jurnal endocrinologia 1-2006

Гл. редактор: Боян ЛозановНаучен секретар: Филип Куманов

Редакционна колегия:А.-М. Борисова, С. Захариева,Г. Кирилов, Л. Коева, Д. Коев,К. Коприварова, Ив. Мендизов,М. Протич, Вл. Христов

Редакционен съвет:П. Ангелова-Гатева, Б. Василева,Л. Дянков, Ал. Александров, М. Андреева, Н. Овчарова, Т. Сечанов, Ив. Цилинков

Международен научен съвет:М. Богоев (Скопие), А. Булатов (Москва), Ф.Деланж (Брюксел), Г. Ердоган (Анкара), К. Жафиол (Монпелие),Е. Збранка (Яш), А. Изидори (Рим),Б. Каранфилски (Скопие),П. Кендъл-Тейлър (Нюкасъл на Тайн),М. Кокулеско (Букурещ), Г. Красас (Солун), Д. А. Кутрас (Атина),Дж. Лазарус (Кардиф), Е. Нишлаг (Мюнстер),А. Пинкера (Пиза), С. Рефетоф (Чикаго),М. Серрано Риос (Мадрид),Й. Фьовени (Будапеща)

��

��

�� !�"#$�%� &��'��(�)'$"*

�!�+�,�)�'�� &*-%(+.

Editor-in-Chief: Bojan Lozanov (Sofia)Scientific Secretary: Philip Kumanov (Sofia)

Editorial Board:A.-M. Borissova (Sofia), V. Christov (Sofia),G. Kirilov (Sofia), L. Koeva (Varna),D. Koev (Sofia), K. Koprivarova (Sofia),I. Mendizov (Sofia), M. Protich (Sofia),S. Zakharieva (Sofia)

Advisory Board: P. Angelova-Gateva (Sofia), Al. Alexandrov (Sofia), M. Andreeva(Sofia), L. Diankov (Sofia), N. Ovcharova (Sofia), T. Sechanov (Sofia), B. Vasileva (Sofia), I. Tzinlikov (Pleven)

International Scientific Board:M. Bogoev (Skopie), A. Bulatov (Moscow), M. Coculescu (Bucharest),F. Delange (Brussels), G. Erdogan (Ankara),J. Fovenyi (Budapest), A. Isidori (Rome), C. Jaffiol (Monpellier), B. Karanfilski (Scopie),P. Kendall-Taylor (Newcastle upon Tyne),D. A. Koutras (Athens), G. Krassas (Thessaloniki),J. H. Lazarus (Cardiff), E. Nieschlag (Mьnster),A. Pinchera (Pisa), S. Refetoff (Chicago),M. Serrano Rios (Madrid), E. Zbranca (Jasi)

/��01�2�3� �4$�01 5��6�2�7�48$��69�:;;<

��

Роля на ТSH- рецепторите в патогенезата на тиреоид-асоциираните дерматопа-тии .......................................................................................................................................................... 7

УУккааззаанниияя ззаа ааввттооррииттее ................................................................................................................. 60

....................................................................................................................... 56

Жoржета Бочева, Биляна Бочева, Сабина Захариева, Надка Бояджиева

Б. Лозанов, 10 години списание “Ендокринология” ................................................................. 4

Значение на предоперативните титри на тиреоидните автотела за развитие нахипотиреоидизъм след субтотална резекция на щитовидната жлеза при болни отБазедова болест .................................................................................................................................. 19

Боян Нончев, Иванка Сиракова, Дора Терзиева, Владимир Данев, Нонка Матева

Ролята на микроелемента Селен в гликемичния контрол на тип 2 захарен диабет ...13С. Владева, Д. Терзиева, Д. Арабаджийска

Определяне на слюнчен кортизол в 24 часа – нов скринингов метод за диагностици-ране на синдрома на Кушинг ............................................................................................................ 26

Мария Янева, Георги Кирилов, Красимир Калинов, Сабина Захариева

Приложение на теста с дезмопресин в клиничната практика ........................................ 33Мария Янева, Атанаска Еленкова, Красимир Калинов, Георги Кирилов, Сабина Захариева

Днешен прочит на проблема захарна болест ....................................................................... 47Александър Т. Попов

Жизненозначими събития и специфика на преживяване при болни с хипоталамиченметаболитен синдром....................................................................................................................... 42

М. Христова, Ив. Бончева

Съдържание

��

ЕНДОКРИНОЛОГИЯтом XI, книжка 1, 2006

ООббззоорр

РРееддааккццииооннннаа ссттааттиияя

�� !"#�"#$��%&�'(��)(�#)�� *+&��+$��,�-+"#��.%/"��!(0��-� 12("$��3.%4��(�#�5(��("#��#��

Адрес на редакционната колегия: Специализирана болница за активно лечение поендокринология, нефрология и геронтология “Акад. Иван Пенчев”ул. ”Д. Груев” №6, 1303 София; тел. (0359) (02) 987 7201; факс (0359) (02) 874 145Проф. Б. Лозанов − главен редактор (GSM 0888/68 03 43)

ООррииггииннааллннии ссттааттииии

ССттааннооввиищщее ннаа ееккссппееррттаа

ХХррооннииккаа

G. Bocheva, B. Bocheva, S. Zacharieva, N. BoyadjievaThe Role of TSH Receptors in the Pathogenesis of Thyroid-Associated Dermatopathy .......... 7

Boyan Nonchev, Ivanka Sirakova, Dora Tersieva, Vladimir Danev, Nonka MatevaSignificance of Preoperative Thyroid Autoantibody Titers for the Development of Hypothy-roidism after Subtotal Thyroidectomy in Patients with Graves’disease ....................................... 19

S. Vladeva, D. Terzieva, D. ArabadjiskaRole of Selenium in Glycaemic Control of type 2 Diabetes Mellitus .......................................... 13

Mаria Yaneva, Georgi Kirilov, Krassimir Kalinov and Sabina Zacharieva

IInnssttrruuccttiioonnss ttoo AAuutthhoorrss ..................................................................................................................... 60

Midnight Salivary Cortisol – a New Screening Method for Cushing’s Syndrome .................... 26

Mària Yaneva, Atanaska Elenkova, Krassimir Kalinov, Georgi Kirilov, Sabina ZacharievaThe Desmopressin Test in Clinical Practice ....................................................................................... 33

M. Hristova, I. BonchevaSignificant Еvents and Their Influence in Patients Life with Hypothalamic Metabolic Syndrome ..... ....................................................................................................................................................................... 42

B. Lozanov, 10 years of Endocrinologia journal ............................................................................. 4

Modern Interpretation of the Problem “Diabetes Mellitus” .......................................................... 47Alexander T. Popov

Contents

��

ENDOCRINOLOGIAvolume XI, number 1, 2006

RReevviieeww

HHiissttoorryy

OOrriiggiinnaall aarrttiicclleess

��

�� !��"��#��$��%��

Editorial Board: Clinical Center of Endocrinology and Gerontology6, D. Gruev Str., 1303 Sofia, Bulgaria; Tel (0359) (02) 987 7201; Fax (0359) (02) 874145 Prof. B. Lozanov, Editor-in-chief

SSttaatteemmeenntt ooff eexxppeerrtt

CChhrroonniiccllee ........................................................................................................................... 56

ДДеессеетт ггооддииннии ссппииссааннииее ЕЕннддооккррииннооллооггиияя

1100 yyeeaarrss ooff EEnnddooccrriinnoollooggiiaajjoouurrnnaall

4

EEннддооккррииннооллооггиияя ттоомм XXII №№11 //22000066

РЕДАКЦИОННА СТАТИЯ / EDITORIAL

УВАЖАЕМИ КОЛЕГИ,

С този брой списание “Ендок-ринология” отбелязва началотона второто десетилетие отрождението си.

Честит юбилей!Още от създаването си като офици-

ално издание на Българското дружествопо ендокринология списанието запълнисвободната ниша на една от важните об-ласти на научната публицистика у нас, от-редена за постиженията на българската

Проф.д-р Б. Лозанов, дмнГлавен редактор

DEAR COLLEAGUES,

This issue of the Endocrinologajournal marks the beginning of itssecond decade.

Happy anniversary!

From its very creation as an official publica-tion of the Bulgarian Society of Endocrinology,the magazine filled in a gap in one of the impor-tant fields of scientific journalism: the achieve-ments of Bulgarian endocrinology. It had thesupport of the European community of endocri-nologists whose notable representatives

5

EEnnddooccrriinnoollooggiiaa vvooll.. XXII №№ 11// 22000066

became members of the magazine’s internation-al scientific board and continue to contribute toits prestige.

Today, Endocrinologia is included in thecatalogues of all major libraries in Bulgaria, it isdistributed via international book exchange to adozen scientific institutions in Europe, the Unit-ed States and Japan, and it is indexed in a num-ber of prestigious information systems: Extramed(London), Elsevier Science (Amsterdam), Ray-mon Milford Library (Ohio), and the BulgarianCitation Index. The published scientific reportsare thus included in the international biblio-graphic fund and gain popularity and recogni-tion in the scientific community not only in Bul-garia but throughout the world. The fact that notonly the title and the summary but all results andother data, tables and diagrams are published intwo languages, Bulgarian and English, is a con-tributing factor. Of course, the most important thing of all is the content, the scientific value andthe presentation of the scientific reports.

The past 10 years saw the publication of 40issues, one every three months, with a total vol-ume of nearly 3000 pages. Each year, some 28-30 reviewed articles are published; most of themrepresent original scientific research of Bulgarianand foreign authors in the field of clinicalendocrinology and metabolism. Many of themare quoted in Bulgarian and foreign medical lit-erature, and are a genuine contribution to con-temporary science. Some of the publications arescientific reviews of topical or widely discussedissues in endocrinology, they help endocrinolo-gists expand their knowledge in various aspectsof science and clinical practice.

The publication of a specialized Bulgarian

ендокринология. То бе подкрепено от Евро-пейската ендокринологична общност, чии-то видни представители участващи в меж-дународния научен съвет на списанието отсамото начало издигнаха и продължават даутвърждават неговия авторитет.

Днес сп. “Ендокринология” фигурира вкаталога на всички големи библиотеки вБългария, разпространява се чрез междуна-родния книгообмен в над 10 чуждестраннинаучни институции в Европа, САЩ и Япо-ния, индексира се в авторитетни инфор-мационни системи – Extramed (London), Else-vier Science (Amsterdam), Raymon MilfordLibrary (Ohio), Bulgarian Citation Index. Благо-дарение на това публикуваните научниразработки се включват в международниябиблиографски фонд, намирайки извест-ност и признание сред научната общест-веност не само у нас, но и в света. За то-ва допринася фактът, че всички резулта-ти и други данни в табличен или графиченвид, освен заглавието и резюмето на всякастатия, се публикуват на два езика– бъл-гарски и английски. Разбира се, определящозначение имат съдържанието, научнатастойност и представянето на научнитестатии.

През изтеклите 10 години са излезли40 книжки − по една всяко тримесечие, собщ обем на публикуваните материалиблизо 3,000 страници (голям формат). Вся-ка година се публикуват 28-30 рецензиранинаучни статии, повечето от които предс-тавляват оригинални научни разработкина български и чуждестранни автори вразлични области на клиничната ендокри-


нология и метаболизма. Много от тях сацитирани в българската и чуждестраннамедицинска литература и представляват принос в съвременната наука. Част отпубликациите са научни обзори посветенина актуални или дискусионни проблеми наендокринологията, които допринасят заразширяване на познанията на ендокрино-лозите в различни сфери на науката и кли-ничната практика.

Издаването на българско специализи-рано списание каквото е “Ендокринология”едва ли би могло да е възможно без сът-рудничество и помощ от страна на фар-мацевтичните фирми, които чрез публи-кувани реклами на свои продукти финанси-рат изданието от самото начало. Кактона тях, така и на всички, които сътрудни-чат и участват в него Редакционната ко-легия изразява искрена благодарност.На Вас, уважаеми читатели, пожелавамемного успехи. Надяваме се, че списание “Ен-докринлогия” и в бъдеще ще допринася запрофесионалната Ви квалификация и реа-лизация на Вашите научни интереси.

magazine such as Endocrinologia would havehardly been possible without the cooperationand the support of pharmaceutical companies that have been funding it through advertisingfrom its onset. The editors thank them and all ofthe magazine’s contributors.

To you, dear readers, we wish a lot of suc-cess. We hope that Endocrinologia will continueto assist your qualification and to serve your sci-entific interests.

Professor Boyan Lozanov, M.D.Editor-in-chief

6

7


Кожата се засяга често при заболява-ния на щитовидната жлеза, но механизма натиреоид-асоциираните дерматопатии евсе още неясен. В кожните промени може даиграе роля тиреотропиновия рецептор, из-вестен още като тиреоид-стимулиращ хор-мон рецептор (TSH-R). Възможно е, TSH ре-цепторите експресирани в кожата да иматфункция на прицелно място за автоантите-лата при Базедовата болест, с което можеда се обясни по-високата честота на vitiligoи alopecia areata при тези пациенти.

Изучаването на връзката структура-функция на TSH-R може да доведе до прогресв терапията на кожните заболявания и асо-циираната с тях тиреоидна дисфункция.

The skin is commonly affected in thyroiddiseases, but the mechanism of thyroid-associat-ed dermatopathy is still unclear. The thyrotropinreceptor, known also as thyroid-stimulating hor-mone receptor (TSH-R) may play a role in skinchanges. It is possible that TSH-R expressed inthe skin may serve as a target for autoantibodiesagainst TSH-R in Graves’ disease, thus explainingthe high incidence of vitiligo and alopecia area-ta in such patients.

The investigation of the link structure-functionof THS-R may lead to novel therapy for skin dis-eases and for thyroid dysfunction associatedwith them.

ООББЗЗООРР // RREEVVIIEEWW

Жoржета Бочева1, Биляна Бочева2, Сабина Захариева2, Надка Бояджиева1

Катедра „Фармакология и токсикология”1

Клиничен център по ендокринология и геронтология2, Медицински университет1 − София

G. Bocheva1, B. Bocheva2, S. Zacharieva2, N. Boyadjieva1

Department of Pharmacology and Toxicology1, Clinical Center of Endocrinology and Gerоntology2

Medical University − Sofia

РРоолляя ннаа ТТSSHH-- ррееццееппттооррииттее вв ппааттооггееннееззааттаа ннаа ттииррее--ооиидд--аассооццииииррааннииттее ддееррммааттооппааттииии

TThhee RRoollee ooff TTSSHH RReecceeppttoorrss iinn tthhee PPaatthhooggeenneessiiss ooff TThhyy--rrooiidd--AAssssoocciiaatteedd DDeerrmmaattooppaatthhyy

РРееззююммее AAbbssttrraacctt

ККЛЛЮЮЧЧООВВИИ ДДУУММИИ:: TSH рецептори, тирео-ид-асоциирани дерматопатии, витилиго,алопеция ареата

KKEEYY WWOORRDDSS:: TSH-receptors, thyroid-associateddermatopathy, vitiligo, alopecia areata

8


Известно е, че кожата, която е най-го-лемият огран на човешкото тяло, е и най-големият периферен ендокринен орган.От съвременна дермато-ендокринологич-на гледна точка кожата е тъкан, в коетосе експресират и функционират специфич-ни хормонални рецептори, осъществява сесинтез на хормони, извършват се процеси,водещи до тяхното активиране, инакти-виране, метаболизиране и елиминиране отспециализирани клетки на тъканите, как-то и освобождаване на хормони в кръвна-та циркулация. Хормоните от своя странавлияят и върху развитието и функциятана човешката кожа. Тя експресира рецеп-тори за пептидни хормони, за редица нев-роендокринни фактори с роля на медиато-ри в регулацията на хипоталамо-хипофиз-ната ос. През последните години се натру-паха много факти, доказващи промените вкожата при физиологични и патологичнифункции на хипоталамо-хипофизо-тиреоид-ната ос. Доказа се, че кожата е прицелна тъ-кан за тиреоидните хормони и екстратире-оидно място за превръщане на thyroxine (Т4)в по-активния 3,5,3’ – triiodothyronine (Т3).

Известно е, че T3 стимулира продукци-ята на протеогликани и глюкозаминоглика-ни от дермалните фибробласти, а така съ-що участва и в епидермалната диференци-ация, физиологията на мастните, екриннии апокринни жлези, и космения растеж (22,28). Тези ефекти са резултат от взаимо-действие на T3 със специфичен негов ре-цептор. Възможно е, в кожните променида участва и рецепторът за TSH, извес-тен като тиреоид-стимулиращ хормон ре-цептор (TSHR).

TSHR спада към така наречените “сер-пентинни” или “седем трансмембранен до-мен” − рецептори, съдържащи аминен екс-трацелуларен край (ектодомен), следванот седем хидрофобни аминокиселинни сег-менти, всеки от който обхваща дватаслоя на мембраната. Седмият сегмент епоследван от хидрофилен карбоксиленкрай, намиращ се в цитоплазмата (ендодо-мен). TSHR е член на голямата фамилия наG-протеин свързаните рецептори (GPCR).

Изграден е от 764 аминокиселини (АМК),има молекулно тегло 84,5 kDa, и притежаваголям ектодомен, който представлява поч-ти половината от масата на целия рецеп-тор. Изследванията на TSHR ектодомен сапо-сложни, отколкото на серпентиннатачаст на рецептора. Със сигурност се знае,че ектодомена съдържа 9 богати на левцинповторения. Установено е, че спонтаннитемутации водещи до тиреоидна дисфункцияпо-рядко се наблюдават в ектодомена (17,18). На фигура 1 представяме схематичноструктурно-функционалните особеностина TSHR. Активираните TSH рецептори сесъстоят от две субединици, свързани по-между си с дисулфидни мостове: лигандносвързваща се екстрацелуларна α субедини-ца (или А) и β (или В) субединица, състоящасе от трансмембранен и цитоплазматиченкрай, участвуващи в сигналната трансдук-ция (13, 14, 19). Когато се формира тазиструктура от две части, рецепторът губиполипептиден участък от 50 аминокисели-ни (317-366 остатъка) (27). Това вътремоле-кулно откъсване е уникално за TSHR, и гоотличава от останалите гликопротеиннирецептори (17). Смята се, че лиганднотосвързване може да доведе до промени в αсубединицата, или първични конформацион-ни промени настъпват в β субединицата, зада позволят на TSH-лиганда да се свърже.Тези факти дават основание да се приеме,че конформационните промени в α субеди-ницата имат ключова роля в активиранетона TSH рецептора.

Имуноцитохимични изследвания са по-казали наличие и на двете субединици на ре-цептора във фоликуларните тиреоидниклетки, като и двете се наблюдават само вбазолатералната част на клетъчната мем-брана (14).

TSHR се експресира както по плазмена-та мембрана на тиреоцитите, така и помембраните на други клетъчни типове (9,26). TSH, действайки чрез TSHR, регулирарастежа на щитовидната жлеза, продукци-ята и секрецията на тиреоидни хормони.Патогенетично тиреотоксикозата при Ба-зедовата болест се предизвиква от TSHR-

9


Figure 1. Schematic representation of the TSHR with its cleavage sites. TSHR has large (397 amino acid residue without sig-nal peptide) ectodomain, seven transmembrane segments, and short cytoplasmic tail. Intramolecular cleavage into α and βsubunit is associated with the loss of C-peptide region, corresponding approximately to a 50-amino acid “insertion”, absentin LH and FSH receptors. After cleavage at site 1, the C-peptide degrades rapidly downstream to the site 2. There are evi-dences suggesting N-terminal degradation of β subunit, leading to loss of Cys residue tethering the β subunit. The Cys-rich N-terminus of the α subunit is an important component of TSH antibodies and is likely to contain two disulfide bonds contributeto a conformationally important part of the molecule. (Rapoport et al., 1998; 2001)

Фигура 1. Схематично представяне на TSHR с места на откъсване. TSHR е изграден от голям (397 АМК остатъ-ка без сигналния пептид) ектодомен, седем трансмембранни сегмента, и къс цитоплазматичен участък. Вътремолекулното откъсване α и β субединиците е свързано със загуба на участъка на С-пептида, отговарящ на приб-лизително 50 АМК включвания, които липсват в LH i FSH рецепторите. С-пептидния участък не се отделя интак-тен. След откъсване в място 1, С-пептида бързо се деградира надолу до място 2. Има доказателства, предпола-гащи деградиране на N - края на β субединицата, водещо до загуба на Cys (цистенови) остатъци, верижно свърза-ни с α субединицата. Богатият на Cys N - края на α субединицата е важен компонент за TSH - антитела и се пред-полага, че съдържа две дисулфидни връзки, участващи в конформационно важната част на молекулата.(Модифицирано по Rapoport et al., 1998; 2001)

стимулиращи антитела, които се свърз-ват и активират рецептора. Това води доавтоимунно стимулиране на щитовидна-та жлеза и развитие на хипертиреоиди-зъм. Най-нови данни сочат, че TSHR е глав-ният автоантиген при Базедовата бо-лест, както и водещ кандидат-автоанти-ген при Базедовата офталмопатия и пре-тибиалния микседем (1).

Молекулните механизми на TSHR сигнал-на трансдукция (сигнални пътища) и връзка-та TSHR-автоантитела са все още предметна дискусии. В процес на проучване е дейст-вието на стимулиращите и блокиращи TSHRантитела върху отделни функции на орга-

низма. Интересни изследвания върху епи-топите на TSHR демонстират, че свързва-щите места на стимулиращите и блокира-щи автоантитела, са близко разположениедни от други (21). Освен изолирането настимулиращи автоантитела, които чрезстимулиране на TSHR водят до продукцияи секреция на TSH, и блокиращи автоанти-тела, които блокират TSHR за действие-то на TSH, има установени и неутралниTSHR-антитела, които не влияят върхудействието на TSH (2).

Автоимунните заболявания са поли-генни, мултифакторни заболявания, резул-тат от взаимодействието между генети-

α субединицаα subunit

места наоткъсванеcleavage sites

С петидC peptide

COOH 764

NH2

β субединица/subunit

“Имуногенен пептид” 352-366“Immunogenic peptide” 352-366

1

2

C

C

C

C C

CC

10


сия на гена за TSHR в различни клетъчни ли-нии, включващи култури от дермални фиб-робласти и фибробласти на фоликуларнитепапили, нормални човешки кератиноцити(HaCaT), епидермални меланоцити, плоскок-летъчни карциномни линии, както и в 4 ме-ланомни линии (23). Тези значими достиже-ния дават основание да се допусне ролятана TSHR в патогенезата на кожните проце-си. Генната експресия на TSHR е установенасъщо в ретрооколарни фибробласти, кои-то може би са прицелна тъкан при Базедо-вата офталмопатия (15).

Ние за пръв път имунохистохимичноустановихме експресия на TSH рецептори-те в дермални фибробласти при експери-ментални животни (5). Нашите резултати,както и литературни данни за експресия наTSHR в епидермални кератиноцити и мела-ноцити (24, 26) ни дават основание да прие-мем, че кожата е прицелен орган при дис-функция на щитовидната жлеза.

TSH рецепторите в кожата могат дабъдат прицелно място за автоантителатапри Базедова болест, с което се обяснява ипо-високата честота на vitiligo (деструкцияна меланоцити) и alopecia areata (деструкцияна космени фоликули) при тези пациенти.

През последните години се натрупа екс-периментален и клиничен опит за определя-не на TSHR-автоантитела. Използванеторутинно в клиничната практика на високо-чувствителни тестове за тяхното измер-ване (чрез белязан TSH, моноклонални анти-тела, или чрез ЕLISA посредством рекомби-нантни TSH-рецептори), е бъдеще както вдиференциалната диагноза на хипертирео-идизма, така и за прогнозата на заболяване-то при пациенти с високи нива на автоан-титела срещу TSHR. Нивото на измервани-те антитела е добър маркер за монитори-ране на ефекта от лечението, както приБазедовата болест, така и често клиничноасоциираните с нея Базедова офталмопа-тия и ТАД (1). Високото начално ниво на ан-титела, неповлияващо се от лечението, елош прогностичен белег на заболяването.

По-задълбоченото изучаване на връзка-та структура-функция на TSHR и неговия

чното предразположените и фактори наоколната среда. Някои от гените показ-ват по-силна асоциация c Базедовата бо-лест и Tиреоидита на Хашимото, а другиса чести и при двете заболявания порадиобщо генетично предразположение. Многовероятно е локусите да взаимодействатпомежду си, и връзките между тях бихамогли да повлияят на фенотипа и тежест-та на заболяването (4).

