la disprotdnemia en de nefritis
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Rev. de il1erl. E. C. !Vcwarra 1/1: 112, 19S1J
CLÍ:'-i!CA ~IÉDICA (JNI\'EHSITARIA Y DEPARTAMENTO
DEL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES
CTENTÍFICAS.-GRANADA
La disprotdnemia en de nefritis
F. Infante Miranda, R. Infante Miranda, R. J. Mora-Lara
y E. Ortiz de Landázuri *
RESUMEN
Se ha estudiado el proteinograma de veintinueve enfermos nefríticos, de los que 7 se encontraban en la fase aguda, 17 en fase necrósica y 5 en fase de esclerosis.
Como hechos más salientes se han comprobado: en la fase aguda, poca alteración de las proteínas totales y, en ocasiones, una discreta elevación. La albúmina está descendida, y se encuentra un ligero aumento de la fracción Ol
y en algunos casos, de la ~ en la globulina. En la fase nefrósica, se ha encontrado una marcada disminución de las
proteínas totales, fundamentalmente a expensas de la albúmina; hay poca variación en las globulinas Cl 1 y ~. disminución de las y y, como hecho fundamental un gran aumento de la fracción Cl.,. Esta misma fracción está aumen-tada en el gluco y lipoproteícas. "
En las esclerosis renales las cifras de proteinemia son ligeramente bajas y el reparto en las fracciones no suele ofrecer una gran alteración.
El proteinograma urinario, pr-esenta un gran contraste con el sérico en las nefrosis. En él se encuentran, en relación con el suero, un gran aumento del porcentaje de albúmina, elevación de la fracción Cl
1 y gran descenso de
las globulinas Cl., y ~-
Se discuten -las peculiaridades de algunos -enfermos y las diferencias entre los proteinogramas del suero y de la orina.
Se considera la nefritis crónica como la secuela de una nefritis aguda, que pudo o no dar manifestaciones clínicas, y que evoluciona la mayoría de las veces por brotes de agudización y conduce en sus fases postreras a la muerte generalmente por uremia o insuficiencia cardíaca.
* Actualmente Departamento de Medicina In terna de la Escuela de Medicina del Estudio General de Navarra.
En esta historia natural de las nefritis que nosotros consideramos, de acuerdo con Addis 2
, la misma enfermedad· tanto en su fase aguda como crónica, se plantean complejos problemas que giran, de modo fundamental, alrededor del pronóstico. Así, en unos casos la evolución de los nefríticos crónicos es lenta, en otros rápida y algunos llegan a quedar prácticamente curados, aunque sigan existiendo pequeños signos de actividad, tales como
Junio, 1959 LA DISPROTEINEMIA E'l LA EVOLUCIÓN DE LAS NEFRITIS 113
una ligera albuminuria, escasos edemas, algún cilindro en el sedimento, o una discreta hipertensión arterial.
Los datos estadísticos de Murphy y Peters 23 señalan en las nefritis agudas un 34,4 por 100 de casos completamente curados; muertos en la fase aguda, 12,6 por 100; evolucionaron crónicamente un 36 por l 00 y el resto en el que no pudo conocerse su curso. De la sintomatología clínica, ni la proteinuria, ni la hematuria, ni el grado de edema, fueron datos de valor para el pronóstico. Sólo la hipertensión marcó de modo indudable la gravedad del proceso 26. 30.
Existirían, siguiendo este criterio según Murphy y Schulz 24 tres fases evolutivas en las nefritis: a) transitoria o período latente; b) degenerativa o síndrome nefrósico, y c) fase ((terminaln. Dentro de este sentido cronológico, los períodos pueden entremezclarse dando origen a las más variadas historias clínicas que· sin romper el sentido doctrinal establecido por Murphy, dan a las nefritis crónicas una sintomatología muy polimorfa. Lo importante es diferenciar en cada caso la tendencia a la malignización de los cuadros nefríticos que caminan hacia la esclerosis renal (persistencia de hipertensión, disminución del G. F. R., aumento de la uremia, etc.) de aquellos que llevan un curso degenerativo o nefrósico y con sintomatología edematosa y proteinúrica en los que, sin causa aparente, se observan ondas de mejoría o de empeoramiento.
Dentro de estas consideraciones clínicas, aceptadas hoy universalmente, el mérito de Jiménez Díaz y colab 4 ha sido precisar y dar una nueva concepción a las nefropatías al otorgar una peculiar importancia! al papel metabólico del riñón en la regulación de la homeostasis, y cuya perturbación originaría la evolución nefrósica de la nefritis. Es decir: mientras la fase terminal de la nefritis crónica estaría producida por lesión intrínseca irreductible, la fase degenerativa sería más funcional y de ahí lo ondulante de su evolución. Por esta razón, es de tan gran interés su
trabajo 4 sobre proteínas plasmáticas y riñón, donde señala la ccdisproteinemia nefropáticaJ> que aparece sobre todo en nefrosis infantiles y nefritis con cuadro nefrósico. Consiste esta alteración en hipoproteinemia, disminución de la albúmina y del cociente A/G y aumento de las globulinas alfa y beta, como ya hizo notar Wuhrman 35 •
Entre nosotros, Díaz Rubio y Segovia García 12 estudiaron también el proteinograma en las nefropatías, encontrando como hechos más salientes que las globulinas IX, están aumentadas en las nefrosis. mientras que son normales en la nefritis aguda e hipertensión nefrógena. Las globulinas IX,; ~ y 'Y las encuentran poco modificadas en las nefrosis, observando un aumento de estas últimas cuando mejoraba y desaparecieron los edemas.
