issn 2014-3796 número 17 · en el riesgo alto, la triple terapia (presente en un 53,7 %). en el...

ISSN 2014-3796 número 17

EditorialEPOCONSUL: ¿cómo tratamos a los pacientes con enfermedadpulmonar obstructiva crónica en España?Myriam Calle Rubio y Juan Luis Rodríguez Hermosa

Artículo de revisiónCuidados paliativos en la enfermedad pulmonar obstructiva crónicaPere Almagro Mena

La opinión de…Uso y abuso de la triple terapia en la enfermedad pulmonarobstructiva crónicaDan Sánchez Berenguer

Caso clínicoInfección crónica en enfermedad pulmonar obstructiva crónica con bronquiectasiasDan Sánchez Berenguer

Caso clínicoPaciente con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y bronquiectasiasDan Sánchez Berenguer

Mundo EPOCPedro J. Marcos Rodríguez y Elena Elguezábal Bilbao

Selección EPOCEPOC y trastornos endocrinometabólicosEPOC y enfermedad infecciosaEPOC y enfermedad cardiovascularGema Tirado-Conde

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Director

Marc Miravitlles Servicio de Neumología. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona

Pere Almagro MenaHospital Mútua de Terrassa (Barcelona)

Adolfo Baloira VillarComplexo Hospitalario de Pontevedra

Myriam Calle RubioHospital Clínico San Carlos. Madrid

Ciro Casanova MacarioHospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria.Santa Cruz de Tenerife

Juan Enrique Cimas HernandoCentro de Salud de Contrueces. Gijón (Asturias)

Cristóbal Esteban GonzálezHospital Galdakao (Bizkaia)

Cayo García Polo Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz

Cruz González VillaescusaHospital Clínico Universitario de Valencia

José Luis Izquierdo Alonso Hospital Universitario de Guadalajara

Carles Llor VilaCentre de Salut Jaume I. Tarragona

José Luis López-Campos Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

Jesús Molina ParísCentro de Salud Francia I. Fuenlabrada (Madrid)

José Antonio Quintano JiménezCentro de Salud I. Lucena (Córdoba)

Juan Antonio Riesco MirandaHospital San Pedro de Alcántara. Cáceres

Miguel Román Rodríguez Centre de Salut Son Pisà. Palma (Illes Balears)

Juan José Soler-Cataluña Hospital Arnau de Vilanova (Valencia)

Joan B. Soriano OrtizFundación Caubet-Cimera. Bunyola (Illes Balears)

Juan Pablo de Torres TajesClínica Universidad de Navarra. Pamplona(Navarra)

Comité editorial

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Periodicidad cuatrimestralISSN: 2014-3796DL B. 33 330-2011Soporte válido

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PubEPOC es una marca registrada de Ferrer Internacional, S.A.

número 17 • febrero 2018

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Los objetivos del tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) son aliviar los sín-tomas, prevenir el número e intensidad de las agudizaciones, mejorar o preservar la función pulmonar,incrementar la tolerancia al esfuerzo y aumentar la calidad de vida de los enfermos: un tratamiento quedurante muchos años estuvo centrado en la gravedad de la obstrucción y cuyo cambio ha venido de lamano de la publicación en el 2012 de la Guía Española de la EPOC (GesEPOC)1. Esta guía recomiendauna aproximación al paciente basada en fenotipos clínicos, lo que ha determinado un cambio significati-vo en el tratamiento de esta enfermedad hacia un enfoque del tratamiento farmacológico más personaliza-do según las necesidades clínicas. La GesEPOC fue la primera guía clínica en EPOC en proponer un tratamiento guiado por fenotipos,

un enfoque que posteriormente fue adoptado por otras guías nacionales de EPOC2 y cuya implementa-ción ha sido importante, ya que en la auditoría EPOCONSUL, realizada en consultas externas de neu-mología en España entre mayo de 2014 y mayo de 2015, un 46,3 % de las historias clínicas de pacientescon EPOC ya recogían la clasificación por fenotipos de GesEPOC3. En los últimos años, estudios realizados en España que han evaluado el tratamiento según fenotipos

clínicos han puesto de manifiesto que el uso de corticoides inhalados (CI) ha disminuido en los pacientesno agudizadores. Así, el estudio FENEPOC4, realizado en 2013 en ambos ámbitos asistenciales en España,nos mostraba que la triple terapia era el tratamiento de mantenimiento en un 28,7 % de los no agudiza-dores, en un 58 % en los agudizadores y en un 59,5 % en los pacientes con solapamiento de asma y EPOC,o ACO (asthma-COPD [chronic obstructive pulmonary disease] overlap syndrome). Estos datos nos mues-tran un cambio en la planificación de las intervenciones terapéuticas según el fenotipo clínico, si bientodavía es una realidad el elevado uso de CI en pacientes con EPOC.En la nueva versión de la GesEPOC 20175, el abordaje terapéutico se ha simplificado con la estratifica-

ción en riesgos: así, se establece como tratamiento farmacológico en los pacientes de riesgo bajo la bron-codilatación, en monoterapia o con doble broncodilatación, mientras que en los de riesgo alto se aconseja

EDITORIAL

EPOCONSUL: ¿cómo tratamos a los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica enEspaña?MYRIAM CALLE RUBIO Y JUAN LUIS RODRÍGUEZ HERMOSA Servicio de Neumología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid.

