresión logística mostró que el acuerdo no se afectó por el índice articular (p = 0.965).

CONCLUSIONES

La aplastante mayoría de pacientes que respondieron al tratamiento a las 2 semanas mantuvo la respuesta hasta la semana 12, con una respuesta ya establecido a las dos semanas del inicio del tratamiento. La identificación temprana de la respuesta o no respuesta a AINEs puede ser de ayuda para que el médico pueda ajustar mejor y más rápidamente el manejo sintomático de la artrosis.

15


Bingham III CO, Smugar SS, Wang H, Tershakovec AM.Rheumatology (Oxford). 2009; 48 (9): 1122-7.

Figura 1: Análisis de respuesta precoz y tardía en los pacientes respondedores (a)

Figura 2: Análisis de respuesta precoz y tardía en los pacientes no respondedores (b)

no respondedores en las semanas 2 y 12

% P

orce

ntaj

e de

pac

ient

es

69,869,575,8 75,7

83,481,5

0

20

40

60

80

100



no respondedores en las semanas 2, 4, 8 y 12

77,984,8

91,5

68,1

52,5 53,8

127

163

123

177

139

199

139

164

131

173

144

190

140

153

145

178

166

199

111

163

93

177

107

199

Placebo

CelecoxibEtoricoxib

* *

* p < 0,01; **p=0,001; + p <0,05. Test exacto de Fisher vs. placebo

(b) Los porcentajes representan la proporción de no respondedores en la semana 2 que mantienen el mismo estado en las semanas más tardías. Los números en las barras representan el número de pacientes que mantienen un estado constante de no respuesta, tanto en el período inicial como a largo plazo

respondedores en las semanas 2 y 12

% P

orce

ntaj

e de

pac

ient

es

75,477,277,9 80,1

84,884,5

0

20

40

60

80

100



respondedores en las semanas 2, 4, 8 y 12

Placebo

58,0

72,576,9

50,667,4 65,7

47

81

230

298

218

289

58

80

242

302

232

298

70

91

251

297

245

289

41

81

201

298

190

289

CelecoxibEtoricoxib

** **

* p < 0,01; **p=0,001; + p <0,05. Test exacto de Fisher vs. placebo

(a) Los porcentajes representan la proporción de respondedores en la semana 2 que mantienen el mismo estado en las semanas más tardías. Los números en las barras representan el número de pacientes que mantienen un estado constante de no respuesta, tanto en el período inicial como a largo plazo

1616

7. ANáLISIS DE RESPUESTA PARA EL ALIVIO DEL DOLOR y NúMERO NECESARIO PARA TRATAR EN UN METANáLISIS DE ESTUDIOS DE ETORICOxIb EN ARTROSIS: CUbRIENDO UN HUECO ENTRE LOS ENSAyOS CLÍNICOS y LA PRáCTICA CLÍNICA

ANTECEDENTES

Los cambios medios observados en las poblaciones incluidas en los ensayos clínicos son difíciles de aplicar a los individuos en la práctica clínica. El análisis de respuesta puede ser mejor, pero necesita ser validado para el nivel de respuesta y la duración del tratamiento.

MÉTODOS

Los números de pacientes con alivio del dolor desde la basal (≥15%, ≥30%, ≥50%, ≥70%) en las 2, 4, 8 y 12 semanas de tratamiento se obtuvieron utilizando la subescala visual analógica del dolor WOMAC de 100 mm para cada grupo de tratamiento en siete estudios randomizados controlados con placebo de etoricoxib de duración ≥6 semanas en artrosis. A los abandonos se les asignó un 0% de mejoría. Los números necesarios para tratar (NNTs) fueron calculados para cada nivel de respuesta y momento de evaluación.

RESULTADOS

3554 pacientes fueron tratados con placebo, etoricoxib 30 mg y 60 mg, celecoxib 200 mg, naproxeno 1000 mg o ibuprofeno 2400 mg diarios. Las tasas de respuesta cayeron con incrementos del alivio del dolor del 60-80% experimentado como alivio mínimamente importante del dolor (> o =15%), 50-60% alivio moderado del dolor (≥30%), 40-50% alivio mantenido del dolor (> o =50%) y 20-30% alivio extenso del dolor (> o =70%). Los NNTs para etoricoxib, celecoxib y naproxeno fueron estables durante las 2-12 semanas. Ibuprofeno mostró pérdida de eficacia a lo largo del tiempo. (Figura1).

CONCLUSIONES

Las tasas de respuesta y los NNTs son reproductibles para diferentes niveles de respuesta durante 12 semanas y tiene relevancia para la práctica clínica en el nivel individual del paciente. Una media de 10 mm en la mejoría del dolor equivale a casi uno de cada dos pacientes con beneficio sustancial.

17


Moore OA, Derry S, Peloso PM, Gammaitoni AR, Wang H.Ann Rheum Dis. 2010; 69(2): 374-9.

Figura 1: Números necesarios para tratar (NNTs) comparado con placebo para cinco fármacos activos durante 12 semanas de tratamiento considerando varios niveles de reducción de la intensidad del dolor

NNT comparado con placebo-Etoricoxib 60 mg NNT comparado con placebo-Etoricoxib 30 mg NNT comparado con placebo-Celecoxib 200 mg

NNT comparado con placebo-Naproxeno 1000 mg NNT comparado con placebo-Ibuprofeno 2400 mg

Semanas de tratamiento Semanas de tratamiento Semanas de tratamiento

Semanas de tratamiento Semanas de tratamiento

30

10

12 4 8 12

30

10

12 4 8 12

30

10

12 4 8 12

30

10

12 4 8 12

30

10

12 4 8 12

Alivio del dolor ≥ 15%




1818

8. RESULTADOS CARDIOVASCULARES CON ETORICOxIb y DICLOfENACO EN PACIENTES CON ARTROSIS y ARTRITIS REUMATOIDE EN EL PROGRAMA MULTINACIONAL DE ETORICOxIb y DICLOfENACO EN ARTRITIS A LARGO PLAZOANTECEDENTES

Los inhibidores selectivos de la Ciclooxigenasa (COx-2) se han asociado con un incremento del riesgo de eventos cardiovasculares trombóticos en los ensayos controlados con placebo, sin embargo no se ha comunicado ningún estudio que evalúe el riesgo cardiovascular relativo de estos fármacos comparado con los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). El Programa Medal fue diseñado para proporcionar una estimación precisa de los eventos cardiovasculares trombóticos con el inhibidor selectivo de la COx-2, etoricoxib versus el tradicional AINE diclofenaco.

MÉTODOS

Diseñamos un análisis conjunto de datos previamente especificados desde los ensayos en el que los pacientes con artrosis o artritis reumatoide fueron asignados de forma aleatoria a etoricoxib (60 mg ó 90 mg) o diclofenaco (150 mg diarios). La hipótesis primaria estableció que etoricoxib no fuera inferior a diclofenaco, definido como límite superior el tener menos de 1-30 para un IC al azar en eventos cardiovasculares trombóticos en el análisis por protocolo. Los análisis por intención de tratamiento también se realizaron para evaluar la consistencia de los resultados. Estos estudios se encuentran registrados en http://www.clinicaltrials.gov con los números NCT00092703, y NCT00250445.

RESULTADOS

Se incluyeron 34.701 pacientes (24.913 con artrosis y 9.787 con artritis reumatoide). La duración media del tratamiento fue de 18 meses (DE 11.8). 320 pacientes en el grupo con etoricoxib y 323 en el grupo diclofenaco (150mg/día) presentaron eventos cardiovasculares trombóticos, con una tasa de eventos de 1.24 y 1.3 por 100 pacientes-años y una relación del azar de 0.95 (95% IC 0.81-1.11) para etoricoxib comparado con diclofenaco (Figura 1). Las tasas de eventos clínicos cardiovasculares superiores (perforación, hemorragia, obstrucción, úlcera) fueron más bajas con etoricoxib que con diclofenaco (0.67 vs. 0.97 por 100 pacientes-años; estimación del azar 0.69 [0.57-0.83], sin embargo, las tasas de eventos gastrointestinales fueron similares para etoricoxib (0.30) y diclofenaco (0.32). Las discontinuaciones por efectos gastrointestinales y por alteraciones de los tests hepáticos fueron significativamente menos frecuentes con etoricoxib que con diclofenaco (Figura 2).

