avances en nefritis lupica...elevados en nl que en lesp sin nefritis (pc

AVANCES EN NEFRITIS LÚPICA

• Dra. Tatiana González Vargas

• Pediatra reumatóloga

AGENDA

1. Definiciones e impacto de la enfermedad

2. Diagnostico tradicional de NL

3. Avances en diagnostico de NL

4. Avances en seguimiento clínico de NL

5. Avances en tratamiento de NL

DEFINICIONES

• LES Enfermedad inflamatoria multisistémica de origen autoinmune, caracterizada por la presencia de auto anticuerpos contra Ag nucleares y afección potencial de todos los órganos o tejidos corporales

• NEFRITIS LUPICA Afección renal por LES, prototipo de enfermedad renal por depósitos de complejos inmunes, donde el glomérulo es el blanco principal.

EPIDEMIOLOGIA DE LUPUS

Incidencia

• 6 – 18.9 casos/100.000 mujeres blancas

• 20 – 30/100.000 mujeres negras

Distribución racial

• Hispanos, negros, nativos americanos, sudeste y sur de Asia

Géneros

• Relación mujer-hombre: 4:3 en 1ª década de la vida, 4:1 en 2ª década de vida y 9:1 en 3ª -4ª década de la vida.

Pediatric Lupus—Are There Differences in Presentation, Genetics, Response to Therapy, and Damage Accrual Compared with Adult Lupus? Rina mina, Hermine Brunner. Rheum Dis Clin N Am 36 (2010) 53–80

EPIDEMIOLOGÍA DE NL

• 75% de paciente pediátricos con LES

• 80 – 90% nefritis en 1er año de evolución de enfermedad

• 10 – 20% entre 1 – 2 años

• Manifestaciones: • 80% proteinuria

• 40% hematuria y/o Piuria

• 50% alteración del sedimento urinario con o sin aumento de Creatinina (6 – 36 meses)

American College of Rheumatology Guidelines for Screening, Treatment, and Management of Lupus Nephritis 2012; 64: 797- 808

NEFRITIS LÚPICA: CRITERIOS ACR

• Proteinuria (> 500 mg día o +++ en tirilla) • y/o cilindros hemáticos, granulares, tubulares o mixtos

• Pr/Cr > 0.5

• Sedimento urinario activo: > 5 hematíes, > 5 leucocitos en ausencia de infección,

cilindros celulares

• Biopsia renal: GMN mediada por complejos inmunes compatible con NL

American College of Rheumatology Guidelines for Screening, Treatment, and Management of Lupus Nephritis 2012; 64: 797- 808

CLASIFICACIÓN DE NL ISN/RPS 2003

CLASE NOMBRE MICROSCOPIA DE LUZ HISTOLOGIA

I Mínimos cambios Celularidad normal, Depósitos

Depósitos mesangiales

II Proliferativa mesangial Leve incremento de matriz Mesangial y células

Depósitos mesangiales y en MBG

III Proliferativa focal

<50% hipercelularidad glomerular, aumento de Matriz

Depósitos mesangiales, subendoteliales y MBG

IV Proliferativa difusa >50% hipercelularidad Glomerular y matriz, MBG engrosada Subtipos: segmentaria y global

Depósitos mesangiales, subendoteliales difusos

V Membranosa MBG engrosada, celularidad Normal o levemente elevada

Depósitos mesangiales < subepiteliales

VI Esclerosante >90% glomeruloesclerosis Enf. Avanzada, irreversible

Áreas de esclerosis

ÍNDICES DE ACTIVIDAD/CRONICIDAD

Actividad cronicidad

Glomerular (b) Esclerosis glomerular

Hipercelularidad intracapilar Global o segmentaria o mesangial

Necrosis fibrinoide (b)

Crescencia celular Medias lunas fibrosas

Trombos hialinos o de fibrina

Vueltas de alambre

Infiltración leucocitaria

Inflamación tubular-intersticial o infiltrados Atrofia tubular Fibrosis intersticial

•Puntaje de 0 – 3 para cada ítem •Ítems que deben multiplicarse x 2(b) • puntaje Max 24 para actividad o 12 para cronicidad

Cassidy, Petty, textbook of pediatric rheumatology, sixth edition 2011, 21, 322-328