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PUBEPOC - EPOCONSUL: ¿CÓMO TRATAMOS A LOS PACIENTES CON ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVACRÓNICA EN ESPAÑA?

un abordaje más personalizado del tratamiento por fenotipos clínicos, siendo la primera elección la doblebroncodilatación. Los CI se restringen al fenotipo ACO, y como segunda elección tras la doble broncodi-latación en el resto de agudizadores frecuentes. Estas recomendaciones han sido evaluadas en la base de datos de la auditoría clínica EPOCONSUL3,

cuyos resultados nos muestran que, si bien existe un porcentaje alto de pacientes con CI en ambos nivelesde riesgo, la opción más utilizada en el riesgo bajo fue la monoterapia broncodilatadora (en un 34,8 %), yen el riesgo alto, la triple terapia (presente en un 53,7 %). En el riesgo alto, la triple terapia fue la terapiamás utilizada, presente en un 47,4 % de los no agudizadores y alcanzando su máximo en los agudizadorescon bronquitis crónica, con un 60,8 %. Asimismo, en los pacientes con bajo riesgo, pese a que la opciónmás frecuente fue la monoterapia con un broncodilatador de larga duración, hay que reseñar que un10,4% seguían tratamiento con terapia combinada con CI y un 27,4 % con triple terapia. Estos resultados de la auditoría EPOCONSUL confirman un cambio en nuestra práctica clínica en

consonancia con las actuales recomendaciones de la GesEPOC, si bien todavía quedan importantes áreasde mejora.

Bibliografía1. Grupo de Trabajo de GesEPOC. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Tratamiento de Pacientes con Enfer -medad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC). Guía Española de la EPOC (GesEPOC). Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 1):2-58.

2. Kankaanranta H, Harju T, Kilpelainen M, Mazur W, Lehto JT, Katajisto M, et al. Diagnosis and pharmacotherapy ofstable chronic obstructive pulmonary disease: the Finnish guidelines. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015;116(4):291-307.

3. Calle Rubio M, Alcázar Navarrete B, Soriano JB, Soler-Cataluña JJ, Rodríguez González-Moro JM, Fuentes Ferrer ME,et al. Clinical audit of COPD in outpatient respiratory clinics in Spain: the EPOCONSUL study. Int J Chron ObstructPulmon Dis. 2017;12:417-26.

4. Calle M, Casamor R, Miravitlles M. Identification and distribution of COPD Phenotypes in clinical practice accordingto Spanish COPD Guidelines: the FENEPOC study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017;12:2373-83.

5. Miravitlles M, Soler-Cataluña JJ, Calle M, Molina J, Almagro P, Quintano JA, et al. Guía española de la enfermedadpulmonar obstructiva crónica (GesEPOC) 2017. Tratamiento farmacológico en fase estable. Arch Bronconeumol. 2017;53:324-35.

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica(EPOC) es una de las enfermedades más preva-lentes y una de las que mayor morbimortalidadgeneran. En sus etapas finales, la EPOC compor-ta una alta carga de síntomas que es similar o mayora la que presentan los pacientes oncológicos, conmás manifestaciones físicas, psicológicas y socia-les y mayor prevalencia de depresión1. En esta fase,los enfermos presentan una media de 11-14 sín-tomas, entre los que destacan disnea, tos, fatiga,ansiedad, depresión, insomnio y dolor2. Se trataademás de una enfermedad multisistémica, aso-ciada a otras comorbilidades que también afectansignificativamente a los síntomas y el pronósticode los enfermos3.A pesar de los avances en el tratamiento de la

EPOC y de las comorbilidades asociadas, inclusocuando el tratamiento médico está optimizado, enalgunos pacientes persisten síntomas que puedenllegar a ser incapacitantes y comportan una eleva-da carga psicológica tanto para ellos como para susallegados. Muchos de ellos pueden beneficiarse demedidas complementarias como los cuidados palia-tivos (CP).