Figura 1: Estimaciones de Kaplan Meier de la incidenciaacumulada de episodios CV trombóticos confirmados

Indometacina 50 mg 3 veces al día

Naproxeno 500 mg dos veces al día

60 mg o 90 mg una vez al día (320 episodios)

0

7

6

5

4

3

2

1

0

Inci

denc

ia a

cum

ulad

a, %

(IC

del 9

5 %

)

Meses de seguimiento

6 12 18 24 30 36 42

Diclofenaco 75 mg dos veces al día o 50 mg tres veces al día (323 episodios)

Número de pacientes con riesgo

Diclofenaco 16.819 13.359 10.733 8.277 6.427 4.204 805

16.483 12.800 10.142 7.901 6.213 3.832 815

Etoricoxib

Etoricoxib




0

7

6

5

4

3

2

1

0

Inci

denc

ia a

cum

ulad

a, %

(IC

del 9

5 %

)


6 12 18 24 30 36 42



Diclofenaco 16.819 13.359 10.733 8.277 6.427 4.204 805

16.483 12.800 10.142 7.901 6.213 3.832 815

Etoricoxib

Etoricoxib




0

7

6

5

4

3

2

1

0

Inci

denc

ia a

cum

ulad

a, %

(IC

del 9

5 %

)


6 12 18 24 30 36 42



Diclofenaco 16.819 13.359 10.733 8.277 6.427 4.204 805

16.483 12.800 10.142 7.901 6.213 3.832 815

Etoricoxib

Etoricoxib




0

7

6

5

4

3

2

1

0

Inci

denc

ia a

cum

ulad

a, %

(IC

del 9

5 %

)


6 12 18 24 30 36 42



Diclofenaco 16.819 13.359 10.733 8.277 6.427 4.204 805

16.483 12.800 10.142 7.901 6.213 3.832 815

Etoricoxib

Etoricoxib




0

7

6

5

4

3

2

1

0

Inci

denc

ia a

cum

ulad

a, %

(IC

del 9

5 %

)


6 12 18 24 30 36 42



Diclofenaco 16.819 13.359 10.733 8.277 6.427 4.204 805

16.483 12.800 10.142 7.901 6.213 3.832 815

Etoricoxib

Etoricoxib




0

7

6

5

4

3

2

1

0

Inci

denc

ia a

cum

ulad

a, %

(IC

del 9

5 %

)


6 12 18 24 30 36 42



Diclofenaco 16.819 13.359 10.733 8.277 6.427 4.204 805

16.483 12.800 10.142 7.901 6.213 3.832 815

Etoricoxib

Etoricoxib




0

7

6

5

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2

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Inci

denc

ia a

cum

ulad

a, %

(IC

del 9

5 %

)


6 12 18 24 30 36 42



Diclofenaco 16.819 13.359 10.733 8.277 6.427 4.204 805

16.483 12.800 10.142 7.901 6.213 3.832 815

Etoricoxib

Etoricoxib




0

7

6

5

4

3

2

1

0

Inci

denc

ia a

cum

ulad

a, %

(IC

del 9

5 %

)


6 12 18 24 30 36 42



Diclofenaco 16.819 13.359 10.733 8.277 6.427 4.204 805

16.483 12.800 10.142 7.901 6.213 3.832 815

Etoricoxib

Etoricoxib




0

7

6

5

4

3

2

1

0

Inci

denc

ia a

cum

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a, %

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del 9

5 %

)


6 12 18 24 30 36 42



Diclofenaco 16.819 13.359 10.733 8.277 6.427 4.204 805

16.483 12.800 10.142 7.901 6.213 3.832 815

Etoricoxib

Etoricoxib




0

7

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)


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Diclofenaco 16.819 13.359 10.733 8.277 6.427 4.204 805

16.483 12.800 10.142 7.901 6.213 3.832 815

Etoricoxib

Etoricoxib




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Diclofenaco 16.819 13.359 10.733 8.277 6.427 4.204 805

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Etoricoxib

Etoricoxib




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16.483 12.800 10.142 7.901 6.213 3.832 815

Etoricoxib

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Diclofenaco 16.819 13.359 10.733 8.277 6.427 4.204 805

16.483 12.800 10.142 7.901 6.213 3.832 815

Etoricoxib

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Diclofenaco 16.819 13.359 10.733 8.277 6.427 4.204 805

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Etoricoxib

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Diclofenaco 16.819 13.359 10.733 8.277 6.427 4.204 805

16.483 12.800 10.142 7.901 6.213 3.832 815

Etoricoxib

Etoricoxib




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Diclofenaco 16.819 13.359 10.733 8.277 6.427 4.204 805

16.483 12.800 10.142 7.901 6.213 3.832 815

Etoricoxib

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Diclofenaco 16.819 13.359 10.733 8.277 6.427 4.204 805

16.483 12.800 10.142 7.901 6.213 3.832 815

Etoricoxib

Etoricoxib




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del 9

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Diclofenaco 16.819 13.359 10.733 8.277 6.427 4.204 805

16.483 12.800 10.142 7.901 6.213 3.832 815

Etoricoxib

Etoricoxib

basal6 meses12 meses18 meses24 meses30 meses36 meses

19


Cannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA, Krum H, Kaur A, Bolognese JA, Reicin AS, Bombardier C, Weinblatt ME, van der Heijde D, Erdmann E, Laine L, en representación del Comité Científico del Programa MEDAL.Lancet 2006; 368: 1771-81.

CONCLUSIONES

Las tasas de eventos cardiovasculares trombóticos en pacientes con artritis para etoricoxib son similares a las de diclofenaco con el uso a largo plazo de estos fármacos.

Insuficiencia cardíaca congestiva MEDAL ARTROSIS 60 mg MEDAL ARTROSIS 90 mg MEDAL AR 90 mg EDGE I ARTROSIS 90 mg EDGE II AR 90 mg

Diferencia absoluta entre las incidencias, % (IC del 95 %)

Menor con Etoricoxib Menor con Diclofenaco

0.3 0.20.7 0.30.6 0.30.1 0.10.3 0.2

Abandonos por edema MEDAL ARTROSIS 60 mg MEDAL ARTROSIS 90 mg MEDAL AR 90 mg EDGE I ARTROSIS 90 mg EDGE II AR 90 mg

Abandonos por hipertensión MEDAL ARTROSIS 60 mg MEDAL ARTROSIS 90 mg MEDAL AR 90 mg EDGE I ARTROSIS 90 mg EDGE II AR 90 mg

Incidencia (%) de pacientes Etoricoxib Diclofenaco

0.8 0.71.9 0.81.0 0.60.9 0.71.1 0.4

2.2 1.62.5 1.12.4 1.62.3 0.72.5 1.5

-6 -4 -2 0 2 4 6

Abandonos por acontecimientos adversos hepáticos

MEDAL ARTROSIS 60 mg MEDAL ARTROSIS 90 mg MEDAL AR 90 mg EDGE I ARTROSIS 90 mg EDGE II AR 90 mg

0.3 1.80.4 4.10.4 1.70.3 5.00.3 1.5

Abandonos por disfunción renal MEDAL ARTROSIS 60 mg MEDAL ARTROSIS 90 mg MEDAL AR 90 mg EDGE I ARTROSIS 90 mg EDGE II AR 90 mg

Abandonos por EAs gastrointestinales MEDAL ARTROSIS 60 mg MEDAL ARTROSIS 90 mg MEDAL AR 90 mg EDGE I ARTROSIS 90 mg EDGE II AR 90 mg

4.7 7.18.6 11.25.1 8.37.0 9.05.9 7.5

0.8 0.82.3 1.81.0 1.00.4 0.40.7 0.7

* AR= Artritis Reumatoide

Figura 2: Diferencia en las incidencias de eventos renovasculares y gastroin-testinales en los estudios MEDAL, EDGE Y EDGE II, por dosis y enfermedad