El punto de vista de Jiménez Díaz y colaboradores 4 puede concretarse diciendo que la disproteinemia del nefrítico no es consecuencia de la proteinuria, ni ésta es la causa de los edemas. Existiría una unidad patogénica (la posible función reguladora del riñón en el metabolismo proteico) que, al alterarse en la fase nefrósica de las nefritis, ocasionaría su peculiar sintomatología clínica y electroforética. A pesar de que en la etiología del síndrome nefrósico intervengan factores tan distintos como los que recientemente ha señalado Derow 11
: unas veces tóxicos (metales pesados, tridiona, etc.); otras, enfermedades diversas como sífilis, malaria, amiloidosis, lupus eritematoso, trombosis de la vena renal, pericarditis constrictiva, o, en fin, otras causas más discutibles como la pielonefritis y finalmente las nefrosis de etiología desconocida o lipoidea 33 •
MATERIAL Y MÉTODOS
Se han estudiado 23 enfermos renales en distintos períodos de evolución. Las extracciones de sangre se realizaron en ayunas, dejándola a coagular espontáneamente.
IH F. lNFANTE-R. lNFANTE-R. J. MORA LARA-E:. O. LANDÁZURI Vol. Ill
La electroforesis sobre papel se realizó en aparato Elphor y las bandas se colorearon con azul de bromofenol, según el método de Durrum 13
•
Las proteínas totales se determinaron por el método del biuret de Weichselbaum.
Para la electroforesis de orina, se concentró ésta previamente hasta obtener un nivel proteico adecuado.
Las lecturas de las bandas coloreadas se hicieron en fotómetro Elphor delimitando las fracciones por asimilación a las curvas de Gauss; posteriormente fueron planimetradas deduciendo los porcentajes de su superficie.
RESULTADOS
Hemos clasificado los enfermos en tres grupos: l.º Nefritis agudas. 2.º Nefritis de evolución nefrósica; y 3.º Nefritis de evolución a la esclerosis. En los cuadros I,
lI y III se mencionan respectivamente los casos recogidos de nefritis en fase aguda ( 6 enf.), nefrósica (15 enf.) y esclerósica (5 enf.). Asimismo hemos seguido la evolución del proteinograma en sangre y orina en algunos casos de nefritis crónica, cuyos comentarios son los siguientes:
Caso 1.0-Nefritis en fase nefrósica S. S. T., varón 47 años, ingresa en nuestro servicio el día 5-1-57.
Dos años antes brote reumático que duró tres meses. Al año de ello (1956) molestias faríngeas seguidas de edemas palpebrales y
maleolares. Oliguría. Se mantienen así 4 meses en que le ponen d~eta hipoproteica y sin sal con lo que no mejora. Aumentan los edemas hasta convertirse en anasarca. Anorexia, astenia, disnea y derrame pleura izquierda. Se le instaura un tratamiento en su domicilio (doctor Sánchez Agesta) con dieta hiperproteica y sin sal, ACTH (100 mgs. x 10 día), Peniólina, Estreptomicina, Hierro y extracto hepático. Aumenta la diuresis, mejora el apetito. Pierde los edemas y desaparece el derrame pleural. Sin embargo vuelve a tener una nueva onda de edemas por lo que ingresa en nuestro, Servicio Universitario. El ,día 5-II-57, presenta: Anasarca, palidez, ascitis, circulación colateral en flancos y telangiectasias muy numerosas. Es-
tertores en bases. T. A. 14-10. Diuresis de 400 a 500 c. c. que se eleva a 700 con ccKatonium». A pesar de ello sigue aumentando de peso para volver a una fase de oliguria de 200 a 300 c. c./ día. Urea en sangre oscila entre 0,60 y 0,80 gramos por 1.000. Albuminuria de 8 grs. por 1.000. Cilindros granulosos. Hiponatruria de 2.25 mEq./24 h. Na/K = 0,1. Curiosamente y de modo espontáneo, tras una fiebre de 3 días (26 a 29-11-57), se inicia una onda de mejoría, desciende el peso, aumenta la diuresis y casi desaparece la albuminuria (sólo indicios a mediados de marzo). Luego vuelve a recrudecerse el cuadro de edemas y albuminuria a primeros de abril. En d gráfico se recoge de modo esquemático la evolución de la diuresis, de la urea sanguínea y los electrolitos urinarios. Los datos del proteinograma en la Tabla corresponden a los días 14 del II del 57 (9 días de evolución); 27-II-57 (22 días de evolución); 16-III-57 (39 días); 4-IV-57 (58 días); 12-VII-57 (157 días). Se puede observar coincidiendo con la onda de mejoría tras el acceso febril del 26 al 2 del II (días 21 al 24 de observación) una elevación de las proteínas totales, albúmina y gammas globulinas.