¿Qué son los cuidados paliativos?Los CP nacieron en la década de 1960 para el tra-tamiento de los síntomas al final de la vida en pacien-tes oncológicos. Posteriormente se ampliaron a fasesmás precoces de las enfermedades neoplásicas y másrecientemente se han extendido a otras enfermeda-des crónicas avanzadas. Sin embargo, en algunoscampos como el del tratamiento farmacológico delos síntomas, la heterogeneidad y el bajo númerode pacientes incluidos en los ensayos clínicos hacenque la evidencia científica siga siendo limitada4. Apesar de que el uso de los cuidados paliativos hademostrado mejorar los síntomas y la calidad devida de los pacientes con EPOC avanzada, estostienen menos posibilidades de recibirlos que lospacientes con cáncer. Es importante señalar que losCP no implican una disminución de la superviven-cia y, en ocasiones, pueden aumentarla5.Los CP buscan mejorar la calidad de vida de los

pacientes y sus familias cuando se enfrentan a losproblemas asociados con enfermedades amenazan-tes para la vida, a través de la prevención y aliviodel sufrimiento por medio de la identificación tem-prana de aquellos junto a una evaluación y trata-

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ARTÍCULO DE REVISIÓN

Cuidados paliativos en la enfermedad pulmonarobstructiva crónicaPERE ALMAGRO MENAUnidad de Pacientes Crónicos Complejos. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Mútua de Terrassa (Barcelona).

PUBEPOC - CUIDADOS PALIATIVOS EN LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA

miento impecables del dolor y otros problemas, tan-to físicos como psicológicos o espirituales6. Resultafundamental no confundir los CP con la sedaciónpaliativa terminal, que es solo una parte de los CP.En la sedación terminal se busca la disminucióndeliberada del nivel de conciencia del enfermomediante la administración de fármacos en las dosisnecesarias con el objetivo de evitar un sufrimientointenso e innecesario causado por uno o más sín-tomas resistentes a los tratamientos habituales.Aunque los CP incluyen la atención al final de lavida de los pacientes y sus familiares en las últimasfases de la enfermedad, su aplicación es más ampliae incluye la atención centrada en mejorar la cali-dad de vida y minimizar los síntomas en etapas mástempranas.

Limitaciones para la implementaciónde los cuidados paliativos en la enfermedad pulmonarobstructiva crónicaContrariamente a lo que ocurre en algunas enfer-medades neoplásicas, el pronóstico en la EPOC esmucho más incierto: muchos pacientes presentanun deterioro gradual, otros permanecen establesdurante años, mientras que un subgrupo sufre repe-tidas exacerbaciones. Los enfermos con EPOC pue-den sobrevivir a varios de estos episodios durantesu vida, incluidas algunas exacerbaciones graves (defi-nidas como aquellas que requieren hospitalizacióne incluso soporte ventilatorio). Aunque sabemosque cada exacerbación aumenta el riesgo de falleci-miento, desconocemos cuál será la última en unenfermo concreto. Esto puede llevar a lo que algu-nos autores han denominado «parálisis pronósti-ca», por la cual el médico, al no poder predecir lasupervivencia, pospone el inicio de los CP aun cuan-do el paciente presente síntomas que podrían ali-viarse gracias a esos cuidados. Esta incertidumbrepronóstica hace que la decisión de iniciar CP para

el control de síntomas resistentes a la terapia con-vencional no deba basarse en la esperanza de vida;es preferible integrarlos progresivamente a lo largode la enfermedad, según las necesidades del pacien-te, mediante la valoración periódica de los sínto-mas y la incorporación escalonada de las medidasde paliación sin abandonar el tratamiento regladode la enfermedad.Existen muchos factores reconocidos de peor pro-

nóstico en la EPOC, tanto en variables individua-les como agrupadas en los llamados «índices mul-ticomponente». Sin embargo, ninguno de ellos nospermite una suficiente fiabilidad pronóstica a nivelindividual a corto plazo. Por ejemplo, el criteriomás utilizado para evaluar la gravedad de la EPOCes el volumen espiratorio máximo en el primer segun-do o FEV1 (forced expiratory volume in 1 second),tras broncodilatación, expresado en porcentaje delteórico (FEV1 %), que ha demostrado repetidas vecesestar claramente relacionado con la supervivencia.Su utilidad ha sido confirmada de nuevo en un estu-dio reciente realizado en 3633 pacientes con EPOCy un seguimiento de casi 16 000 pacientes/año.Aunque en este trabajo los pacientes con un FEV1 %inferior al 35 % registraron una mortalidad a loscinco años 6 veces mayor que el grupo con unFEV1 % superior al 75 %, la probabilidad de super-vivencia de los pacientes con peor FEV1 % fue del46 % a los cinco años7. Otra de las aproximaciones propuestas para valo-

rar la necesidad de cuidados paliativos en las enfer-medades crónicas es la denominada «pregunta sor-presa»: «¿Me sorprendería que mi paciente fallecieraen los próximos 12 meses?». En caso de que la res-puesta sea no, el paciente se consideraría candida-to a CP. Aunque esta pregunta tiene la ventaja deobligarnos a plantear la necesidad de cuidados palia-tivos, muchos autores consideran que su uso exclu-sivo no es útil en los pacientes con EPOC y pue-de retrasar innecesariamente el inicio de los CP.Por otra parte, cuando se ha intentado validar estapregunta sorpresa en pacientes con EPOC el mar-