Тиреоид-асоциираните дерматопатии(ТАД) са често съчетание, но механизмитена тяхното развитие не са напълно изясне-ни. ТАД са обект и на наши научни изслед-вания. Ние допускаме и ролята на TSHR впатогенезата на някои кожни заболявания.Автоимунните тиреоидни заболяваниячесто се асоциират с alopecia areata, vitili-go, urticaria chronica, lichen myxoedematosus,myxoedema pretibiale, psoriasis vulgaris и дру-ги (3, 6, 7, 10, 11, 16). В подкрепа на посоче-ното са и съобщения за клинично подобре-ние на псориатични лезии от тиреостати-ка Propylthiouracil при пациенти с псориазисбез клинично манифестирано тиреоиднозаболяване (12, 29). Ние допускаме, че тире-остатика подобрява резистентните слу-чаи на псориазис, вероятно чрез въздейст-вие върху имунната система, проявявайкиимуномодулаторни ефекти и антиоксидан-тен потенциал.

Известно е, че при тиреоидна дисфун-кция се наблюдават и типични промени покожата. При хипертиреоидизъм, кожнитеизменения включват еритем, палмоплан-тарна хиперхидроза, акропатия, и инфилт-ративна дермопатия. При хипотиреоиди-зъм, кожата е студена, суха и оточна, епи-дермисът е изтънен и хиперкератотичен.Може да се развие алопеция в резултат наувеличаване на телогенната фаза на кос-мения цикъл (24), и дифузен микседем (23).За разлика от претибиалния микседем прихипертиреоидизъм, генерализираният хи-потиреоиден микседем е напълно обратимслед прилагане на тиреоидни хормони.

Много съобщения предполагат експре-сия на TSHR в човешката кожа. Slominski исътр., през 2002 година установявт екпре-

11


ККННИИГГООППИИСС//RREEFFEERREENNCCEESS

6. Cho S, Choi JH, Sung KJ et al. Grave’s disease pre-senting as elephantiasic pretibial myxedema and nodules ofthe hands. Int J Dermatol 2001; 40:276-7

7. Cowan C, Grimes PE, Chakrabarti S et al. Retinitispigmentosa associated with hearing loss, thyroid disease,viiligo, and alopecia areata: retinitis pigmentosa and vitiligo.Retina 1982; 2:84-8.

8. Daminet S and Paradis M.. Evaluation of thyroidfunction in dogs suffering from recurrent flank alopecia.Can Vet J 2000; 41:699-703

9. Davies T, Marians R and Latif R. The TSH receptorreveals itself. J Clin Invest 2002; 110:161-4.

10. Daumerie C, Ludgate M, Costagliola S et al. Evi-dence for thyrotropin receptor immunoreactivity in pretib-ial connective tissue from patients with thyroid-associateddermatopathy. Eur J Endocrinol 2002; 146:35-8.

11. Gleeson H, Kelly W, Toft A et al. Severe thyroideye disease associated with primary hypothyroiditis andthyroid-associated dermatopathy. Thyroid 1999; 9:1115-8.

12. Kose K, Utas S, Yazici C et al. Effect of propylthy-ouracil on adenosine deaminase activity and the function inpatients with psoriasis. Br J Dermatol 2001; 144:1121-6.

13. Latrofa F, Chazenbalk GD, McLachlan SM et al.Evidence that the thyrotropin receptor protease is mem-brane-associated and is not within lipid rafts. Thyroid 2004;14:801-5

14. Loosfelt H, Pichon C, Jolivet A et al.Two-subunitstructure of the human thyrotropin receptor. Pro Natl AcadSci USA 1992; 89:3765-9

15. Mengistu M, Lukes YG, Nagy EV et al. TSH recep-tor gene expression in retroocular fibroblasts. J EndocrinolInvest 1994; 17:437-41

16. Prahalad S, Shear ES, Thompson SD et al. Increasedprevalence of familial autoimmunity in simplex and multiplexfamilies with juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum2002; 46:1851-6.

17. Rapoport B, Chazenbalk G, Jaume JC, et all. Thethyrotropin (TSH) receptor: Interaction with TSH and anti-bodies. Endocr Rev 1998; 19:673-716.

18. Rapoport B and McLachlan. Thyroid autoimmu-nity. J Clin Invest 2001; 108:1253-59.

19. Rees Smith B, McLachlan SM, Furmaniak J. Autoan-tibodies to the thyrotropin receptor. Endocr Rev 1988; 9:106-121.

20. Rondeel JM, de Greef WJ, Klootwijk W et al.Effects of hypothyroidism on hypothalamic release of thy-rotropin-releasing hormone in rats. Endocrinology 1992;130:651-6.

21. Schott M, Scherbaum WA, Morgenthaler NG.Thy-rotropin receptor autoantibodies in Graves’ disease. TrendsEndocrinol Metab 2005; 16:243-8.

22. Slominski A, Wortsman J. Neuroendocrinology ofthe skin. 2000; 21:457-87

23. Slominski A. Wortsman J, Kohn L et al. Expressionof hypothalamic-pituitary-thyroid axis related genes in thehuman skin. J Invest Dermatol 2002; 119:1449-55.

лиганд ще доведе до прогрес и създаванена бъдещите високо ефективни медика-менти за лечение на тиреоидна дисфукция,с възможности на агонисти или антаго-нисти на рецептора.

Често кожните промени са първа проя-ва на ендокринно заболяване. Изследванияна пациентите в насока тиреоидна дис-функция, при изясняване на етиологията накожни заболявания, включващи се в ТАД,дава възможност за ранно откриване и ле-чение на заболявания на щитовидната жле-за, и избягване на възможни усложнения оттях.

1. Ando T, Latif R, Davies TF. Thyrotropin receptorantibodies: new insight into their actions and clinical rele-vance. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2005; 19:33-52

2. Ando T and Davies TF. Monoclonal antibodies tothe thyrotropin receptor. Clin Dev Immunol 2005; 12:137-43.

3. Asero R, Orsatti A, Tedeschi A et al. Autoimmunechronic urticaria associated with type 1 diabetes andGraves’ disease. J Allergy Clin Immunol 2005; 115:1088-9.

4. Ban Y and Tomer Y. Susceptibility genes in thyroidautoimmunity. Clin Dev Immunol 2005; 12:47-58.

5. Bocheva G, Bozhilova A, Lanjov B et al. The role ofTSHR expression in the autoimmune thyroid-associateddermatopathy. 3-th Spring Symposium of the EADV, 2005.

12


АДРЕС ЗА КОРЕСПОНДЕНЦИЯ

Д-р Ж. Ст. Бочева, ДМдерматолог, старши асистентКатедра „Фармакология и токсикология” –МУ, София, ул. „Здраве” № 2, София 1431Тел. 9172554; GSM 0888901713E-mail: [email protected]

ADDRESS FOR CORRESPONDENCE

Assist. Prof. Georgeta Bocheva, MDDept. of “Pharmacology and Toxicology” – MU,Sofia, “Zdrave” Str.№2, Sofia 1431Phone: (+3592) 9172554; GSM(+359)888901713E-mail: [email protected]

24. Slominski A, Paus R, Bomirski A. Hypothesis : apossible role of the melatonin receptor in vitiligo. J R SocMed 1989, 82, 539-41.

25. Stenn KS, Paus R. Control of hair follicle cycling.Physiol Rev 2001; 81:449-494.

26. Tanaka K, Chazenbalk G, McLachlan S et al. Sub-unit structure of thyrotropin receptors expressed on the cell surface. J Biol Chem 1999; 274:33979-984.

27. Tanaka K, Chazenbalk G, McLachlan S et al. Thy-rotropin receptor cleavage at site 1 involves two discontinu-ous segments at each end of the unique 50-amino acid inser-tion. J Biol Chem 1999; 274: 2093-6.

28. Thiboutot DM. Dermatological manifestations ofendocrine disorders. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:3082-7.

29. Utas S, Kose K, Yazici C et al. Antioxidant poten-tial of propylhiouracil in patients with psoriasis. ClinBiochem 2002;35 :241-6.

13


Клинично проучване изяснява статусана микроелемента селен в протичането навтори тип захарен диабет. Изследвани са31 лица с диабет, разпределени в групи сдобър и лош гликемичен контрол при дав-ност на заболяването до и над 5 г. Серум-ната концентрация на селен преди и следдобавка на селенов пиколинат е определенаатомноабсорбционно. Установява се зна-чимо намален серумен селен при захарен ди-абет тип 2. Този дефицит е в пряка зависи-мост от продължителността на заболява-нето и лошия гликемичен контрол. Прие-мът на селен достоверно понижава серум-ната концентрация на имунореактивен ин-сулин. Подобряването на инсулиновата чув-ствителност при захарен диабет тип 2 снаднормено тегло води до редукция на хипе-ринсулинемията. Резултатите налагат

Clinical research clarifies the status of trace ele-ment selenium in the course of type 2 diabetesmellitus. thirty-one diabetics were studied andthey were divided into groups with good and notsufficient glycaemic control when the duration ofthe disease was up to and over 5 years. Theserum concentration of Se is determined byatomic absorption analysis. The results prove sig-nificant decrease of the serum selenium in type 2diabetes mellitus. This deficit is in depence of theduration of diabetes and the glycaemic control.Selenium lowers serum concentration of insulinand reduces hyperinsulinaemia in type 2 diabetesmellitus. The results lead to the conclusion for theaddition of selenium to the complex therapy ofdiabetes mellitus type 2.

ООРРИИГГИИННААЛЛННАА ССТТААТТИИЯЯ // OORRIIGGIINNAALL AARRTTIICCLLEE

С. Владева1, Д. Терзиева, Д. Арабаджийска2

Клиника по ендокринология и болести на обмяната1, Централна клинична лаборато-рия2, Медицински Университет − Пловдив

S. Vladeva1, D. Terzieva, D. Arabadjiska2

Clinic of Endocrinology1, Central Clinical Laboratory2, Medical University − Plovdiv

РРоолляяттаа ннаа ммииккррооееллееммееннттаа ССееллеенн вв ггллииккееммииччнниияя ккоонн--ттрроолл ннаа ттиипп 22 ззааххаарреенн ддииааббеетт

RRoollee ooff SSeelleenniiuumm iinn GGllyyccaaeemmiicc CCoonnttrrooll ooff ttyyppee 22 DDiiaabbeetteessMMeelllliittuuss


14


Напоследък в научната литература сепоявяват съобщения за ролята на някоимикроелементи в строго определени пато-физиологични процеси при захарен диабет(ЗД). Вниманието е фокусирано върху тър-сенето на нови терапевтични възможнос-ти при това заболяване, което придобивахарактеристика на “тиха епидемия” (14).За ролята на селена (Se) в обсега на вторитип (тип 2) ЗД се срещат единични съоб-щения, а в нашата страна няма задълбоче-ни изследвания по този проблем (7, 10, 13).Изучава се взаимовръзката между ЗД и Seпрез призмата на неговите антиоксидант-ни качества − микроелементът е струк-турна единица на антиоксидантния ензимSe-глутатионпероксидаза. Има наблюде-ния, че редуцирането на този ензим в орга-низма води до натрупване на оксидантнисубстанции в Лангерхансовите острови ибета-клетъчна увреда (15). Преди всичко,обаче, не е добре изучен статусът на Seпри лицата с диабет, като е спорно наличи-ето на дефицит при тях. Нееднозначни сазаключенията в проучвания, съсредоточе-ни върху взаимовръзката между селеновнедоимък, уринна екскреция на Se, гликеми-чен контрол и продължителност на диабе-та. Според някои автори в условия на екс-периментален диабет Se подобрява глю-козната хомеостаза и отчасти нормализи-ра експресията на чернодробните гликоли-тични и глюконеогенезни ензими (5, 10).

Целта на настоящата работа е да сеизучи ролята на микроелемента Se в про-тичането и лечението на ЗД тип 2.

Материал

Изследвани са 31 болни със тип 2 ЗД –22 жени и 9 мъже, на възраст от 41 до

70 г. Продължителността на ЗД е под 5 г.при 7 лица и над 5 г. при 24 диабетици. С до-бър гликемичен контрол – 9 болни, а с лош– 22, като за това разпределение сме се ба-зирали на препоръките на Международна-та Диабетна Федерация (1999г.) за прицел-ни стойности: кръвна захар на гладно(ПГГ)#6,0 mmol/l и HbA1c#6,5 %. Във връзкас планираното изследване на инсулиноватачувствителност заболелите от диабетса подбрани с индекс на телесна маса (ИТМ)30±2 kg/m2. Всички са без азотна задръжка,анемичен синдром, фебрилитет, придружа-ващо ендокринно заболяване или остро ус-ложнение на диабета. Контролната групаобхваща 35 здрави лица – 20 жени и 15 мъ-же, съответстващи на диабетната групапо възрастов интервал (41–70 г.) и ИТМ(29±2 kg/m2). Както диабетиците, така издравите контроли през последните месе-ци не са приемали Se или медикаменти, кои-то биха променили минералния баланс в ор-ганизма.

Клиничното проучване е проведено врамките на 2 месеца, като през това вре-ме диабетиците получават ежедневна до-бавка от 50 µg Se.

Методи

• серумен Se − изследван посредствоматомно-абсорбционен спектрофотоме-тър Perkin-Elmer 5100 Zeeman, HGA-600,autosempler AA; преди и след 60-дневен при-ем на Se

• показатели на въглехидратната об-мяна:

• кръвна захар (КЗ) − ензимно-колори-метрично

• гликиран хемоглобин A1c (HbA1c) − поимунотурбидиметричен метод

ККЛЛЮЮЧЧООВВИИ ДДУУММИИ:: захарен диабет тип 2,селен, гликемичен контрол

KKEEYY WWOORRDDSS:: diabetes mellitus type 2, seleni-um, glycaemic control

извода за добавка на селен в комплекснататерапия на захарен диабет тип 2.

15


• имунореактивен инсулин (ИРИ) − поимуноензимен микрочастичков метод

• НОМА-индекс − изчислен по формула:средна стойност на ИРИ на гладно (µIU/ml)х КЗ на гладно (mmol/l) / 22,5.

• Статистическа обработка − вариаци-онен, алтернативен, и корелационен анализ(статистически пакет SPSS ver. 11 и MSExcel).

Резултати

Серумните нива на Se при диабетици-те са значимо по-ниски в сравнение с конт-ролната група здрави лица (съотв. 56,5±4,2µg/l и 89,3±7,8 µg/l; p<0,01). Ние установя-ваме, че този дефицит е в пряка зависи-мост от продължителността на заболява-нето(p<0,01) и лошия метаболитен конт-рол (p<0,001) (фиг. 1).

На фиг. 2 са представени серумнитеконцентрации на показателите на въгле-хидратния метаболизъм. В цялата диабет-ната група след прием на Se не са настъпи-ли сигнификантни промени в нивото на КЗ(преди 8,7±1,1 mmol/l; след 60 дни 8,3±0,9

mmol/l) и HbA1c (в началото 8,45±0,36 %; в края 8,44±0,35 %). Достоверно е редуцира-на хиперинсулинемията (в началото 29±1,8µIU/ml; в края 23±0,7 µIU/ml; p<0,05). Ста-тистически значимо е подобрен и НОМА-индексът (съотв. преди 6,93±0,91, след4,37±0,32; уровен на значимост u=3,67;p<0,001). В подгрупите по гликемичен конт-рол и давност на заболяването променитев показателите на въглехидратния мета-болизъм имат идентична характеристикапо отношение на статистическата дос-товерност.

Обсъждане

Както се вижда от представените ре-зултати, недоимъкът на селен при лица свтори тип ЗД се задълбочава с давносттана заболяването и влошаване на гликемич-ния контрол. Логично възниква въпросътза главната роля във връзката Se ! ЗД. Ве-роятността промените при Se да иматпървостепенно значение изглежда нищож-на, тъй като добавката Se практически неподобрява гликемията. Анализът на резул-татите предоставя сериозни доводи в

Фигура 1. Серумна концентрация на селен ( µg/l ) при здрави и диабетици в зависимост отгликемичния контрол и давността на диабетаFigure 1. Selenium concentration in serum ( µg/l ) in healthy subjects and diabetics depending onglycemic control and duration of diabetes

Добър гликемиченконтрол

good glycaemic control

Лош гликемиченконтролnonsufficient glycaemic control

< здравиhealthy persons

до 5 год.#5 years

над 5 год.>5 years

100%

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

93,19

61,0255,62

62,13

48,42

16


налагат извода за добавка на Se при болнис тип 2 ЗД.

Интерес предизвикват промените всерумната концентрация на ИРИ под въз-действие на един от най-мощните антиок-сиданти. Тъй като хиперинсулинемията еизраз на съществуващата инсулинова ре-зистентност, бихме могли да приемем, чеSe редуцира този показател като усилвачувствителността към инсулин. Считаме,че това се осъществява по два основни на-чина: Проведени от нас експерименти вър-ху гладкомускулни препарати показват, чепосредством повлияване на волтаж-зави-симите калциеви канали Se повишава съ-държанието на вътреклетъчния калций,който е задължителен фактор за реализи-ране на извънрецепторното инсулиноводействие (3). По посочения механизъм мик-роелементът води до т. нар. “очувствява-не” към инсулин, като процесът върви па-ралелно с доказаното от нас подобрение вт. нар. НОМА-индекс. Този показател е

полза на обратната теза – че ниският ста-тус на Se при ЗД тип 2 е следствие на са-мия диабет. Знае се, че при това заболява-не е налице повишен оксидативен стрес(2). “Новооткритият” ЗД тип 2 всъщносте с давност поне 5-6 години, което означа-ва, че вече е настъпила еволюция на бо-лестта. При дългогодишен диабет, кактои при трайна хипергликемия нараства обра-зуването на свободни радикали. На тозипроцес противодейства антиоксидантнаензимна бариера, в която важно място зае-ма ензимът Se-глутатионпероксидаза.Окислителният стрес изразходва този ен-зим и намалява нивото на Se (1, 2, 6). Ето за-що селеновият дефицит е налице ранослед диагностицирането на ЗД и е подчер-тан при влошен гликемичен контрол. До-пълнителна роля играе и ограниченият хра-нителен внос на този елемент. Споредпроучване на наши учени (Цачев) Българиясе намира в геоложка сфера, сравнителнобедна на Se (4, 7, 8, 9). Посочените доводи

Фигура 2. Относителен дял (%) на диабетиците с КЗ, HbA1c и ИРИ в референтния интервал преди и след приемна Se (реф. инт.: КЗ 4,4 – 5,5 mmol/l; HbA1c <6,5 %; ИРИ 8 - 24µIU/ml)

Figure 2. Relative part (%) of diabetics with glycemia, HbA1c and immunoreactive insulin in reference ranges before andafter the addition of Se (ref. range: Gl 4,4 – 5,5 mmol/, HbA1c HbA1c <6,5 %; IRI 8 - 24µIU/ml)

100 %

80 %

100 %

80,65%

38,71%41,94%

34%29%

60 %

40 %

20 %

0 %

Преди/before

КЗblood glucose

ИРИ/IRIHbA1c

След/after Se supplementation

предложен като тест за определяне на ин-сулиновата чувствителност при диабети-ци, които не са третирани с инсулин. Не-що повече, проучванията Belfast и UKPDSизползват този показател за определянезагубата на бета-клетъчната функция приЗД тип 2 и предвиждане на етапа на инсу-линово изискване при този тип диабет(16).

На втори план приемаме, че по пътя наантиоксидантната протекция на бета-клетката Se благоприятства нейната сек-реторна фазовост, а при ЗД тип 2 най-чес-то е нарушена първата фаза в секрециятана инсулина. Добавката на Se редуцира ок-сидативния стрес за бета-клетката, кори-гира отчасти този дефект и насочва инсу-линовата крива към по-добри ефективнинива. Допускаме, че в този процес севключва и намаление на глюкотоксичност-та върху ћ-клетката в резултат от извес-тно понижение на гликемията, като счита-ме, че за достоверност в динамиката наКЗ HbA1c е необходим по-продължителнадобавка на Se.

Така комплексно, по изложените два ме-ханизма се постига понижаване на инсули-новата продукция, а с това и редуциранена хиперинсулинемията при лица с вторитип ЗД и наднормено телесно тегло.

Заключение

При лица с втори тип ЗД е налице съ-ществен селенов дефицит, който се за-дълбочава с прогресията на заболяването.Това дава основание да препоръчаме добав-ка на селен към антидиабетната терапия.Получените благоприятни резултати припоказателите на инсулиновата резистен-тност ни дават основание да приемем, четези положителни качества на селена бихаимали добър потенциален ефект в комп-лексната терапия на тип 2 ЗД, особено приболни с наднормено телесно тегло


1. Aнгелова-Гатева, П., Н. Овчарова, Д. Коев.Ефект от приложението на антиоксиданти върху об-разуването на свободни радикали при диабетно бол-ни. Ендокринология, 2, 1996, 46-52.

2. Aнгелова-Гатева, П., Н. Овчарова, М. Петкова,Д. Коев. Окислителен стрес при болни с недобре кон-тролиран захарен диабет. Ендокринология, 4, 1996, 1,28-33.

3. Владева С. Захарен диабет и микроелементи –експериментални и клинични проучвания. Дисертацияза присъждане на образователна и научна степен "Док-тор". Клиника по Ендокринология и болести на обмяна-та, МУ, Пловдив, 2004.

4. Цачев К. Рационализиране на изследването наолигоелементи в клиничната лаборатория. Дисерта-ция за присъждане на научната степен "Доктор на ме-дицинските науки". ВМИ, МФ, Катедра по клинична ла-боратория и клинична имунология, София, 1993.

5. Battel, M., H. Delgatty, J. McNeill. Sodium selenatecorrects glucose tolerance and heart function in STZ dia-betic rats. Mоl. Cell. Biochem., 179, 2001, Feb (1-2), 27-34.

6. Cheng, W., Y. X. Fu, J. M. Porrers, D. A. Ross, X. G.Lei. Selenium-dependent cellular glutathione peroxidase pro-tects mice against a pro-oxidant-induced oxidation ofNADPH, NADH, lipids, and protein. FASEB J., 11, 1999, 8,1467-1475.

7. Chen, M., P. Y. Lin, C. T. Tsou, J. J. Wang, W. H. Lin.Selected metal status in patients with noninsulin-dependentdiabetes mellitus. Biol. Trace Elem. Res., 50, 1998, 5, 119-124.

8. Crespo, A., M. J. Lanca, S. Vasconcelos, V. Andrade,H. Rodrigues, M. C. Santos. Effect of selenium supplementa-tion on some blood biochemical parameters in male rats.Biol. Trace Elem. Res., 47, 1995, Jan-Mar (1-3), 343-347.

9. Gramm,H., A. Kopf, P. Bratter. Importance and phys-iologic nutritional requirement of the selenium trace elementwithin the scope of parenteral nutrition (TPN). Med. Klin., 92,2001, Sep 92 Suppl 3, 20-22.

10. Hadrzynski, C. Diabetes and trace elements. Jour-nal of Trace Elements in Experimental Medicine 12, 1999, 4,367-374.

11. H?ring, H., H. Mehnert. Pathogenesis of Type 2(non-insulindependent) diabetes mellitus: candidates for asignal transmitter defect causing insulin resistance of theskeletal muscle. Diabetologia, 36, 1993, 3, 176-182.


17

12. Kahn, R., M. White. Molecular mechanism ofinsulin action. In: Endocrinology (Ed. L. Y. De Groot). W. B.Saunders company, Pensylvania, USA, vol. 2, 1995, 1373-1388.

13. Maxwell, S. Antioxidant status in patients withuncomplicated insulin dependent and non-insulin dependentdiabetes mellitus. Eur. J. Clin. Invest., 26, 2000, 6, 484-490.

14. Navarro-Alarcon, M., H. L. de la Serrana, V. Perez-Valero, C. Lopez-Martinez. Serum selenium levels as indica-tors of body status in cancer patients and their relationshipwith other nutritional and biochemical markers. Sci. TotalEnviron., 8, 1999, 3, 195-202.

15. Ruiz C., A. Alegria, R. Barbera, R. Farre, M. Lagar-da. Lipid peroxidation and antioxidant enzyme activities inpatients with type 1 diabetes mellitus. Scand. J. Clin. Lab.Invest., 59, 1999, 2, 99-105.

16. Taverna M., N. Pacher, F. Bruzzo, G. Slama, J.Selam. Beta-cell function evaluated by HOMA as a predictorof secondary sulphonylurea failure in Type 2 diabetes. Diab.Med., 18, 2001, 6, 584-588.