2020

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. ACOxxEL® 30 mg comprimidos recubiertos con película. ACOxxEL® 60 mg comprimidos recubiertos con película. ACOxxEL® 90 mg comprimidos recubiertos con película. ACOxxEL® 120 mg comprimidos recubiertos con película. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada comprimido recubierto con película contiene 30, 60, 90 o 120 mg de etoricoxib. Excipiente; 30 mg: lactosa 1,4 mg; 60 mg: lactosa 2,8 mg; 90 mg: lactosa 4,2 mg; 120 mg: lactosa 5,6 mg. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Comprimido recubierto con película (comprimido). Comprimidos de 30 mg: Comprimidos verde azulado, con forma de manzana, biconvexos, grabados con ‘101’ en una cara y ‘ACx 30’ en la otra. Comprimidos de 60 mg: Comprimidos verde oscuro, con forma de manzana, biconvexos, grabados con ‘200’ en una cara y lisos en la otra. Comprimidos de 90 mg: Comprimidos blancos, con forma de manzana, biconvexos, grabados con ‘202’ en una cara y lisos en la otra. Comprimidos de 120 mg: Comprimidos verde pálido, con forma de manzana, biconvexos, gra-bados con ‘204’ en una cara y lisos en la otra. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1 Indicaciones terapéuticas. Para el alivio sintomático de la artrosis, la artritis reumatoide (AR), la espondilitis anquilosante y el dolor y signos de inflamación asociados a la artritis gotosa aguda. La decisión de prescribir un inhibidor selectivo de la COx-2 debe basarse en una valoración individual de los riesgos globales del paciente (véanse las secciones 4.3, 4.4). 4.2 Posología y forma de administración. ACOxxEL se administra por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos. La aparición del efecto del medicamento puede ser más rápida si ACOxxEL se administra sin alimentos. Esto se debe tener en cuenta cuando se necesita un alivio sintomático rápido. Dado que los riesgos cardiovasculares de etoricoxib pueden incrementarse con la dosis y la duración del tratamiento, debe utilizarse la dosis diaria eficaz más baja durante el menor tiempo po-sible. Debe reevaluarse periódicamente la necesidad de alivio sintomático y la respuesta al tratamiento del paciente, especialmente en pacientes con artrosis (véanse las secciones 4.3, 4.4, 4.8 y 5.1). Artrosis: La dosis recomendada es de 30 mg una vez al día. En algunos pacientes con insuficiente alivio de los síntomas, incrementar la dosis a 60 mg una vez al día puede aumentar la eficacia. En ausencia de un aumento en el beneficio terapéutico, deben considerarse otras opciones terapéuticas. Artritis reumatoide: La dosis recomendada es de 90 mg una vez al día. Artritis gotosa aguda: La dosis recomendada es de 120 mg una vez al día. Etoricoxib 120 mg solo debe utilizarse durante el periodo sintomático agudo. En ensayos clínicos de artritis gotosa aguda, se administró etoricoxib durante 8 días. Espondilitis anquilosante: La dosis recomendada es de 90 mg una vez al día. Dosis mayores a las recomendadas para cada indi-cación no han demostrado eficacia adicional o no han sido estudiadas. Por tanto: La dosis para artrosis no debe superar los 60 mg al día. La dosis para artritis reumatoide y para espondilitis anquilosante no debe superar los 90 mg al día. La dosis para gota aguda no debe superar los 120 mg al día, limitada a un máximo de 8 días de tratamiento. Ancianos: No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes ancianos. Como ocurre con otros fármacos, se debe tener precaución en pacientes ancianos (véase la sección 4.4). Insuficiencia hepática: Independientemente de la indicación, en pacientes con disfunción hepática leve (puntuación 5-6 en la clasificación de Child-Pugh), no debe superarse la dosis de 60 mg una vez al día. En pacientes con disfunción hepática moderada (puntuación 7-9 en la clasificación de Child-Pugh), independientemente de la indicación, no debe superarse la dosis de 60 mg cada dos días; también puede considerarse la administración de 30 mg una vez al día. La experiencia clínica es limitada principalmente en pacientes con disfunción hepática moderada y se recomienda precaución. No hay experiencia clínica en pacientes con dis-función hepática grave (puntuación ≥10 en la clasificación de Child-Pugh); por tanto, su uso está contraindicado en estos pacientes (véanse las secciones 4.3, 4.4 y 5.2). Insuficiencia renal: No es necesario realizar ajuste de dosis en los pacientes con aclaramiento de creatinina de ≥30 ml/min (véase la sección 5.2). El uso de etoricoxib está contraindicado en pacientes con aclaramiento de creatinina <30 ml/min (véanse las secciones 4.3 y 4.4). Pacientes pediátricos: Etoricoxib está contraindicado en niños y adolescentes menores de 16 años de edad (véase la sección 4.3). 4.3 Contraindicaciones. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (véase la sección 6.1). úlcera péptica activa o hemorragia gastrointestinal (GI) activa. Pacientes que hayan experimentado broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales, edema angioneurótico, urticaria o reacciones de tipo alérgico después de tomar ácido acetil salicílico o AINEs, incluyendo inhibidores de la COx-2 (ciclooxigenasa-2). Embarazo y lactancia (véanse las secciones 4.6 y 5.3). Disfunción hepática grave (albúmina sérica <25 g/l o puntuación de Child-Pugh ≥10). Aclaramiento de creatinina renal estimado <30 ml/min. Niños y adolescentes menores de 16 años de edad. Enfermedad inflamatoria intestinal. Insuficiencia cardiaca congestiva (NyHA II-IV). Pacientes con hipertensión cuya presión arterial esté cons-tantemente elevada por encima de 140/90 mm de Hg y no haya sido controlada adecuadamente. Cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascular establecidas. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. Efectos gastrointestinales: En pacientes tratados con etoricoxib, se han producido complicaciones del tracto gastrointestinal superior [perforaciones, úlceras o hemorragias (PUHs)]; algunas de ellas tuvieron resultados mortales. Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con elevado riesgo de desarrollar una complicación gastrointestinal con AINEs; ancianos, pacientes que utilizan cualquier otro AINE o ácido acetil salicílico concomitantemente, o pacientes con antecedentes previos de enfermedad gastrointestinal, como úlcera y hemorragia GI. Hay un aumento adicional del riesgo de efectos adversos gastrointestinales (úlcera gastroduodenal u otras complicaciones gastrointestinales) cuando etoricoxib se toma concomitantemente con ácido acetil salicílico (incluso a dosis bajas). En estudios clínicos a largo plazo, no se ha demostrado una diferencia significativa en la seguridad gastrointestinal entre los inhibidores selectivos de la COx-2 + ácido acetil salicílico frente a AINEs + ácido acetil salicílico (véase la sección 5.1). Efectos cardiovasculares: Los ensayos clínicos sugieren que la clase de fármacos inhibi-dores selectivos de la COx-2 puede asociarse con un riesgo de acontecimientos trombóticos (principalmente infarto de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular), en relación a placebo y a algunos AINEs. Dado que los riesgos cardio-vasculares de etoricoxib pueden aumentar con la dosis y la duración del tratamiento, debe utilizarse la dosis diaria eficaz más baja durante el menor tiempo posible. Debe reevaluarse periódicamente la necesidad del paciente de obte-ner alivio sintomático y la respuesta al tratamiento, especialmente en pacientes con artrosis (véanse las secciones 4.2, 4.3, 4.8 y 5.1). Los pacientes con factores de riesgo significativos para acontecimientos cardiovasculares (p. ej. hipertensión, hiperlipidemia, diabetes, tabaquismo), sólo deben ser tratados con etoricoxib después de una cuidadosa valoración (véase la sección 5.1). Los inhibidores selectivos de la COx-2 no son sustitutos del ácido acetil salicílico en la profilaxis de enfermedades cardiovasculares tromboembólicas debido a su falta de efecto antiagregante plaquetario. Por tanto, no deben interrumpirse los tratamientos antiagregantes plaquetarios (véanse las secciones anteriores, 4.5 y 5.1). Efectos renales: Las prostaglandinas renales pueden desempeñar una función compensatoria en el mantenimiento de la perfusión renal. Por eso, en condiciones de perfusión renal comprometida, la administración de etori-coxib puede producir una reducción de la formación de prostaglandinas y, secundariamente, una reducción del flujo sanguíneo renal, y en consecuencia una alteración de la función renal. Los pacientes con mayor riesgo de presentar esta respuesta son los que padecen de antemano alteraciones significativas de la función renal, insuficiencia cardiaca no compensada o cirrosis. En estos pacientes se debe considerar la monitorización de la función renal. Retención de líquidos, edema e hipertensión: Como ocurre con otros medicamentos con capacidad conocida para inhibir la síntesis de prostaglandinas, se ha observado retención de líquidos, edema e hipertensión en pacientes tratados con eto-ricoxib. Todos los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluido etoricoxib, pueden asociarse con insuficiencia cardiaca congestiva de nueva aparición o recurrente. Para información sobre la respuesta a etoricoxib asocia-da a la dosis, ver sección 5.1. Debe tenerse cuidado en los pacientes con historia de insuficiencia cardiaca, disfunción ventricular izquierda o hipertensión, y en los que presentan edema preexistente por cualquier otra causa. Si hay evidencia clínica de deterioro en el estado de estos pacientes, se deben tomar las medidas apropiadas, incluso suspender el tratamiento con etoricoxib. Etoricoxib puede asociarse con hipertensión más frecuente y grave que la asocia-da a algunos otros AINEs e inhibidores selectivos de la COx-2, especialmente a dosis altas. Por tanto, antes de empezar el tratamiento con etoricoxib debe controlarse la hipertensión (ver sección 4.3) y se debe prestar especial atención al control de la presión arterial durante el tratamiento con etoricoxib. Se debe vigilar la presión arterial durante las dos semanas después de iniciar el tratamiento y después periódicamente. Si la presión arterial aumenta significativa-mente, deberá considerarse un tratamiento alternativo. Efectos hepáticos: Se han comunicado elevaciones de la alanino aminotransferasa (ALT) y/o la aspartato aminotransferasa (AST) (aproximadamente tres o más veces el límite superior de la normalidad) en aproximadamente el 1 % de los pacientes en ensayos clínicos tratados hasta durante un año con etoricoxib 30, 60 y 90 mg al día. Cualquier paciente con síntomas y/o signos que sugieran disfunción hepá-tica, o del que se haya obtenido una prueba funcional hepática anómala, debe ser vigilado. Si aparecen signos de insuficiencia hepática, o si se detectan pruebas funcionales hepáticas anómalas persistentes (tres veces el límite supe-rior de la normalidad), se debe interrumpir el tratamiento con etoricoxib. General: Si durante el tratamiento, los pacientes empeoran en cualquiera de las funciones del organismo descritas anteriormente, se deberán tomar las medidas apropiadas y se deberá considerar la interrupción del tratamiento con etoricoxib. Debe mantenerse la adecuada supervisión médica cuando etoricoxib se utiliza en ancianos y en pacientes con disfunción renal, hepática o cardiaca. Se debe tener precaución cuando se inicie el tratamiento con etoricoxib en pacientes con deshidratación. Es aconsejable rehidratar a los pacientes antes de empezar el tratamiento con etoricoxib. Se han comunicado muy raramente reac-ciones cutáneas graves, algunas de ellas mortales, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica en asociación con el uso de AINEs y algunos inhibidores selectivos de la COx-2, duran-te el seguimiento postcomercialización (véase la sección 4.8). Parece ser que los pacientes tienen más riesgo de sufrir estos acontecimientos al inicio del tratamiento, con la aparición del acontecimiento produciéndose a lo largo del primer mes de tratamiento, en la mayoría de los casos. Se han comunicado reacciones de hipersensibilidad graves (como anafilaxia y angioedema) en pacientes recibiendo etoricoxib (véase la sección 4.8). Se ha asociado a algunos inhibidores selectivos de la COx-2 con un mayor riesgo de reacciones cutáneas en pacientes con antecedentes de alergia a cualquier fármaco. Etoricoxib debe dejar de administrarse a la primera aparición de erupción cutánea, lesiones en las mucosas o cualquier signo de hipersensibilidad. Etoricoxib puede enmascarar la fiebre y otros signos de inflamación. Se debe tener precaución cuando se administra concomitantemente etoricoxib con warfarina u otros anticoa-gulantes orales (véase la sección 4.5). No se recomienda el uso de etoricoxib, como el de cualquier especialidad farmacéutica con capacidad conocida para inhibir la ciclooxigenasa/síntesis de prostaglandina, en mujeres que intenten concebir (véanse las secciones 4.6, 5.1 y 5.3). Los comprimidos de ACOxxEL contienen lactosa. No deben tomar este medicamento los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, intolerancia a la lactasa Lapp o absorción insuficiente de glucosa-galactosa. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Interacciones farmacodinámicas. Anticoagulantes orales: en sujetos estabilizados con un tratamiento crónico con warfarina, la administración de 120 mg diarios de etoricoxib se asoció a un aumento aproximado del 13 % del índice de tiempo de protrombina INR (International Normalised Ratio). Por consiguiente, en los pacientes trata-dos con anticoagulantes orales debe monitorizarse minuciosamente el tiempo de protrombina INR, especialmente en los primeros días tras el inicio de tratamiento con etoricoxib o tras el cambio de dosis de etoricoxib (véase la sección 4.4). Diuréticos, inhibidores de la ECA y antagonistas de la angiotensina II: los AINEs pueden reducir el efecto de los diuréticos y de otros fármacos antihipertensivos. En algunos pacientes con función renal comprometida (p. ej., pacien-tes deshidratados o pacientes ancianos con la función renal comprometida), la administración conjunta de un inhibidor de la ECA o un antagonista de los receptores de la angiotensina II y agentes que inhiben la ciclooxigenasa puede dar lugar a un mayor deterioro de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, que es generalmente reversible. Estas interacciones se deben considerar en pacientes que toman etoricoxib concomitantemente con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Por tanto, la combinación debe administrarse con precaución, especialmente en ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y debe considerarse la vigilancia de la función renal después de iniciar el tratamiento concomitante, y, en lo sucesivo, periódicamente. Ácido acetil salicílico: en un estudio en sujetos sanos, en el estado estacionario, etoricoxib 120 mg una vez al día no tuvo efecto sobre la actividad antiplaquetaria del ácido acetil salicílico (81 mg una vez al día). Etoricoxib puede utilizarse concomitantemente con ácido acetil salicílico a las dosis utilizadas para la profilaxis cardiovascular (dosis baja de ácido acetil salicílico). Sin embargo, la administración concomitante de dosis bajas de ácido acetil salicílico con etoricoxib puede dar lugar a un mayor número de úlceras gastrointestinales u otras complicaciones en comparación con el uso de etoricoxib solo. No se recomienda la administración concomitante de etoricoxib con dosis de ácido acetil salicílico superiores a las de la profilaxis cardiovascular o con otros AINEs (véanse las secciones 5.1 y 4.4). Ciclosporina y tacrolimus: aunque esta interacción no se ha estudiado con etoricoxib, la administración conjunta de ciclosporina o tacrolimus con cualquier AINE puede aumentar el efecto nefrotóxico de ciclosporina o tacrolimus. Debe monitorizarse la función renal cuando etoricoxib y cualquiera de estos fármacos se usan en combinación. Interacciones farmacocinéticas. El efecto de etoricoxib sobre la farmacocinética de otros fármacos. Litio: los AINEs dismi-nuyen la excreción renal de litio y por tanto aumentan los niveles plasmáticos de litio. Puede ser necesario vigilar estrechamente el litio sanguíneo y ajustar la dosis de litio mientras se esté tomando la combinación y cuando se inte-rrumpa el AINE. Metotrexato: dos estudios investigaron los efectos de etoricoxib 60, 90 o 120 mg, administrado una vez al día durante siete días en pacientes que recibían dosis de metotrexato de 7,5 a 20 mg una vez a la semana para la artritis reumatoide. Etoricoxib a 60 y 90 mg no tuvo efecto sobre las concentraciones plasmáticas de metotrexato o el aclaramiento renal. En un estudio, etoricoxib 120 mg no tuvo efecto, pero en el otro estudio, etoricoxib 120 mg aumentó las concentraciones plasmáticas de metotrexato en un 28% y redujo el aclaramiento renal de metotrexato en un 13%. Se recomienda monitorizar adecuadamente la toxicidad relacionada con metotrexato cuando se administra concomitantemente etoricoxib y metotrexato. Anticonceptivos orales: Etoricoxib 60 mg administrado concomitantemente con un anticonceptivo oral que contenía 35 microgramos de etinilestradiol (EE) y 0,5 a 1 mg de noretisterona durante 21 días aumentó el AUC0-24h del estado estacionario del EE en un 37%. Etoricoxib 120 mg administrado con el mismo anticonceptivo oral, concomitantemente o separados por un intervalo de 12 horas, aumentó el AUC0-24h del estado estacionario del EE del 50 al 60%. Debe considerase este aumento en la concentración de EE cuando se elija un anticonceptivo oral para utilizar con etoricoxib. Un aumento en la exposición de EE puede incrementar la inci-dencia de acontecimientos adversos asociados a anticonceptivos orales (p. ej., acontecimientos tromboembólicos venosos en mujeres de riesgo). Terapia hormonal sustitutiva (THS): la administración de etoricoxib 120 mg con terapia hormonal sustitutiva que contenía estrógenos conjugados (0,625 mg de PREMARIN) durante 28 días, aumentó el AUC0-24h medio del estado estacionario de la estrona (41%), equilina (76%) y 17-ß-estradiol (22%) no conjugados. No se ha estudiado el efecto de las dosis crónicas recomendadas de etoricoxib (30, 60 y 90 mg). Los efectos de etoricoxib 120 mg sobre la exposición (AUC0-24h) a estos componentes estrogénicos de PREMARIN fue menos de la mitad de la observada cuando PREMARIN se administró solo, y la dosis se aumentó de 0,625 a 1,25 mg. Se desconoce el significado clínico de estos aumentos y no se estudiaron dosis superiores de PREMARIN en combinación con etoricoxib. Se deben tener en consideración estos aumentos de la concentración estrogénica al elegir terapia hormonal post-menopáusica para usar con etoricoxib, porque el aumento en la exposición estrogénica podría aumentar el riesgo de acontecimientos adversos asociados a la terapia hormonal sustitutiva. Prednisona/prednisolona: en estudios de interacción farmacológica, etoricoxib no tuvo efectos clínicamente importantes en la farmacocinética de prednisona/prednisolona. Digoxina: etoricoxib 120 mg administrado una vez al día durante 10 días a voluntarios sanos no alteró el AUC0-24h plasmático del estado estacionario o la eliminación renal de digoxina. Hubo un aumento en la Cmax de digoxina (aproximadamente del 33%). Este aumento no es generalmente importante para la mayoría de los pacientes. Sin embargo, los pacientes con un alto riesgo de presentar toxicidad por digoxina deben ser monitorizados cuando se administren concomitantemente etoricoxib y digoxina. Efecto de etoricoxib sobre fármacos metabolizados por sulfotransferasas. Etoricoxib es un inhibidor de la actividad de la sulfotransferasa humana, particularmente la SULT1E1, y se ha demostrado que aumenta las concentraciones séricas de etinilestradiol. Mientras que el conocimiento sobre los efectos de múltiples sulfotransferasas es actualmente limitado, y las consecuencias clínicas para muchos fárma-cos todavía están siendo investigadas, puede ser prudente tener precaución cuando se administre etoricoxib concomitantemente con otros fármacos que sean metabolizados principalmente por sulfotransferasas humanas (p. ej., salbu-tamol oral y minoxidil). Efecto de etoricoxib sobre fármacos metabolizados por isoenzimas del CYP. Según los estudios in vitro, no cabe esperar que etoricoxib inhiba los citocromos P450 (CyP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4. En un estudio en sujetos sanos, la administración diaria de etoricoxib 120 mg no alteró la actividad del CyP3A4 hepático, determinada por la prueba del aliento con eritromicina. Efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de etorico-xib. La vía principal del metabolismo de etoricoxib es dependiente de las enzimas CyP. El CyP3A4 parece contribuir al metabolismo de etoricoxib in vivo. Los estudios in vitro indican que el CyP2D6, CyP2C9, CyP1A2 y CyP2C19 también pueden catalizar la principal vía metabólica, pero, cuantitativamente, sus funciones no se han estudiado in vivo. Ketoconazol: ketoconazol, un inhibidor potente del CyP3A4, administrado a voluntarios sanos, a dosis de 400 mg una vez al día durante 11 días, no tuvo ningún efecto clínicamente importante en la farmacocinética de la dosis única de 60 mg de etoricoxib (aumento del AUC del 43%). Rifampicina: la administración conjunta de etoricoxib con rifampicina, un inductor potente de las enzimas del CyP, produjo una disminución del 65% en las concentraciones plasmáticas de etoricoxib. Esta interacción podría producir la reaparición de los síntomas cuando etoricoxib se administra conjunta-mente con rifampicina. Mientras que esta información podría sugerir un aumento de la dosis, no se han estudiado dosis de etoricoxib superiores a las mencionadas para cada indicación en combinación con rifampicina, y por tanto no se recomiendan (véase la sección 4.2). Antiácidos: los antiácidos no afectan a la farmacocinética de etoricoxib de forma clínicamente relevante. 4.6 Embarazo y lactancia. Embarazo: No se recomienda el uso de etoricoxib, ni el de cualquier fármaco con capacidad conocida para inhibir la COx-2, en mujeres que intenten concebir. No se dispone de datos clínicos sobre embarazos expuestos a etoricoxib. Los estudios en animales han demostrado toxicidad sobre la reproducción (véase la sección 5.3). Se desconocen los riesgos potenciales en humanos durante el embarazo. Etoricoxib, al igual que otras especialidades farmacéuticas que inhiben la síntesis de prostaglandinas, puede causar inercia uterina y cierre prematuro del conducto arterioso durante el último trimestre. Etoricoxib está contraindicado en el embarazo (véase la sección 4.3). Si una mujer se queda embarazada durante el tratamiento, se debe interrumpir el tra-tamiento con etoricoxib. Lactancia: Se desconoce si etoricoxib se excreta por la leche humana. Etoricoxib se excreta en la leche de ratas lactantes. No se recomienda el uso de etoricoxib durante la lactancia (véanse las secciones 4.3 y