Llama la atención la estrecha correlación entre las cifras de protdnas totales, la diuresis y el cociente de las eliminaciones Na/K en orina, así como el descenso de la albuminuria cuando se normaliza el cuadro general. Se modifica la electroforesis en el sentido de un aumento de proteínas y de gammas globulinas. La nueva onda de mejoría al dar prednisona (del día 29-V al 12-VII, es decir, los días 142 y 154 de observación), coincidió con un nuevo descenso de los edemas y la albuminuria. finalmente es dado de alta en julio de 1957, volviendo periódicamente y encontrándose mejor. El día 24 de enero de 1958, en excelente aspecto, se hace nueva electroforesis (día 354 de observación), .encontrándose así la menor manifestación hepática (han desaparecido totalmente los edemas, y la proteinuria y el sedimento es normal) la T. A. y los recuentos de glóbulos y hemoglobina son igualmente normales. Sólo queda como manifestación patológica, una cifra de uremia de 1 gr. por 1.000. En resumen se puede hablar del llamado síndrome nefrósico recurrente policíclico 31 que actualmente está en una fase de aparente regresión, aunque según se acepta, para estos a. a. aún persistiría una lesión glomerular que justificaría la elevación de la urea como síntoma de actividad de su nefropatía en el momento que termina esta observación, siendo su proteinograma salvo la hipoproteinemia prácticamente normal.
Caso 2.0-F. S. V. 3 años, varón. Observac10n a partir del día 12-IX-56.
Nos refieren sus padres que desde los 30
}un/o, JIJSIJ LA DlSPROTEINEMIA EN LA EVOLUCIÓN DE LAS NEFRITIS 11:;
meses viene padeciendo amigdalitis de repetición. Hace 4 meses, al mejorar de una amigdalitis, edemas palpebrales por los que estuvo 45 días sin otra sintomatología. Volvió a tener otra amigdalitis y a aumentar los edemas. Fue diagnosticado de nefritis y le trataron con tiroides y extracto hepático. A los 15 días fue visto nor un pediatra que Je puso cortisona, por lo que aumentaron los edemas y la albuminuria. Luego fue tratado con ACTH y en el momento en que es visto sigue con la misma sintomatología. A Ja exploración presentaba una anasarca con T. A. 13-6. Tenía una albuminuria de 4 grms. por mil, un sedimento con cilindros hialinos granulosos, hemorrágicos y cereos. Anemia de 2.900.000, V. S. 135-138. Uremia, 0,30 grms. por 1.000. Se instaura un tratamiento con dieta proteica y sin sal, calcio y vit. C. Antíhistaminicos, rutina, reposo y calor local. Evolucionó con períodos de mejoría (disminución de los edemas, desaparición de la albuminuria) o empeoramiento.
La cifra de proteínas son independientes de ambos factores (edema y albuminuria) y se observa que prácticamente no varía. Igual falta de relación tiene la albúmina plasmática. Así se aorecia que el 8-UI-57 la cifra es de 0,77 grarrÍos por 100 y el 7-IV-57 de 0,20 grs. por 100, mientras que en ambas ocasiones la albuminuria era de 8 grs. por 1.000. El hecho más marcado es el gran aumento de las globulinas alfa-2 con gammas disminuídas y beta ligeramente superiores a lo normal.
Como ya hemos señalado y sucede en otros enfermos, contrasta extraordinariamente el patrón electroforético de las proteínas urinarias con las plasmáticas. El hecho más saliente es la discordancia de la albúmina y globulina alfa-I que en la orina es tres veces mayor que en el plasma. Inversamente, las globulinas alfa-2 y beta son casi 5 y 2 veces respectivamente más pequeñas en la orina que en el suero, no habiendo variaciones en las cifras de gamma globulinas.
¿A qué se debe esta discordancia tan manifi.esta en los patrones del plasma y Ja orina? En la discusión volveremos a insistir sobre ello.
Caso 3.'' S. F. J. varón, 50 años. Ingresa el 31-1-56.
Hace 15 años tuvo unos días cefaleas frontales, dolor en cintura, astenia y fiebre, por lo que fue hospitalizado durante una semana, quedando bien. Desde 1953, sensación de flojedad y adormecimiento en miembro superior derecho, breve y episódica durante unos meses, desapareciendo y quedando bi,en. 15 días antes de ser ingresado (16-I-56) tuvo sensación de fiebre y al día siguiente se encontró hinchado, con astenia intensa, disnea, tos, cefalea frontal y orinas rojas. Esta sintomatología se acentuó
y la orina se hizo de color vino tinto, con polaquiuria, dolor lumbar y a Ja micción, diarrea líquida y ligera opresión precordial. A su ingreso presenta edemas en párpados, extremidades, pene y escroto. Cianosis de cara y manos. Aumento del área cardíaca hacia la izquierda. Ligera disminución del 2. 0 aórtico. T. A. 16-V- l O. Pulso 60 min. Disminución de función en bases pulmonares. Viene abombado con matidez en flanco y timpanismo central que cambia con la posición. Hígado se percute 4 dedos. E. C. G. desviación a la izquierda eje eléctrico. Bajo voltaje. Bradicardia sinusal, 39 por minuto. Uremia 0,66 grs. por 1.000. Colesterina 178 mgs. por 100. Orina; D: 1010. Albúmina 3,61 grs. por 1.000. Sedimento: hematíes, piocitos y células de pelvis renal. Se instaura tratamiento con dieta de frutas, glucosmón, ouabaina, penicilina y reposo con lo que aumenta la diuresis, disminuyen los edemas y desaparece la ascitis. El 28-2-56 han desaparecido por completo los edemas, la auscultación cardíaca es normal y sigue bien hasta que es dado de alta en abril de 1956.