Д-р Стефка ВладеваКлиника по ендокринология и болести наобмяната, Медицински Университетбул.“Васил Априлов” №15а, 4000 Пловдивe-mail: : [email protected]


S. Vladeva, M. D.Clinic of Endocrinology Medical University15A V. Aprilov Blvd. Bg – 4002 Plovdive-mail: [email protected]

18


ЦЕЛ: Да се проучи значението на предо-перативните титри на тиреоидните ав-тоантитела (ТРАт, ТПО-Ат и Тг-Ат) за раз-витие на хипотиреоидизъм след субтотал-на резекция на щитовидната жлеза при бол-ни от Базедова болест

МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ: 71 болни от Ба-зедова болест, индицирани за радикално ле-чение на болестта, при които е проведенасубтотална резекция на щитовидната жле-за (остатък 2-4 гр. от всеки дял). От тях –мъже 13 (17,11 %); жени 63 (82,89 %); средна

OBJECTIVE: The aim of the present studywas to evaluate the significance of the preopera-tive thyroid autoantibody titers (TSHR-Abs; TPO-Abs; TG-Abs) for the development of hypothy-roidism after subtotal thyroidectomy in patientswith Graves’ disease.

PATIENTS AND METHODS: 71 patients withGraves’ disease, referred for radical treatment,who underwent subtotal thyroidectomy (remnant− 2-4 g of each thyroid lobe) were included in thestudy. Of those – 13 males (17,11 %) and 63females (82,89 %); mean age − 37,79±1,18; mean


Боян Нончев1, Иванка Сиракова2, Дора Терзиева2, Владимир Данев3, Нонка Матева4

Медицински Университет – Пловдив1Клиника по Ендокринология и болести на обмяната, 2Централна институтска кли-нична лаборатория, 3Катедра Патоанатомия, 4Катедра по социална медицина и зд-равен мениджмънт

Boyan Nonchev1, Ivanka Sirakova2, Dora Tersieva2, Vladimir Danev3, Nonka Mateva4

Medical University – Plovdiv1Clinic of Endocrinology and Metabolic Diseases, 2Central Clinical Laboratory, 3Departmentof Pаthology, 4Department of Social Medicine and Health Management

ЗЗннааччееннииее ннаа ппррееддооппееррааттииввннииттее ттииттррии ннаа ттииррееооиидд--ннииттее ааввттооттееллаа ззаа ррааззввииттииее ннаа ххииппооттииррееооииддииззъъммссллеедд ссууббттооттааллннаа ррееззееккцциияя ннаа щщииттооввииддннааттаа жжллееззааппррии ббооллннии оотт ББааззееддоовваа ббооллеесстт

SSiiggnniiffiiccaannccee ooff PPrreeooppeerraattiivvee TThhyyrrooiidd AAuuttooaannttiibbooddyy TTiitteerrssffoorr tthhee DDeevveellooppmmeenntt ooff HHyyppootthhyyrrooiiddiissmm aafftteerr SSuubbttoottaallTThhyyrrooiiddeeccttoommyy iinn PPaattiieennttss wwiitthh GGrraavveess’’ddiisseeaassee


19


20


възраст − 37,79±1,18. Период на проследя-ване − 13,59±0,374 месеца след операция.Предоперативните стойностите на ти-реоидните автоантитела са оценени чрезензимносвързан имуносорбентен анализ.

РЕЗУЛТАТИ: В изследваната група бол-ни 42 (55,26%) бяха еутиреоидни след опе-рацията, а 34 (44,74 %) − хипотиреоидни.Установи се, че средните предоперативнистойности на ТПО-Ат са сигнификантнопо-високи при хипотиреоидните в сравне-ние с еутиреоидните болни. Рискът за раз-витие на хипотиреоидизъм при ТПО-Ат (+)пациенти е 5 пъти по-голям в сравнение сТПО-Ат (-) болни (95 % ИД [1,85, 14,19], oddsratio = 5,128, P=0,002). Не са установи взаи-мовръзка между предоперативните тит-ри на ТРАт и Тг-Ат и честотата на следо-перативния хипотиреоидизъм.

ИЗВОДИ: Предоперативните титрина TPO-Aт са важен прогностичен факторза развитие на хипотиреоидизъм след суб-тотална щитовидна резекция по повод Ба-зедова болест.

ККЛЛЮЮЧЧООВВИИ ДДУУММИИ:: Базедова болест; суб-тотална тиреоидна резекция; следопера-тивен хипотиреоидизъм

KKEEYY WWOORRDDSS:: subtotal thyroidectomy; Graves`disease, postoperative hypothyroidism

follow up − 13,59±0,374 months after the oper-ation. Preoperative thyroid autoantibody titerswere assessed by Enzyme-Linked Immunosor-bent Assay

RESULTS: In the studied group 42 (55,26%) patients were euthyroid, and 34 (44,74 %)-hypothyroid. Our results showed that preopera-tive TPO-Abs titers are significantly higher inhypothyroid than in euthyroid subjects. The rela-tive risk for the development of hypothyroidismin patients with positive TPO-Abs titers is 5 timesgreater than in those with negative TPO-Abs (95% CI [1,85, 14,19], odds ratio = 5,128, P=0,002).There was no relation between the preoperativeTSHR-Abs and TG-Abs titers and the occurrenceof postoperative hypothyroidism.

CONCLUSIONS: Preoperative TPO-Abstiters are an important prognostic factor for thedevelopment of hypothyroidism after subtotalthyroidectomy in patients with Graves` disease.

ВЪВЕДЕНИЕХирургичното лечение е радикален ме-

тод за повлияване на Базедовата болест(ББ), който осигурява висока честота наремисия на тиреотоксикозата и краткисрокове за нейното постигане (1). Най-чес-то се прилага субтотална резекция на щи-товидната жлеза.

Значителната честота на следопера-тивната тиреоидна дисфункция, основнохипотиреоидизъм и много по-рядко персис-тираща или рецидивна тиреотоксикоза, емотивирала многопосочни изследвания заизучаване на причините за тези усложнения.

Счита се, че фактор с доминиращозначение за следоперативните функцио-нални промени е количеството остатъчна

тиреоидна тъкан (1,3,6,12). Наблюдение-то, че при остатък с приблизително ед-наква големина част от болните оставатеутиреоидни, други хипотиреоидни, а тре-ти развиват рецидив на болестта, е мо-тивирало обсъждане на редица неопера-тивни показатели, като водещо значениесе отдава на предоперативните наруше-ния в маркерите на хуморалния автоимуни-тет.

Становищата относно значението натиреоидните автоантитела за развитие-то на един или друг функционален следопе-ративен изход са противоречиви. Многоавтори приемат, че високите предопера-тивни титри на тиреопероксидазните ан-титела (ТПО-Ат) са важен прогностичен

21


Лабораторните анализи се извършихав Централна Институтска Клинична лабо-ратория при УМБАЛ “Св. Георги” ЕАД гр.Пловдив. Показателите тиреостимули-ращ хормон (ТСХ) и свободен тироксин(СТ4) са определени на напълно автомати-зиран, компютъризиран мултипараметровимунологичен анализатор АхZYM™ systemна фирма Abbott Laboratories USA. Анализа-торът е от типа “затворена система” иизползва само реактиви на фирмата произ-водител. Референтни граници: ТСХ (0,49 –4,67 mIU/L); СТ4 (9,14 – 23,81 pmol/L). Опре-делянето на маркерите на хуморалния иму-нитет е извършено на компютъризиранмултипараметров клинично-химичен ELISAreader на фирма SEAC, Italy. Изследванетона ТПО-Ат и Тг-Ат е извършено с реакти-ви на фирма IBL, Germany, а на ТРАт с реак-тив на фирма RSR Ltd, UK. Референтни гра-ници: ТРАт (< 1 U/L – негативни, 1–1,5U/L –“сива зона” (съмнително позитивни), >1,5U/L–позитивни); ТПО-Ат и Тг-Ат (< 60IU/ml – негативни, 60 - 100 IU/ml “сива зо-на”, > 100 IU/ml – позитивни).

Следоперативната тиреоидна функциябе проследена на базата на клинични и хормо-нални критерии (СТ4; ТСХ). Периодът на прос-ледяване варира от 11 до 24 мес. (13,59±0,374)след оперативната интервенция.

За статистическа обработка на ре-зултатите са използвани вариационен, ал-тернативен и непараметричен анализ(Fisher`s exact test, критерий на Колмогоров-Смирнов, тест на Mann-Whitney), t – test наStudent и оценка на отношението на шан-совете (odds ratio).

РЕЗУЛТАТИ

В изследваната група болни 42 (55,26 %)бяха еутиреоидни след операцията, а 34(44,74%) хипотиреоидни. При 9 (21,43 %) отеутиреоидните болни по време на проследя-ването се установи преходен субклиниченхипотиреоидизъм.

ТРАт. Данни за предоперативнитестойности на ТРАт бяха получени за 67пациенти.

маркер за появата на хипотиреоидизъм вследоперативния период (5,6). Повишенитестойности на тиреотропин-рецепторнитеантитела (ТРАт) често са обсъждани катопредиктивен фактор за риска от персисти-раща или рецидивна следоперативна тирео-токсикоза (10,15). В редица публикации зна-чението на тиреоидните автоантитела заразвитието на тиреоидна дисфункция следхирургично лечение на Базедовата болест,изцяло се отхвърля (7,9,14)

Посочените противоречия, сравни-телно високата честота на следопера-тивния хипотиреоидизъм, както и неголе-мия брой проучвания по този проблем унас, мотивираха настоящото изследване.

ЦЕЛДа се проучи значението на предопера-

тивните титри на тиреоидните автоан-титела (ТРАт, ТПО-Ат и Тг-Ат) за разви-тие на хипотиреоидизъм след субтоталнарезекция на щитовидната жлеза при болниот Базедова болест.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ

Изследвани са 71 болни от Базедоваболест индицирани за радикално лечение наболестта, при които е проведена субто-тална резекция на щитовидната жлеза.От тях – мъже 13 (17,11 %); жени 63(82,89); мъже : жени = 1 : 4,85. Среднатавъзраст на пациентите е 37,79±1,18 г. (от19 до 62г.). Диагнозата Базедова болест бепоставена по клинични и лабораторни кри-терии (ТСХ; СТ4; ТРАт), ехография на щи-товидната жлеза, и е потвърдена от окон-чателния хистологичен анализ на отделе-ната при операцията тиреоидна тъкан.

При всички болни е проведена двуст-ранна субтотална тиреоидна резекция, сголемина на остатъчната тъкан − по 2-4гр. от всеки дял на жлезата. С оглед нама-ляване на субективните различия при из-вършване на хирургичната интервенция иминимизиране влиянието на оперативнитефактори, повече от половината болни(65,79 %) са оперирани от един хирург.

22


Позитивни титри (>1,5 U/L) се отчетохав 76,12% от случаите (n=51). Анализът неустанови статистически значима разлика вчестотата на хипотиреоидизма при болни-те с позитивни и негативни ТРАт (Fisher'sExact Test − Р=1,000) (фиг. 1). Средните тит-ри на ТРАт при пациентите с различен сле-доперативен резултат също не се различа-ват статистически значимо (Mann-WhitneyU-test − Р=0,516) (таблица 1). Посоченитеданни очертават липса на взаимовръзкамежду предоперативните стойности наТРАт и честотата на хипотиреоидизмаслед субтотална тиреоидна резекция приболни от Базедова болест.

ТПО-Ат. Позитивни предоперативнититри на ТПО-Ат се отчетоха при 37 бол-ни (52,11 %). Анализът установи статис-тически значимо по-висока честота на сле-доперативния хипотиреоидизъм при паци-ентите с позитивни ТПО-Ат (Fisher's ExactTest − Р=0,002) (фиг.1). Рискът за развитиена хипотиреоидизъм при ТПО-Ат(+) болние 5 пъти по-голям в сравнение с ТПО-Ат(-)пациенти (95 % ИД [1,85, 14,19], odds ratio =5,128, P=0,002). Средните титри на ТПО-Ат са сигнификантно по-високи при хипо-тиреоидните, в сравнение еутиреоиднитеболни (Mann-Whitney U-test - Р=0,0004) (таб-лица 1). Изразената разлика в среднитестойности на ТПО-Ат при пациентите сразличен следоперативен резултат веро-ятно се дължи на големия относителен дялна случаите с негативни (#100 IU/ml) ТПО-Ат, за които се установи, че по-често ос-тават еутиреоидни. За по-прецизна оценкана значението на титъра на ТПО-Ат съ-поставихме средните стойности на тезиантитела при пациентите с различен сле-доперативен изход само в групата на ТПО-Ат позитивните болни (n=37). Анализътустанови, че при ТПО-Ат(+) пациенти с хи-потиреоидизъм средните стойности натези антитела са 1354,30±222,69 IU/ml, апри еутиреоидните 800,42±276,99 IU/ml.Разликата, макар и статистически несиг-нификантна е близка до възприетия уро-вен на значимост (Р<0,05) на нулевата хи-

потеза − Mann-Whitney U-test - Р=0,077.Тг-Ат. Позитивни титри на Тг-Ат

преди операцията се установиха в 43,66 %(n=31) от случаите. Разликата в относи-телния дял на хипотиреоидизма при болни-те с позитивни и негативни Тг-Ат не естатистически значима (Fisher’s exact test -Р=0,099) (фиг. 1). Липса на статистическазначимост се отчете и при съпоставкатана средните стойности на Тг-Ат в групи-те с различен следоперативен функциона-лен изход − (Mann-Whitney U-test - Р=0,125)(таблица 1).

Съотношения на тиреоидните анти-тела. Честото съчетано присъствие наспецифичните тиреоидни антитела приболни от ББ и данните за разнопосочнотоим въздействие върху щитовидния парен-хим и функция поставят въпроса за значе-нието на съотношенията на титрите имза крайния функционален изход след опера-цията (фиг 2).

В групата на хипотиреоидните паци-енти преобладават случаите с позитивнипредоперативни титри и на трите авто-антитела (54,17 %), а всички случаи с нега-тивни предоперативни стойности и затрите имунни маркера след операцията саостанали еутиреоидни. Броят единици нанаблюдение включени в последния анализ нее достатъчен за по-категорични изводи повъпроса (фиг. 2)

ОБСЪЖДАНЕ

Анализът на резултатите от настоя-щото изследване установи, че повишени-те предоперативни титри на ТПО-Ат сасвързани с по-висок риск от хипотиреоиди-зъм след операцията. Тези данни са в съгла-сие с изводите на други изследователи: впроучване на Chou FF и сътр., анализиращорезултатите от оперативното лечениена 205 болни, се посочва, че високите пре-доперативни стойности на ТПО-Ат(>1:6400) са единственият независим прог-ностичен фактор за развитие на хипоти-реоидизъм в следоперативния периодприболни от Базедова болест (5). Huang и

23


Фигура 1. Честота на следоперативния хипотиреоидизъм при пациентите с позитивни и негативнипредоперативни титри на тиреоидните автоантителаFigure 1. Rate of the postoperative hypothyroidism in patients with positive and negative preoperativethyroid autoantibody titers

Показател еутиреоидни хипотиреоидни общо Peuthyroid (χ±Sχ) hypothyroid (χ±Sχ) total (χ±Sχ)

ТРАт/ТSH-R-Ab(U/L) 9,05±1,50 12,54± 2,48 10,66±1,41 0,516

ТПО-Ат/ТPO-Ab (IU/ml) 296,17±110,00 996,03±191,39 621,46±113,78 0,0004

Тг-Ат/ТG-Ab(IU/ml) 299,71±74,78 777,46±191,83 521,76±101,05 0,125

Table 1. Preoperative thyroid autoantibody titers in patients with different postoperative outcome

Таблица 1. Предоперативни стойности на тиреоидните автоантитела при болнитес различен следоперативен функционален резултат.

− −−

сътр. посочват, че информацията за пре-доперативните титри на ТПО-Ат увели-чава значително възможността за прогно-зиране на тиреоидната функция след опе-рацията (6). В литературата съществу-ват и изследвания, в които значението наТПО-Ат за настъпване на следоперативенхипотиреоидизъм се отхвърля (3,7). В ня-

кои проучвания високите стойности наТПО-Ат се посочват като рисков факторза рецидив на болестта след операцията(10,15). Тези данни сочат дискусионния ха-рактер на разглеждания проблем.

Точният механизъм, по който повише-ните титри на ТПО-Ат допринасят за раз-витие на следоперативен хипотиреоиди-

56.25

43.75

52.94

47.06

73.53

26.47

35.14

64.86

62.50

37.50

41.94

58.06

0%

20%

40%

60%

80%

100%

ÒÐÀò/-/ ÒÐÀò/+/ ÒÏ Î Àò/-/ ÒÏ Î Àò/+/ ÒãÀò/-/ ÒãÀò/+/

åóòèðåî èäí è õèï î òèðåî èäí èеутиреоидни

euthyroid

ТРАт/-/ ТРАт/+/ ТРОАт/+/ТПОАт/-/ ТгАт/-/ ТгАт/+/

хипотиреоидни

hypothyroid

ТSH-R-Ab ТPO-Ab ТG-Ab

24


зъм не е напълно изяснен. Обяснението сетърси в ефектите на тези антитела вър-ху функционалните качества и морфоло-гичния интегритет на тиреоидната клет-ка. Известно е, че ТПО-Ат водят до нама-ляване на хормонпродуциращата способ-ност на щитовидния паренхим по два меха-низма: увреждане на тиреоидните фолику-ларни клетки и инхибиране на тиреоидна-та пероксидаза (ТПО). ТПО-Ат могат дапредизвикат лизиране на тиреоцитите,чрез т. нар. антитяло-зависима клетъчнацитотоксичност: свързвайки се с тирео-идните клетки биват разпознавани от Fcрецептора на натуралните килъри (NK), ко-ито атакуват тиреоцитите. Друга особе-ност на ТПО-Ат е способността им дасвързват комплемента, като по-този на-чин се реализира т. нар. комплемент-зави-сима цитотоксичност (13). Тези ефекти наТПО-Ат, заедно с инхибирането на ключо-вия за тиреоидната хормоносинтеза ен-зим (TПO), в условия на силно редуциранследоперативен тъканен обем, вероятноводят до намален регенераторен и функци-

онален потенциал на щитовидния оста-тък. Важно становище, изказано от Huangи сътр. е, че докато големината на оста-тъка отразява тоталния следоперативенжлезен обем, то степента на лимфоцитнаинфилтрация и титрите на ТПО-Ат (от-разяващи автоимунния възпалителен про-цес на тиреоидната тъкан в предопера-тивния период) определят капацитета захормонална продукция на единица обемжлезна тъкан (6).

Предоперативните нива на ТРАт, саоценявани главно като рисков фактор заследоперативна рецидивна или персисти-раща тиреотоксикоза (4,11). Установена-та от нас липса на взаимовръзка междутитрите на ТРАт и честотата на следо-перативния хипотиреоидизъм се споделяот редица други изследователи (5,7). Пове-чето автори не отдават съществено зна-чение на Тг-Ат за развитието на следопе-ративен хипотиреоидизъм. Единични са съ-общенията за повишен риск от хипотире-оидизъм при високи стойности на тезиан-титела в предоперативния период (6,8).

Фигура 2. Съчетания на тиреоидните автоантитела при еутиреоидните и хипотире-оидните след операцията болниFigure 2. Concurrent presence of thyroid autoantibodies in euthyroid and hypothyroid patients

ÅÓÒÈÐÅÎ ÈÄÍ È

61.11% 11.11%

22.22%

5.56%

ÒÐÀò/+/ÒÏ Î -Àò/-/Òã-Àò/-/ - 61.11%

ÒÐÀò/+/ÒÏ Î -Àò/+/Òã-Àò/+/ - 11.11%

ÒÐÀò/-/ÒÏ Î -Àò/-/Òã-Àò/-/ - 22.22%

ÒÐÀò/-/ÒÏ Î -Àò/+/Òã-Àò/+/ - 5.56%

ÕÈÏ Î ÒÈÐÅÎ ÈÄÍ È

0.00%

54.17%

16.66%29.17%

ÒÐÀò/+/ÒÏ Î -Àò/-/Òã-Àò/-/ - 29.17%

ÒÐÀò/+/ÒÏ Î -Àò/+/Òã-Àò/+/ - 54.17%

ÒÐÀò/-/ÒÏ Î -Àò/-/Òã-Àò/-/ - 0.00%

ÒÐÀò/-/ÒÏ Î -Àò/+/Òã-Àò/+/ - 16.66%

HYPOTHYROIDХИПОТИРЕОИДНИЕУТИРЕОИДНИ

EUTHYROID

ТSH-R-Ab(+)ТPO-Аb(-)ТG-Аb(-) − 61,11 %

ТSH-R-Ab(+)ТPO-Аb(+)ТG-Аb(+) − 11,11 %

ТSH-R-Ab(-)ТPO-Аb(-)ТG-Аb(-) − 22,22 %

ТSH-R-Ab(-)ТPO-Аb(+)ТG-Аb(+) − 5,56 %

ТSH-R-Ab(+)ТPO-Аb(-)ТG-Аb(-) − 29,17%

ТSH-R-Ab(+)ТPO-Аb(+)ТG-Аb(+) − 54,17%

ТSH-R-Ab(-)ТPO-Аb(-)ТG-Аb(-) − 0,00 %

ТSH-R-Ab(-)ТPO-Аb(+)ТG-Аb(+) − 16,66%

25


Като възможно обяснение на наблюдавана-та зависимост може да се посочи предпо-лагаемата способност на тези антителада проникват в тиреоидната клетка и даоказват протеолитично въздействие вър-ху тиреоглобулина. Това възпрепятствафункцията на тиреоидната пероксидаза,тъй като последната разпознава само неп-роменените молекули на специфичния бел-тък (2).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Позитивните титри на ТПО-Ат впредоперативния период са важен прогнос-тичен маркер, свързан с повишен риск заразвитие на хипотиреоидизъм след субто-тална резекция на щитовидната жлеза приболни от ББ. Стойностите на ТПО-Ат сазначимо по-високи при болните развили хи-потиреоидизъм. Предоперативните ТРАти Тг-Ат нямат значение на самостоятелнирискови фактори за развитие на хипофун-кция на щитовидния остатък след опера-цията.


6. Huang, C.S., M. Wang, C.T. Shun, K.Y. Liaw. Fac-tors affecting thyroid function after thyroidectomy forGraves' disease. J Formos Med Assoc. 94, 1995, 7, 423-7.

7. Kasuga, Y., S. Kobayashi, M. Fujimori. Changes inthyroid function and immunological parameters long aftersubtotal thyroidectomy for Graves' disease. Eur J Surg., 164,1998, 3, 173-178

8. Michie, W., C.A. Pegg, P.D. Bewsher. Prediction ofhypothyroidism after partial thyroidectomy for thyrotoxico-sis. Br Med J., 1, 1972, 13-17

9. Noh, S.H., E.Y. Soh, C.S. Park, K.S. Lee. Evaluationof thyroid function after bilateral subtotal thyroidectomy forGraves' disease - a long term follow up of 100 patients.Yonsei Med J., 35, 1994, 2, 177-183

10. Okamoto, T, Y. Fujimoto, T. Obara. Retrospectiveanalysis of prognostic factors affecting the thyroid func-tional status after subtotal thyroidectomy for Graves' dis-ease. World J Surg., 16, 1992, 4, 690-695, discussion 695-696.

11. Ozaki, O., K. Ito, T. Mimura. Factors affecting thy-roid function after subtotal thyroidectomy for Graves' dis-ease: case control study by remnant-weight matched-pairanalysis. Thyroid, 7, 1997, 4, 555-559.

12. Palit, T.K., C.C. Miller 3rd, D.M. Miltenburg. Theefficacy of thyroidectomy for Graves' disease: A meta-analysis. J Surg Res., 90, 2000, 2, 161-165.

13. Prummel MF, Wiersinga WM.Thyroid peroxidaseautoantibodies in euthyroid subjects. Best Pract Res ClinEndocrinol Metab., 19, 2005, 1, 1-15

14. Sivanandan, R, L.G. Ng, L.W. Khin, T.H. Lim. Post-operative endocrine function in patients with surgicallytreated thyrotoxicosis. Head Neck, 26, 2004, 4, 331-337

15. Sugino, K., T. Mimura, O. Ozaki, Y. Kure, H.Iwasaki, N. Wada, A. Matsumoto, K. Ito. Early recurrence ofhyperthyroidism in patients with Graves' disease treated bysubtotal thyroidectomy. World J Surg, 19, 1995, 4, 648-52.

1. Балаболкин, М.И., П.С. Ветшев, Н.А. Петуни-на и др., Хирургическое лечение диффузного токси-ческого зоба и возможности прогнозирования егорезультатов. Проблемы Эндокринологии, 46, 2000, 4,34-38.

