Jordi Camps Andreu

Centre de Recerca Biomèdica

Hospital Universitari de Sant Joan

Barcelona, 15 desembre 2011

Les paraoxonases

PON1 PON2 PON3

Paraoxon

PON1

PON2

PON3

PON1

PON3

HDL

PON2

Intracel·lular

PON1 PON2 PON3

Paraoxonasa X

Arilesterasa X

Lactonasa X X X

Camps J, et al. Antimicrob Ag Chemother 2011

Regió promotora Regió codificant

A148G S311C

PON2

C-567TA-665G

C-746TG-4105A

T-4970GA-4984G

PON3

L55M Q192RT-107CC-126G

A-162G

A-832GG-909C

C-1076TC-1741TPON1

Les PON són enzims polimòrfics

L55M Q192RT-107C

Eckerson H, et al. Am J Hum Genet 1983

QQ

QR

RR

Les PON són enzims polimòrfics

Funció fisiològica?

Hidròlisi de peròxids lipídics

Adaptada de Camps J, et al. Crit Rev Clin Lab Sci 2009

PON1

LDLLDL oxidada

Mackness M, et al. FEBS Lett 1991

Actividad anti-inflamatoria

Mackness B, et al. BBRC 2004

MCP-1

MCP-1

PON1 inhibe la síntesis de MCP-1 inducida por LDLox

Ratolins knock out (PON1-/-) presenten HDLs sense capacitat de protegir les LDL de la oxidació i, sota les mateixes condicions, presenten un major grau d'arteriosclerosi que els ratolins wt

La PON1 disminueix in vitro el contingut de fosfolipids oxidats en la LDL, reduint així la seva capacitat per induir les interaccions entre cèl·lules endotelials i monòcits

PON1

LDL

HDL LDLox

PON1-/- wt

La PON1 degrada els lípids oxidats de la LDL

PON

Rosenblat M, et al.J Biol Chem 2006

Lipolactonasa

Ácid 5-hidroxicarboxílic

Lípids oxidats amb grups OH en posició 5

δ-valerolactona

Lisofosfatidilcolina

Cys 284

Peròxids lipídics

Inactivació de PON1

Degradació peròxids lipídics

Cys 284Activitat lactonasaPeròxids lipídics

Activitat esterasa

Senyals dequorum sensing

Els bacteris Gram-positius ténen moltes molècules de quorum sensing d’estructures químiques diferents

Les molècules de quorum sensing en bacteris Gram-negatius són N-Acil Homoserina Lactones

Podria ser que PON1, que és una lactonasa, inhibís la producció de AHL, molècules de quorum sensing en bacteris Gram-negatius?

El teixit pulmonar expressa PON1

Marsillach J, et al. FRBM, 2008

Una lactonasa de les cèl·lules d’epiteli de pulmó degrada la 3-oxo-C12-AHL

3-oxo-C12-AHL

Degradació

Ozer EA, et al. FEMS Microbiol Lett, 2005

3-oxo-C12-AHL

Degradació

3-oxo-C12-AHL

Degradació

PON1 KOX

X

PON1 KO

El sèrum de ratolí normal inhibeix la formació de biofilms de P. aeruginosa, però el de ratolí PON1 KO no els inhibeix

Ozer EA, et al. FEMS Microbiol Lett, 2005

P. aeruginosa

2,5 x senyals quorum sensing

Stolz DA, et al. Am J Physiol, 2007

P. aeruginosaPON2 KO

Línies futures de recerca

Podrien les PON ser agents anti-biofilms eficaços en altres infeccions per bacteris Gram-negatius diferents de P. Aeruginosa?

Ja que les PON són enzims polimòrfics, pot ser que el genotip del pacient influeixi en la seva capacitat per combatre aquests bacteris?

Podria ser que els nivells de PON de cada individu o els seus genotips determinin la selecció positiva d’agents infecciosos que no formin biofilms?

Podrien ser les PON un lligam entre les infeccions i l’arteriosclerosi?

Podrien ser les PON agents terapèutics útils en la lluita contra les infeccions?

Laboratori de Recerca