En este enfermo podemos considerar tres fases: l.ª desde su ingreso el 31-1-56 hasta el 7-2-56 en que desaparece la ascitis y mejoran mucho los edemas. 2. ª desde esta fecha hasta el 28-2-56 en que s,e libera por completo de los edemas. 3.ª de mejoría hasta ser dado de alta en abril de 1956. En la !.ª fase hay una hipoproteinemia con aumento ,de las beta y gamma-globulinas y disminución de Ja albúmina; en el 2. 0 período aumentan las proteínas totales, disminuyen las alfa y beta y no varían las gammas y en el tercer período siguen disminuyendo las fracciones alfa y beta y aumentan las gammas cuando el enfermo ,estaba muy mejorado.
Caso 4.0--Nefritis en fase de esclerosis.A. P. D., hembra, 26 años. Ingresa por !.ª vez en nuestra clínica Médica Universitaria el día 16-3-54. En octubre de 1952, al mes de estar embarazada, hinchazón de tobillos, albuminuria y piuria. La trataron con penicilina sin mejorar. Tuvo un aborto de 3 meses y medio con el que no mejoró. Aumentó Ja hinchazón de la cara que se generalizó a todo el cuerpo. Desde entonces sigue con igual sintomatología y en ocasiones intervalos de mejoría. A su ingreso presenta ( 16-3-54) palidez de piel. Amígdalas hipertróficas. Edemas de párpados y extremidades inferiores. Ligera ascitis. Rumpel Leede. Silueta cardíaca normal. T. A. 17-11, 5.
Esta enferma fue vista muy frecuentemente en nuestro servicio y su evolución se puede resumir en 5 períodos, durante los cuales fueron haciéndos~ más rebeldes los edemas y Ja albuminuria. La T. A. fue aumentando respondiendo poco al tratamiento, hasta quedar estabilizada en la 5.ª época alrededor de 22-14.
]]6 F. LNFANTE-H. l'!FANTE-H. J. ~WHA LAHA-E. O. LANDÁZUHI Vol. 11!
El fondo de ojo fue empeorando al mismo tiempo hasta ofrecer un aspecto edematoso peripapilar con marcado angioespasmo y una T. A. retiniana muy aumentada (100 G. b.).
En este período de esclerosis r-enal establecida, es cuando se realizaron los exámenes electroforéticos. Como se observa en el cuadro, las cifras de proteinemia son algo bajas y tienen escasa variación, salvo en una ocasión en que aumentan. En contraste con las oscilaciones de las proteínas totales, los porcentajes de las fracciones permanecen extraordinariamente constantes, lo que parece indicar que las variaciones de la proteinemia se deben a la mayor o menor retención hídrica. Por otra parte, las modificaciones del espectro son muy discretas y poco expresivas.
DISCUSIÓN
La haremos primero sobre los resultados obtenidos en el proteinograma sérico analizando sucesivamente lo observado en las nefritis, en su fase aguda y asimismo en las nefrosis y después sobre el proteinograma urinario.
Proteinograma sérico
Nefritis agudas. - Nuestra experiencia como la de otros autores demuestra que en esta fase, la proteinemia total suele ser normal o incluso algo por encima de los valores normales. El proteinograma exhibe un aumento variable de las fracciones alfa y, de manera menos constante, de las beta. El descenso absoluto y relativo de la albúmina es poco marcado. La gamma globulina no sufre aumento apreciable, salvo en aquellos tipos de nefritis en cuya etiología predomina un factor inmunitario.
Hay en el espectro proteico de esta fase de las nefritis cierta semejanza con el de otras enfermedades inflamatorias agudas. La alteración en la proteinemia expresada por aumento de alfa-globulinas y aumento de la velocidad de sedimentación, puede invocarse que es una alteración común a otros estados inflamatorios en los que se movilizan o producen las llamadas proteínas de fase aguda que son precisamente alfa-globulinas. Hay que tener en cuenta
la falta de aceptación del metabolismo lípido que con tanta frecuencia se involucra con la disproteinemia en los casos en que falla la función metabólica del riñón.
En resumen, en la nefritis aguda está afectada de manera predominante la función excretora sin que creamos que la disproteinemia y proteinuria sean consecuencia de una afectación de su función metabólica.