2. Кандрор, В.И., Современные проблемы тирео-идологии. Пробл. Эндокринологии, 45, 1999, 1, 3-8

3. Amat, M., J.M. Gomez, S. Biondo. Prognostic fac-tors of thyroid function following surgical therapy inGraves-Basedow's disease. Med Clin. (Barc), 116, 2001, 13,487-490

4. Bojarska-Szmygin, A., R. Ciechanek, B. Jezierska.Thyrotropin receptor antibodies (TRAb) as a test of surgicaltreatment effectiveness in Graves-Basedow's diseases. PolMerkuriusz Lek., 75, 2002, 13, 196-199.

5. Chou, F.F., P.W. Wang, S.C. Huang. Results ofsubtotal thyroidectomy for Graves' disease. Thyroid, 9,1999, 3, 253-257.


Д-р Боян Нончев Медицински Университет − Пловдив, Клини-ка по ендокринология и болести на обмяна-та, бул. Васил Априлов 15А, Пловдив 4002тел/фах +359 32602 283;email boyan nonchev@mail. bg


Dr. Boyan NonchevMedical University − Plovdiv, Clinic of endocrinol-ogy and metabolic diseases15 A Vassil Aprilov blvd, 4002 Plovdiv, Bulgariatel/fax +359 32602 283;email boyan nonchev@mail. bg

26


Целта на проучването бе да се оценидиагностичната стойност на определяне-то на слюнчен кортизол в полунощ катоскринингов метод за синдорма на Кушинг(СК), използвайки напълно автоматизиранвисокочувствителен електрохемилуми-нисцентен метод (ECLIA). Изследвани бяхатри групи: 20 болни със СК, 22 с обезитети 20 здрави контроли с нормално телеснотегло. При всички бе определен слюнченкортизол в полунощ. Пациентите със СК ис обезитет в същия ден събираха и 24-ча-сова урина за измерване на свободен ури-нен кортизол. Средните стойности наслюнчения кортизол в полунощ при здрави-те доброволци, обезните и болните със

The aim of the study was to assess thediagnsotic value of midnight salivary cortisoldetermination as a screening method for Cush-ing’s syndorme (CS). A fully automated highlysensitive electrochemiluminescence immunoas-say (ECLIA) was used to measure salivary corti-sol. Three groups were studied: 20 patients withCS, 22 with obesity and 20 healthy normalweight controls. All of them collected saliva sam-ples at 24 00 h. Patients with CS and obesity col-lected urine over the same day. Mean midnightsalivary cortisol in healthy volunteers, obese andpatients with CS was 8,7 ± 0,9 vs. 9,2 ± 0,9 and34,4 ± 4,5 nmol/l, respectively. No significantdifference was found between midnight salivarycortisol in healthy and obese subjects (P>0,05).


Мария Янева, Георги Кирилов, Красимир Калинов, Сабина ЗахариеваКлиничен центьр по ендокринология и геронтология, Медицинскиуниверситет, София

Mаria Yaneva, Georgi Kirilov, Krassimir Kalinov and Sabina ZacharievaClinical Centre of Endocrinology and Gerontology, Medical University, Sofia

ООппррееддеелляяннее ннаа ссллююннччеенн ккооррттииззоолл вв 2244 ччаассаа –– ннооввссккррииннииннггоовв ммееттоодд ззаа ддииааггннооссттииццииррааннее ннаа ссиинндд--ррооммаа ннаа ККуушшииннгг

MMiiddnniigghhtt SSaalliivvaarryy CCoorrttiissooll –– aa NNeeww SSccrreeeenniinngg MMeetthhooddffoorr CCuusshhiinngg’’ss SSyynnddrroommee


27


но автоматизираният високочувствите-лен компетитивен електрохемилуминис-центен метод (ECLIA) е подходящо средст-во за оценка на активността на хипотала-мо-хипофизарно-надбъбречната ос (14).Ефективността му е тествана само приздрави индивиди. Тъй като до сега не е про-веждано клинично проучване, базирано натози метод за дозирането на слюнчениякортизол, ние решихме да използваме имен-но него. Настоящото проучване предста-вя първите резултати в световен мащаботносно ефективността на ECLIA при оп-ределянето на слюнчен кортизол.

Целта на настоящата работа е даоцени диагностичната стойност на измер-

СК бяха сьответно 8,7 ± 0,9; 9,2 ± 0,9 и 34,4± 4,5 nmol/l. Не установихме статистичес-ки значима разлика между стойностите наздравите индивиди и тези с обезитет(P>0,05). За разлика от тях, стойноститена болните със СК бяха значимо по-високи(P<0,001). При сut-off 13,65 nmol/l чувсти-телността на метода бе 100%, а специ-фичността – 95 %. При болните със СК сеустанови положителна корелация междустойностите на слюнчения кортизол в по-лунощ и тези на свободния уринен корти-зол (r=0,612, P<0,005).

Нашите резултати демонстрират, чеизмерването на слюнчен кортизол в полу-нощ може да бъде използвано успешно ка-то метод на първи избор при скриниране-то за СК. Настоящото проучване предс-тавя първите резултати в световен ма-щаб, относно ефективността на ECLIAпри определянето на слюнчен кортизол.Методът се очертава като лесно изпъл-ним, надежден и пестящ време. Автомати-зираното измерване на слюнчен кортизолчрез ECLIA би улеснило рутинната клинич-на практика.

By contrast, salivary cortisol at midnight was sig-nificantly higher in patients with CS (P<0,001).The cut-off point of 13,65 nmol/l yielded a sen-sitivity of 100% and a specificity of 95%. Astrong positive correlation between midnightsalivary cortisol and urinary free cortisol wasfound in patients with CS (r=0,612, P<0,005).

Our results demonstrate that measurementof midnight salivary cortisol can be successfullyused as a first-line screening method for CS. Inthis study we present the first results on ECLIAdetermination of salivary cortisol. Our data vali-date ECLIA as a simple, reliable and time-savingmethod. Automated measurement of midnightsalivary cortisol by ECLIA would facilitate theroutine practice in screening for CS.

ККЛЛЮЮЧЧООВВИИ ДДУУММИИ:: слюнчен кортизол, син-дром на Кушинг, ECLIA

KKEEYY WWOORRDDSS:: salivary cortisol, Cushing’s syn-drome, ECLIA

Определянето на слюнчен кортизол вполунощ е наскоро утвърден метод заскрининг за синдром на Кушинг (СК) (1). Ре-дица данни (1,2,4,5,7,9,12,16) демонстриратдобрата му диагностична стойност. Въп-реки това, авторите на Консенсуса за ди-агностика на СК (1) препоръчват провеж-дането на по-обширни проучвания предиутвърждаването му като метод на първиизбор за диагностициране на СК.

В повечето случаи слюнченият корти-зол се определя посредством радиоимуно-логични методики (RIA). Те предполагатмножество модификации, които усложня-ват дозирането и биха могли да доведатдо грешки. Наскоро бе съобщено, че напъл-

28


ването на слюнчения кортизол в полунощпри три групи: болни със СК, с обезитет издрави лица с нормално телесно тегло.

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИПациенти

Проучването включваше три групи:болни със СК, с обезитет и здрави добро-волци с нормално телесно тегло. Пациен-тите със СК и с обезитет бяха хоспитали-зирани в клиниката по хипоталамо-хипофи-зарни, надбъбречни и гонадни заболяваниякъм Клиничния център по ендокринология игеронтология между м. декември 2003 г. им. декември 2004 г. Групата на болните съсСК обхващаше 20 човека (3 мъже и 17 жени,средна възраст ± S.E.M: 36,7 ± 2,9 год; bodymass index (BMI) 27,9 ± 1,4 kg/m2). Диагноза-та СК беше поставена на базата на типич-на клинична картина и хормонална консте-лация (повишен свободен кортизол в ури-ната, нарушен циркаден ритъм на корти-зола и липса на подтискане на кортизолапри експресния нощен супресионен тест сдексаметазон). В групата на пациентитесъс СК 10 болни бяха с болест на Кушинг, 9с АКТХ-независима форма на СК и един па-циент със съмнение за окултна ектопичнасекреция на АКТХ. Диагнозата болест на Ку-шинг беше поставена на базата на хистоло-гично потвърждение след транссфеноидал-на аденомектомия и/или наличие на посто-перативен хипокортицизъм, както и на на-личие на клинично подобрение постопера-тивно. Всички пациенти с АКТХ-независимаформа на СК бяха оперирани. Диагнозата бе-ше потвърдена патохистологично.

Втората група (n=22) включваше паци-енти с обезитет, хоспитализирани в Кли-никата с цел изключване на друга подлежа-ща патология (5 мъже, 17 жени; средна въз-раст 38,7 ± 3,0 год.; BMI 35,3 ± 0,8 kg /m2).Някои от пациентите бяха с клинична кар-тина, сходна с тази при хиперкортизоли-зъм: менструални нарушения, артериалнахипертония, идиопатичен хирзутизъм ит.н. Всички пациенти със затлъстяване бя-ха с нормален свободен уринен кортизол,нормален денонощен ритъм на кортизола

и с достатъчно подтискане при експрес-ния нощен супресионен тест с Дексамета-зон. Така към момента на изследване бешеизключен синдром на Кушинг. При пациен-тите беше изключена и тиреоидна пато-логия като причина за затлъстяването.

Третата изследвана група беше съста-вена от здрави доброволци с нормално те-лесно тегло (5 мъже и 15 жени; средна въз-раст, 35,4 ± 1,9 год; BMI, 21,9 ± 0,5 kg/m2).

ПротоколСъбирането на проби за слюнчен кор-

тизол беше извършено с помощта на спе-циални пластмасови епруветки − т. нар. са-ливети (Sarstedt AG & Co). Те съдържат па-мучен тампон, който се поставя в устатаза 2-3 мин, докато се напои добре. Изслед-ването се извършва в 24,00 ч, преди заспи-ване. Изследваните лица бяха инструкти-рани след 20,00 ч. да не се хранят, да не из-вършват активна физическа дейност и дане мият зъбите си (с цел избягване на гин-гивално кървене). В деня на извършване напробите за слюнчен кортизол пациентитесъс СК и обезитет събираха и 24-часоваурина за изследване на свободен кортизол.

Лабораторен анализСлюнченият кортизол беше определен

чрез напълно автоматизиран високочувс-твителен компетитивен електрохемилу-минисцентен метод (ECLIA), Elecsys Cortisolreagent kit (Roche). Според производителяна кита функционалната чувствителностна метода е под 8 nmol/l. Бяха установенимного ниска степен на кръстосана реак-тивност с други стероиди − 5,8% с корти-костерона; 4,1 % с 11-дезоксикортизола;1,5 % с 17-ОН прогесторона.

Плазменият и свободният уринен кор-тизол бяха изследвани чрез RIA (Immunotech,Beckman Coulter Co, France). Аналитичнатачувствителност на метода е 10 nmol/eпру-ветка. Бяха установени много ниски нива накръстосана реактивност с други стероиди.Нормите за свободен кортизол в урина са:38-208 nmol/24 ч.

29


Статистическа обработкаДанните бяха обработени с помощта

на пакет за статистическа обработкаSPSS 11,0 software (SPSS, Chicago, IL, USA), из-ползвайки необходимите за нуждите наанализа статистически методи. Всички ре-зултати са представени като среднастойност ± S.E.M. Статистическа значи-мост се прие при ниво на Р<0,05.

РЕЗУЛТАТИНе се установиха разлики в половото

и възрастовото разпределение при тритеизследвани групи (Р>0,05). Средната стой-ност на слюнчения кортизол в полунощпри здравите доброволци, обезните и бол-ните със СК беше съответно 8,7 ± 0,9; 9,2± 0,9 и 34,4 ± 4,5 nmol/l (Фиг.1). Междустойностите на групите на здравите кон-троли и болните със затлъстяване не сеустановиха статистически значими разли-ки (P>0,05). За разлика от тях, стойности-те на пациентите със СК се различавахазначително спрямо останалите две групи(P<0,001). За cut-off за слюнчения кортизол вполунощ се прие стойността 13,65 nmol/l.При тази стойност чувствителносттана метода бе 100 %, а специфичността −95 %.

Свободният уринен кортизол при па-циентите със затлъстяване бе 112,3 ±11,4 nmol/24h, а този в групата на болнитеот СК − 891,6 ± 190,8 nmol/24h (P<0,001).Стойностите на всички пациенти съсзатлъстяване не надвишаваха горнатаграница за свободен кортизол − 208nmol/24h.

При пациентите със СК се установистатистически значима положителна ко-релация между свободния уринен кортизоли слюнчения кортизол в полунощ (r=0,612,P<0,005) (Фиг. 2).

ОБСЪЖДАНЕРезултатите показват, че пациенти-

те със СК имат значително по-високистойности на слюнчения кортизол, изме-рен в полунощ, в сравнение с лицата съсзатлъстяване и със здравите контроли

(P<0,001). Тези данни са в съответствие срезултатите от други проучвания, коиторазкриват точността на методиката(2,4,5,7,9,12,16). Сut-off-ът за слюнчениякортизол в полунощ 13,65 nmol/l очертава100 % чувствителност и 95 % специфич-ност на метода. Всички пациенти със СКбяха със стойности на слюнчения корти-зол в полунощ над тази стойност. Самоедин от здравите и четирима от лицатасъс затлъстяване надвишават cut-off-а.При постигане на 100 % специфичност наметодиката (при стойност за слюнчениякортизол в полунощ 17,82 nmol/l), чувст-вителността значително намалява – 80 %.Чрез избраният от нас сut-off от 13,65nmol/l се постига оптимално съотношениечувствителност/специфичност.

Сut-off–ът, посочен в настоящото про-учване (13,65 nmol/l) е сходен с този, полу-чен от Papanicolaou и сътр (7)- 15,2 nmol/lв най-мащабното клинично проучване, про-ведено до сега върху слюнчения кортизол вполунощ (общо 156 изследвани индивида).Той, обаче, се различава от стойноститеспоменати в други поручавния: 3.6 nmol/l(12), 5,52 nmol/l (16), 7,7 nmol/l (2) и 9,7mmol/l (9). Изброените стойности показ-ват твърде широкият спектър на нормиза различните лаборатории. Ето защо вКонсенсуса за диагностика на СК (1) се из-тъква необходимостта всяка лаборато-рия да изработи свои собствени норми,тъй като те са зависими от използванатаметодика.

Както вече беше споменато слюнчениякортизол в полунощ при здрави контроли снормално телесно тегло не се различаваот това на лицата със затлъстяване (8,7± 0,9, респ. 9,2 ±0,9 nmol/l, P>0,05). Така на-шите данни потвърждават тези на другиавтори, показващи че при обезитет кор-тизоловият ритъм е запазен (8).

Ние установихме статистически значи-ма положителна корелация между стойнос-тите на свободния кортизол в урина и слюн-чения кортизол в полунощ при пациенти съссиндрома на Кушинг (r=0,612, P<0,005) (Фиг.2). Това потвърждава данните на редица

30


Фигура 2. Корелация междуслюнченият кортизол в полу-нощ (nmol/l) и свободният ури-нен кортизол (nmol/24h) при па-циенти със синдром на Кушинг(r=0,612, P<0,005). Пробитеслюнчен и уринен кортизол сасъбирани в един и същ ден.

100

1000 2000 3000 4000

90

80

70

60

50

40

30

20

10

00

свободен уринен кортизол (n mol/24h)urinary free cortisol (n mol/24h)

слю

нч

ен к

ор

ти

зол

в 2

4,00

h (

n m

ol/

l)24

,00

h s

aliv

ary

cort

iso

l (n

mo

l/l)

30

20

10

ЗдравиHealty

ОбезниObese

Кушинг синдромCushing syndrome

слю

нч

ен к

ор

ти

зол

в 2

4,00

h (

n m

ol/

l)24

,00

h

saliv

ary

cort

iso

l (n

mo

l/l)

Figure 2. Correlation between mid-night salivary cortisol (nmol/l) andurinary free cortisol (nmol/24h) inpatients with Cushing’s syndrome(saliva samples and urines are col-lected over the same day) (r=0,612,P<0,005).

Фигура 1. Индивидуалните стой-ности на слюнчения кортизол в по-лунощ при здравите контроли снормално телесно тегло (n=20); ин-дивидите с обезитет (n=22) и па-циентите със синдром на Кушинг(n=20). Хоризонталната пунктира-на линия представлява cut-off- а(13,65 nmol/l).

Figure 1. Individual data points formidnight salivary cortisol values ofhealthy normal weight volunteers(n=20); obese volunteers (n=22) andpatients with Cushing’s syndrome(n=20). A broken horizontal line repre-sents the cut-off point value (13,65nmol/l).

31


По тази причина в настоящата рабо-та решихме да използваме новата методи-ка - ECLIA − за дозирането на слюнчен кор-тизол.

Слюнченият кортизол корелира точносъс свободния плазмен кортизол (13,15),който представлява т. нар. биологичноак-тивен или биодиспонибилен кортизол. Съ-бирането на проби за слюнчен кортизол елесно, нестресиращо и неинвазивно, не сеналага участието на високоспециализиранмедицински персонал. Може да бъде осъ-ществено лесно в амбулаторни условия.Пробите могат да бъдат съхранявани настайна температура за кратко време (3) ида бъдат изпращани чрез обикновена поща(6). Събирането на проби за слюнчен кор-тизол има и известни недостатъци – не-възможност за събиране на достатъчноколичество слюнка за анализ поради дехид-ратация, ксеростомия и т. н. или получава-не на фалшиво високи стойности при гин-гивално кървене.

В заключение, нашите резултати пот-върждават тези на предишни проучвания,показващи че изследването на слюнченкортизол в полунощ може да бъде използ-ван като надежден скринингов метод заСК. Нашите резултати, получени чрезECLIA, очертават добрата прецизност наметода. Още повече, ECLIA е лесно осъщес-твим метод, пести време и не изисква ла-боратория със специална радиоактивна за-щита. Ние препоръчваме този автомати-зиран метод за определяне на слюнчен кор-тизол с цел улесняване на скрининга за СК.

БЛАГОДАРНОСТИИзказваме благодарности на г-жа Зд-

равка Абаджиева и г-жа Росица Николова занеоценимата им техническа помощ.

Това проучване беше подкрепено финансово отСъвета по медицинска наука към МедицинскиУниверситет − София (договор № 15Д/2004 г.).

автори (2,7,9,12). Става ясно, че измерва-нето на слюнчения кортизол в полунощ мо-же да бъде използвано като достатъчнодобра алтернатива на измерването на сво-боден уринен кортизол, особено в амбула-торни условия.

Наскоро Van Aken и сътр. (14) съобщи-ха за въвеждането на напълно автомати-зиран високочувствителен компетитивенелектрохемилуминисцентен метод (ECLIA)за дозиране на слюнчен кортизол. Този ме-тод има редица предимства пред радио-имунологичните и имуноензимните мето-дики, използвани до сега: автоматизиран е,пробите не се нуждаят от предварителнаобработка, резултатите се получават врамките на 20 минути, не е необходимо дасе събират определен брой проби, за да сеизработят (с цел икономическа ефектив-ност), не е необходима специална защитана лабораторията срещу радиация.

Данните от литературата показа-ха, че всички проучвания върху използ-ването на слюнчения кортизол в полу-нощ в клиничната практика са базира-ни на дозиране на слюнчения кортизолчрез RIA (2 ,4 ,5 ,7 ,9 ,12 ,16) . Предлагатсе и имуноензимни методики (EIA) с проти-воречиви резултати (10,11). Всички радио-имунологични методи, използване за дози-ране на слюнчен кортизол, на пракиткапредставляват модифицирани методикиза измерване на плазмен кортизол. Моди-фикациите включват промяна на обема заизследване, времето за инкубация и т.н.Всичко това отнема време и предполагаповече грешки при изпълнението му. Ос-вен това, извършването на RIA изискваспециално оборудвана лаборатория истроги мерки за защита срещу радиация.Тъй като определянето на слюнчен корти-зол в полунощ се очертава като най-лесни-ят скринингов метод за синдром на Ку-шинг, естествено е усилията на ендокри-нолози и лабораторни специалисти да санасочени към разработване на най-точния,лесен и икономически изгоден метод за из-мерване.

32


ККННИИГГООППИИСС//RREEFFEERREENNCCEESS 10. Raff, H., P.J. Homar, E.A. Burns. Comparison oftwo methods for measuring salivary cortisol. Clin Chem, 48,2002, 207-208.

11. Raff, H., P.J. Homar, D.P. Skoner. New enzymeimmunossay for salivary cortisol. Clin Chem, 49, 2003, 203-204.

12. Raff, H., J.L. Raff, J.W. Findling. Late-night salivarycortisol as a screening test for Cushing’s syndrome. J ClinEndocrinol Metab, 83, 1998, 2681-2686.

13. Riad-Fahmy, D., G. Read, R. Walker, K. Griffiths.Steroids in saliva for assessing endocrine function. EndocrRev, 3, 1982, 367-395.

14. Van Aken, M.O., J.A. Romijn, J.A. Miltenburg,E.G.W.M. Lentjes. Automated measurement of salivary cor-tisol. Clin Chem, 49, 2003, 1408-1409.

15. Vining, R.F., R.A. McGinley, J.J. Maksvytis, K.Y.Ho. Salivary cortisol - a better measure of adrenal corticalfunction than serum cortisol. Ann Clin Biochem, 20, 1983,329-335.

16. Yaneva, M., H. Mosnier-Pudar, M.A. Dugue, S.Grabar, Y. Fulla, X. Bertagna. Midnight salivary cortisol forthe initial diagnosis of Cushing's syndrome of various caus-es. J Clin Endocrinol Metab, 89, 2004, 3345-3351.

1. Arnaldi, G., A. Angeli, A.B. Atkinson AB, et al.Diagnosis and complications of Cushing's syndrome: a con-sensus statement. J Clin Endocrinol Metab,88,2003, 5593-02.

2. Castro, M., P.C. Elias, A.R. Quidute, F.P. Halah, A.C. Moreira. Out-patient screening for Cushing’s syndrome:the sensitivity of combination of circadian rhythm andovernight dexamethasone suppression salivary cortisoltests. J Clin Endocrinol Metab,84,1999, 878-882.

3. Chen, Y. M., N.M. Cintron, P.A. Whitson. Long-term storage of salivary cortisol samples at room tempera-ture. Clin Chem, 82, 1992, 304-305.

4. Gafni, R.I., D.A. Papanicolau, L.K. Nieman. Nighttime salivary cortisol measurement as a simple, noninva-sive, outpatient screening test for Cushing’s syndrome inchildren and adolescents. J Pediatr, 137, 2000, 30-35.

5. Martinelli Jr, C.E., S.L. Sader, E.B. Oliveira, J.C.Daneluzzi, A.C. Moreira. Salivary cortisol for screening ofCushing’s syndrome in children. Clin Endocrinol (Oxf), 51,1999, 67-71.

6. Mosnier-Pudar, H., P. Thomopoulos, X. Bertagna,C. Fournier, D. Guiban, J.P. Luton. Long-distance and long-term follow-up of a patient with intermittent Cushing’s dis-ease by salivary cortisol measurements. Eur J ClinEndocrinol , 133, 1995, 313-316.

7. Papanicolaou, D.A., N. Mullen, I. Kyrou, L.K. Nie-man. Nighttime salivary cortisol: A useful test for the diag-nosis of Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 87,2002, 4515-4521.

8. Pirich, K., H. Vierhapper. 24-hour serum concen-tration profile of cortisol in patients with Cushing’s disease.Exp Clin Endocrinol, 92, 1998, 275-279.

9. Putignano, P., P. Toja, A. Dubini, F.P. Giraldi, S.M.Corsello, F. Cavagnini. Midnight salivary cortisol versus uri-nary free and midnight serum cortisol as screening tests forCushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 88, 2003,4153-4157.


