jornadas actualización lma, 2008 nuevas terapias en lma “target therapy” guillermo ortí...
TRANSCRIPT
Jornadas actualización LMA, 2008
NUEVAS TERAPIAS EN LMA“TARGET THERAPY”
Guillermo OrtíGuillermo Ortí
Hospital Universitário la FeHospital Universitário la Fe
Introducción
• Dos conceptos importantes:
- “Tailored therapy”
- “Target therapy”
• Objetivo: modificar el curso de la enfermedad
• Dificultades:
- Escasa eficacia demostrada en LMA no LPA
- Múltiples alteraciones descritas ¿clave?
- Muestras de pacientes escasas
- Coste y compromiso de la industria
Clasificación “target therapy” LMA
1. Inhibidores del enzima farnesil transferasa
2. Moduladores de la resistencia multidrogas
3. Agentes hipometilantes y desacetiladores
de histonas
4. Agentes antiangiogénicos
5. Inhibidores de FLT3
6. Inhibidores de la apoptosis
7. Inmunoterapia
8. Inhibidores de proteosomas
Inhibidores Farnesiltransferasa
• Proteínas ras activan cascada de fosforilación
relacionada con la supervivencia celular
• Estas proteinas están codificadas por genes ras
que están alterados en LMA (15-25%)
• La fosforilación se activa por adición de un grupo
farnesilo por la enzima farnesiltransferasa
• IFT inhiben la farnesilación y la actividad de ras
• Toxicidades: mielosupresión, nefrotoxicidad
reversible y neurotoxicidad limitante de dosis
Cascada de activación ras
Principales estudios con IFT
Tratamiento Pacientes Resultados
Harousseau et al.
F III (ASH)
Tipifarnib 600 mg/12h v.o. vs Soporte
Ciclos 28 d
228 Tipifarnib229 SoporteLMA > 70 a
Muertes 88% vs 85%SG 107 vs 109 días
RC 8% Tipifarnib
Delmonte et al. F I/II
Tipifarnib 300 mg +IDA + Ara-C
95 LMA no tratada50 a (17-61)
RC 64% y RCp 9%SLR 72 s y SG 70 s
Erba et al.
F II
Tipifarnib4 ramas distintas dosis
330 LMAEdad mediana 78 a
RC + RCi < 20% en todas las ramas
Lancet et al.
F II
Tipifarnib 600 mg/12h 158 LMA de novo no candidatas a tto
Edad mediana 74 a
OR 23% RC 14%
Duración RC 7 meses
Moduladores de la Resistencia MultidrogasSobreexpresión de P-glicoproteina (MDR1) en LMA
Tratamiento Pacientes Resultados
Gerrard et al.
F I
Zosuquidar + DR+ AraC
16 LMA no tratadas y en recaída
11/16 RC
Baer et al. F III
PSC-833 + ADE vs. ADE
120 LMA >60 años no tratados
RC 39% vs 46%Alta toxicidad
Kolitz et al.
F II
PSC-833 + ADE vs. ADE
410 LMA <60 años no tratados
RC 73% vs. 78% (en <45 años mejor SLE en grupo PSC-833)
van der Holt et al.
F III
PSC-833 + DR + AraC vs. DR + AraC
419 LMA >60 años no tratados
RC 54% vs. 48%
Sólo un estudio HiDAC + CsA muestra mejor SLR/SG
Agentes Hipometilantes y Desacetilador de Histonas
• Cambios epigenéticos (metilación de ADN o
acetilación de histonas) han sido observados en
LMA y SMD
• Se ha observado cierta actividad antileucémica
en ensayos FI/II
- Decitabina + Valproico (F I) n=11 RC en
54% (Marcucci et al.)
- Algún caso aislado de RC (DiPersio et al.)
Agentes Hipometilantes y Desacetilador de Histonas II
Tratamiento Pacientes Resultados
Issa et al.
F I
Decitabina 35 LMA (mediana 60 años)
Refractarias o en recaída
RC 14%
García-Manero et al.
F I/II
Decitabina / ácido valproico
48 LMA (mediana 60 años). No tratados y en
recaída
OR 19%
Blum et al.