NL FULL HOUSE

AVANCES EN DIAGNOSTICO DE NL

Kidney International (2018) 93, 789–796

CATEGORIA RECOMENDACION

Clase II Hipercelularidad mesangial: 4 o mas núcleos completamente rodeados por matriz en área mesangial

Clase III - IV • Proliferación endocapilar remplazada por hipercelularidad endocapilar • Definición de creciente: hipercelularidad extracapilar compuesta por mezcla variable de

células, puede haber matriz fibrosa y debe afectar >10% circunferencia de capsula de Bowman

• Crecientes celulares: >75% de células y fibrina y <25% de matriz fibrosa • Crecientes fibrosas: >75% de matriz fibrosa y <25% de células y fibrina • Crecientes fibrocelulares: 25-75% de células y fibrina y resto es matriz fibrosa

• Adhesión: área de discontinuidad de matriz extracelular. material entre el ovillo y la cápsula, incluso cuando el segmento subyacente no tiene esclerosis manifiesta

• Necrosis fibrinoide: presencia de fibrina asociada con ruptura de membrana basal glomerular y / o lisis de la matriz mesangial

• Eliminación de subtipos IV Segmentaria y Global • Modificación objetiva de índices de cronicidad y actividad, y se sugiere aplicarlos a todas

las clases de NL

Lesiones túbulo intersticiales

inflamación intersticial en presencia o ausencia de fibrosis intersticial

AFECCIÓN CAPILAR GLOMERULAR EN NL

ÍNDICES DE CRONICIDAD Y ACTIVIDAD DE NL

DIAGNOSTICO DE NL

• Biopsia renal: obligatoria en pacientes con LES y datos de afectación renal: como

• aumento de creatinina,

• disminución de filtrado glomerular,

• proteinuria, hematuria y sedimento activo.

• La biopsia renal aporta información imprescindible para:

• identificar la clase según la clasificación ISN/RPS

• planificar el tratamiento

• ayudar a establecer un pronóstico

Nefrología 2012; 32 Suppl(1):1-35

CORRELACIÓN CLINICO PATOLÓGICA

CLASES HISTOPATOLOGIA MANIFESTACIONES CLINICAS

I MESANGIAL MINIMA ASINTOMATICA

II MESANGIO PROLIFERATIVA ASINTOMATICA

III PROLIFERATIVA FOCAL < 50% DE GLOMERULOS AFECTADOS ASINTOMATICA

IV PROLIFERATIVA DIFUSA CON > 50% DE GLOMERULOS AFECTADOS, CON DEPOSITOS DE INMUNOCOMPLEJOS

SINDROME NEFRITICO, NEFROTICO, HTA

V MEMBRANOSA SINDROME NEFROTICO

VI ESCLEROSANTE INSUFIENCIA RENAL CRONICA

OTRAS 1) MICROANGIOPATIA TROMBOTICA 2) NEFRITIS INTERSTICIAL AISLADA

1) SINDROME NEFRITICO O HTA 2) ASINTOMATICA O DISFUNCION

TUBULAR


CORRELACIÓN HISTOLOGÍA - PRONOSTICO

AVANCES EN EVALUACIÓN DE ACTIVIDAD DE LA NL

BIOMARCADORES DE ACTIVIDAD DE LES/NL

• Tradicionales • Anti dsDNA • C3 • C4 • VSG

• Sensibilidad variable según método de detección

• Especificidad de 50-69% para enfermedad renal activa

• Biomarcadores séricos: • proteína HMGB1, Anti NCS, Anti C1q, Anti

MBG

• Biomarcadores urinarios • Citocinas, quimiocinas y sus receptores,

incluyendo VCAM-1, P-selectina, IL-6, IP-10, RANTES, MCP-1, CXCL16, CX3CL1, TWEAK, y TNFR1

• Proteínas: transferrina, ceruloplasmina, hepcidina, α1-glucoproteína ácida, NGAL.