Д-р Мария ЯневаКлиничен Център по Ендокринология и Геронтология, ул. Дамян Груев 6, София1303


Dr. Mаria YanevaClinical Center of Endocrinology and Gerontology,6, D. Gruev Blvd, 1303, Sofia, Bulgaria


33

Настоящото проучване обхваща паци-енти с болест на Кушинг (БК) (n=13), с обе-зитет в рамките на метаболитен синдром(МС) (n=17) и здрави индивиди с нормалнотелесно тегло (n=14). Целта бе да се изслед-ва ефекта от приложението на Дезмопре-син (ДДАВП) и да се прецени дали тестътможе да се използва като надеждно дифе-ренциално диагностично средство. Тестътсе състоеше в интравенозно инжектиранена 10 µg ДДАВП. Кръв за АКТХ и плазмен кор-тизол се вземаше на -30, 0, +15, +30, +45, +60мин. Инжектирането на ДДАВП доведе дозначимо покачване на АКТХ и плазмения кор-тизол у лицата с БК в сравнение с тези с

The present study includes patients withCushing’s syndrome (CS) (n=13), with obesity asa part of the metabolic syndrome (MS) (n=17)and healthy subjects with normal body weight(n=14). The aim is to investigate the effect ofDesmoprerssin (DDAVP) and to evaluate wetherthe test can be used as a reliable tool for differ-ential diagnosis. The test consists of administra-tion of 10 µg DDAVP. Blood samples for plasmacortisol and ACTH were drawn at -30, 0, +15,+30, +45, +60 min. DDAVP administration leadsto a significant increment of ACTH and cortisol inpatients with CS as compared to those with MSand healthy subjects (р<0,001). Basal values ofcortisol and ACTH and response to DDAVP does-n’t differ in


Мария Янева, Атанаска Еленкова, Красимир Калинов, Георги Кирилов, Сабина ЗахариеваКлиничен центьр по ендокринология и геронтология, Медицински университет, София

Mаria Yaneva, Atanaska Elenkova, Krassimir Kalinov, Georgi Kirilov, Sabina ZacharievaClinical Centre of Endocrinology and Gerontology, Medical University, Sofia

ППррииллоожжееннииее ннаа ттеессттаа сс ддееззммооппрреессиинн вв ккллииннииччннааттааппррааккттииккаа

TThhee DDeessmmoopprreessssiinn TTeesstt iinn CClliinniiccaall PPrraaccttiiccee


34


Дезмопресинът (1-desamino-8-D-argininevasopressin, ДДАВП) представлява синтети-чен аналог с удължено действие на неврохи-пофизния хормон аргинин − вазопресин(АВП). Синтезиран от Zaoral и сътрудниципрез 1967 г. (18), ДДАВП се въвежда в кли-ничната практика десетина години по-къс-но и се утвърждава като най-доброто сред-ство за лечение на инсипидния диабет. Впоследствие се установява, че подобно нааргинин-вазопресина (АВП) и лизин-вазопре-сина (ЛВП), той може да стимулира секреци-ята на АКТХ. На това свойство се основаватестът с АВП (ЛВП), респ. с ДДАВП. В кли-ничната практика тестът с ДДАВП се из-ползва като утвърден тест в диференци-алната диагноза на АКТХ-зависимите форми

на синдорма на Кушинг (СК) – при пациен-тите с болест на Кушинг (БК) (за разликаот тези с ектопична секреция на АКТХ) ин-травенозното въвеждане на ДДАВП водидо сигнификантно покачване на АКТХ и кор-тизола (6,11,13,15). Сравнително наскоросе лансира идеята, че тестът с ДДАВП бимогъл да се използва за разграничаване наСК от състоянията на Псевдо-Кушинг(СПК) (5,12,13,17). Отнасянето на болнитес неусложнен обезитет към тази група еспорно. Изхождайки от твърдението, чедезмопресиновият тест може да отграни-чи СПК от БК, Tsagarakis, и сътр. (17) първиизказват предположението, че този тестби бил полезен за диференциална диагнозамежду неусложненото затлъстяване и БК.

МС и здравите контроли (р<0,001). Не се ус-тановиха статистически значими разликикакто между базалните стойности, така имежду отговора на кортизола и АКТХ къмДДАВП при здравите контроли и тези с МСсиндром (р>0,05). Използвайки ROC анализаустановихме, че при повишаване на АКТХ с3,8 pmol/l чувствителността на метода е92,3 %, а специфичността – 93,5 %. Пови-шението на плазмения кортизол спрямо ну-левата минута с 205 nmol/l води до 84 %чувствителност и 80,6 % специфичност.Прилагането на критерия за 50 % повише-ние на АКТХ и 20 % на кортизола не разгра-ничава адекватно изследваните групи. Взаключние, тестът с ДДАВП може да се из-ползва като надеждно средство за дифе-ренциална диагноза между БК от една стра-на и МС и здрави от друга, използвайки закритерий прагово повишение спрямо базал-ната стойност. Пациентите с МС не по-казват хиперреактивитет на хипоталамо-хипофизарно надбъбречната ос при прилага-нето на ДДАВП.

ККЛЛЮЮЧЧООВВИИ ДДУУММИИ:: дезмопресин, синдромна Кушинг, метаболитен синдром

KKEEYY WWOORRDDSS:: Desmopressin, Cushing’s syn-drome, Metabolic syndrome

controls and MS. (р>0,05). ROC analysis shows that absolute rise of ACTH of 3,8 pmol/l gives asensitivity of 92,3 % and specificity of 93,5 %.Plasma cortisol rise of 205 nmol/l leads to a sen-sitivity of 84% and specificity of 80,6 %. The cri-terion of 50% rise of ACTH and 20 % rise of cor-tisol doesn’t descriminate correctly the investigat-ed groups. In conclusion, DDAVP test can beused as a reliable tool for discrimination of CSfrom MS and healthy subjects using as a criterionthe absolute rise above baseline. Patients with MSdo not show hyperreactivity of the hypothalamo-pitvitary-adrenal axis after DDAVP administration.

35


Доказването на БК се основаваше на некол-кократното изследване на АКТХ (повишеноили нормално), данните от ЯМР на хипофи-зата за наличен микроаденом и/или наличиена постоперативен (след транссфеноидал-на аденомектомия) хипокортицизъм. Привсички пациенти с БК тестът с ДДАВП бепроведен в състояние на активност на за-боляването (повишен уринен кортизол). Групата на пациентите с обезитет (в рам-ките на метаболитен синдром) включваше17 болни. Всички те бяха с BMI >30 kg/m2. Запоставяне диагнозата МС използвахмекритериите на СЗО (10). Някои от пациен-тите имаха клинични белези, сходни с тезина СК − менструални нарушения, центрипе-тално разпределение на мастната тъкан,АН, акне и т.н. При всички изследванетона свободния кортизол в урина беше нор-мално. Това давше основание към моментана изследването да се отхвърли диагноза-та СК.

Изследвавни бяха 14 здрави лица (9 же-ни и 5 мъже) с нормално телесно тегло -BMI 18,5-25 kg/m2 без наличие на съпътст-ващи заболявания и с нормална чернодроб-на, бъбречна и сърдечно-съдова функция.Никой от изследваните доброволци неприемаше медикаменти, интерфериращи скортизоловата секреция и метаболизъм(напр. перорални контрацептивни средст-ва). Групата беше набирана сред медицинс-ки персонал.

Пациентите с БК и МС бяха хоспита-лизирани в клиниката по хипоталамо-хипо-физарно-надбъбречни заболявания в Клини-чен Център по Ендокринология, а здравитедоброволци проведоха теста в амбулатор-ни условия.

Протокол

Тестът с ДДАВП беше осъществяванслед щателен клиничен преглед и ЕКГ, при из-ключване на бременност. Тестът се извър-шваше сутрин (начало между 08,00 и 09,00ч) на гладно в лежащо положение. Първона-чално се поставяше венозен катетър

Абдоминалното затлъстяване е осно-вен компонент на метаболитния синдром(МС). Предполага се, че в основата на МСстоят редица невроендокринни наруше-ния, едно от които е активиране на хипо-таламо-хипофизарно-надбъбречната (ХХН)ос (2). При пациентите с МС е установенповишен отогвор на АКТХ и кортизола пристимулация със СРХ или на СРХ в комбина-ция с АВП в сравнение с контроли с нормал-но телесно тегло или с периферно затлъс-твяне (3). Макар механизмите на този по-зитивен отговор да не са напълно изясне-ни, предполага се, че те са израз на дисре-гулация на ХХН ос на централно ниво. Къмнастоящия момент липсват данни в лите-ратурата за провеждане на теста сДДАВП при МС. Заради това, както и зара-ди по-добрата поносимост и по-нискатацена (в сравнение с теста с АВП) решихмеда приложим именно него при болни с МС иБК.

В литературата съществуват про-тиворечиви данни относно ефекта наДДАВП при здрави хора. Като цяло опитътсе базира на малък брой изследвани лица внерандомизирани и плацебо-неконтролира-ни проучвания.

Целта на настоящото проучване е дасе изследва ефекта от приложението наДДАВП при пациенти с БК, с обезитет врамките на МС и здрави индивиди с нор-мално телесно тегло и да се прецени далитестът може да се използва като надеж-ден диференциално диагностичен тест.

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИПациенти Изследването включваше три групи: с

БК, с обезитет в рамките на МС и здравиконтроли с нормално телесно тегло.Групата на пациентите с БК обхващаше 13лица. Диагнозата СК бе поставена на база-та на типична клинична картина и лабора-торна констелация (повишен уринен кор-тизол, нарушен циркадиален ритъм на кор-тизола и липса на супресия при експресниянощен супресионен тест с дексаметазон).

36


(абокат) и се включваше система с физио-логичен серум на бавна капка с цел поддър-жане на венозния път. Началото на тестабе след 30 мин, когато се инжектираха бав-но интравенозно 10 µg ДДАВП (Minirin ®,Ferring). Кръвни проби (за плазмен кортизоли АКТХ) бяха вземани на -30, 0, +15, +30, +45,+60 мин. В хода на теста се следяха арте-риалното налягане, пулса и общото клинич-но състояние. След края на теста пациен-тите бяха инструктирани да не приематголеми количества течности (прием до 1 л/ден).

Лабораторен анализ Плазменият кортизол и свободният

уринен кортизол бяха изследвани чрез ра-диоимунологичен метод (Immunotech, Beck-man Coulter Co, France). Вътреаналитични-ят и междуаналитичният коефициенти навариация бяха съответно 5,8 и 9,2 % Анали-тичната чувствителност на метода бе-ше 10 nmol/eпруветка. Бяха установенимного ниски нива на кръстосана реактив-ност с другите естествени стероиди.Нормите за свободен кортизол в урина са:38-208 nmol/24ч. АКТХ беше изследван чрезрадиоимунометричен метод (Brahms, Ger-many). Аналитичната чувствителност наметода беше 0,26 pmol/l, функционалнатачувствителност – 0,52 pmol/l; вътреана-литичният и междуаналитичният коефи-циенти на вариация бяха съответно 3,5 и4,7 %. Беше установена минимална кръсто-сана реактивност спрямо фрагменти наАКТХ и родствени пептиди. Нормалнитестойности на АКТХ са 2,2-13,2 pmol/l.

Статистическа обработкаДанните бяха обработени с помощта

на пакет за статистическа обработкаSPSS 11,0 software (SPSS, Chicago, IL, USA), из-ползвайки необходимите за нуждите наанализа статистически методи. Всички ре-зултати са представени като среднастойност ± S.E.M. Статистическа значи-мост се прие при ниво на р<0,05.

РЕЗУЛТАТИКлиничничните и хормонални характе-

ристики на изследваните лица са предста-вени в табл.1.

Инжектирането на ДДАВП доведе дозначимо покачване на АКТХ и плазмения кор-тизол у лицата с БК в сравнение с тези сМС и здравите лица с нормално телеснотегло (р<0,001). От друга страна, не се ус-тановиха статистически значими разликикакто между базалните стойности, така имежду отговора на плазмения кортизол иАКТХ към ДДАВП при здравите лица с нор-мално телесно тегло и тези с МС синдром(р>0,05).

Ако се приложи критерият за положи-телен отговор на теста, използван за ин-терпретация на теста с СРХ, а именно по-качване на АКТХ с 50 % и на плазмения кор-тизол с 20 % спрямо базалните стойности(14), то тогава чувствителността на ме-тода ще бъде висока – 92 %, но специфич-ността – твърде ниска 61 % .

При прилагане на друг критерий, пред-ложен от Malerbi и сътр (11) – четирик-ратно повишение спрямо базалните стой-ности на вътреаналитичния коефициентна вариация на плазмения кортизол, се по-лучават сходни резултати (много нискаспецифичност на теста).

Използвайки ROC анализа (фиг. 1) можеда се приложи друг критерий − покачванена АКТХ, респ. на плазмения кортизол, с оп-ределена стойност. Повишение на АКТХ с2,65 pmol/l спрямо нулевата минута се наб-людава при всички пациенти със БК (100%чувствителност, 81 % специфичност).Повишение със 7,8 pmol/l определя специ-фичност 100 % (реакция от страна само напациентите със СК и на нито едно лице отдругите групи) и чувствителност е 92,3%. При избрания от нас критерий за покач-ване с 3,8 pmol/l чувствителността на ме-тода е 92,3 %, а специфичността – 93,5 %.Ако разгледаме ROC анализа (фиг. 2) заплазмения кортизол – повишение на плаз-мения кортизол спрямо нулевата минута с

37


Фигура 1. ROC криви на базата на максималното абсолютно и процентно изменение на АКТХ след ин-жектиране на ДДАВП като критерии за диагноза на болест на КушингFigure 1. ROC curves using absolute and percent increments of ACTH after DDAVP administration as criteria for thediagnosis of Cushing’s disease

брой/ пол Ж/М възраст/ ИТМ свободен уринен кортизол number gender F/M age BMI (kg/m2) (nmol/d)

urinary free cortisol (nmol/d)

здрави/healthy 14 9/5 34,64±1,36 22,29±0,48

метаболитен 17 13/4 41,18±2,69 37,37±1,29 98,47±14,04синдорм/Мetabolic syndrome

болест на 3 10/3 37,77±4,13 28,64±1,32 988,15±275,2Кушинг/Cushing’s disease

Table 1. Clinical and hormonal characteristics of the studied groupsТаблица 1. Клинични и хормонални характеристики на изследваните групи

205 nmol/l, параметрите на метода са чув-ствителност 84% и специфичност 80,6 %.

В хода на теста не се установиха зна-чими странични реакции с изключение налеко затопляне и флъш при малка част отпациентите.

ОБСЪЖДАНЕПрез 1982 г. Aizawa и сътрудници до-

казват, че дезмопресинът притежава СРХ-подобно действие и у плъхове предизвиквапокачване на АКТХ (1). Активирането на

ROC Curve

Максимално изменение на АКТХPeak absolute ACTH increase

Максимално процентно изменение на АКТХPeak percent ACTH increase

Референтна линияReference Line

1 − Специфичност/ 1 − Specificity

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

Чу

вст

ви

тел

но

ст/S

ensi

tivi

ty

38


Проучвания in vivo върху здрави инди-види са с противоречиви резултати. Мно-зина автори (4,6,11,12,15) не потвържда-ват стимулирането на АКТХ, респ. на кор-тизола, от ДДАВП. За разлика от тях, дру-ги (13,16) демонстрират сигнификантноповишение на АКТХ под действието наДДАВП у здрави лица и болни със затлъстя-ване. Тези разлики биха могли да се дължатна малкия брой изследвани пациенти, липса-та на плацебо-контролирани поручвания(инжектиране на физиологичен серум), как-то и на твърде различаващите се крите-рии, използвани за оценка на отговора къмДДАВП. V1b (V3) рецепторите са иденти-фицирани в хипофиза на здрави лица (8), ко-ето може да обясни слабото, но сигнифи-кантно повишение на АКТХ в отговор на

Фигура 1. ROC криви на базата на максималното абсолютно и процентно изменение на кортизоласлед инжектиране на ДДАВП като критерии за диагноза на болест на КушингFigure 1. ROC curves using absolute and percent increments of cortisol after DDAVP administration as criteria for thediagnosis of Cushing’s disease

кортикотропната ос е сходно с това, пре-дизвикано от АВП. Повечето автори при-емат, че ефектът на АВП и ДДАВП сеопосредства от V1b (V3) рецепторите вкортикотрофите (8). При пациентите сБК интравенозното въвеждане на ДДАВПпредизвиква значимо повишение на АКТХ икортизола. Механизмите на този буренхормонален отговор остават недоизясне-ни. Предполага се, че кортикотропнитетумори могат или да свръхекспресиратV1б рецептори или да експресират екто-пични V2 рецептори (9). От друга страна,липсата на отговор към ДДАВП и СРХ принякои болни с кортикотропиноми, би моглада се обясни с променливата експресия насъответните рецептори в отделнитетумори (6,17).

ROC Curve

Максимално изменение накортизолаPeak absolute cortisol increase

Максимално процентно изменение на кортизолаPeak percent cortisol increase

Референтна линияReference Line

1 − Специфичност/ 1 − Specificity

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

Чу

вст

ви

тел

но

ст/S

ensi

tivi

ty

39


ношение на базалните стойности на АКТХи плазмения кортизол, така и по отноше-ние на отговорите им към ДДАВП (р>0.05).Ето защо ние обединихме тези две групи иги сравнихме с тази на болните с БК.

Основен въпрос при интерпретиране-то на теста с ДДАВП е приложения крите-рий за отговор. Към настоящия моментлипсват утвърдени световно признатикритерии. Обикновено се използват кри-териите за оценка на теста със СРХ − по-качване на АКТХ с 35-50 % и на плазмениякортизол с 20 %. Ако ги приложим към на-шите резултати, чувствителността наметода ще бъде висока – 92 %, но специ-фичността – неприемливо ниска 61 %. По-добни и дори по-ниски резултати получа-ват и Моро и сътр. в най-обширното кли-нично проучване, провеждано до сега – чув-ствителност 72,4 % за 20 % повишение наплазмения кортизол и 86,8 % за 35 %-но по-вишение на АКТХ, специфичност – 48,5 %за коритзола и 43,3% за АКТХ. За разликаот тях, Sakai и сътр. (15) и Tsagakis исътр.(17), използват “процентния” крите-рий с успех. Приложен в настоящото про-учване, той довежда до много ниска специ-фичност – голяма част от здравите инди-види и тези с МС увеличават АКТХ с 50 %.Дискутабилен, обаче, остава въпросът да-ли това е следствие на стимулацията сДДАВП или е в рамките на обичайните де-нонощни колебания на АКТХ. Друг критерий(11) – четирикратно повишение спрямо ба-залните стойности на вътреаналитичниякоефициент на вариация на плазмения кор-тизол (в случая - 5,8 %, респ. 23,2 % за чети-рикратното увеличение) също не би могълда се приложи в нашия случай поради многониската му специфичност.

Използвайки ROC анализа (фиг. 1, 2), мо-же да се въведе друг критерий − покачванена АКТХ, респ на плазмения кортизол с опре-делена стойност. Ако приемем за праговоповишението на АКТХ с 3,8 pmol/l спрямо 0-та минута чувствителността на методаще бъде 92,3 %, а специфичността – 93,5%. Такова повишение на АКТХ сенаблюдавапри всички, с изключение на един болен

стимулация с ДДАВП. От друга страна,различната степен на експресия на V1b ре-цепторите, както и индивидуалната ре-цепторна чувствителност биха могли даса причина за липсата на отговор наДДАВП при част от здравите контроли.

Изхождайки от данните, че дезмопре-синовият тест може да отграничи ПКСот БК (5, 12, 13), Tsagarakis, и сътр. първиизказват предположението, че този тестби бил полезен за диференциална диагнозамежду неусложненото затлъстяване и БК(17). Абдоминалното затлъстяване е осно-вен компонент на МС. Предполага се, че восновата на МС стоят редица невроендок-ринни нарушения (2). Смята се, че при МСса налице активиране на ХХН ос, промени всекрецията и метаболизма на кортизола,както и променена тъканна рецептивностза кортизола (2,3). Централните променивъв функцията на ХХН ос се изразяват внарушена пулсативна секреция на АКТХ иповишена реактивност на ХХН ос към ос-тър или хроничен стрес, към невропепти-ди и вероятно към някои диетични факто-ри. При пациенти с абдоминален обезитете установен повишен отогвор на АКТХ икортизола при стимулация със СРХ или наСРХ и АВП в сравнение с контроли с нор-мално телесно тегло или с периферно зат-лъствяне. Макар механизмите на този по-зитивен отговор да не са напълно изясне-ни, предполага се, че те са израз на дисре-гулация на ХХН ос на централно ниво.

Резултатите от настоящото проуч-ване показват, че интравенозното инжек-тиране на 10 µg ДДАВП (Minirin ®) предиз-виква сигнификантно покачване на АКТХ иплазмения кортизол у лицата с БК за разли-ка от тези с МС и здравите лица с нормал-но телесно тегло (р <0,001). 12 от 13 паци-ента с БК са с положителен отговор натеста. Тези резултати потвърждаватданните от литературата, че болните скортикотропиноми реагират бурно наДДАВП (6,11,13,15) .

От друга страна, не се установихастатистически значими разлики между зд-равите лица и болните с МС както по от-

40


ДДАВП (според “процентния” критерий)без между тях да има статистически зна-чима разлика. Тези резултати не потвърж-дават данните, че болните с МС имат по-вишен отговор към невропептиди катоизраз на хиперреактивитет на ХХН ос. До-казателствата за повишената реактив-ност на ХХН ос към невропептиди се осно-вават на тестове със СРХ или СРХ в ком-бинция с АВП. Самостоятелно, тест сДДАВП не е бил провеждан до сега. ДДАВПе синтетичен аналог на АВП и се предпола-га, че механизмът му на действие е сходен.Открит остава въпросът защо пациенти-те с МС не реагират на ДДАВП така кактона АВП - дали причината е в използванитекритерии за интерпретация на теста, впотенциално различните механизми надействие на двете вещества или разлики-те се дължат на полови различия.

В заключение, настоящите резултатипоказват, че при анализа на теста сДДАВП като критерий за положителен от-говор трябва да се прилага не процентно-то повишение на АКТХ или кортизола, а по-качването им с определена стойност спря-мо базалната. Тестът с ДДАВП може да сеизползва като надеждно средство за дифе-ренциална диагноза между БК от еднастрана и МС и здрави от друга. Значите-лен процент от здравите индивиди и тезис МС реагират на ДДАВП (ако отговорътсе процени по 50% повишение на АКТХ и 20% на плазмения кортизол) като между две-те групи няма статистически значима раз-лика. Следователно, пациентите с МС непоказват хиперреактивитет на ХХН оспри прилагането на теста с ДДАВП.

БЛАГОДАРНОСТИИзказваме благодарности на г-жа Здравка

Абаджиева и г-жа Росица Николова за неоцени-мата им техническа помощ.

Това проучване беше подкрепено финансо-во от Министерство на образованието и нау-ката, Фонд “Научни изследвания-Млади учени”(договор № МУ Л 1206/2002 г.)

със СК, при нито един от здравите и самопри 2 от пациентите с МС. То е сходно спредложената стойност от Моро и сътр– 6,0 pmol/l (чувствителност 86,8%, специ-фичност 90,7 %) и Коломбо и сътр. 1997 –4,5 pmol/l. С цел категорично разграничава-не на БК е възможно да се използва и праго-во покачване на АКТХ с 7,8 pmol/l (100 %специфичност и 92,3 % чувствителност).

Прилагането на ROC анализа (фиг. 2) заплазмения кортизол – повишение на плаз-мения кортизол спрямо базалните стой-ности (0 мин) с 205 nmol/l дава 84 % чувст-вителност и 80,6 % специфичност на ме-тода. Чувствителност 100 % се постигапри покачване от 71,5 nmol/l, но тогаваспецифичността е твърде ниска − 58 %.При повишение на плазмения кортизол с362 nmol/l, се постига 100% специфичностпри чувствителност 69 %. Резултатитеса в съгласие с тези, получени от Moro исътр. (повишение на плазмения кортизол с220 nmol/l има 65,8 % чувствителност и88,7% специфичност) (13).

Ако разгледаме резултатите за здра-вите контроли ще установим, че усредне-ното максимално процентно покачване наплазмения кортизол е 13,2 % ±7,8 (vs. 26,8 %± 12,0 за МС и 53,2 % ± 6,7 за БК), а усред-неното максимално повишение на АКТХ е55,5 % ± 15,6 (vs. 72,2 % ±21,7 за МС и 219,2% ± 59,6 за БК). Ако тестът с ДДАВП бешепроведен само при здравите контроли и сеизползваше критерия за покачване на АКТХс 50 % или на плазмения кортизол с 20 %,то тестът би бил положителен, т.е. бих-ме заключили че здравите лица реагиратзначимо на ДДАВП (в съзвучие с резулта-тите на Scott и сътр (16). Подобна интерп-ретация би могла да се направи и за болни-те с МС. Вижда се, че те “покриват” посо-чените по-горе критерии, т. е. за тях същобихме могли да кажем, че реагират наДДАВП. Ако сравним резултатите на здра-вите и МС, то втората група показваттенденция за по-изразен отговор. Той, оба-че, не е със статистическа значимост.Като цяло, и здравите лица с нормално те-лесно тегло, и тези с МС реагират на

41



14. Newell-Price, J., L. Perry, S. Medbak, J. Monson, M.Savage, M. Besser, A. Grossman. A combined test usingdesmopressin and corticotropin-releasing hormon in the dif-ferential diagnosis of Cushing’s syndrome. J Clin EndorinolMetab, 1997, 82, 176-181.