F I
Decitabina (14) o Decitabina + ácido
valproico (11)
25 LMA (mediana 70 años). No tratados y en
recaída
OR 44% (11/25)RC 4, RCi 4, RP 3Encefalopatía con
VA
Agentes Antiangiogénicos
• VEGF estimula el crecimiento de las células
leucémicas y su resistencia a fármacos
• Bevacizumab (Ac anti-VEGF) ha mostrado ser
un fármaco seguro, actualmente estudios fase II
- Bevacizumab post-QT en 48 LMA consigue 14
RC y 4 RP (Zwiebel et al.)
• SU5416 (sexamanib) inhibe fosforilación:
- Receptores VEGF, c-KIT, SCF y R-FLT3
• CHIR-258 también inhibe VEGF, c-KIT y FLT3
Inhibidores de FLT3
• Los R FLT3 (STK1, FLK2) son receptores kinasa
relacionados con la diferenciación y proliferación
• Activación de R FLT3 mutado produce ↑
proliferación de las células LMA sin ligando
• Clasificacion de inhibidores FLT3:
1. Inhibidores indirectos: Hsp-90
2. Inhibidores directos
(quinoxalinas, indolinonas, indolocarbazoles
CEP-701 y PCK-412, MLN-518, CHIR-258)
Inhibidores de FLT3 II
• Respuestas transitorias (pocos meses) de
reducción de blastos en SP y MO
- Tandutinib (MLN-518): estudio fase I
mostró buena tolerancia y en fase II se han
observado respuestas temporales (De Angelo et al.)
- Lestaurtinib (CEP-701) menos sensible a
FLT3-TKD que FLT3-ITD (Linch et al))
- En la actualidad hay ensayos FIII para LMA
recaída QT o QT + inhFLT3
Principales estudios con Inhibidores de FLT3
Tratamiento Pacientes Resultados
Knapper et al.
F II
CEP-701 29 de novo LMA>70 años o 60-
70 coomorbilidad
↓ blastos en SP 50%. ↓ Blastos MO 3/5 FLT mut y 5/22
FLT3 WT
Stone et al.
F II
PKC-412 20 LMA o SMD ref/rec con mutación
FLT3
Blastos en MO<5% en 3/20. Reducción
blastos SP
Giles et al.
F II
SU-5416 55/33 LMA o SMD ref/rec Mediana 64
años
Blastos en MO<5% en 1 caso
Fiedler et al.
F II
SU-5416 43 LMA refractarias >60 años no
candidatos a T.I
Blastos en MO<5% en 1 caso
Inhibidores de la Apoptosis
• La sobreexpresión de bcl-2 confiere a los blastos
resistencia a la apoptosis por quimioterapia, esto
se asocia a un peor pronóstico
• En los estudios en F II se ha observado cierta
respuesta al fármaco
• En la actualidad hay un estudio F III en curso
G3139: Genasense
Principales estudios de Inhibidores de la Apoptosis
Tratamiento Pacientes Resultados
Marcucci et al.
F I
G3139 (Genasense)FLAG
17 LMA> 18 añosRecaída o refractarios
OR 47%RC 6/17
Marcucci et al.
F I
G3139 + DA induction /
G3139 + HiDAC consolidation
29 LMA no tratados > 60 años
OR 48%(50% recaídas a los
12 meses)
Moore et al.