Clinical and Experimental Immunology, 2016.188: 79–85

N=57 pacientes Vs 26 controles sanos • 22 pacientes con LESp • 20 pacientes con NLp (biopsia o criterios ACR o SLICC) • 15 pacientes con nefritis AI (nefropatía IgA, nefritis de PHS, GMN post infecciosa, GMN membranosa)

• Caucásicos, Grecia

• Edad < 18 años

• Actividad de enfermedad: SLEDAI >2 LESp, SLEDAI renal >4 NLp

• Muestras : suero

• Técnica ELISA: proteína HMGB1, Anti NCS, Anti C1q, Anti MBG

Clinical and Experimental Immunology, 2016.188: 79–85

Pediatrics Nephrology 2017, 32: 283-295


VALIDACIÓN INTERNACIONAL DE UN PANEL DE BIOMARCADORES URINARIOS PARA IDENTIFICAR NLP

• N=91 pacientes con Lupus juvenil (cohorte 1 UK – cohorte 2 Einstein LESJ USA)

• 31 (34%) NL activa

• 60 (66%) LESJ sin compromiso renal

• Biomarcadores urinarios: 1. Moléculas de adhesión de células vasculares VCAM-1 2. Proteína 1 quimioatractante de monocitos: MCP-1 3. Prostaglandina D sintetasa parecida a lipocalina : LPGDS 4. Transferrina 5. Ceruloplasmina 6. Glicoproteína acida alfa-1: AGP 7. Lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos : NGAL



• Grado de actividad de NL: BILAG2004 ( Puntaje A/B actividad moderada a severa, D NL inactiva, previamente afectado, E nunca compromiso renal

RESULTADOS:

• Panel AGP, VCAM-1, MCP-1, LPGDS Y ceruloplasmina niveles mas elevados en NL que en LESp sin nefritis (Pc <0,05) en ambas cohortes

• Transferrina urinaria fue diferente en cohorte 2 con Pc=0,001

• Panel optimo para cohorte 1: AGP,CP, LPGDS, TF con AUC 0,920 Vs cohorte 2 AUC 0,991



CONCLUSIONES

En 2 cohortes internacionales el panel de biomarcadores urinarios que combina:

AGP + CP + LPGDS + TF

Demostró una excelente capacidad para identificar con seguridad la NL activa en niños

AVANCES EN TRATAMIENTO DE NLP

GUÍA GENERAL PARA TERAPIA INMUNOSUPRESORA EN NEFRITIS LÚPICA

Clase Compromiso Tratamiento

I Mesangial mínima Determinado por manifestaciones extra renales No Tto

II Mesangioproliferativa • Determinado por manifestaciones extra renales • IECA + CTC baja dosis

III Proliferativa focal Corticoides + inmunosupresores Inducción : MPD + Ciclofosfamida o MMF Mantenimiento MMF

IV Proliferativa difusa Corticoides + inmunosupresores Inducen respuesta > 80 %

V Membranosa Corticoides + inhibidores de calcineurina (ciclosporina o tacrolimus) MMF y/o Ciclofosfamida IECA

VI Esclerosante avanzada Determinado por manifestaciones extra renales HTA/proteinuria : IECA/ARA II

OTRAS a) Nefritis intersticial b) Microangiopatia trombotica

a) Corticoides + inmunosupresores b) plamaféresis, anticoagulación + inmunosupresores


Annals of Rheumatic Disease 2017..0:1-9

Annals of rheumatic disease 2017..0:1-9

RECOMENDACIONES SHARE PARA DIAGNOSTICO DE NL EN NIÑOS

RECOMENDACION NIVEL CLASE %ACUERDO

En caso de proteinuria aislada descartar proteinuria ortostática, en niñas tomar muestra sin menstruación

4 D 100

Sospecha de NL por proteinuria >500 mg/24 hs o índice Pr/Cr >50 mg/mmol se indica biopsia renal

3 C 100

Proteinuria y/o alteración de la TFG <80 ml/min/1,73m2 consulta inmediata con nefrología y considerar biopsia renal

4 D 100

La NL debe ser Clasificada por el sistema de clasificación de la ISN/RPS 3 C 100

Los especímenes deben ser revisados por un patólogo experto en patología renal/NL aunque sea en otro centro

4 D 100

Cuando haya proteinuria persistente por mas de 3 meses en NL clase I o II se debe revalorar el espécimen de patología o considerar rebiopsiar

3/4 C/D 100


RECOMENDACIONES SHARE PARA TRATAMIENTO DE NL EN NIÑOS


RECOMENDACIÓN DE TTO NIVEL CLASE %ACUERDO

TRATAMIENTO GENERAL 3 C 100 1. El tratamiento inmunosupresor debe ser guiado por un Dx histopatológico 3 C 100 2. la respuesta renal parcial debe alcanzarse mínimo a los 6 meses máximo 12 meses de iniciado el tratamiento