15. Sakai, Y., N. Horiba, F. Tozawa F, et al. Desmo-pressin stimulation test for diagnosis of ACTH-dependentCushing’s syndrome. Endocr J, 1997, 44:687–695.

16. Scott, L.V., S. Medbak, T.G. Dinan. ACTH and cor-tisol release following intravenous desmopressin: a dose-response study. Clin Endocrinol (Oxf), 1999, 51:653–658.

17. Tsagarakis, S., V. Vasiliou, P. Kokkoris, G.Stavropoulos, N. Thalassinos. Assessment of cortisol andACTH responses to the desmopressin test in patients withCushing's syndrome and simple obesity. Clinical Endocrinolo-gy, 1999, 51, 473 - 477.

18. Zaoral, M., J. Kolc, F. Sorm. Amino acids and pep-tides. LXXI – Synthesis of 1-deamino-8-D-aminobutyrine vaso-pressin, 1-deamino-8-D-lysine vasopressin and 1-deamino-8-D-arginine vasopressin, that enhance antidiuretic activity andspecificity of vasopressin. Collection of Czechoslovak Chemi-cal Communications, 1967, 32, 1250-1257.

1. Aizawa, T., N. Yasuda, M. Greer, W. Sawyer. In-vivo adrenocorticotropin-releasing activity of neurohy-pophyseal hormones and their analogs. Endocrinology,1982, 110, 98-104.

2. Bjorntorp, P., R. Rosmond. Neuroendocrine abnor-malities in visceral obesity. Int J Obes Relat Metab Dis-ord,2000, June, 24 Suppl 2: S80-5.3. Bjorntorp, P., R. Rosmond. The metabolic syndrome- a neu-roendocrine disorder? British Journal of Nutrition,. 2000, 1,S49- S57.

4. Ceresini, G., M. Freddi, P. Paccotti, G. Valenti, I.Merchenthaler. Effects of ovine corticotropin-releasing hor-mone injection and desmopressin coadministration ongalanin and adrenocorticotropin plasma levels in normalwomen. J Clin Endocrinol Metab, 1997, 82:607–610.

5. Coiro, V., R. Volpi, L. Capretti, G. Caffarri, P.Chiodera. Desmopressin and hexarelin tests in alcohol-induced pseudo-Cushing’s syndrome. Journal of Internal Med-icine, 2000, 247, 667-673.

6. Colombo, P., E. Passini, T. Re, G. Faglia, B. Ambrosi.Effect of desmopressin on ACTH and cortisol secretion instates of ACTH excess. Clin Endocrinol (Oxf),. 1997,46:661–668.

7. Colombo, P., C. Dell’Asta, L. Barbetta, T. Re, E. Passi-ni, G. Faglia, B. Ambrosi. Usefulness of the desmopressin testin the post operative evaluation of patients with Cushing’s dis-ease. European Journal of Endocrinology, 2000, 143, 227-234.

8. De Keyser, Y., C. Auzan, F. Lenne, C. Beldjord, M.Thibonnier, X. Bertagna, E. Clauser. Cloning and functionalexpression of the human V3 pituitary vasopressin receptor.FEBS Lett, 1994, 356:215-220.

9. De Keyser, Y., P. Rene, C. Beldjord, F. Lenne, X.Bertagna. Overexpression of vasopressin (V3) and corti-cotrophin-releasing hormone receptor genes in corticotrophtumors. Clinical Endocrinology, 1998, 49, 475-482

10. Groop, L., M. Orho-Melander. The Dysmetabolicsyndrome. Journal of Internal Medecine, 2001, 250:105-120.

11. Malerbi, D.A., B.B. Mendonca, B.Liberman et al.The desmopressin stimulation test in the differential diagnosisof Cushing’s syndrome. Clin Endocrinol (Oxf),. 1993,38:463–472.

12. Malerbi, D.A., M.C. Fragoso, A.H. Vieira Filho, E.M.Brenlha, B.B. Mendonca. Cortisol and adrenocorticotropinresponse to desmopressin in women with Cushing's diseasecompared with depressive illness. J Clin Endocrinol Metab,1996, Jun;81(6):2233-7.

13. Moro, M., P. Putignano, M. Losa, C. Invitti, C.Maraschini, F. Cavagnini. The Desmopressin test in the Dif-ferential Diagnosis between Cushing’s Disease and Pseudo-Cushing States. J Clin Endocrinol Metab, 2000, Vol. 85, No.11 4093-4098.


Д-р Мария ЯневаКлиничен Център по Ендокринология и Геронтология, ул. Дамян Груев 6, София1303


Dr. Mаria YanevaClinical Center of Endocrinology and Gerontology,6, D. Gruev Blvd, 1303, Sofia, Bulgaria

42


Много научни изследвания показват, чехроничният стрес (дистрес) води до пови-шена синтеза и секреция на Interleukin-1 /IL-1/и tumor necrosis factor − α (TNF α ) от клетки-те на хипоталамуса и от имунните клетки.

Психосоциалният стрес индуцира екзоци-тоза на Nerve growth factor (NGF) от субман-дибуларните жлези, което причинява хипер-трофия на адреналните жлези, хиперкорти-золемия и метаболитни промени.

Цел на настоящото проучване е да сеизследва ролята на емоционалния дистрескато вероятен етиологичен фактор за раз-витие на хипоталамичен метаболитен син-дром (ХМС).

Recent evidence suggests that chronicstress (distress) increases the production of thecytokines interleukin (IL)-1 and tumor necrosisfactor-α (TNF-α) by cells of the immune systemand hypothalamus. Psychological stress alsoupregulates the synthesis and secretion of theneurotrophin nerve growth factor (NGF) by thesubmandibular glands, leading to hypertrophy ofthe adrenals, increased blood cortisol levels withthe consequent metabolic changes. We aim atelucidating the role of psychological stress in thedevelopment of the hypothalamic metabolicsyndrome (HMS). We investigated patients(n=21) diagnosed with HMS according to the1998 WHO criteria. Hypothalamic damage was


М. Христова, Ив. БончеваМедицински yниверситет – Варна

M. Hristova, I. BonchevaMedical University − Varna

ЖЖииззннееннооззннааччииммии ссъъббииттиияя ии ссппееццииффииккаа ннаа ппрреежжии--ввяяввааннее ппррии ббооллннии сс ххииппооттааллааммииччеенн ммееттааббооллииттееннссииннддрроомм

SSiiggnniiffiiccaanntt ЕЕvveennttss aanndd TThheeiirr IInnfflluueennccee iinn PPaattiieennttss LLiiffeewwiitthh HHyyppootthhaallaammiicc MMeettaabboolliicc SSyynnddrroommee


43


I. Въведение

През последното десетилетие многонаучни изследвания сочат, че хроничниятстрес (дистрес) води до повишаване насинтезата и освобождаването на inter-leukin-1 (IL–1) и tumor necrosis factor-alpha(TNF–a) от астроцити и микроглия в хипо-таламуса, а също така и от имунни клетки(10,11). Дистресът предизвиква?промени вхипоталамичните структури, дисбалансна хипоталамичните невротрансмитери –серотонин, допамин, адреналин, норадрена-лин, ацетилхолин и в циркадните ритми насекрецията им (5,11). Това корелира с нали-чие на шизофренни, параноидни, шизоиднинарушения при хора с подчертани личнос-тови особености (6,11).

По-нови данни сочат, че стресори отпсихосоциално естество индуцират екзо-цитоза на nerve growth factor (NGF) от суб-мандибуларните жлези (1,2,7). Ендогенни-ят NGF повишава обема на адреналнитежлези и засилва тяхната секреция. При ин-

дивиди, намиращи се в подчинено (суборди-нирано) състояние, серумните нива на NGFса високи и се установява хипертрофия наадреналните жлези (1,2). При наличие нахроничен дистрес горепосочените проце-си водят до метаболитни промени, свърза-ни с хиперкортизолемия и хормоналeн дис-баланс (5,8,10).

Психологичната и психоаналитична ли-тература (4) сочи, че хората с повишенипотребности от ядене имат изработенокомпенсаторно поведение при незадоволе-ни емоционални потребности и за тях саот съществено значение психосоциалнитефактори.

II. Материал и методика

Настоящата разработка e предвари-телно изследване. Обхванати са две групиболни с хипоталамичен метаболитен синд-ром (ХМС): I-ва група – с давност на заболя-ването до 2 години (n = 14) и II-ра група – сдавност над 10 години (n = 7).

ККЛЛЮЮЧЧООВВИИ ДДУУММИИ:: емоционален дистрес,хипоталамичен метаболитен синдром

KKEEYY WWOORRDDSS:: psychological stress, hypothalam-ic metabolic syndrome.

demonstrated by EEG. Psychological testing was done using the Minnesota Multiprofile Personal-ity Investigation ( MMPI ). Our results show thatall patients had undergone a significant psy-chotraumatic damage in the past. In 85,7% ofthe cases the level of distress had been reached.These results suggest that the psychologicalstress is probably a very important etiologicalfactor in the development of the HMS.

Изследвани са пациенти /п=21/, при ко-ито метаболитния циндром е диагностици-ран според критериите на СЗО от 1998 г.Хипоталамично увреждане е доказано чрезЕЕГ.

Психологичното изследване е проведе-но чрез Minnesota Multiprofile PersonalityInvestigation (MMPI) и Въпросника за жизне-нозначими събития на Зигрист. Получени-те резултати показват наличие на значи-ми психотравмени събития при всички изс-ледвани. В 85,7 % преживяването е на ниводистрес. Тези резултати дават основаниеда се приеме емоционалният дистрес катоедин от етиологичните фактори за ХМС

44


Групите са сформирани след медицинс-ки преглед и направени изследвания: а) ЕЕГ, б)хормонално изследване на лептин и корти-зол, в) физикално изследване – body massindex, кръвно налягане, г) лабораторни изс-ледвания − липиден и кръвно-захарен профил.

Психологичното изследване е проведе-но посредством Minnesota тест- Multipro-file Personality Investigation (ММРI) и въпрос-ника за жизненозначими събития на Зиг-рист (12). Получените резултати в групи-те са сравнени както с нормативите, та-ка и помежду си.

III. Резултати

а) ММРI По-голямата част от изследваните

(60,0%) дават високо разположен профил: Iгрупа = 61,5%, II група = 50,0%. За остана-лите профилът е в горната половина нанормата.

Това говори за известна абнормностили дори психопатология в личностовитеособености и модуса на реагиране на изс-ледваните. Водещите скали, респ. кода и вдвете групи са от кръга на невротичнитескали (Tабл. 1):

Очертаната тестова находка в I групаразкрива преобладаване на личностовичерти, характерни за нарушена хипотала-мична функция − неуравновесеност, импул-сивност, раздразнителност, тревожност,

Водещ пик в % от групата Т-стойности Помощни скалиLeading peak in the group (%) T-values Help scales

Невротичен Шизоиден Невротичен Шизоиден Лоша соц. АдаптацияNeurotic scale Schizoid scale Neurotic scale Schizoid scale Poor social adaptation

I 69,2 30,8 80,0 69,3 60,0 %

II 50,0 50,0 80,0 72,0 100 %

Общо 59,6 40,4 80,0 70,6 80,0 %Total

Taблица 1. Характеристика на профила на MMPI

Table 1. Characteristics of MMPI profile

безпокойство (в 76,9 % от изследваните)в съчетание с ригидно мислене.

б) Въпросник за жизненозначими съби-тия на Зигрист

По брой на психотравмени събития, чес-тота на появата им и съдържание на пси-хотравмата двете групи се отличаватзначимо.

25,6% от I група споделят психотравме-ни преживявания, които се натрупват заотносително къс период (2 години предипоявата на болестта и на неин фон). 71,4% от всички изследвани лица имат над 10психотравмени събития.

Повечето пациенти (85, 7%) споделят1-2 психотравмени събития, но ги преживя-ват като сериозен стрес/дистрес.

Най-честите психотравмени ситуациив групите са посочени в Tаблица 2.

IV. Обсъждане

Тестовите резултати от двете мето-дики насочват вниманието ни към някоиобщи характеристики на двете групи. Тесе отнасят главно до начина на преживява-не и реагиране. Всички изследвани болни со-чат висок процент на психотравмени съ-бития и стрес при преживяването им.

Kое прави възможно за тези лица стре-согенното до ниво на дистрес преработ-ване на микротравмите от тесния кръг?Вероятният отговор бихме могли да наме-

45


рим във водещите им характерови черти.Прави впечатление предимно емоционална-та природа на изследваните, която обачене се проявява съответно експресивно, апо скоро психовегетативно под форматана безпокойство, тревожност, раздразни-телност, импулсивност, неуравновесе-ност на ниво невротичност или дори чрезпсихосоматика. В значителна степен тезиособености се съчетават с ригидно и ши-зоидно мислене − израз на вторичност напсихичните особености на изследванителица; резултат от възприети социалнинорми на реагиране. Те не са в състояние даследват първичните си природосъобразниемоционални потребности и да им даватвъншен израз, а ги прикриват под форма-та на мисловно предъвкване или соматизи-ране.

Разликата между първа и втора група сеоткрива главно в следното: първите по-скоро търсят мисловни постановки (пора-ди това по-висока степен на психовегета-тивно реагиране); вторите вече преживя-ват психотравмено собствените си емо-ции под формата на болест (невроза с деп-ресивен облик и/или психосоматика).

Сериозен дефицит и за двете групи бол-ни е социалното им функциониране. MMPIсочи наличие на ниски адаптивни възмож-ности и отклонение от нормалните лич-ностови реакции (абнормност или психопа-тология); липса на адекватна емоционалнаизразност; Въпросникът на Зигрист отсвоя страна показва, че социалното не е вобсега на жизнено значимите събития затези болни, респ., че тяхното наличие сеомаловажава или изтласква за сметка наличното (тялото или тясното обкръже-ние).

В заключениe: в проявлението на болес-тната картина на изследваните лица, как-то вероятно и в патогенезата на болест-та, съществена роля играе личностоватаим структура и модуса на преживяване настреса. По природа това са предимно емо-ционални личности, които в хода на възпи-танието и усвояването на социален опит (субординирани личности) са се научили дареагират вместо емоционално експресив-но − вторично: рационално, с мисловни пре-работки на събитията. Поради това те непритежават съответната на емоционал-

Taблица 2. Водещи жизненозначими събития

Table 2. Lifelong significant events

№ Жизненозначими събития I гр. − % лица II гр.− % лицаLifelong significant events I group persons (%) IIgroup persons (%)

1 Промяна на доходитеChange in incomes 71,4 42,8

2 Промяна на навиците на храненеChange in feeding behavior 64,3 14,3

3 Смърт на родител или близък роднинаDeath of a parent or relative 57,1 28,6

4 Болест или лично нараняванеIllness or personal offend 50,0 85,7

5 Болест/отклонение на член от семействотоIllness of a family member 50,0 42,8

6 Промяна на лични навициChange in personal habits 50,0 14,3

7 Промяна в съняChange in sleeping regime 50,0 14,3

46


ната им природа изразност, а капсуловатемоциите и ги насочват навътре към тя-лото. В първата група този механизъм седемонстрира главно чрез тяхната ригид-ност и кататимно мислене. Във вторатагрупа, вероятно по биологични механизмисе е достигнало до соматизиране – невро-тичност, депресивност, психосоматикаот тесния кръг.

V. Изводи

1. Всички изследвани болни преживя-ват до 2 години преди началото на болест-та и на неин фон голям брой (до 52,0 % отжизненозначимите събития) психотравмии стрес. При 85,7 % от тях преживяното е на ниво дистрес.

2. Всички пациенти показват дефици-ти в социалното си функциониране, откоито 80,0 % са с лоша социална адаптациявероятно поради характерното за тяхпреживяване, че са поставени в субордини-рано положение.

3. Вероятно при пациентите с ХМС съ-ществува известна предизпозиция за спе-цифичен модус на преживяване на стреса.Те не умеят да реагират емоционално-експ-ресивно, а капсуловат емоциите и ги сома-тизират.

4. При 64,3 % от изследваните биоло-гичното и психологичното изследване до-казва нарушения на хипоталамичните фун-кции – промени в съня, в навиците на хране-не, тревожност, безпокойство, раздразни-телност.

5. Установеният емоционален дист-рес, превърнал се в трайна личностова ха-рактеристика, може да се приеме като ве-роятен етиологичен фактор за развитие-то на ХМС.


1. Shintani, F.: Cytokines and neurotrophins in psychi-atric disorders. Biomed. Rev., 1999; 10: 69-73.

2. Rosmond, R., Dallman, M., Björntorp, P.: Stressrelat-ed cortisol secretion in men: Relationships with abdominalobesity and endocrine metabolic and hemodynamic abnor-malities. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998; 83: 1853-1859.

3. Rosmond, R., Eriksson, E., Björntorp, P.: Personalitydisorders in relation to anthropometric, endocrine and meta-bolic factors. J. Endocrinol. Invest., 1999; 22:279 – 288.

4. Cirulli,F., Pistillo,L., Alleva E., Aloe L.: Increased num-ber of mast cells in the central neurous system of adult malemice following chronic subordination stress. Brain Behav.Immunity, 1998; 12:123-133.

5. Rougeot, C., Chupin,I.,Mathison, R.: Rodent sub-mandibular gland peptide hormones and other biologicallyactive peptides. Peptides, 2000; 21:443-455.

6. Rosmond, R., Lapidus, L., Bjurntorp, P.: The influenceof occupational and social factors on obesity and body fat dis-tribution in middle-aged men. Int. J. Obes.,1996;20:599-607.

7. Alleva, E., Ciruli, F., Aloe, L.: NGF effects on neu-robehavioural regulations of mice and humans. Revista diPshichiatria, 1998, 33:67-73.8. Aloe, L., Alleva, E., Fiore, M.: Stress and nerve growth fac-tor: findings in animal models and humans. Pharmacol.Biochem. Behav., 2002; 73: 159-166.

9. Rosmond, R.: Stress induced disturbances of theHPA axis: a pathway to type 2 diabetes. Med. Sci. Monit.,2003; 9: RA35-39.

10. Reichlin S.: Neuroendocrine-immune interactions.N. Engl. J. Med., 1993; 21: 1246-1253.

11. Peseschkian, N.: Psychosomatik und positive Psy-chotherapie, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 1991; pp.133-140.

12. Siegrist J.: Medizinische Soziologie. 5. neu bear-beitete Auflage, Urban&Schwarzenberg, München, 1995.


Д-р Марияна Христоваул. „Мур“ № 17 вх. Б ет. 5 ап. 31 гр. Варна - 9003 тел./факс 77-23-82E-mail: [email protected]


Dr. Mariyana HristovaMur str. , 17, Entr. 2, BG-9003 Varna, BulgariaTel./fax: 35952772382E-mail: [email protected]

47


Многото различни названия, давани до-сега на двата основни типа захарен диа-бет, явно показват затруднението да сенамери сигурна разграничителна линиямежду тях. Възприетото днес безлично ну-мерично означение потвърждава това.Всеки от тях принадлежи към различен видпатология: тип 1 е недоимъчна ендокрин-но-органна патология, докато тип 2 е про-дукт на нарушена организация на сигнална-та мрежа, осигуряваща хомеостазата наорганизма, без явен морфологичен субст-рат. Контролирането на хомеостазнитепоказатели се постига чрез бързи многоз-венни системи на обратни връзки. Дефек-ти в някои от звената им предизвикват

The diversity of names for the two majortypes of diabetes demonstrate the difficulty indrawing a clear separating line between them.The faceless numeric signature we have beenusing recently is a definite confirmation. The twotypes of diabetes pertain to different pathologicdomains: type 1 is an endocrine deficiency dis-order, while type 2 results from a disorder of thehomeostatic signaling pathways with no appar-ent morphologic substrate. Homeostasis is con-trolled via rapid multilevel feed-back systems. Adefect in any level causes a deviation of a para-meter in one or the other direction.In type 2 diabetes both glucose utilization by thecell and the dynamic of insulin secretion areimpaired. Characteristically these patients have

ССТТААННООВВИИЩЩЕЕ ННАА ЕЕККССППЕЕРРТТАА // SSTTAATTEEMMEENNTT OOFF EEXXPPEERRTT

Александър Т. ПоповMедицински университет − София

Alexander T. PopovMedical University − Sofia

ДДннеешшеенн ппррооччиитт ннаа ппррооббллееммаа ззааххааррннаа ббооллеесстт

MMooddeerrnn IInntteerrpprreettaattiioonn ooff tthhee PPrroobblleemm ““DDiiaabbeetteess MMeelllliittuuss””


48


отклоняване на съответния показател ведна или друга посока.

За ЗД тип 2 нарушената клетъчна ин-формация се отнася както към използване-то на глюкозата в инсулиночувствител-ните тъкани, така и към динамиката на ин-сулиновата секреция. Характерно за тезиболни е честото съчетаване с отклоненияи в други хомеостазни показатели: наднор-мено тегло, нарушения на мастната обмя-на, повишено артериално налягане и другиобменни аномалии, обединени в т. нар. ме-таболен синдром. Обща тяхна характерис-тика е инсулиновата резистентност иувеличен риск за развитие на атеросклеро-тични поражения. Съчетаването на тезиразнородни отклонения следва да се свър-же с общо звено, където се пресичат съ-ответните регулаторни сигнални вериги,напр. активираните от пероксизомнияпролифератор рецептори на ядренатамамбрана, чрез които се осъществява екс-пресията на съответните гени. Генетич-ната основа на тази сложна информацион-на система е доказана. Известен е моно-генният характер на няколко форми ЗДтип 2 у млади индивиди. При обикновенатаформа у възрастни най-вероятен е поли-генният многофакторен произход на бо-лестта.

За ролята на различни неблагоприятнифактори на външната среда говорят на-мерените у болните повишени стойностина маркерите на острата фаза на вроде-ния имунен отговор спрямо вредни въз-действия. Увеличеното разпространениена ЗД се свързва с екологичните последициот огромния технологичен прогрес презпоследното столетие.

В светлината на тези представи засъщността и бъдещето на захарната бо-лест изгледите да се овладее нейното раз-пространение не са особено оптимистич-ни. Основна задача е да се изгради и наложимодел за здравословен начин на живот,чрез който да се постигне хармонично раз-витие на индивида, с издържливост и ус-тойчивост спрямо жизнените предизвика-телства. При лица с повишен риск за раз-

other homeostatic deviations: obesity, lipid dis-orders, arterial hypertension etc, all of whichencased by the so-called metabolic syndrome. Acommon feature for all of them is the insulinresistance and the increased atherosclerotic risk.

The combination of these different patho-logic conditions must have a unifying pointwhere the respective regulatory signal chainsoverlap. Such a cross-point are the peroxisomeproliferator activated nuclear receptors whichcontrol certain gene expression. The geneticbackground of this complex information systemhas been proved. It is well known, that severalforms of young onset type 2 diabetes are poly-genic. The polygenic multifactor mechanism ofthe most common type 2 diabetes is very prob-able.

The role of adverse environmental factors issupported by the increased serum levels ofacute phase inflammatory proteins found in dia-betic patients. The increase in the prevalence ofdiabetes mellitus is attributed to the immensetechnological advance during the 20th century.Knowing all this we can realize that the chancesof changing the spread of the disease are notvery optimistic. The major goal should be theinstitution of a healthy life-style model aimed atharmonic development of the individual withimproved resistance to the challenges of lifetoday. Life-style changes and suitable medica-tion was proved to delay the development ofovert diabetes in subjects with predisposition tothe disease or impaired glucose tolerance. Incases of overt disease today we advocate“enpowering” of the patient to take moreresponsibility for his/her disease control.


49

витие на болестта или нарушен глюкозентолеранс е доказана възможността да сеограничи отчасти прехода в проявен диа-бет чрез промяна в стила на живот,евент. подкрепена и с медикаменти. Поотношение на вече проявения ЗД се обсъж-дат предимствата на предлагания съвре-менен модел за “овластяване” на болния, ка-то бъде подпомогнат да определя сам от-ношението си към лечебния план.

През първите десетилетия на миналиявек представата за захарната болест изг-леждаше вече достатъчно ясна. Оконча-телно бе доказана ролята на бета-клетки-те на лангерхансовите острови в панкреа-са за нейната патогенеза и болестта бепрехвърлена от обменната патология в ен-докринната. С откриването и производст-вото на инсулина бе демонстриран негови-ят чудотворен животоспасяващ ефектвърху дотогава обречения млад диабетик.