Nefritis en fase de esclerosis.-El cuadro proteíco de la esclerosis es más bien inexpresivo. La proteinemia suele estar normal o ligeramente baja y el proteinograma no demuestra alteraciones marcadas en ninguna de sus fracciones. La proteinuria falta o es muy escasa con predominio casi total de la fracción albumínica. Esta fase de evolución de las nefritis representaría la expresión máxima de la insuficiencia excretora renal sin afectación metabólica general. No deja de plantear este aspecto problemas muy discutibles. Que el fallo de la función ex -cretora existe, lo demuestra sobradamente la retención de urea y otros productos catabólicos. En cambio, la alteración en el espectro proteíco así como en el lípido es mínima.
Nefritis en fase nefrósica.-La disproteinemia en la nefrosis es la más intensa que se observa en las nefropatías. Existe una hipoproteinemia casi constante con descenso de la albúmina y aumento de beta y, sobre todo, del alfa-2 globulinas, que llegan a alcanzar valores extraordinariamente elevados.
Las alfa-1 globulinas, suelen ser normal o bajas, lo propio que la gamma. En la orina existe una marcada eliminación de albúmina y alfa-1, en cambio es bajísima la eliminación de alfa-2, en contraste con la elevación en sangre.
Sin entrar en la génesis de esta disproteinemia y las diferentes hipótesis lanzadas para explicarla, nos inclinamos a creer que la hipoalbuminemia no es consecuencia de la proteinuria, como tampo-
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co ésta se debe a la eliminación o falta de reabsorción de proteínas atípicas. La primera explicación carece de toda lógica si consideramos con Arjona y cols. 1 que la síntesis de albúmina sobrepasa en mucho a la cantidad que se pierde por la orina; tampoco existen proteínas atípicas en el suero ni orina nefrósicos como se ha demostrado por técnicas inmunológicas y estudiando su contenido en aminoácidos. Se sabe que una cierta cantidad de proteínas plasmáticas atraviesan la membrana glomerular para reabsorberse posteriormente en el túbulo. No hay razones suficientemente objetivas para admitir un aumento de la permeabilidad glomerular para las proteínas con lo que hay que admitir, o bien una eliminación de proteínas por el túbulo o una menor reabsorción. Lo que parece evidente es que hay una relación entre las disproteinemias y albuminurias, y la retención de electrolitos y agua. Aunque no siempre, la mayor proteinuria se acompaña de mayor disproteinemia, en términos generales, un descenso de las proteínas totales y la albúmina, se acompaña de una menor diuresis, con retención de sodio. Se sigue pues la idea de Grande Covian 17 , de que la función metabólica general y la puramente excretora van estrechamente unidas y relacionadas entre sí en la célula renal.
En el enfermo S. S. se observa bien esta relación. Curiosamente en este enfermo, la mejoría espontánea de su cuadro nefrósico comenzó a raíz de unos accesos febriles y se acompañó de aumento de gamma globulina. Cabe pensar en el posible papel de la reacción febril como estímulo que desencadenaría por una parte la sobreproducción de gamma globulina y por otra la mejoría clínica. La fiebre, como stress, induce un aumento de secrección de ACTH que, como sabemos, produce una mejoría objetiva del cuadro nefrósico. Por lo que respecta a las proteínas, los glucocorticoides, hacen descender la gamma globulina, aunque algunos autores 1 han señalado un aumen-
to paradójico de enfermos nefrósicos tratados con esta terapéutica. Por lo tanto no parece este aumento de ACTH y corticoides el responsable de la mejoría de la disproteinemia, aumento de diuresis, disminución de edemas, etc., ya que fueron sólo tres días de fiebre y la mejoría de su síndrome nefrósico continuó durante más de 50 días.
Al valor diagnóstico del proteinograma en las nefropatías, se une su interés pronóstico en la evolución de las mismas De manera esquemática y partiendo de la disproteinemia de la nefritis aguda con aumento de alfa y beta principalmente y ligera disminución de albúmina, podemos considerar tres posibilidades:
a) Normalización de la proteinemia total y del proteinograma; b) persistencia de cierto aumento de alfa y a veces de gamma sin alteraciones de las proteínas totales; c) disminución de la proteinemia con descenso progresivo de la albúmina y aumento moderado o intenso de alfa-2 y beta globulina.
En el primer caso puede establecerse un criterio de curación, aunque no hay que descartar la posibilidad de un nuevo brote nefrítico al cabo de un tiempo variable.
En el segundo la evolución se realiza hacia el cuadro de esclerosis, especialmente si se va instaurando una hipertensión arterial o una isostenuria con disminución del G. F. R.
Finalmente el tercer camino es típico de una evolución nefrótica y suele ir acompañado de proteinuria y edemas.
Quedan como se comprende, un sin fin de estados intermedios en los que el proteinograma como cualquier otro dato de laboratorio, es incapaz de orientar el diagnóstico en un sentido definido. Entonces es cuando hay que sopesar más cuidadosamente la diuresis, la densidad, el sedimento urinario, la urea en sangre, etc., y otros datos complementarios junto a una observación clínica rigurosa.
j 18 !<'. INFANTE·R. INFANn'.-H. J. MORA LAHA-E. O. LANDÁZURI Vol. j!J
Proteinograma urinario
Uno de los problemas más debatidos en las enfermedades es el de la eliminación urinaria de proteínas y su relación con el resto de la sintomatología.