F I/II
G3139 (Genasense)Gentuzumab
48 LMA> 60 años en Rec1
OR 25%
InmunoterapiaGemtuzumab ozogamicina
• Unión covalente de una IgG4 frente a CD33 con
el antibiótico antitumoral caliqueamicina
• Mecanismo de acción: incorporación a la célula y
liberación por hidrólisis del citostático
• CD33 expresado en celularidad hematopoyética
y en otros tejidos en menor medida
• Aprobado FDA: LMA recaída 1 en >60 años (no
candidatos a QT intensiva) con ciclos de dos
dosis de 9 mg/m2 días 1 y 14
InmunoterapiaGemtuzumab ozogamicina en mayores
Tratamiento Pacientes Resultados
Amadori et al. Secuencial GO 9mg/m2/d (2 dosis) seguido de MICE
57 LMA (mediana 68 años) en primera línea
5.3% muertes tox
RC y RCi 31% post-GO y 54% post-MICESG 34% al año
Amadori et al. 9mg/m2/día dos dosis. 2 dosis más
si RC
40 LMA en primera línea (mediana 76 años)17% muertes tox.
RC y RCi 17%10% ↑ bilirrubina
Estey et al. 9mg/m2 días +1 y +15 ó +1 y +8.Random IL-11
51 LMA y SMD en primera línea (mediana
71 años)
RC y RCi 22% (8% sin IL-11, 36% con IL-11)
EVOH 16%
Larson et al. 9mg/m2/día, dos dosis en 14 días
(80% recibió más de 2 dosis)
101 LMA en Rec1 (mediana 69 años)
5% muertes tox.
RC y RCi 28%SG 5.4 meses
24% ↑ bilirrubina
Neutropenia 42 días
InmunoterapiaGemtuzumab ozogamicina en jóvenes
Tratamiento Pacientes Resultados
Kell et al. QT + GO a diferentes dosis
64 LMA en primera línea (17-59 años)
RC y RCi 84% y 91% con FLAGIda ó DR+AraC
29% toxicidad hepática
Sievers et al. GO diferentes dosis
40 LMA refractaria o recaída (mediana 54
años)
RC 5/40 20% toxicidad hepática
Areci et al. GO 6-9mg/m2/día, 2 dosis
29 LMA muestra heterogénea (mediana
58 años)
RC 28%7% ↑ bilirrubina
21% ↑ enzimas
Larson et al.
total
GO 9mg/m2/día cada 14 días
(80% recibió más de 2 dosis)
270 LMA primera recaída (mediana 61 años, entre 20-87)
RC+RCi 28%, SG 12.2 meses (<60 años igual)
29% ↑ bilirrubina
Inmunoterapia
Gemtuzumab ozogamicina II
• 9 LMA de novo y en recaída. GO 6mg/m2 (días
1, 4 y 8) + AraC días 1-7: RC 55% (Piccaluga et al.)
• 60 LMA. GO + fludarabina + CsA: RC 48%
• GO + AraC en mayores LMA recaída/refractarios
n=14 ORR (RC,RCp,RP): 28% (Thyss et al.)
• GO + Fludarabina + Melfalan como
acondicionamiento TPH (Giralt et al.)
- Fase I/II. n=52. MRT 15%. SG 11 meses
- Toxicidad III/IV: 50% a 4 mg, 18% 2mg
InmunoterapiaGemtuzumab ozogamicina III
• Efectos secundarios más importantes:
- Reacciones infusionales III-IV en 30%
(primera infusión)
- Toxicidad hepática. EVOH 1%
- ↑ EVOH en TPH realizado en menos de 3
meses desde el uso de GO (Zahrieh et al.)
- Neutropenia y trombopenia profundas (25-
42 días). RCp ¿valor pronóstico?
- Hemorragias grado III/IV en 3.5-12%
CandidatoQT intensiva
Sí NoGRUPO D
≤ 65 años > 65 añosGRUPO C
Criteriodel centro
IDA+ARA-C(3 + 7)
RCGRUPO A
No RCGRUPO B
Grupo A1 GruposA2, A3 y A4
FLAG-IDAGO
IDA+ARA-C(2 + 5)
ARA-CGO
RC No RC
ARA-CGO
Criteriodel centroRC
ARA-C AD
ARA-C AD
RecolecciónPSP
ARA-C AD
IDA+ARA-CGO
RecolecciónPSP
ARA-C AD RecolecciónPSP
ATSP BEA1 TPH2 TPH3
No RC
Criteriodel centro
Gemtuzumab ozogamicina
en PETHEMA 2007
ARA-C 100 + GO2 ciclos
No Hermano HLA-idénticoIDA+ Ara-C + GO
ARA-C 100 + GO2 ciclos
ARA-C 100 + GO2 ciclos
No Donante IDA+ Ara-C + GO
IND
UC
CIÓ
N:
CA
ND
IDA
TO
A Q
UIM
IOT
ER
AP
IA I
NT
EN
SIV
A
< 65 añosIDA + Ara-C
(‘3 + 7’)
≥ 65 añosIDA + Ara-C
(‘2 + 5’)
TE
RA
PIA
PO
ST
-IN
DU
CC
IÓN
CBFEMR < 0,1%CRI/NPM+/FLT3–
EMR < 0,1%CRI/NPM1–/FLT3–
EMR ≥ 0,1%CRI/FLT3+CARt(8;21)/c-kit+
Ara-C AD2 ciclos
ATSPBEA
Hermano HLA-idénticoIDA+ Ara-C + GO
Alo-TPH
Ara-C AD ATSPBEA
Donante IDA+ Ara-C + GO
Alo-TPH
Ara-C ADATSPBEA
Si > 65 años
Si > 65 años(valorar mini-alo)
Si > 65 años(valorar mini-alo)
Inmunoterapia
Lintuzumab (SNG-33)
• Humanized anti-CD33.