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5.3). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, los pacientes que presenten mareo, vértigo o somnolencia mientras toman etoricoxib deben evitar la conducción de vehículos y el manejo de maquinaria. 4.8 Reacciones adversas. La seguridad de etoricoxib fue evaluada en ensayos clínicos en 7.152 individuos, incluyendo 4.614 pacientes con artrosis, artritis reumatoide, lumbago crónico o espondilitis anquilosante (aproximadamente 600 pacientes con artrosis o artritis reumatoide fueron tratados durante un año o más). En estudios clínicos, el perfil de reacciones adversas fue similar en pacientes con artrosis o artritis reumatoide tratados con etoricoxib durante 1 año o más. En un estudio clínico de artritis gotosa aguda, se administró a los pacientes etoricoxib 120 mg una vez al día durante ocho días. El perfil de acontecimientos adversos en este estudio fue similar en términos generales al comunicado en los estudios combinados de artrosis, AR y lumbago crónico. En un programa de seguridad cardiovascular de los datos agrupados de tres ensayos controlados con un comparador activo, 17.412 pacientes con artrosis o artritis reumatoide recibieron tratamiento con etoricoxib (60 mg o 90 mg) durante un periodo medio de aproximadamente 18 meses. Los datos de seguridad y los detalles de este programa se presentan en la sección 5.1. En estudios clínicos realizados en pacientes tratados con 30 mg, 60 mg o 90 mg de etoricoxib durante un período de hasta 12 semanas, en los estudios del Programa MEDAL o en la experiencia tras la comercialización, se comunicaron las siguientes reacciones adversas, con una incidencia mayor que placebo en pacientes con artrosis, artritis reumatoide, lumbago crónico o espondilitis anquilosante: [Muy frecuentes (≥1/10) Frecuentes (≥1/100 a <1/10) Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100) Raras (≥1/10.000 a <1/1.000) Muy raras (<1/10.000) frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)]. Infecciones e infestaciones: Poco frecuentes: gastroenteritis, infección de vías respiratorias altas, infección urinaria. Trastornos del sistema inmunológico: Muy raras: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema, reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluyendo shock. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuentes: edema/retención de líquidos. Poco frecuentes: aumento o descenso del apetito, aumento de peso. Trastornos psiquiátricos: Poco frecuentes: ansiedad, depresión, disminución de la agudeza mental. Muy raras: confusión, alucinaciones. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: mareos, cefalea. Poco frecuentes: disgeusia, insomnio, parestesia/hipoestesia, somnolencia. Trastornos oculares: Poco frecuentes: visión borrosa, conjuntivitis. Trastornos del oído y del laberinto: Poco frecuentes: tinnitus, vértigo. Trastornos cardia-cos: Frecuentes: palpitaciones. Poco frecuentes: fibrilación atrial, insuficiencia cardiaca congestiva, cambios no específicos del ECG, infarto de miocardio*. Trastornos vasculares: Frecuentes: hipertensión. Poco frecuentes: rubefac-ción, accidente cerebrovascular*, accidente isquémico transitorio. Muy raras: crisis hipertensivas. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Poco frecuentes: tos, disnea, epistaxis. Muy raras: broncoespasmo. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: trastornos gastrointestinales (p. ej., dolor abdominal, flatulencia, pirosis), diarrea, dispepsia, molestias epigástricas, náuseas. Poco frecuentes: distensión abdominal, reflujo ácido, cambio en el patrón del movimiento intestinal, estreñimiento, boca seca, úlcera gastroduodenal, síndrome de colon irritable, esofagitis, úlcera bucal, vómito, gastritis. Muy raras: úlceras pépticas incluyendo perforación y hemorragia gastrointestinal (principalmente en ancianos). Trastornos hepatobiliares: Muy raras: hepatitis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: equimosis. Poco frecuentes: edema facial, prurito, erupción. Muy raras: urticaria, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica. Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseos: Poco frecuentes: calambre/espasmo muscular, artromialgias/rigidez musculoesquelética. Trastornos renales y urinarios: Poco frecuentes: proteinuria. Muy raras: insuficiencia renal, incluyendo fallo renal, normalmente reversible después de la interrupción del tratamiento (véase la sección 4.4). Trastornos generales y alteraciones en el lugar de admi-nistración: Frecuentes: astenia/fatiga, síndrome seudogripal. Poco frecuentes: dolor torácico. Exploraciones complementarias: Frecuentes: aumento de ALT, aumento de AST. Poco frecuentes: aumento del nitrógeno ureico en sangre, aumento de la creatinin fosfoquinasa, descenso del hematócrito, disminución de la hemoglobina, hiperpotasemia, disminución de leucocitos, disminución de plaquetas, aumento de la creatinina sérica, aumento del ácido úrico. Raras: disminución del sodio en sangre. Se han comunicado las siguientes reacciones adversas graves asociadas con el uso de AINEs y no pueden ser excluidas para etoricoxib: nefrotoxicidad incluyendo nefritis intersticial y síndro-me nefrótico; hepatotoxicidad incluyendo insuficiencia hepática, ictericia y pancreatitis. (*) Mediante el análisis de los estudios clínicos a largo plazo, controlados con placebo y con tratamiento activo, se ha asociado a los inhibido-res selectivos de la COx-2 con un mayor riesgo de acontecimientos arteriales y trombóticos graves, incluyendo infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. Según datos existentes, el aumento absoluto del riesgo para estos acontecimientos es poco probable que supere el 1% al año (poco frecuente). 4.9 Sobredosis. En estudios clínicos, la administración de dosis únicas de etoricoxib de hasta 500 mg y de dosis múltiples de hasta 150 mg/día durante 21 días no produjo toxicidad significativa. Ha habido informes de sobredosis aguda con etoricoxib, aunque en la mayoría de los casos las experiencias adversas no se comunicaron. Las experiencias adversas observadas con más frecuencia, fueron coherentes con el perfil de seguridad de etoricoxib (p. ej. acontecimientos gastrointestinales, acontecimientos cardiorenales). En caso de sobredosis es razonable emplear las medidas de apoyo habituales, p. ej., retirar el medicamento no absorbido del tracto GI, monitorizar clínicamente e instaurar tratamiento de soporte si es necesario. Etoricoxib no es dializable por hemodiálisis; se desconoce si puede serlo por diálisis peritoneal. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. 5.1 Propiedades farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: productos antiinflamatorios y antirreumáticos, no esteroideos, coxibes, Código ATC: M01 AH05. Mecanismo de acción. Etoricoxib es un inhibidor por vía oral, selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COx-2) dentro del intervalo de dosis terapéuticas. En estudios clínicos de farmacología, ACOxxEL produjo una inhibición dosis dependiente de la COx-2 sin inhibir la COx-1 a dosis de hasta 150 mg al día. Etoricoxib no inhibió la síntesis gástrica de prostaglandinas y no tuvo efecto sobre la función plaquetaria. La ciclooxigenasa es responsable de la síntesis de prostaglandinas. Se han identificado dos isoformas, la COx-1 y la COx-2. Se ha demostrado que la COx-2 es la isoforma de la enzima que resulta inducida por los estímulos proinflamatorios y ha sido propuesta como principal responsable de la síntesis de los mediadores prostanoides del dolor, la inflamación y la fiebre. La COx-2 también interviene en la ovulación, la implantación y el cierre del conducto arterioso, la regulación de la función renal y en las funciones del sistema ner-vioso central (inducción de la fiebre, percepción del dolor y función cognoscitiva). También puede intervenir en la cicatrización de la úlcera. Se ha identificado la COx-2 en los tejidos que rodean las úlceras gástricas en el hombre, pero no se ha establecido su relevancia en la cicatrización de las úlceras. Eficacia. En pacientes con artrosis, etoricoxib 60 mg una vez al día logró mejorías importantes en el dolor y en las evaluaciones por el paciente del estado de la enfermedad. Estos efectos beneficiosos se observaron ya desde el segundo día de tratamiento y se mantuvieron hasta 52 semanas. Estudios con etoricoxib 30 mg una vez al día, demostraron una eficacia superior a placebo du-rante las 12 semanas de tratamiento (empleando evaluaciones similares a las de los estudios anteriores). En un estudio de búsqueda de dosis, etoricoxib 60 mg demostró una mejoría significativamente mayor que la dosis de 30 mg en las 3 variables primarias tras 6 semanas de tratamiento. No se ha estudiado la dosis de 30 mg en artrosis de la mano. En pacientes con artritis reumatoide (AR), la administración de etoricoxib 90 mg una vez al día proporcionó mejorías significativas en el dolor, la inflamación y la movilidad. Estos efectos beneficiosos se mantuvieron durante los periodos de tratamiento de 12 semanas. En pacientes con crisis de artritis gotosa aguda, etoricoxib 120 mg una vez al día durante un periodo de tratamiento de ocho días, alivió el dolor y la inflamación moderados a extremos de la articulación de modo comparable a indometacina 50 mg tres veces al día. El alivio del dolor se observó a las cuatro horas del inicio del tratamiento. En pacientes con espondilitis anquilosante, 90 mg de etoricoxib una vez al día dio lugar a la mejoría significativa del dolor, la inflamación, la rigidez y la función de la columna vertebral. Se observó el beneficio clínico de etoricoxib al segundo día después de iniciar el tratamiento y se mantuvo a lo largo del periodo de tratamiento de 52 semanas. En estudios específicamente diseñados para medir el comienzo de acción de etoricoxib, el inicio de acción se produjo a los 24 minutos de la administración de la dosis. Seguridad. Programa multinacional con etoricoxib y diclofenaco en la artritis a largo plazo (Multinacional Etoricoxib and Diclofenac Ar-thritis Long-term, MEDAL). El programa MEDAL fue un programa de seguridad cardiovascular (CV) prospectivo, de los datos agrupados de tres ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con un comparador activo, el estudio MEDAL, EDGE II y EDGE. El estudio MEDAL fue un estudio de variables de desenlaces CV, en 17.804 pacientes con artrosis y 5.700 pacientes con artritis reumatoide tratados con etoricoxib 60 (artrosis) o 90 mg (artrosis y artritis) o diclofenaco 150 mg al día durante un período medio de 20,3 meses (un máximo de 42,3 meses, mediana de 21,3 meses). En este ensayo clínico, sólo se registraron los acontecimientos adversos graves y los abandonos debidos a cualquier tipo de acontecimiento adverso. Los estudios EDGE y EDGE II compararon la tolerabilidad gastrointestinal de etoricoxib frente a diclofenaco. El estudio EDGE incluyó a 7.111 pacientes con artrosis tratados con una dosis de etoricoxib de 90 mg al día (1,5 veces la dosis recomendada en la artrosis) o diclofenaco 150 mg al día durante un período medio de 9,1 meses (máximo 16,6 meses, mediana 11,4 meses). El estudio EDGE II incluyó a 4.086 pacien-tes con artritis reumatoide tratados con etoricoxib 90 mg al día o diclofenaco 150 mg al día durante un período medio de 19,2 meses (máximo 33,1 meses, mediana 24 meses). En el programa agrupado MEDAL, 34.701 pacientes con artrosis o artritis reumatoide fueron tratados durante un periodo medio de 17,9 meses (máximo 42,3 meses, mediana 16,3 meses). De éstos, aproximadamente 12.800 pacientes recibieron tratamiento durante más de 24 meses. Los pacientes incluidos en este Programa presentaban un amplio abanico de factores de riesgo cardiovascular y gastrointestinal en el momento basal. No podían participar en el estudio los pacientes con historia reciente de infarto de miocardio, injerto de derivación de las arterias coronarias o intervención coronaria percutánea en los 6 meses previos al reclutamiento. En los estudios se permitió el uso de fármacos gastroprotectores y de aspirina a dosis bajas. Seguridad global: No hubo diferencias significativas entre etoricoxib y diclofenaco en la tasa de acontecimientos cardiovasculares trombóticos. Los acontecimientos adversos cardiorenales se observaron con mayor frecuencia con etoricoxib que con diclofenaco, y este efecto fue dosis dependiente (ver resultados específicos más adelante). Los acontecimientos adversos gastrointestinales y hepáticos se observaron con una frecuencia significativamente mayor con diclofenaco que con etoricoxib. La incidencia de acontecimientos adversos en EDGE y EDGE II y de acontecimientos adversos considerados graves o que provocaron la interrupción del tratamiento en el estudio MEDAL fue mayor con etoricoxib que con diclofenaco. Resultados de seguridad cardiovasculares: La tasa de acontecimientos adversos graves cardiovasculares trombóticos confirmados (acontecimientos cardiacos, cerebrovasculares y vasculares periféricos), fue comparable entre etoricoxib y diclofenaco y los datos se resumen en la tabla siguiente.