La elevada cifra de proteínas perdida por la orina de estos enfermos se consideraba la causa del empobrecimiento orgánico en estos principios, a lo que seguiría la aparición de las restantes alteraciones. Las ideas de Starling sobre el papel primordial de las proteínas en el mantenimiento de la presión oncótica prestaban apoyo a la anterior hipótesis como causa de los edemas. Este criterio ha persistido hasta fecha reciente en que empezaron a verse algunos de sus puntos débiles. El primero, fue la demostración de que el organismo es capaz de sintetizar unos 55 grs. de proteínas por día, cifra de 2 a 7 veces superior a las pérdidas urinarias de los nefrósicos. Algunos autores, supusieron, sin embargo, que en el nefrósico existiría un trastorno metabólico en virtud del cual estaría disminuída la síntesis de proteínas, lo que unido a la pérdida urinaria, ocasionaría y mantendría la hipoproteinemia.
Los recientes estudios con isótopos han demostrado la falta de base de estos supuestos. Así Kelley y colabs. 20 utilizando metionina marcada con S35 , vieron que la capacidad de síntesis proteica, no sólo no es baja en los nefrósicos, sino en muchas ocasiones superior a la de los sujetos normales. Por su parte, Spector 32 utilizando glucocola con N15 , demuestra en tres niños nefrósicos una velocidad de síntesis de albúmina completamente normal, resultados que concuerdan con los de Bauman y colabs 6 con albúmina marcada con !131 •
Por otro lado Jiménez Días y colab 19
señala la poca repercusión que las transfusiones de plasma tienen sobre la hipoproteinemia de los nefrósicos, que después de un transitorio aumento, vuelven rápidamente a sus valores iniciales; y, en fin, el hecho que también indican estos
autores de que las cifras de proteínas se estabilizan en un determinado nivel a pesar de que los enfermos continúan con la albuminaria. Si la hipoproteinemia fuera consecuencia de ella, las cifras de proteínas plasmáticas seguirían bajando progresivamente, mientras continuara la pérdida. Por estas razones se piensa que la disproteinemia está causada por un fallo de alguna función metabólica del riñón y sería independiente de la albuminuria o, al menos, no habría con ella una relación de causa a efecto. Son interesantes en este sentido las experiencias de Jiménez Díaz y colab 19 en animales nefrectomizados. Después de la operación aprecian una disminución en las cifras de proteínas que no puede ser achacada ni al acto quirúrgico, puesto que no aparece en animales con falsa operación sin extraer los riñones, ni a la retención de productos ya que no lo observan en animales con ligaduras de los uréteres (con igual retención de productos tóxicos que los nefrectomizados) y, sobre todo, que las alteraciones en las proteínas y lípidos regresan con la inyección de extractos renales.
Si bien parece que contamos con argumentos para afirmar que la albuminaría no es la responsable directa de la disproteinemia de las nefropatías, sabemos muy poco sobre la intimidad de su producción. Entre nosotros Espinar 14 recoge la hipótesis de Gutman 18 de que la síntesis proteica normal representa la máxima capacidad del organismo. Para que exista un equilibrio, la producción de proteínas debe ser igual a la suma de las utilizadas y eliminadas (P=U +'E). En el comienzo de las nefrosis, esta igualdad se rompería por aumento de eliminación; partiendo del supuesto de que la producción no puede elevarse, el organismo se deplecionaría en proteínas como lo refleja la hipoproteinemia. Por ello piensa Espinar que es éste el nódulo de la disproteinemia en la nefrosis y supone que la utilización de las proteínas por los tejidos depende de su contenido en san-
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gre, por lo que, al estar descendidas en eí plasma se utilizaría menos, con lo que volvería a recuperarse el equilibrio, sólo que a un nivel más bajo.
El mecanismo íntimo de la albuminuria permanece igualmente en la mayor oscuridad. Sabemos hoy por las técnicas de microsortdaje 27 que permite recoger orina de un solo glomérulo, que el líquido de la cápsula de Bowman no es un ultrafiltrado, sino que contiene, en condiciones normales una pequeña cantidad de proteínas que se valúan en 20 a 30 mgrs. por ciento. Si consideramos que el filtrado glomerular es de unos 180 litros diarios ello representa una cantidad de proteínas escapadas a través del glomérulo de 35 a 50 grs. por día. Aunque comúnmente se considera a la orina normal exenta de proteínas con técnicas sensibles se ha visto que contiene de 3 a 60 miligramos por día 75.