• Puede conseguir RC como agente único
• Toxicidad principal: reacción infusional en la
primera dosis
Tratamiento Pacientes Resultados
Raza et al.
F I/II
Lintuzumab 31 (LMA, SMD y SMPC)
RC 5/18 LMA
Scheinberg et al. F III
MEC vs. Lintuzumab 12
mg + MEC
191 LMA refractaria o recaída
CR+CRp: 28% vs. 36% p=ns
No mucha toxicidad
InmunoterapiaIL-2
• Uso como mantenimiento post RC/consolidación
• Resultados contradictorios
• Toxicidad: mielosupresión G IV (2/3 de estudios)
Tratamiento Pacientes Resultados
Kolitz et al.
F III
aleatorio
IL-2 vs nadamantenimiento
214 < 60 aRC1 postQT
SLR 45% vs 56% ↓ PMN/PQ (IV)
17%/11%
CALGB 9720
aleatorio
IL-2 vs nadaMantenimiento
Rama PSC-833 o ADE
669 LMA > 60 aPost-consolida.157 acabaron random
SLE y SG no significativa
respecto control
Hellstrand et al.
FIII aleatorio
IL-2+HCD vs nada mantenimiento
320 LMA post RC1 (57 años)
p<0.01 SLE
Inmunoterapia
Vacunas frente LMA
• Papel antileucémico de linfocitos T en TPH
• Resultados escasos, posible papel en control de
la EMR
Tratamiento Pacientes Resultados
Nakajima et al.
Vacuna intradérmica WT1-
DCs.
12 LMA en RC 12/12 RC mantenida mientras se seguía el
tratamiento
Berneman et al.
F I/II
Vacuna intradérmica WT1-
DCs
7 LMA en RC Vacuna desarrollada en 7/7
↓ expresión de WT1 (EMR) en 3/5
Inhibidores del Proteosoma (Bortezomib)
• Se ha observado ↑ factor nuclear κB en LMA con
efecto antiapoptótico y quimiorresistencia
• Descrita ↑ actividad de proteosomas en LMA
• Inhibidor de proteosoma actúa contra ambos
Tratamiento Pacientes Resultados
Cortes et al.
F I
Bortezomib 15 LMA no tratadas y en recaída
4 pacientes ↓ número de blastos
Atter et al. F I Bortezomib + Ida + AraC
31 LMA no tratados y en recaída,
Mediana 62 años
RC 61%RCi 10%
Otros
• Tomozolomide: agente alquilante utilizado en
otras neoplasias glioblastoma (in vitro)
• CHR 2797: inhibidor de las aminopeptidasas
celulares (estudios in vitro)
• ATRA: AMLSG trial HD98B: ATRA +
QTintensiva vs QTintensiva en pacientes
adultos (mediana: 67a) LMA
FLT3-ITDneg/NMP1+. AMLSG 07-04, estudio
randomizado para adultos jovenes LMA
Otros
• MGCD0103 es un inhibidor selectivo de la
histona deacetilasa, consigue un 30% de
respuestas, incluido RC, RCi y RP, en
combinación con 5-Aza
• Inmunoterapia:
- Células NK criopreservadas (eficacia clínica
por establecer)
- MMRI-23
Conclusiones
• La mayoria de estudios son F I/II, efecto
antileucémico aún por determinar
• Algunos F III realizándose en la actualidad
• Fármacos “Target therapy” asociados a
quimioterapia
• GO como fármaco más prometedor, pendientes
de los resultados en los diferentes protocolos y
grupos cooperativos