През следващите години на захарниядиабет и на инсулина бяха посветени ин-тензивни проучвания в много клиники и на-учноизследователски центрове по целиясвят, включително и у нас. Обособи се от-делна специалност в медицината - диабе-тология. Появиха се десетки специализира-ни списания. Ежегодно се организираха на-ционални и международни конгреси и кон-ференции. Литературата по тази дисцип-лина набъбваше непрестанно и днес труд-но може да бъде обхваната. Постепеннобяха разкривани нови подробности, коитоусложниха картината на болестта.

Най-рано бе доловен нейният неедно-роден характер. Тежко протичащият фа-тален захарен диабет на младата възраст,контрастираше с неусетно разгръщащо-то се, обикновено с леки прояви заболяванеедва в зряла възраст. Това намери изразвъв въведените първоначално названия

ЙОД (Youth Onset Diabetes) и МОД (MaturityOnset Diabetes). Различието по съществомежду двата типа скоро бе потвърденоот доказаната патоморфологична и пато-генетична отлика: увреждане на лангерхан-совите острови при първия с отпадане наинсулиновата секреция, а запазена тяхнаструктура и секреция при втория; оттами новите определения: инсулинодефици-тен и неинсулинодефицитен захарен диа-бет.

По това време бяха открити редицаантиинсулинови фактори, блокиращи дейс-твието на хормона в периферията. Допус-каше се, че такива фактори вероятно на-маляват ефективността на наличния собс-твен инсулин в зряла възраст, оттам ипредложението този тип диабет да се оз-начава като инсулиноблокажен. Първона-чално редките наблюдения на заболявания стакава характеристика, но у млади лица,даде повод да се включи в класификациятана диабета противоречивото названиеМОДИ (Maturity Onset Diabetes in Youth). На-соченото внимание към този вариант до-каза, че той е по-чест, отколкото се мис-леше в началото. От друга страна наблю-давани бяха случаи на остра поява на “мла-дежки” тип диабет в зряла възраст с раз-лична клинична характеристика − със зат-лъстяване или с поднормено тегло (типJamaica), често у мъже с африкански пред-

50


ци. За подобни случаи с кетоацидоза, нобез показателната за диабета у децатаимунологична находка, бе въведено означе-нието атипичен или идиопатичен захарендиабет, а ако е доказана автоимунната мупатогенеза − названието “късен автоиму-нен диабет у възрастен” (LADA – LateAutoimmune Diabetes in Adult)1.

Тази разнородност в клиничната и ла-бораторната характеристика на захарниядиабет насочи като по-целесъобразно дасе разграничат основните типове върхутерапевтичен критерий: безусловната не-обходимост от лечение с инсулин − инсули-нозависим тип, а другия като различен отнего − неинсулинозависим тип. Трябвашеда мине дълго време за да успеем да се ос-вободим от наложилото се у нас погрешноозначение “инсулинонезависим” тип − няманезависим от инсулина захарен диабет.Разноезичието най-после бе отстранено свъзприемането на цифровото означениена двата типа и то не с поредните числи-телни първи и втори (за да се избегне вну-шението за по-голямото значение на еди-ния пред другия), а с числата 1 и 2.

За разлика от явно недоимъчния произ-ход на ЗД тип 1, тип 2 се дължи на още не-напълно изяснено нарушение в механизми-те, поддържащи нивото на кръвната за-хар във физиологични граници. С това сеобяснява и липсата на рязка разграничител-на линия между норма и патология. Свиде-тели бяхме на непрекъснато понижаванена постулираната условно горна границана нормалната гликемия до включванетоднес в номенклатурата на диабета фаза на“нарушена глюкоза на гладно” (IFG –Impaired Fasting Glucose) над 6,1 ммол/л. Ус-поредно с нея остава и фазата на нарушенглюкозен толеранс НГТ (IGT) означавана икато предиабет, обект на задълбоченопроучване от школата на акад. Иван Пен-чев (2) и тема на безкрайни дискусии в ми-налото, възобновени отново днес. При ед-на част от лицата с НГТ той се задълбоча-ва през следващите десетилетия. Незави-симо от това провеждането на профилак-тични мерки през този период може да

увеличи шанса да се предотврати или най-малко да се отсрочи развитието на кли-нично изявен диабет.

Съществен факт, на който искам даобърна внимение, е че още в тази предкли-нична фаза на захарната болест се откри-ват характерните микро- и макроангиопа-тични промени, приемани обикновено катокъсни съдово-дистрофични усложнения наболестта. Очевидно развитието на тозипроцес е съществен елемент, който съп-ровожда нарушения клетъчен метаболи-зъм на глюкозата още в най-ранните муфази. Това поставя въпроса, не се ли преси-чат някъде патогенните механизми, по-раждащи едните и другите нарушения и неследва ли да се търси обединяващо обясне-ние на това съчетание? От своя странато изисква да престанем да считаме захар-ния диабет като рисков фактор за разви-тието на съдово-дистрофичния синдром,а да приемем последния за присъща състав-ка на заболяването с по-малка или по-голямаспецифичност и изразеност. Подобни съ-ображения дават основание на съвременниучени да отнасят т.нар. “дисгликемия” къмболестите на сърдечно-съдовата систе-ма3. Както казва I. Campbell, “да третираштип 2 захарен диабет значи да практику-ваш обменна кардиология”(4).

Клиничното и номенклатурно разнооб-разие в класификацията на захарния диа-бет очевидно е свързано с налични етиоло-гични и патогенетични отлики. За тип 1положението е по-определено: в мнозинст-вото от случаите микробиологичната аг-ресия или автоимунната реакция са доказу-еми. При тип 2 то е по-усложнено. Френс-ки изследователи на времето го наричаха“голямата мистерия”. Булото на тази мис-терия до голяма степен бе открехнато сдоказаната относителна инсулинова ре-зистентност в мнозинството от болни-те. Тя се изразява в ограничената способ-ност на инсулина да потисне отдаванетона глюкоза от черния дроб и да стимулирапоемането є в периферните тъкани, глав-но мускулите, но и в адипоцитите и чер-нодробните клетки. Най-вероятно това се

51


сърдечно-съдови усложнения неблагоприя-тен изход за съответния индивид, повечеотколкото предсказания от сбора на рис-ковете за всяка от тях (8).

Успоредно с това бе намерено, че втези случаи се открива и най-висока кон-центрация на маркерите, които отразя-ват вродената острофазова реакция наимунната система, т.е. на широкия кръгот молекулярни, клетъчни, физиологични иповеденчески промени, като отговор настресови стимули, предизвикани от ув-реждащи външни въздействия (9). Тезипромени са адаптивни механизми, чрез тяхсе възстановява нарушената от агресия-та хомеостаза. Характерният за остратафаза протеин, серумният амилоид А е уве-личен при захарен диабет тип 2. Той е апо-липопротеин, който свързвайки се с липоп-ротеините с висока плътност измествааполипопротеина А 1 и действа като сиг-нал за пренасочване на холестерола на та-зи липопротеинова фаракция от черниядроб към макрофагите за възстановяванена увредената тъкан. Така поддържанатависока концентрация на серумния амилоидА може да стане фактор за ускорено раз-витие на атеросклеротични поражения.Като маркери за остро-фазовия отговорпри метаболния синдром са намерени уве-личени и С-реактивният протеин, сиалова-та киселина и главният цитокинов медиа-тор интерлевкин 6. (10)

Всички посочени отклонения при заха-рен диабет тип 2 и останалите съставкина метаболния синдром по съществото сиса излизане извън нормата на различни фи-зиологични показатели, свързани с хомеос-тазата на организма. Възстановяването иподдържането им във физиологични грани-ци се осигурява от сложни сигнални пъте-ки, включващи каскади от метаболитнипревращения. Във взаимодействие помеж-ду си те образуват сигнална мрежа, от из-правността на която зависи здравослов-ното състояние на индивида. Дефекти внякои от звената й нарушават координи-рането на сигналите и предизвикват отк-лонения на съответните показатели в ед-

дължи на генетичен дефект в пострецеп-торния механизъм; установява се и в родс-твеници на диабетици от този тип.

Подобен ефект предизвикват и конт-раинсуларните хормони, при свръхсекреци-ята на които се наблюдава понижен глюко-зен толеранс и появата на симптоматичендиабет. Установено е, че и хипоталамични-ят невропептид Y понижава инсулиноватачувствителност в скелетната мускула-тура на опитни животни; при недоимък налептин и прогресия на затлъстяването тянамалява все повече и въпреки хиперинсу-линемията последва нарушаване на въгле-хидратния толеранс (5).

Инсулиновата резистентност изг-лежда не е единствената причина да се на-руши глюкозния толеранс при тип 2 заха-рен диабет. Има основание да се приеме, чеуспоредно с нея съществува и известнадисфункция на бета-клетките. Тя се изра-зява в загуба на първата фаза на инсулино-вия отговор спрямо глюкозното натовар-ване както и в разстройване на пулсатил-ната секреция на хормона, която е предпос-тавка за изправния негов отговор спрямосигнала. Друг белег за бета-клетъчна дис-функция е абнормната обработка на инсу-линовите прекурсори с диспропорционалноспрямо инсулина увеличено отделяненапроинсулин и негови деградационни про-дукти (6,7).

Инсулиновата резистентност се при-ема като общ елемент на нарушенията,включени в т.нар. метаболен синдром, опи-сан към края на миналия век от G.M.Reaven.Възприетите от СЗО рамки на синдромавключват захарната болест, затлъстява-нето, артериалната хипертония и дисли-попротеинемията, специално повишаванена триглицеридите и понижаване на липоп-ротеините с висока плътност. Разисква-нията около същността и рамките на син-дрома, наричан и синдром Х, все още про-дължават. Обединяващият ги патофизио-логичен елемент − инсулиновата резистен-тност не се приема безрезервно. Сигурное, че струпването на съставките на синд-рома увеличава риска от свързвания със

52


на или друга посока, т.е. те представля-ват по същество “девиантна патология”. Събирателен пункт, в който отделнитесигнали се кръстосват и чрез който сеосъществява връзката с генетичния кодсе оказват специфични рецептори на ядре-ната мембрана, т.нар. активирани от пе-роксизомния про-лифератор рецептори(PPAR), главно гама-формата.

Проучваните от нас в миналото раз-лични фактори, които определят действи-ето на инсулина на клетъчно ниво (11),днес намират своя синтез имено в съвре-менната представа за ролята на тези ре-цептори. Сложната верига, която осъщес-твява ефекта на хормона в инсулиночувс-твителните тъкани, включва активиране-то на инсулиновия рецепторен субстрат;той преминава през последователни прев-ращения, докато достигне PPARγ на ядре-ната мембрана. По този начин в митохон-дриалната ДНК се провокира генна експре-сия на гликозен транспортер, както и надруги фактори, имащи отношение към ре-гулацията на този процес и към синтезатана колагенния матрикс.

В тези рецептори се кръстосват раз-лични сигнални системи, които имат отно-шение и към други хомеостазни механизми. Отклонения във функционалната актив-ност на РРА рецепторите могат да поро-дят едновременни нарушения в няколко по-соки, както е при метаболния синдром Х.Всички РРА рецептори са налице в скелет-ните мускули и в адипозната тъкан с раз-лично релативно разпределение. Техниятгама-протеин е изобилен и в двете тъкани.

Променената експресия на PPARγ в ске-летния мускул посочва ролята на този яд-рен белтък за нарушеното инсулиноводействие при захарен диабет тип 2. Тя евисока в болните с най-тежка инсулиноварезистентност, преценена по разполагае-мата глюкоза на клетъчно ниво (12). Въввръзка със съдържанието на PPAR в адипо-цитите е експресията на гена на адипонек-тина; динамиката на последния има отно-шение към мастната обмяна, затлъстява-нето и инсулиновата резистентност.

Генетичната основа на тази сложна ин-формационна система е несъмнена. В мина-лото тя се приемаше въз основа на косве-ни указания, получени от генеалогични про-учвания, от изследването на някои гене-тични маркери, от наблюдения върху близ-наци, както и от честото съчетаване назахарен диабет с явно генетични заболява-ния (над 30), като овариална поликистоза,синдрома на Клайнфелтер, Фридрайховатаатаксия и др.

Днес е доказан моногенният характерна захарен диабет тип 2 при млади индиви-ди (под 25 год.), т. нар. МОДИ13,14. Той сехарактеризира с данни за бета-клетъчнадисфункция, но без панкреатичен автоиму-нитет, без затлъстяване и без инсулиноварезистентност. Описани са 6 форми: с му-тации в гена на глюкокиназата (в 10 % отслучаите), в по една от изоформите на хе-паталния нуклеарен фактор (ХНФ 1 алфа -най-често, ХНФ 4 алфа по-рядко и ХНФ 1бета единични наблюдения). Обща мута-ция при 20 % от болните с МОДИ е една С-инсерция в позиция 291 на ХНФ 1 алфа.Всички те имат автозомна доминантнанаследственост.

За начина на унаследяване на захарендиабет тип 2 при вьзрастни представитеса твърде различни. Доказването на бета-клетъчна дисфункция и при този тип до-пуска ролята на мутации в гена на глюкоки-назата, в митохондриалната ДНК и някоитранспортни РНК-молекули, в гена на про-хормон-конвертаза 2 и в самия ген на инсу-лина със синтеза на структурно абнорменхормон (7). Като се имат предвид и извън-панкреасните фактори за нарушаване нахомеостазата най-вероятен е полигенни-ят произход на болестта от взаимодейст-вието както на болестотворни, така и напротективни генни комплекси. За тяхнатаекспресия значение имат влияния на допъл-нителни фактори от онтогенетичноторазвитие − от майчината утроба до раз-лични външни въздействия: стил на жи-вот, хранителен режим (недоимък или пре-товарване), токсични въздействия, а ве-роятно и други фактори, които предстои

53


да бъдат уточнени. Тяхната роля се под-чертава от посоченото вече увеличениена маркерите, отразяващи острата фазана вроденият имунен отговор.

Голямото значение на външната средае очевидно и от анализа на съвременнитеепидемиологични проучвания (16). Те показ-ват от една страна широкото разпрост-ранение на захарния диабет по целия святи особено сред цивилизованите народи.От друга страна безспорно е бързотоувеличаване на честотата му през послед-ните десетилетия с прогнозираната тен-денция броят на болните през 2025 год. дадостигне 300 мил. и да догони половин ми-лиард от 12-милиардното население на зе-мята към средата на века. Такова настъпа-телно развитие на една биологична анома-лия насочва към важната роля на патоген-ни външни фактори. А тяхното струпванее характерно за днешната технократскаепоха: интензивно разгръщане на комуни-кациите, особено на моторизирания земен,воден и въздушен транспорт с неговитеекологични последици - замърсяване на поч-вата, водата и въздуха, отразяващо се ивърху хранителните продукти с рискове-те за хронични интоксикации; индустриал-ни технологии, свързани с производство-то на съединения, намаляващи озоновияслой на атмосферата; обезлесяване на грамадни площи с промени в климата; другстил на живот и поведение, с неизбежни-те остри и хронични стресови състояния.Има изгледи всички тези неблагоприятнивъздействия да се увеличават и задълбоча-ват без реални опити да бъдат предотвра-тени. Ако в своята съвокупност те създа-ват условия да се разшири и фиксира геномана метаболния синдром, може да се очаква,че в недалечно бъдаше ще започне да доми-нира определен биологичен вариант на съв-ременният човшки вид с главни болестнипредразположения захарен диа-бет, артери-ална хипертония, нарушения в мастната об-мяна и атеросклероза. Техните органни ус-ложнения ще определят и неговата бъдещадемографска характеристика.

В светлината на тези представи за

същността и бъдещето на захарната бо-лест и свързаните с нея нарушения изгле-дите за успешна борба с тях не са особенонасърчителни. Опитите да се постигнатсъгласувани действия на световно ниво зада се ограничат посочените вредни влия-ния от технологичния прогрес обикновеносе провалят. Противодействията на при-родозащитниците и на екологичните дви-жения в това отношение трябва да бъдатподкрепени. Наша професионална задача еда съдействаме да се популяризира и ут-върди подходящ модел за здравословен на-чин на живот. Тази задача трябва да надх-върли рамките на профилактичната меди-цина с главна цел да се постигнат хармо-нично развитие на индивида, физическа ипсихическа издържливост и устойчивостспрямо жизнените предизвикателства.

Съществени елементи в тази насокаса целесъобразен хранителен режим и дос-татъчна физическа активност за да сеподдържа енергийният баланс. От профи-лактична гледна точка тези мерки са в със-тояние да ограничат надвишаването нателесното тегло и прехода на предиабет-ното състояние в проявен захарен диабет.Редица добре организирани проспективнипроучвания от последните години доказ-ват ефективността на промяната в сти-ла на живот за известно намаляване нариска да се развие диабет при лица с нару-шен глюкозен толеранс (18). Този ефектможе да бъде подкрепен и с медикаменти,които допълват диетичния режим като ог-раничават усвояването на въглехидрати-те от храната чрез блокиране на чревнатаалфа-глюкозидаза, или които намаляват ин-сулиновата резистнетност, напр. препара-ти от групите на бигванидите и тиоцоли-диндиона.

Известната отдавна зависимост наинсулиновата секреция от стимулиращо-то действие на някои гастроинтестинал-ни хормони намира днес профилактична иклинична перспектива с въвеждането напрепарати, които по този път възстано-вяват функционалната активност на лан-герхансовите острови, т. нар. инкретино-

54


рий за ефикасността на това лечение сеприема нормализирането на гликемията нагладно. Очевидно е, че тите не е равнос-тоен на този от физиологичната инсули-нова секреция. Представа за тази разликадава определянето на гликирания хемогло-бин, който обикновено остава над нормал-ните граници.

Интензифицирането на лечението зада се поддържа трайна нормогликемия нагладно създава реален риск от зачестяванена явни или недоловими хипогликемичнисъстояния с възможните неблагоприятнипоследици, особено за мозъка. Освен товаи най-доброто овладяване на хипергликеми-ята по този начин не гарантира, че присъ-щите за диабета дистрофични съдови иневрологични поражения няма да настъ-пят. Статистически достоверната разли-ка от няколко процента в морбидитета иморталитета на болните при широкома-щабни проучвания върху зависимостта имот степента на компенсация на диабетаедва ли може да успокои отделния болен. Атой има право сам да избере, кое има по-го-ляма стойност за него − несигурната веро-ятност да се отсрочат фатални усложне-ния или собственото разбиране за качест-вото на живота му.

Обичайна практика на лекуващия лекари на екипите, занимаващи се с диабетици,е да поставят строги рамки на изисквани-ята към режима на болния и към критерии-те за преценка на постигнатия резултат.Това намира израз в безброй забрани и ог-раничения, неоправдани усилия да се гонина всяка цена определена стойност на гли-кемията. Това често затормозва съзнание-то на болния и създава предпоставки задепресия и хипохондрични реакции.

Срещу тази тактика се лансира новтерапевтичен подход, включващ активна-та роля на самия пациент. Този т.нар. ме-тод на упълномощяване или по-добре “ов-ластяване” на болния (empowerment) пред-полага да се предостави на болния сам даопределя отношението си към лечебнияплан, разбира се, след като е подробно ос-ведомен за неговите цели и същност. Ос-

ви усилватели, като вилдаглипин. Това, ко-ето трябва да се подчертае е, че честота-та на поява на захарен диабет при рисковииндивиди се намалява и при приемане нипрепарати, насочени към корекция на арте-риалната хипертония и на хиперлипопро-теинемията - АСЕ-инхибитори, статини исартанови препарати. Това подсказва учас-тието на общо звено в хомеостазната ре-гулация и подкрепя тезата за евент. цент-рална роля на РРА рецепторите.

Що се отнася до лечението на прояве-ния вече захарен диабет няма съмнение, чеоптималното решение би било да се възс-танови физиологичната автоматична ре-гулация на инсулиновата секреция съот-ветно на колебанията в нивото на кръвна-та захар. Перспективите в това отноше-ние са реални при съвременните възмож-ности на трансплантационните методи-ки. До голяма степен това се постига и страйната инфузия на инсулинови препара-ти чрез системи, снабдени със съответнисензорни устройства. На практика засегастремежът е да се възстанови нормални-ят клетъчен метаболизъм като се овладеетрайната хипергликемия. При инсулиновдефицит нейното значение за тъканите еразлично: докато в инсулино-чувствител-ните тъкани въпреки високото кръвно съ-държание на глюкоза клетките гладуват исе нарушава обмяната им, в останалитетъкани те са преситени с глюкоза и полу-чените в тях крайни продукти от неензим-но гликиране на белтъците водят до дист-рофични поражения.

Стремежът при обичайното днешнолечение е да се приближи гликемията донормалната. Това се постига главно по двапътя. На първо място чрез диетично огра-ничаване на въглехидратите за да се избег-не нейното по-значително хранително по-вишаване. Ако това се окаже недостатъч-но, на създадения стабилен хранителенфон се добавят перорални хипогликемизи-ращи препарати или се аплицират еднок-ратно или многократно различни инсулино-ви разтвори, включително рекомбинантнианалози на човешки инсулин. Като крите-

55


новен момент в този модел е автоном-ността на болния, правото да разполага сживота си и да определя своите собстви-ни ценности и предпочитания (19, 20).

Прекрасен пример в това отношениее българският 30-годишен алпинист и пе-щерняк Боян Петров. Той контролира самсвоя диабет с четирикратна апликация наинсулин. Покорил е самостоятелно няколкомногохилядници и се цели към хималайски-те върхове. Едва ли някои лекар би поел от-говорността да го насърчи в неговитепредизвикателства; ролята му би трябва-ло да се сведе до подробно разясняване насъщността на заболяването, принципитена лечение и рисковете, които болнияттрябва да има пред вид, както и да укрепинеговото самочувствие. Сравнителни про-учвания върху ефективността и предимст-вата на този тип отношения между леку-ващ лекар и пациент пред обикновения инс-труктаж и даване на назначения, посочватподобреното самочувствие, по-голяматаактивност на самия диабетик и по-голямо-то снижаване на НВА1с в първата група.

Поставените в настоящата статиявъпроси имат дискусионен характер. Тем-път, с който се развива диабетологията,дава основание да се очакват нови поста-новки и постижения в борбата с болест-та. Да се надяваме, че те ще променят неособено оптимистичната прогноза в тозипрочит на проблема.


7. M.Chatterjee a. I. N. Scobie. The pathogenesis ofiype 2 diabetes mellitus. Practical Diabetes Intern.(2002);19:255-257.

8. P. M. Ridker, J.E. Buring a.al. C-reactive protein, themetabolic syndrome and risk of incident cardiovascularevents ... Circulation (2003); 107:391-7

9. J.C.Pickup, M.B.Mattock a.al. NIDDM as a disease ofthe innate immune system … Diabetologia (1997); 40: 1286-92.

10. A. D. Pradhan, J.E.Manson a.al. C-reactiv protein,interleukin 6 and risk of developing type 2 diabetes mellitus.JAMA (2001); 286: 327-34.

11. A. T. Popov. Changes in the reactivity of ratdiaphragmal muscle to the action of insulin. Comptes rendusde l'ABS (1970); t.23, Nr 4: 447-50.

12. M. Loviscach a.al. Distribution of PPARs in humansceletal muscule and adipose tissue: relation to insulin action.Diabetologia (2000); 43: 304-11

13. A. Stride, A.T. Hattersley. Different genes, differentdiabetes: lessons from maturity-onset diabetes of the young.Ann. Med.(2002); 34: 207-16.

14. M.Shepherd, A.C.Sparkes, A.T.Hattersley. Genetictesting in MODY: a new challenge for the diabetic clinic.Pract. Diabetes Intern.(2003);20:108-10

15. W.Y.Fugimoto. The importence of insulin resistencein the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus.Am.J.Med.(2000); 108 (6 A): 9-14

16. H.King a.al. Global burden of diabetes, 1995-2025:prevalence, numerical estimates and projections. DiabetesCare (1998); 21: 1414-31.

17. J.B.Meigs. The metabolic syndrome. BMJ (2003);327: 61-2.

18. Вл. Xpистов, Първична npeвенция нa ЗД тип 2.Мед. Мисъл /2004/ т.1:94-9

19. R.M.Anderson a.al.Patient empowerment results of arandomised controlled trial. Diabetes Care (1995); 18: 943-9.

20. T.C.Skinner. S.Cradock. Empowerment: What aboutthe evidence? Practical Diabetes Intern. (2000); 17? 91-5.


Д-р Проф. Алексанър Поповул “Евлоги Георгиев” 53 вх. А, София


Dr. Prof. Alexander PopovEvlogi Georgiev Str. 53 entr. ASofia, Bulgaria

1. WHO - CIM (1993), 10’emeR?vision. Vol.1; Diab?tesucr?: 292-294

2. Prediabetes (1973), ed. Ivan Penchev, Sofia. 3. S. Yusuf. Dysglycemia: A cardiologic desease.(2005).

1st Intern. Congress on "Prediabetes" and the Metabolic Syn-drome. Berlin.