¿Cómo explicar pues esta diferencia entre las proteínas que salen del glomérulo normal y las que se eliminan por la orina? La única posibilidad que cabe es que corran la misma suerte que otras moléculas más simples (como la glucosa, por ejemplo) y sean reabsorbidas por el túbulo. En efecto, los estudios de numerosos autores 5, 8 han demostrado la función del sistema cicloforasa mitocondrial con las células tubulares en la reabsorción activa de las proteínas escapadas del glomérulo. Estos trabajos que hoy no ofrecen discusión alguna han sido expuestos en la obra de Rof 29•
Es claro que la eliminación urinaria de proteínas depende como cualquier otra de dos factores: la filtración glomerular y la reabsorción por el túbulo. Para la explicación de esta pérdida existen cinco posibilidades: a) que la salida glomerular es normal y está disminuída la reabsorción tubular; b) que la filtración glomerular está aumentada y la reabsorción en el túbulo es normal; c) que existiendo una disminución en la salida del glomérulo hay una disminución mucho mayor en la función reabsortiva; d) que
está aumentada la filtración glomerular al tiempo que hay una disminución de reabsorción tubular; e) que la eliminación glomerular es tan grande que pese al incremento de reabsorción tubular, no pueden recuperarse todas las proteínas. Todos estos supuestos ocasionan un desequilibrio entre filtración y reabsorción con detrimento de la última, dando lugar a la proteinuria.
La permeabilidad glomerular está aumentada en el nefrósico, como han demostrado entre otros Govaert, Lambert 16,
Chinard, Lauson, Eden y Greif 10 y Martino Sal vino 21 ; sin embargo, ésta no puede ser la única explicación de la proteinuria, como pretenden Chinard y colbs 10.
Ya hemos citado que las imágenes intracelulares de los tubos nefrósicos, interpretadas durante largo tiempo como degeneración vacuolar, están en realidad producidas por el incremento de reabsorción protéica a que están sometidas. Una demostración más ha sido realizada por Goodman y Baxter 15 al demostrar que el azul de Evans inyectado, que es transportado por las proteínas, aparece en los túbulos de ratas con nefropatía por suero nefrotóxico, en mucha mayor proporción que en las normales, A nuestro modo de ver, la única explicación que puede compaginar los argumentos aportados por los diversos autores, es la última de las hipótesis que apuntábamos.
El segundo problema es el de la diferencia cualitativa del patrón de las proteínas urinarias con respecto al de la sangre. En los sujetos normales el porcentaje de albúmina eliminada es mucho menor que el de la sangre y, por el contrario, en las nefropatías y sobre todo, en las nefrosis, se produce un enorme desequilibrio en sentido contrario. Así, mientras en la normalidad el cociente A/G del plasma es de 0,60-0,70. Inversamente, en la nefrosis con cociente A/G plasmático de 0,7; 0,5 y aún 0,15, en la orina es de l 34 a 39 y algunos autores ha encontrado cifras de hasta 20 7•
¿A qué se debe este extraño comporta-
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miento de las proteínas de la orina en la salud y en la enfermedad? Es claro que la eliminación urinaria de proteínas depende, como cualquier otra, de dos factores: la filtración glomerular y la reabsorción por el túbulo. No se ha investigado, que sepamos, la calidad de las fracciones que salen por el glomérulo, por lo que sólo podemos hacer hipótesis de los fenómenos que ocurren a lo largo del recorrido de las proteínas por la nefrona.
En la proteinuria fisiológica, Rigas y Heller 28 encontraron que el 40 por ciento correspondía a la albúmina y el 60 por ciento a las globulinas, datos que concuerdan perfectamente con los de MacCarry, Sehon y Rose, que hallan un cociente A/G de 0,65 22 •
A primera vista resulta chocante que Ja relación A/G del plasma sea el doble que la de la orina normal. Ya hemos visto que la eliminación urinaria es la consecuencia de las funciones competitivas entre filtrado glomerular y reabsorción tubular. Se puede pensar que a través del glomérulo filtra más albúmina que globulinas, pero lo propio ocurriría en el túbulo al reabsorber el filtrado. De los anteriores datos parece deducirse que el poder reabsortivo tubular es más intenso, y funcionalmente, más perfecto, que el glomerular, ya que se ahorran las moléculas más pequeñas, que son las más útiles biológicamente.
Veamos ahora lo que ocurre en la orina de las nefropatías. El hecho que más resalta es la elevada eliminación de albúmina, en relación con los normales, y así del cociente A/G de 0,60-0,70 se llega a cocientes de 5, 10 o hasta 20. ¿A qué se debe esta elevada pérdida de albúmina, mucho más marcada teniendo en cuenta las bajas cifras del plasma? No
se puede pensar que el túbulo reabsorbe muy poco en relación a la carga de proteínas que a él llega, puesto que ya hemos visto que la atrocitosis, es no solamente normal sino mucho mayor en las nefrosis que en los individuos normales. Lo que ocurre sin duda, es que el tubo del nefrósico reabsorbe sobre todo cualitativamente mal. Es como si hubiera perdido su capacidad selectiva para tomar las moléculas de albúmina (de más fácil paso, por otra parte) y reabsorbiera casi exclusivamente globulinas. Faltan argumentos histológicos e histoquímicos que nos permitan identificar las proteínas de las células tubulares; probablemente son globulinas, pero para nosotros el trastorno fundamental en la proteinuria nefropática radica en la pérdida de su selectividad para reabsorber, como un ejemplo más de la alteración de la función reguladora del metabolismo que tiene el riñón.