3 C 100

3. el objetivo del Tto debe ser la respuesta renal completa con índice Pr/Cr <50 mg/mmol y TFG normal o casi normal

3 C 100

4. en caso de Nl con proteinuria se debe considerar e uso de IECA/ARA II guiados por nefrología pediátrica

3 C 100

5. Cuando la biopsia no es posible (síndrome nefrótico, HTA o IR) deben tratarse como clase IV

3 C 100

TRATAMIENTO DE LA NL CLASE I 3 C 100 6. considerar PDN a bajas dosis <0,5 mg/kg/día, tratar según manifestaciones extra renales

3 C 100

7. para tratar paciente con NL clase I no es necesario agregar DMARDs 3 C 100 TRATAMIENTO DE LA NL CLASE II 3 C 100 8., Tto de primera línea para NL clase II debe ser PDN 0,25-0,5 mg/kg/día Max 30 mg reduciendo dosis en máximo 3-6 meses

3 C 100

9.Para el Tto de la NL clase II activa se adiciona un DMARD cuando hay proteinuria persistente por mas de 3 meses o no se puede suspender el CTC después de 3 meses de bajas dosis de PDN

3 C 100

RECOMENDACIÓN DE TTO NIVEL CLASE %ACUERDO

TRATAMIENTO DE CLASE III – IV CON O SIN CLASE V 100

10. El Tto de inducción debe hacerse con MMF o CYC en combinación con corticoides 3 C 100

11. el mantenimiento de las clases III-IV debe hacerse con MMF o AZA 3 C 100

12., aunque no existen datos pediátricos suficientes, el mantenimiento debe continuarse mínimo por 3 años 4 D 100

13. cuando hay pobre adherencia al Tto con MMF o AZA se sugiere usar CYC iv 4 D 100

TRATAMIENTO DE NL CLASE V 100

14. en la clase V pura: inducción con MMF + PDN 0,5 mg/k/día por la mejor eficacia/toxicidad. CYC, inhibidores de calcineurina o Rituximab para los no respondedores

3 C 100

15. en la clase V la mejor elección de mantenimiento debe ser MMF o AZA 3 C 100

TRATAMIENTO DE RECAIDAS Y ENFERMEDAD REFRACTARIA

16. Para una recaída leve de clases III, IV o V se debe aumentar la dosis de PDN y se sugiere cambiar el DMARD

4 D 100

17. En caso de enfermedad severa: pulsos de MPDN iv seguidos de PDN 1-2 mg/kg/día adicionales al tratamiento de NL

3 C 100

18. En caso de enfermedad refractaria clase III y IV con o sin clase V tanto por perdida del efecto o por respuesta parcial, se debe cambiar por otro inmunosupresor como CYC iv, MMF o Rituximab. Sin embargo, previamente se debe evaluar la adherencia y optimizar el tratamiento actual antes del cambio.

3 C 100

19. En caso de enfermedad refractaria clase III y IV con o sin clase V . Debe considerarse Rituximab como Tto de inducción/mantenimiento en combinación con otro DMARD

3 C 100

20. Los inhibidores de calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) deben considerarse como una opción de tratamiento en casos seleccionados, siempre teniendo en cuenta su potencial nefrotoxicidad

3 C 100

TERAPIAS BIOLÓGICAS

• Belimumab y Tabalumab: acs monoclonales anti-BAFF

• Blisibimod: polipéptido con 4 dominios de unión al BAFF, 125 -250 mas potente que Belimumab

MENSAJES PARA LLEVAR A CASA

• El lupus juvenil suele ser una enfermedad grave, devastadora y de rápida evolución con alto riesgo de daño organico

• La NL se presenta en el 50-60% de los casos de Lupus juvenil

• Todo paciente con LESj con afeccion renal dada por la presencia de proteinuria >500 mg/24 h alteración del índice Pr/Cr o de la TFG debe ser estudiado con Biopsia renal para su clasificación y evaluado por nefrología pediátrica para tratamiento.

• El diagnostico temprano de la NL y el tratamiento correcto y oportuno determinan el pronostico y pueden prevenir el daño renal

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