4. I.W.Campbell. Type 2 Diabetes melllitus: the silentkiller. Practical Diabetes Intern.(2001); 18: 187-191.

5. D.Porte Jr, R.J.Seeley a.al. Obesity, diabetes and cen-tral nervous system. Diabetologia (1998); 41: 863-881.

6. C.B.Wollheim. Beta-cell mitochondria in the regula-tion of insulin secretion: a new culprit in type II diabetes. Dia-betologia (2000); 43:265-277.

56


ЧЧУУЖЖДДЕЕССТТРРААННННИИ ННААУУЧЧННИИ ФФООРРУУММИИ

1 April 2006 2006 8th European Congress of Endocrinology Glasgow, UKto 5 April 2006 Contact: Liz Brookes, Society for Endocrinology E-mail:

[email protected]

22 April 2006 14th European Workshop on the Molecular and Cellurlar to 26 April 2006 Endocrinology of the Testis Bad Aibling, Bavaria, Germany

Contact: Prof Dr Eberhard Nieschlag, Institute of Reproductive E-mail: [email protected] Web: http://www.etw2006.de

18 May 2006 First World Congress on Therapies against Obesity: Perspectives to 19 May 2006 for Pharmaceutical and Natural Products (Paris Anti-Obesity Ther-

apies 2006) Paris (Pasteur Institute), FranceContact: Huguenin Sandra, Web: http://www.isanh.com

15 June 2006 4th Regional Congress for Eastern and Central European of Psycho-to 17 June 2006 neuroendocrinology "Stress and Psychoendocrine" Vilnius, Lithuania

Contact: Narseta Mickuviene E-mail: [email protected] Web: http://www.revalhotels.com

19 June 2006 6th International Congress of Neuroendocrinology Pittsburgh, USA to 22 June 2006 Contact: Center for Continuing Education in the Health Scie

E-mail: [email protected] Web: http://www.isneuro.org/

24 June 2006 ENDO 2006 Boston, USAto 19 to 27 June 2006 Contact: The Endocrine Society, 8401 Connecticut Avenue

E-mail: [email protected] Web: http://www.endo society.org/scimeetings

30 June 2006 45th Annual Meeting of the European Society for Paediatric to 3 July 2006 Endocrinology (ESPE) Rotterdam, The Netherlands

Contact: Linda Nordstrom, P. O. Box 5619, SE-114 86 StockholmE-mail: [email protected] Web: http://www.espe2006.org

2 July 2006 2nd Milian Thyroid Cancer Conference Milian, Italyto 4 July 2006 Contact: Karen Rogerson

E-mail: [email protected] Web: http://www.ieo.it/thyroidcancer

5 July 2006 1st Joint Meeting of the Bone Research Society and the Britishto 6 July 2006 Orthopaedic Research Society Southampton, UK

Contact: Janet Crompton, The Old White Hart, North Nibley, E-mail: [email protected] Web: http://www.brsoc.org.uk

12 July 2006 Advanced Endocrine Course at Summer School Cambridge, UKto 13 July 2006 Contact: Ann Lloyd, Society for Endocrinology, 22 Apex Court,

E-mail: [email protected] Web: http://www.endocrinology.org/sfe/train.htm

14 July 2006 Society for Endocrinology Clinical Practice Day at Summer Schoolto 14 July 2006 Cambridge, UK Contact: Ann Lloyd, Society for Endocrinology

E-mail: [email protected] Web:http://www.endocrinology.org/sfe/train.htm

30 July 2006 Summer School on Endocrinology Bregenz, Austriato 3 August 2006 Contact: Elke Abdel-Karim Fax: +49-30-450-524922

E-mail: [email protected] Web: http://www.charite.de/expendo

Sci

entif

ic e

vent

s •

2006

57


ЮЮББИИЛЛЕЕЙЙ // JJUUBBIILLEEEE

Клиника по ендокринология при МБАЛ “АЛЕКСАНДРОВСКА” ЕАД

Клиниката по ендокринология възник-ва при разделянето на прочутата “Пухле-ва” Вътрешна Клиника на няколко специали-зирани звена през 1975 Год. Неин пръв ръ-ководител е проф. Д-р Александър Попов,който тази година навърши 90 години. Внея от самото начало започват пионерскиразработки в областта на съвременнатаендокринология: проф. Ал. Попов въвеждафракционирано венозно приложение набързодействащ инсулин при ДКА. Доц. Доб-ри Добрев работи върху връзката междузахарния диабет и атеросклерозата, доц. Г.Лазаров върху автономната невропатияпри диабет, а доц. Вл. Христов – артериал-на хипертония при диабет; микроалбумину-рия. В Клиниката по ендокринология рабо-тят последователно изтъкнати лекари-ен-докринолози като проф. Александър По-пов, проф. Н. Попов, проф. Асен Цанев,проф. Върбанов, доц. Лазаров, проф. Коле-бинов, проф. М. Протич. Сегашният ръко-водител доц. Д-р Вл. Христов работи в Кли-никата скоро след основаването й. В Кли-никата са защитени множество дисерта-ции – 7 кандидатски и 3 докторски разра-ботки.

Оттогава досега Клиниката по ендок-

ринология е средище на активна диагнос-тично-лечебна, научно-изследователска ипреподавателска дейност. Днес тя е едноот двете водещи ендокринологични звенав гр. София и страната и като част от Ка-тедрата по Вътрешни болести е място-то, където всички обучаващи се получа-ват своите знания в областта на хормони-те и метаболитните заболявания.

МИСИЯТА на Клиниката по ендокрино-логия към МБАЛ “Александровска” ЕАД е дабъде специализирано лечебно заведение,университетска база за обучение на сту-денти и лекари (по обща медицина, вът-решни болести, ендокринология и метабо-лизъм) и научно звено.

СТРАТЕГИЧЕСКИТЕ, ДЪЛГОСРОЧНИ И

КРАТКОСРОЧНИ ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ

включват оптимизиране на дейности-те за изпълнение на мисията на Kлиникатав съответствие с изискванията на Евро-пейската общност в областта на здраве-опазването и с реалностите на пазарнатаикономика.

58


Структурата на Клиниката по ендокринология.

Тя ще се развива в посока на превръщане в:• референтен център по остеодензи-

тометрия• референтен център по затлъстява-

не• референтен център по захарен диа-

бет и диабетно стъпало• референтен ендокринологичен цен-

тър за хормонално-заместително лечениена жени и мъже

Секторът по дензитометрия в Клини-ката разполага с уникална за страната ниапаратура – 2 рентгенови остеодензито-метъра: за цяло тяло Hologic QDR Elite 4500A и за предмишница: DTX-100. В сектораежедневно се преглеждат по 20 жени и 3мъже със съмнение за костна патология.

Работи се по мултицентрови клиничнипроучвания фаза 3. На фигурата е показан остеометърът зацяло тяло на Клиниката.

1. Стационарно отделение

1. 1. Стационар за хронично болнис 32 легла

1.2. Интензивен сектор с 4 леглалечение на остри ендокриннисъстояния (некоматозни) −

кислород, перфузори, монитори и т.н.

2.1. Дензинометричен секторДензинометричен кабинет за

предмишницаДензинометричен кабинет DEXA за

цяло тялоКонсултативен кабинет за лечение

2.2. Тиреоиден секторЕхографски кабинет

Зала за ТБ на шийни формацииКабинет “Диагностична цитология”

2.3. Метаболитен секторЗала за обучение на диабетно болни

Кабинет по затлъстяванеКабинет по съдова патология

(Доплер)

2. Диагностично-консултативноотделение

Клиника по ендокринология

59


за обучение. Лекционната дейност на доц. Вл. Христови някои главни асистенти включва 2-годишно турне извсички Окръжни градове с “Академия Кардиология” потемата „Превенция на захарен диабет като СС-заболя-ване”, проучва-нето BULPRACT за знания на ОПЛ върху ЗД като СС-риск; ежегодно участие в Университета за GP – летенв Банско и зимен в Пампорово; и др.

НАУЧНИТЕ РЕЗУЛТАТИ 1996-2000 включват: 12публикации в чужбина (4 с импакт-фактор); 40 публика-ции у нас; 96 доклади и научни съобщения; 22 участия вучебници и ръководства; 2 защитени дисертационнитруда и 2 патента. Доц. Вл. Христов взема активноучастие в Международния проект EURODIAB ACE. Тойе член на редакционен съвет Journal Men’s Health & Gen-der; Diabetes management, сп. Ендокринология и многодруги; гл. редактор на сп. Rp Диабет и метаболизъм.В момента се работи активно в областта на епидеми-ологията на остеопорозата при мъже и жени; епидемиология на захарния диабеттип 1 и 2; епидемиология на метаболитния синдром.Ръководител за България на международния проект DE-PLAN е доц. Вл Христов.

Сегашният състав на Клиниката (виж по-долу) еобещаващ потенциал за бъдещо успешно развитие вмодерното ни общество.

Клиниката разполага с моде-рен ехограф за изобразяване нашийни структури. Ежедневно сепреглеждат по 20 пациенти сщитовидна патология. Осъщес-твява се пълният обем диагнос-тично-лечебна дейност, включи-телно тънкоиглени биопсии, ре-зултатите от които се тълку-ват от специализиран в област-та на ендокринологията цито-лог.От 2004 год. се разработва сек-тор гонадна патология.

Основните НАУЧНИ НАПРАВ-ЛЕНИЯ в клиниката по ендокри-нология включват:

• Захарен диабет – нови те-рапевтични схеми, невропатия,първична превенция

• Затлъстяване (телесенсъстав, лечебна стратегия)

• Дислипидемии• Диагностика на остеопо-

розата, костно засягане придруги болести; ХЗЛ

• Ехографска диагностика,тънкоиглена биопсия и цитоло-гична диагноза при щитовиднилезии

• Андропения и синдромPADAM; СПЯ, хиперандрогении

В клиниката се провежда за-дълбочена УЧЕБНА РАБОТА.Средната годишна натоваре-ност на асистентите е 634учебни часа. Преминават 16студентски групи; 6 стажантс-ки групи; 8 групи “Избрани гла-ви”; 4 групи “Завеждащ отделе-ние”; 6 групи ОПЛ; 8 специализи-рани курса СДК; 10 специализан-ти по Вътрешни болести; 5 спе-циализанти по Ендокринология.Взема се активно участие в раз-работки на тестове и програми

60


The journal of the Bulgarian Society ofEndocrinology ”Endocrinologia” is published in 4issues per year. It accepts for publication originalresearch articles, case reports, short communications,reviews, opinions on new medical books, correspn-dence and announcements for scientific events (con-gresses, symposia, etc) in all fields of clinicalEndocrinology. The journal is published in Bulgarian.The detailed abstracts and the titles of the articles, thenames of the authors and institutions as well as thelegends of the illustrations (figures and tables) areprinted in Bulgarian and English. The papers fromabroad are published in ”in extenso” in English, withcomplete or selected translation in Bulgarian, provid-ed by the Editorial board.

The manuscripts should be submmited in twoprinted copies, on standard A4 sheets (21/30 cm),double spaced, 60 characters per line, 30 lines perstandard page.

The size of each paper should not exceed 10pages for original research articles, 12 pages forreviews, 3 pages for case reports, 2 pages for shortcommunications, 4 pages for discussions or corre-spondence on scientific events on medical books orchronicles. The references or illustrations are includ-ed in this size (two 9x13 cm figures, photographs,tables or diagrams are considered as one standardpage).

Списание “Ендокринология”, издание наБългарското научно дружество по ендокрино-логия, излиза в четири книжки годишно. В негосе отпечатват оригинални научни статии, ка-зуистични съобщения, обзори, рецензии и съоб-щения за проведени или предстоящи научниконгреси, симпозиуми и други материали в сфе-рата на клиничната ендокринология. Списание-то излиза на български език с подробни резюме-та на български и английски. Заглавията, ав-торските колективи, а също надписите и озна-ченията на илюстрациите и в таблиците сеотпечатват и на двата езика. Материалите,предоставени от чужди автори се поместватна английски с цялостен или подбран превод набългарски.

Материалите трябва да се предоставятв два еднакви екземпляра, напечатани на пише-ща машина или на компютър, на хартия фор-мат А4 (21 х 30 см), 60 знака на 30 реда при дво-ен интервал между редовете (една стандарт-на машинописна страница).

Обемът на представените работи нетрябва да превишава 10 стандартни странициза оригиналните статии, 12 страници − за об-зорните статии, 3-4 страници за казуистични-те съобщения, 4 страници за информации от-носно научни прояви в България и в чужбина,

Адрес на редакционната колегия:

Специализирана болница за активно лече-ние по ендокринология, нефрология и ге-ронтология “Акад. Иван Пенчев”Проф. Б. Лозанов или доц. Ф. Кумановул. “Д. Груев” 6, 1303 Софиятел. (02) 987 7201; факс (02) 874 145

Editorial Board Addres for Correspondence:

Clinical Center of Endocrinology and Geron-tologyProf. B. Lozanov or Assoc. Prof. Ph. Kumanov6, D. Gruev Str. , 1303 Sofia - BulgariaTel (0359) (02) 987 7201; Fax (0359) (02) 874145

УУККААЗЗААННИИЯЯ ЗЗАА ААВВТТООРРИИТТЕЕ// IINNSSTTRRUUCCTTIIOONNSS TTOO AAUUTTHHOORRSS

СписаниеЕНДОКРИНОЛОГИЯ ISSN 1310-8131

Българското дружество поендокринология

JournalENDOCRINOLOGIA ISSN 1310-8131

Bulgarian Society of Endocrinology (BSE)

61


както и за научни дискусии, 2 страници за ре-цензии на книги (монографии и учебници). В по-сочения обем се включват книгописът и всич-ки илюстрации и таблици. В същия не се включ-ват резюметата на български и английски,чийто обем трябва да бъде около 200 думиза всяко (25-30 машинописни реда).

Резюметата се представят на отделнистраници.Те трябва да отразяват конкретноработнатахипотеза и целта на разработка-та, използваните ме-тоди, най-важните резултати и заключения.Ключовите думи (до 5), съобразени с “Med-line”, трябва да се посочат в края на всяко ре-зюме.

Структурата на статиите трябва даотговаря на следните изисквания:

Титулна страницаа) заглавие, имена на авторите (собствено

име и фамилия), название на научната организа-ция или лечебното заведение, в което те рабо-тят. При повече от едно за ведение имената насъщите и на съответните автори се маркиратс цифри или звездички;

б) същите данни на английски език се изписват под българския текст.

Забележка: при статии от чужди авторибългарският текст следва английския. Точниятпревод от английски на български се осигуряваот редакцията. Това се отнася и за останали-те текстове, включително резюметата набългарски.

Основен текст на статиятаОригиналните статии задължително

трябва да имат следната структура: увод,материал и методи, собствени резултати, об-съждане, заключение или извод.

Методиките следва да бъдат подробноописани (включително видът и фирмата про-изводител на използваните реактиви иапара-тура). Същото се отнася и за статистичес-ките методи.

Тези изисквания не важат за обзорите идругите видове публикации. В текста се до-пускат само официално приетите междуна-родни съкращения; при използване на други сък-ращения те трябва да бъдат изрично посоченив текста. За мерните единици е задължителнамеждународната система SI. Цитатите вът-

The abstracts are not included in the size of thepaper and should be submitted on a separate pagewith 3 to 5 key words at the end of the abstract. Theyshould reflect the most essential topics of the article,including the objectives and hypothesis of theresearch work, the procedures, the main findings andthe principal conclusions. The abstracts should not exceed one standard typewritten page of 200 words.

The basic structure of the manuscripts shouldmeet the following requierements:

Title pageThe title of the article, forename, middle initials

(if any) and family name of each author; institutionalaffiliation; name of department(s) and institutions towhich the work should be attributed, addres and faxnumber of the corresponding author.

Text of the articleThe original research reports should have the

following structure: introduction (states the aim, sum-marizer the rationale for the study), subjects andmaterials, methods (procedure and apparatus in suff-icent detail, statistical methods), results, discussion,conclusions (should be linked with the aims of thestudy, but unqualified statements not completely sup-ported by research data should be avoided). Thisrequierements are not valid for the other types ofmanuscripts. Only officially recognized abbreviationsshould be used, all others should be explained in thetext. Units should be used according to the Interna-tional System of Units (S. I. units). Numbers to bi-bliographical references should be used according totheir enumeration in the referance list.

IllustrationsThe figures, diagrams, schemes, photos should

be submitted separately from the text (one originaland two copies) in size 9 x 13 cm, all of themdescribed on the back side with: consecutive number(in Arabic figures); titles of the article and name of thefirst author. These should be listed together with thecorresponding and informative text in the legend(title, keys to symbols, etc.) on a separate sheet inconsecutive order. The tables should be presentedon separate sheets with Arabic numbers and infor-mative text above each table. Please do not leave anyempty space in the text for illustrations. Show with anarrow in the left margin of the respective page therecommended space for them.

62


ре в текста е препоръчително да бъдат отбе-лязвани само с номерата им в книгописа.

Илюстрации и таблициИлюстрациите към текста (фигури, гра-

фики, диаграми, схеми и др. − черно-бели копия снеобходимия добър контраст и качество) сепредставят на отделни листове (без обясни-телен текст), в оригинал и две копия за всяка от тях. Текстът към фигурите със съответ-ната им номерация (на български и на английскиезик) се прилага на отделен лист н опис. На гър-ба на всяка фигура се надписват с молив съот-ветният номер (с арабски цифри), заглавиетона статията и името на водещия автор, катосе посочва и мястото (горе, долу). Таблицитесе представят с готово написани обяснителнитекстове на български и на английски, които саразположени над тях; номе-рацията им е отделна (също с арабски цифри).Посочените в таблицата данни не трябва дасе дублират с тези във фигурите. В текста несе оставя място за илюстрациите; същото сепосочва със стрелка и съответния номер в ля-вото бяло поле на листа.

КнигописКнигописът се представя на отделен

лист. Броят на цитираните източници епрепоръчително да не надхвърля 15 (заобзорите до 30), като 2/3 от тях да бъдат отпоследните 5 години. Подреждането става поазбучен ред (първо на кирилица, после налатиница), като след поредния номер сеотбелязва фамилното име на първия автор,след това инициалите му; всички останали ав-тори се посочват с инициалите, последва ниот фамилното име (в обратен ред). Следва ця-лото заглавие на цитираната статия, след не-го − названието на списанието (или общоприе-тото му съкращение), том, година, брой накнижката, началната и крайната страница. Гла-ви (раздели) от книги се изписват по аналоги-чен начин, като след автора и заглавието наглавата (раздела) се отбелязват пълното заг-лавие на книгата, имената на редакторите (вскоби), издателството, градът и годината наиздаване, началната и крайната страница.

ReferencesThe references should be presented on a sepa-

rate page at the end of the manuscript. It is recom-mended that the number of references should notexceed 15-20 titles for the original articles and 30-35titles for the reviews; 2/3 of them should be pub-lished in the last 5 years. References in Cyrillic shouldbe listed first, followed by the Latin ones in therespective alphabetic order. The number of the refer-ence should be followed by the family name of thefirst author and then his/her initials, names of the sec-ond and other authors should start with the initialsfollowed by the family names. The full title of thecited article should be written, followed by the nameof the journal where it has been published (or its gen-erally accepted abbreviation), volume, year, issue,first and last page. Chapters of books should be citedin the same way, the full name off the chapter first,followed by ”In:”, full full title of the book, editors,publisher, town, year, first and final page number ofthe cited chapter.

ExamplesReference to a journal article:1. McLachan, S. , M. F. Prumel, B. Rapoport.

Cell Mediated or Humoral Immunity in Graves’ Oph-thalmopathy? J. Clin. Endocrinol. Metab., 78, 1994, 5,1070-1074.

Reference to a book chapter:2. Delange, F. Endemic Cretenism. In: The Thy-

roid (Eds. L. Braveman and R. Utiger). Lippincott Co,Philadelphia, 1991, 942-955.

Submission of manuscriptsThe original and one copy of the complete man-

uscript are submitted together with a covering lettergranting the consent of all authors for the publicationof the article as well as a statement that it has notbeen published previously elsewhere and signed bythe first author. The editors will not be responsible fordamages or loss of the papers submitted. Papersreturned to the authors for revisions and not receivedback in 60 days it shall be treated as newly submittedmanuscripts. Manuscripts of articles accepted forpublication will not be returned to the authors.

ВВВВААААЖЖЖЖННННОООО!!!!Съгласно приетата от Българския Лекарски Съюз единна кредитна система за

оценка на формите на продължителна квалификация на лекарите (категория Д),

списание “ЕНДОКРИНОЛОГИЯ” осигурява 5 кредитни точки за едногодишен абонамент и

15 кредитни точки за 3 годишен абонамент.

За статии отпечатани в списанието, първите трима съавториполучават допълнително по 10 точки (категория Е).

Квитанциите за абонамент трябва да бъдат запазвани ипредставяни в Районните лекарски колегии за издаване на

сертификат.

63


Примери:Статия от списание:1. McLachlan, S., M. F.Prumel, B. Rapoport. Cell

Mediated or Humoral Immunity in Graves’ Ophthal-mopathy? J. Clin. Endocrinol. Metab., 78, 1994, 5, 1070-1074.

Глава (раздел) от книга:2. Delange, F. Endemic Cretenism. In: The Thy-

roid (Eds. L. Braveman and R. Utiger). Lippincott Co,Philadelphia, 1991, 942-955.

Адрес за кореспонденция савторите

Той се дава в края на всяка статия и съдър-жа всички необходими данни (вкл. пощенскикод) на български език за един от авторите,който отговаря за кореспонденцията.

Всички ръкописи трябва да се изпращат спридружително писмо, подписани от автори-те, с което потвърждават съгласието си заотпечатване в сп. “Ендокринология”. В писмо-то трябва да бъде отбелязано, че материалътне е бил отпечатван в други научни списания унас и в чужбина. Ръкописи не се връщат.

Всички материали за списанието се изпра-щат на посочения адрес на редакцията.

Address for sending of manuscriptsand other editorial correspondence

Editorial board:Clinical Center of Endocrinology and Ge-rontology6, D. Gruev Str.1303 Sofia, BULGARIAProf. B. Lozanov (Editor-in chief)or Assoc. Prof. Ph. Kumanov(Scientific Secretary)

64


ССппииссааннииееннаа ББъъллггааррссккооттоо ддрруужжеессттввоо

ппоо ееннддооккррииннооллооггиияяккъъмм ССННММДД вв ББъъллггаарриияя

JJoouurrnnaallooff tthhee BBuullggaarriiaann SSoocciieettyy

ooff EEnnddooccrriinnoollooggyy((BBSSEE))

ГГллааввеенн ррееддааккттоорр Проф. Боян ЛОЗАНОВННааууччеенн ссееккррееттаарр Доц. Филип КУМАНОВ

РРееддааккттоорр ннаа ааннггллииййссккииД-р Александър ШИНКОВООттггооввоорреенн ррееддааккттоорр Румен НИНОВ©© ППъъррвваа ккооррииццаа ии ггррааффииччееннддииззааййнн Румен НИНОВ

EEddiittoorr--iinn--cchhiieeff Prof. Bojan LOZANOVSScciieennttiiffiicc sseeccrreettaarryy Assoc. prof. Philip KUMANOV

EEnngglliisshh eeddiittoorr Alexander SHINKOV, MDAArrtt ddiirreeccttoorr Rumen NINOV©© CCoovveerr&&DDeessiiggnnRumen NINOV

ААААббббооооннннааааммммееееннннттттКаталожен

номер 938

ССппииссааннииееттоо ссее ииннддееккссиирраа оотт ввооддеещщииттее ааггееннццииии ззаа ннааууччннаа ммееддииццииннссккааллииттееррааттуурраа вв ЕЕввррооппаа ии ССААЩЩ

ЦЦееннаа ззаа ееддннооггооддиишшеенн ааббооннааммееннтт −− 3300 ллвв..

Абонаментът се извършва във всички станции на Български пощи,и в СБАЛЕНГ, ул. Дамян Груев 6, София 1303,

тел. 987 72 01 (Габриела Георгиева)

ззаа ссппииссааннииее ““ЕЕннддооккррииннооллооггиияя”” −− 22000066 гг..((ттоомм.. 1111,, 44 ккнниижжккии))

jurnal endocrinologia 1-2006

Documents