Nosotros no hemos observado porcentajes de albúmina tan elevados en la orina de los nefrósicos, pero sí hemos visto la discordancia entre la relación A/G en sangre y orina.
Los cocientes A/G en orina, oscilan en nuestros casos de 0,8 a l, mientras en sangre eran alrededor de 0,35 y, en un caso de 0,18 (cuadro II). Estas cifras concuerdan con las obtenidas por Volvius Verschura 34 que tienen una amplia experiencia sobre las proteínas urinarias.
Resalta por otra parte el mayor porcentaje de globulinas o:, en la orina con relación a la sangre. Inversamente la proporción de globulinas 0:2, que en el plasma de algunos nefrósicos es del 50 por ciento o más, en la orina es de alrededor del 10 por ciento (cuadro I).
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Enferm. Fecha Prot. ti! Albúmina alfa-1 alfa-2 beta-! beta-2 gamma -------- -- ----------- -------gr.% % gr.% % gr.% % gr.% o/,
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H. E. 5- 6-56 7,20 100 2,92 40,6 0,57 8,0 0,88 12,3 l ,22 16,9 0,42 5.8 1,19 16,4 r D. U. 16-12-56 6,10 100 2,50 41,I 0,54 8,8 0,68 11,2 0,84 13,7 0,43 7,0 l,IJ 18,2 >
D. U. 6- 2-57 6,10 100 2,66 38,6 0,60 9,8 0,68 l 1,2 0,90 14,9 0,45 7,4 0.81 18, 1 8 en
B. B. 8- 5-57 8,00 100 2,98 37.2 0,76 9,5 1,31 16,9 0,86 10,7 0,86 10,7 1,23 15,0 "" ::o J. R. 6- 4-56 6,50 100 2.52 38,9 0,73 11,3 1,33 20,4 0.65 10,1 0,34 5,3 0,93 14,0 o "' B. R. 14- l-56 7,10 100 1,59 22,4 0,71 10,2 1,46 20,6 1.14 16,l 0,78 11.0 1,32 19,7 M
P. H. 24- 6-57 6.00 100 2.23 37.3 0,22 3,8 0,52 8.8 0,81 13,5 0,79 13,3 1,43 23,3 :;;: M w. J. 7- 7-57 7.70 100 :Z,91 38.6 0,42 5,5 0,89 10.9 0.95 12,4 0,48 6.2 2.05 26,4 s:: ¡; M
GRUPO 3." NEFRITIS EN FASE ESCLEROSICA z Enferm. Fecha Prot. ttI Alb1ímina alfa-1
r alfa-2 beta-! beta-2 gamma > ------- --- --- ---- -··----~--- -------- ------- -------- ------
M gr.% % gr.% o/e gr.% % gr.% % gr. o/e % gr.% % gr.% o· é3 .o -- -- r
D.U.C. 21-10-55 6,60 100 2.97 44.8 0,45 6,9 0,56 8,6 0,77 11,6 0,43 6.5 1,42 21,6 e: '"" A. P. 9-11-56 5,50 100 2,37 43,9 0,40 7,4 0,77 14.0 0,97 17,5 0,99 17,8 (3,
21-11-56 6,00 100 2,47 41,2 0,42 7,0 0,73 12,3 0,73 12,3 0,93 13,6 0,72 11,6 z 23- 1-57 6,40 100 2,64 41,3 0,46 7,3 0,91 14,3 1,06 16,6 0,36 6,0 0,97 14,5 o
M 7- 2-57 7,75 100 3.13 40,4 0,73 9,5 1, 13 14,6 0.89 11,6 0,59 6,9 1,28 17,0 r 22- 2-57 5,20 100 2.22 42.5 0,57 11,0 0,76 14,7 0,57 11.0 0,35 6,7 0.73 14,0 > Ul
T. S. H. 25-10-55 100 47,8 4,5 15,7 -- 9,6 22,4 z 15- 2-56 100 28,4 8,5 18,0 14,8 7, 1 --·-- 23,2 M .,, 13- 2-57 6,00 100 2.16 36,0 0,52 8.7 0,77 12.8 0,97 16,2 0,42 6,9 1,16 19,4 ::o
C. O. 18-12-56 6,60 100 2,27 34,4 0,54 0,3 0,25 3,9 0,75 8,5 0,88 13,4 1,91 28,5 a 4- 1-57 6,30 100 2,13 33,9 0,64 10,2 0,82 13,1 0,72 11,5 1,12 17,8 0,87 13,5
en
19- 1-57 6,10 100 3,05 50,0 0,46 7.7 0,63 10,4 0,79 13,1 0,26 4,3 0,91 14,5 A.C. 3- 7-57 6,50 JOO 2,56 39,4 0,44 6,8 0,65 10.7 0,57 8,9 0,40 6.3 1,88 27,9
30-10-57 6.80 100 3.15 41.1 0,45 6,6 0,92 13,6 0,84 12,3 0,56 8.3 1,20 18,1 13- 7-57 6,35 100 2,85 53,0 0,18 3,4 0,39 7.4 0.53 10,0 0,36 6.8 1.04 19.0
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