TAbLA 1: TASAS DE ACONTECIMIENTOS CV TROMbóTICOS CONFIRMADOS(Programa MEDAL agrupado)

Etoricoxib (N=16.819) 25.836 Pacientes-Año

Diclofenaco (N=16.483)24.766 Pacientes-Año

Comparación entre tratamientos

Tasa†

(IC al 95%)Tasa†

(IC al 95%)Riesgo Relativo(IC al 95%)

ACONTECIMIENTOS ADVERSOS GRAVES CARDIOVASCULARES TROMbóTICOS CONfIRMADOS

Por protocolo 1,24 (1,11, 1,38) 1,30 (1,17, 1,45) 0,95 (0,81, 1,11)

Intención de tratar 1,25 (1,14, 1,36) 1,19 (1,08, 1,30) 1,05 (0,93, 1,19)

ACONTECIMIENTOS CARDIACOS CONfIRMADOS

Por protocolo 0,71 (0,61, 0,82) 0,78 (0,68, 0,90) 0,90 (0,74, 1,10)


ACONTECIMIENTOS CEREbROVASCULARES CONfIRMADOS

Por protocolo 0,34 (0,28, 0,42) 0,32 (0,25, 0,40) 1,08 (0,80, 1,46)


ACONTECIMIENTOS VASCULARES PERIféRICOS CONfIRMADOS

Por protocolo 0,20 (0,15, 0,27) 0,22 (0,17, 0,29) 0,92 (0,63, 1,35)


† Acontecimientos por 100 pacientes-año; IC = Intervalo de confianza. N = número total de pacientes incluidos en la población por protocolo. Por protocolo: todos los acontecimientos durante el tratamiento de estudio o en los 14 días tras su interrupción (excluidos: pacientes que tomaron < 75% de la medicación de estudio o que tomaron AINEs diferentes a los del estudio >10% del tiempo). Intención de tratar: todos los acontecimientos confirmados hasta el final del estu-dio (incluyendo a pacientes potencialmente expuestos a intervenciones que no son del estudio tras la interrupción del medicamento del estudio). Número total de pacientes aleatorizados, n =17.412 con etoricoxib y 17.289 con diclofenaco.

2222

No hubo diferencias estadísticamente significativas en las tasas de acontecimientos trombóticos entre etoricoxib y diclofenaco en todos los subgrupos analizados, incluyendo categorías de pacientes con distinto riesgo cardiovascular basal. Al analizar los datos separadamente, los riesgos relativos de los acontecimientos adversos graves cardiovasculares trombóticos confirmados fueron similares con etoricoxib 60 mg o 90 mg, comparados con diclofenaco 150 mg. La mortalidad CV, así como la mortalidad total, fueron similares entre los grupos de tratamiento de etoricoxib y diclofenaco. Acontecimientos cardiorenales: Aproximadamente el 50% de los pacientes incluidos en el estudio MEDAL, presentaban antecedentes de hipertensión en el momento basal. En el estudio, la incidencia de abandonos por acontecimientos adversos relacionados con la hipertensión fue estadística y significativamente mayor con etoricoxib que con diclofenaco. La incidencia de acontecimientos adversos de insuficiencia cardiaca congestiva (abandonos y acontecimientos graves) se produjo en tasas similares con etoricoxib 60 mg comparado con diclofenaco 150 mg, pero fue mayor para etoricoxib 90 mg comparado con diclofenaco 150 mg (estadísticamente significativa para etoricoxib 90 mg frente a diclofenaco 150 mg en la cohorte de artrosis del MEDAL). La incidencia de acontecimientos adversos confirmados de insuficiencia cardiaca congestiva (acontecimientos que fueron graves y que requirieron hospitalización o acudir al servicio de Urgencias) no fue significativamente mayor con etoricoxib que con diclofenaco 150 mg, y este efecto fue dosis dependiente. La incidencia de abandonos por acontecimientos adversos relacionados con edema fue mayor con etoricoxib que con diclofenaco 150 mg y este efecto fue dosis dependiente (estadísticamente sig-nificativo para etoricoxib 90 mg, pero no para etoricoxib 60 mg). Los resultados cardiorenales para EDGE y EDGE II fueron coherentes con los descritos para el estudio MEDAL. En los estudios individuales del programa MEDAL, para etoricoxib (60 mg o 90 mg), la incidencia absoluta de abandonos en cada grupo de tratamiento fue de hasta el 2,6% para hipertensión, de hasta el 1,9% para edema y de hasta el 1,1% para insuficiencia cardiaca congestiva, con tasas superiores de abandono observadas con etoricoxib 90 mg que con etoricoxib 60 mg. Resultados de tolerabilidad gastrointestinal del programa MEDAL: En cada uno de los tres estudios que componen el programa MEDAL, se observó una tasa significativamente menor de abandonos del tratamiento por acontecimientos adversos GI clínicos (p. ej., dispepsia, dolor abdominal, úlcera), con etoricoxib comparado con diclofenaco. Las tasas de abandonos por aconteci-mientos adversos GI clínicos, por 100 pacientes-año, durante el periodo entero del estudio fueron las siguientes: 3,23 con etoricoxib y 4,96 con diclofenaco en el estudio MEDAL; 9,12 con etoricoxib y 12,28 con diclofenaco en el estu-dio EDGE; y 3,71 con etoricoxib y 4,81 con diclofenaco en el estudio EDGE II. Resultados de seguridad gastrointestinal del programa MEDAL: Los acontecimientos GI superiores totales se definieron como perforaciones, úlceras y he-morragias. El subgrupo de acontecimientos GI superiores totales considerados como complicados incluyó perforaciones, obstrucciones y hemorragias complicadas; el subgrupo de acontecimientos GI superiores considerados como no complicados incluyó hemorragias y úlceras no complicadas. Se observó una tasa significativamente menor de acontecimientos GI superiores totales con etoricoxib comparado con diclofenaco. No hubo diferencias significativas en la tasa de acontecimientos complicados entre etoricoxib y diclofenaco. Para el subgrupo de acontecimientos hemorrágicos GI superiores (complicados y no complicados combinados), no hubo diferencias significativas entre etoricoxib y diclofenaco. El beneficio del tracto gastrointestinal superior de etoricoxib comparado con diclofenaco no fue estadísticamente significativo en pacientes que tomaban de forma concomitante dosis bajas de aspirina (aproximadamente el 33% de los pacientes). Las tasas por 100 pacientes-año de acontecimientos clínicos confirmados del tracto GI superior (perforaciones, úlceras y hemorragias (PUHs)), complicados y no complicados, fueron de 0,67 (IC al 95%: 0,57, 0,77) con etoricoxib y 0,97 (IC al 95%: 0,85, 1,10) con diclofenaco, lo que origina un riesgo relativo de 0,69 (IC al 95%: 0,57, 0,83). Se evaluó la tasa de acontecimientos del tracto GI superior confirmados en los pacientes de edad avanzada, observándose la mayor reducción en los pacientes > 75 años de edad (1,35 [IC al 95%: 0,94, 1,87] frente a 2,78 [IC al 95%: 2,14, 3,56] acontecimientos por 100 pacientes-año con etoricoxib y diclofenaco, respectivamente). Las tasas de acontecimientos clínicos confirmados del tracto GI inferior (perforación del intestino delgado o grueso, obstrucción o hemorragia (POHs) no fueron significativamente diferentes entre etoricoxib y diclofenaco. Resultados de seguridad hepáticos del programa MEDAL: Etoricoxib se asoció a una tasa menor, de manera estadísticamente significativa, de abandonos por acontecimientos adversos hepáticos que diclofenaco. En el programa MEDAL agrupado, el 0,3% de los pacientes en tratamiento con etoricoxib y el 2,7% de los pacientes en tratamiento con diclofenaco, abandonaron debido a las experiencias adversas hepáticas. La tasa por 100 pacientes-año fue de 0,22 para etoricoxib y de 1,84 para diclofenaco (el valor p fue < 0,001 para etoricoxib frente a diclofenaco). No obstante, la mayoría de las experiencias adversas hepáticas en el programa MEDAL no fueron graves. Datos adicionales de seguridad cardio-vascular trombótica. En estudios clínicos, excluyendo los estudios del programa MEDAL, se trató aproximadamente a 3.100 pacientes con etoricoxib ≥60 mg al día durante 12 semanas o más. No hubo diferencias discernibles en la tasa de acontecimientos cardiovasculares trombóticos graves confirmados entre los pacientes tratados con etoricoxib ≥60 mg, placebo o AINEs diferentes de naproxeno. No obstante, la tasa de estos acontecimientos fue mayor en los pacientes tratados con etoricoxib en comparación con los que recibieron naproxeno 500 mg dos veces al día. La diferencia en la actividad antiplaquetaria entre algunos AINEs que inhiben la COx-1 y los inhibidores selectivos de la COx-2 puede tener importancia clínica en los pacientes con riesgo de presentar episodios tromboembólicos. Los inhibidores selectivos de la COx-2 reducen la formación de prostaciclina sistémica (y por tanto, posiblemente la endote-lial) sin afectar al tromboxano plaquetario. No se ha establecido la relevancia clínica de estas observaciones. Datos adicionales de seguridad gastrointestinal. En dos estudios endoscópicos doble ciego de 12 semanas de duración, la incidencia acumulada de úlcera gastroduodenal fue significativamente menor en pacientes tratados con etoricoxib 120 mg una vez al día que en los pacientes que recibieron naproxeno 500 mg dos veces al día o ibuprofeno 800 mg tres veces al día. Etoricoxib tuvo una incidencia de úlcera mayor que placebo. Estudio de la función renal en ancianos. Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con grupos paralelos evaluó los efectos de 15 días de tratamiento con etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg, 2 veces al día), naproxeno (500 mg, 2 veces al día) y placebo, en la excreción urinaria de sodio, la presión arterial, y otros parámetros de la función renal, en sujetos de 60 a 85 años de edad con una dieta de sodio de 200 mEq/día. Etoricoxib, celecoxib y naproxeno tuvieron efectos similares en la excreción urinaria de sodio después de 2 semanas de tratamiento. Todos los comparadores activos mostraron un aumento en relación a placebo en las presiones arteriales sistólicas; sin embargo, etoricoxib se asoció con un aumento estadísticamente significativo en el Día 14 cuando se comparó con celecoxib y naproxeno (cambio medio desde el valor basal de la presión arterial sistólica: etoricoxib 7,7 mg Hg, celecoxib 2,4 mg Hg, naproxeno 3,6 mg Hg). 5.2 Propiedades farmacocinéticas. Absorción: Administrado por vía oral, etoricoxib se absorbe bien. La biodisponibi-lidad absoluta es aproximadamente del 100 %. Tras administrar 120 mg una vez al día hasta alcanzar el estado estacionario, la concentración plasmática máxima (media geométrica Cmax = 3,6 µg/ml) se observó aproximadamente 1 hora después de la administración a adultos en ayunas (Tmax). La media geométrica del área bajo la curva (AUC0-24h) fue de 37,8 µg•hr/ml. La farmacocinética de etoricoxib es lineal en el rango de dosis clínica. Dosis con alimentos (una comida rica en grasas) no tuvieron efecto sobre el grado de absorción de etoricoxib después de la administración de una dosis de 120 mg. El índice de absorción se vio afectado, resultando en un descenso del 36% en la Cmax y en un aumento en el Tmax a las 2 horas. Estos datos no se consideran clínicamente significativos. En ensayos clínicos, etoricoxib se administró sin tener en consideración la ingesta de alimento. Distribución. Etoricoxib se une a pro-teínas plasmáticas humanas en aproximadamente un 92 % en el rango de concentraciones de 0,05 a 5 µg/ml. El volumen de distribución (Vdss) en el estado estacionario es de unos 120 litros en seres humanos. Etoricoxib atraviesa la placenta en ratas y conejos, y la barrera hematoencefálica en ratas. Metabolismo. Etoricoxib es intensamente metabolizado, de forma que < 1% de una dosis se recupera en orina como fármaco original. La principal vía metabólica para formar el 6’-hidroximetil derivado es la catalizada por las enzimas del CyP. La CyP3A4 parece contribuir al metabolismo de etoricoxib in vivo. Los estudios in vitro indican que la CyP2D6, CyP2C9, CyP1A2 y CyP2C19 también pueden catalizar la principal vía metabólica, pero cuantitativamente sus funciones no se han estudiado in vivo. Se han identificado cinco metabolitos en el hombre. El principal metabolito es el derivado de etoricoxib ácido 6’-carboxílico, for-mado por la posterior oxidación del 6’-hidroximetil derivado. Estos metabolitos principales no demuestran actividad medible, o son sólo débilmente activos como inhibidores de la COx-2. Ninguno de estos metabolitos inhibe la COx-1. Eliminación. Tras la administración por vía intravenosa de una dosis radiomarcada de 25 mg de etoricoxib a sujetos sanos, se recuperó el 70 % de la radiactividad en orina, y el 20% en heces, principalmente como metabolitos. Menos del 2% se recuperó como fármaco sin metabolizar. La eliminación de etoricoxib se produce casi exclusivamente por el metabolismo, seguido por la eliminación renal. Las concentraciones de etoricoxib alcanzan el estado estacionario en un plazo de siete días tras la administración de una dosis única diaria de 120 mg, con un cociente de acumulación de aproximadamente 2, que corresponde a una semivida de unas 22 horas. Se calcula que el aclaramiento plasmá-tico después de una dosis intravenosa de 25 mg es de aproximadamente unos 50 ml/min. Características en los pacientes. Ancianos: la farmacocinética en ancianos (65 años o más) es similar a la de personas jóvenes. Sexo: la farma-cocinética de etoricoxib es similar en varones y mujeres. Insuficiencia hepática: los pacientes con disfunción hepática leve (puntuación 5-6 en la clasificación de Child-Pugh) que recibieron una dosis diaria de 60 mg de etoricoxib, pre-sentaron un AUC medio aproximadamente un 16% superior al de sujetos sanos a los que se les administró la misma dosis. Los pacientes con disfunción hepática moderada (puntuación 7-9 en la clasificación de Child-Pugh) que recibieron una dosis de 60 mg de etoricoxib cada dos días tuvieron un AUC medio similar al de los sujetos sanos a los que se les administraron 60 mg de etoricoxib una vez al día; no se ha estudiado etoricoxib 30 mg una vez al día en esta población. No hay datos clínicos ni farmacocinéticos en pacientes con disfunción hepática grave (puntuación ≥10 en la clasificación de Child-Pugh). (Véanse las secciones 4.2 y 4.3). Insuficiencia renal: la farmacocinética de una dosis única de 120 mg de etoricoxib en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave y pacientes con enfermedad renal en fase terminal tratados con hemodiálisis, no fue significativamente diferente de la correspondiente a sujetos sanos. La hemodiálisis no contribuyó significativamente a la eliminación (aclaramiento con diálisis aproximadamente 50 ml/min). (Véanse las secciones 4.3 y 4.4). Pacientes pediátricos: no se ha estudiado la farmacocinética de etoricoxib en pacientes pediátricos (< 12 años de edad). En un estudio farmacocinético (n=16) realizado en adolescentes (edad de 12 a 17), la farmacocinética en adolescentes que pesan de 40 a 60 kg a los que se les administraron 60 mg de etoricoxib una vez al día y adolescentes >60 kg a los que se les administraron 90 mg de etoricoxib una vez al día fueron similares a la farmacocinética en adultos a los que se les administraron 90 mg de etoricoxib una vez al día. No se ha establecido la seguridad y eficacia de etoricoxib en pacientes pediátricos (véase la sección 4.2). 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad. En estudios preclínicos, se ha demostrado que etoricoxib no es genotóxico. Etoricoxib no fue cancerígeno en ratones. Las ratas desarrollaron adenomas hepatocelulares y de las células foliculares del tiroides a >2 veces la dosis diaria humana [90 mg] basada en la exposición sistémica cuando se administraron diariamente durante aproximadamente dos años. Los adenomas hepatocelulares y de las células foliculares del tiroides observados en ratas se consideran una consecuencia del mecanismo específico de las ratas relacionado con la inducción de la enzima hepática CyP. No se ha demostrado que etoricoxib cause inducción de la enzima hepática CyP3A en humanos. En la rata, la toxicidad gastrointestinal de etoricoxib aumentó con la dosis y el tiempo de exposición. En el estudio de toxicidad de 14 semanas, etoricoxib causó úlceras gastrointestinales a exposiciones superiores a las observadas en el hombre a la dosis terapéutica. En el estudio de toxicidad de 53 y 106 semanas, también se obser-varon úlceras gastrointestinales a exposiciones comparables a las observadas en el hombre a la dosis terapéutica. En perros, se observaron anomalías renales y gastrointestinales a exposiciones elevadas. Etoricoxib no fue teratógeno en estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas a 15 mg/kg/día (esto representa aproximadamente 1,5 veces la dosis diaria humana [90 mg] basada en la exposición sistémica). En conejos, a niveles de exposición inferiores a la exposición clínica a la dosis diaria humana (90 mg), se observó un aumento relacionado con el tratamiento en las malformaciones cardiovasculares. Sin embargo, no se observaron malformaciones fetales externas o esqueléticas relacionadas con el tratamiento. En ratas y conejos, hubo un aumento dependiente de la dosis en la pérdida post implantación a exposiciones mayores o iguales a 1,5 veces la exposición humana. (Véanse las secciones 4.3 y 4.6). Etoricoxib se excreta en la leche de ratas lactantes a concentraciones aproximadamente dos veces las del plasma. Hubo un descenso en el peso de las crías tras la exposición de las crías a la leche de madres lactantes a las que se les administraba etoricoxib durante la lactancia. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6.1 Lista de excipientes. Núcleo: fosfato de calcio hidrogenado (anhidro). Croscarmelosa de sodio. Estearato de magnesio. Celulosa microcristalina. Re-cubrimiento del comprimido: Cera de carnauba. Lactosa monohidrato. Hipromelosa. Dióxido de titanio (E-171). Triacetina. Los comprimidos de 30, 60 y 120 mg también contienen laca carmín índigo (E-132) y óxido de hierro amarillo (E-172). 6.2 Incompatibilidades. No aplicable. 6.3 Periodo de validez. 3 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación. frascos: Mantener el envase perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad. blisters: Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad. 6.5 Naturaleza y contenido del envase. 30 mg. blisters de aluminio/aluminio en envases que contienen 2, 7, 14, 20, 28 o 98 comprimidos, o multi-envases contenien-do 98 (2 envases de 49) comprimidos. 60, 90 y 120 mg. blisters de aluminio/aluminio en envases que contienen 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 100 comprimidos o multi-envases conteniendo 98 (2 envases de 49) comprimidos. blisters de aluminio /aluminio (unidosis) en envases de 50 o 100 comprimidos. frascos de HDPE redondos, blancos con cierre de polipropileno blanco que contienen 30 comprimidos y 2 desecantes de 1 gramo o 90 comprimidos y 1 desecante de 1 gramo. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. A continuación se indican los precios de los tamaños de envases comercializados: ACOxxEL 30 mg, 28 comprimidos recubiertos con película, 29,44€ (IVA); ACOxxEL 60 mg, 28 comprimidos recubiertos con película, 32,50€ (IVA); ACOxxEL 90 mg, 28 comprimidos recubiertos con película, 33,92€ (IVA); ACOxxEL 120 mg, 7 comprimidos recubiertos con película, 8,96€ (IVA). 6.6 Precauciones especiales de eliminación. Ninguna especial. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Merck Sharp & Dohme de España, S. A. C/ Josefa Valcárcel, 38. 28027 - MADRID. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. ACOxxEL 30 mg comprimidos recubiertos con película: 71.587. ACOxxEL 60 mg comprimidos recubiertos con película: 71.588. ACOxxEL 90 mg comprimidos recubiertos con película: 71.589. ACOxxEL 120 mg comprimidos recubiertos con película: 71.590. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Octubre 2009. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. Octubre 2009. 11. REPRESENTANTE LOCAL: faes fARMA, S.A. Máximo Aguirre, 14. 48940 - Leioa (Vizcaya).

Bibliografía: 1. Una comparación de la eficacia terapeútica y la tolerabilidad de etoricoxib y diclofenaco en pacientes con artorisis. ficha Técnica ACOxxEL (Etoricoxib). 2. Zacher J, feldman D, Gerli R, Scott D, Hou SM, Uebelhart D, Rodger IW, Ozturk ZE; Grupo de Estudio de etoricoxib en artrosis. Curr Med Res Opin. 2003; 19(8): 725-36. 3. Cannon CP, Curtis SP, fitzGerald GA, Krum H, Kaur A, bolognese JA, Reicin AS, bombardier C, Weinblatt ME, van der Heijde D, Erdmann E, Laine L, en representación del Comité Científico del Programa MEDAL. Resultados cardiovasculares con etoricoxib y diclofenaco en pacientes con artrosis y artritis reumatoide en el programa multinacional de etoricoxib y diclofenaco en artritis a largo plazo.Lancet 2006; 368: 1771-81.

+ Marca registrada Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.

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La dosis máxima diaria recomendada es de 90 mg/día1

ESPONDILITISANQUILOSANTE1

90mg/día


ARTROSIS1

60mg/día


ARTRITISREUMATOIDE1

90mg/día

ARTRITISGOTOSA AGUDA1

120mg/día

ACOxxEL 120 mg sólo debe utilizarse en el período sintomático agudo (periodo máximo de uso, 8 días)1

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El primer estudio en ARTRITIS diseñado específicamente para evaluar la seguridad cardiovascular3

CONFIANZA EN LOS RESuLTADOS DEL PROGRAMA MEDAL

APROBADO PARA uNA AMPLIA GAMA DE INDICACIONES1JU

L.10

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x.38

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la evidencia publicada sobre etoricoxib en artrosis · 4 objetivo evaluar y comparar la eficacia y...

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