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gen de error ha demostrado ser excesivamente alto.Así, en el estudio SUPPORT (Study to UnderstandPrognosis and Preferences for Outcomes and Risksof Treatment), las entrevistas realizadas con los médi-cos responsables de los pacientes 5 días antes desu muerte predecían una probabilidad de supervi-vencia del 50 % a los 6 meses. Por el contrario, enotro trabajo realizado en pacientes hospitalizadosen unidades de cuidados intensivos por EPOC oasma, los médicos estimaron que solo el 10 % delos pacientes sobreviviría más allá de 6 me ses, encomparación con el 40 % observado durante elseguimiento8. En una revisión reciente, con unacohorte de validación posterior ninguno de los cri-terios sugeridos en la literatura para iniciar CP basa-dos en un esperado mal pronóstico a corto plazomostró suficiente fiabilidad, por lo que en nuestraopinión estos deberían ser evitados como criteriosexclusivos para considerar el inicio de los CP8.Otra barrera importante para el inicio de los CP

en la EPOC son los conceptos erróneos sobre laEPOC y los CP. Muchos pacientes y familiares noreconocen la EPOC como una enfermedad poten-cialmente mortal, lo que dificulta planear la tomade decisiones a pesar del riesgo futuro de presentaruna exacerbación grave que puede comportar ries-go vital. En nuestra cultura, plantear a un pacienteel inicio de CP puede ser malinterpretado comoun abandono de las medidas activas, cuando ambosson complementarios. Tanto los pacientes comolos profesionales médicos siguen pensando a menu-do en un modelo de atención dicotómico contra-puesto (tratamiento activo versus paliativo) que debe-ría ser reemplazado por un modelo mixto de cuidadosque combine ambos enfoques, ya que los CP soncomplementarios y no implican retirar el resto delos tratamientos establecidos (fig. 1). La intensidady la relación entre los tratamientos clásicos y losCP deben modularse durante el curso de la enfer-medad e incorporarse progresivamente, sin esperara que el riesgo de fallecimiento del paciente se con-sidere elevado a corto plazo.

Comunicación con el paciente y cuidadoresLa planificación de los cuidados avanzados es siem-pre la estrategia preferible. Esta planificación debebasarse en un proceso de comunicación con elpaciente en fase estable para, sobre la base de susopiniones, preferencias, valores y creencias, ayu-darle a consensuar con el equipo médico la tomade decisiones, incluidas las que se refieren al finalde su vida. Esta planificación no se alcanza en unaúnica entrevista sino en múltiples, a través de unproceso de maduración. Las intervenciones en estos pacientes deben ser

de carácter educativo y preventivo, y engloban aspec-tos dirigidos tanto a la salud del cuidador como ala del propio paciente: movilización, higiene, nutri-ción, medicación, orientación en actividades de lavida diaria y autoestima. Los cuidados para los cui-dadores deberán extenderse durante la fase de due-lo en el proceso de adaptación a la pérdida. Es impor-tante que el enfermo y sus familiares entiendan quediscutir sobre el pronóstico o desarrollar un planterapéutico no significa abandonar los cuidados nisuspender tratamientos que le sean útiles. Tampoco podemos obligar al paciente a recibir

información que no desea. El profesional debe plan-tearse durante las entrevistas si el propio afectadoquiere más información, qué es lo que quiere sabery si está preparado para ello. Si solicita informa-ción sobre un pronóstico vital que para el médicoresulta incierto, algunos autores proponen ofrecer-la de forma clara basándose en la mejor evidenciadisponible; por ejemplo: «En un paciente con unaenfermedad como la suya los estudios dicen que laposibilidad de que fallezca durante el próximo añoes de aproximadamente un 50 %».Lamentablemente, este tipo de comunicación

sigue siendo escasa entre los profesionales sanita-rios y los pacientes con EPOC avanzada9. En losestudios observacionales, solo uno de cada seispacientes con EPOC avanzada y uno de cada tres

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pacientes portadores de oxigenoterapia domicilia-ria crónica habían mantenido conversaciones consus médicos sobre cuestiones como la intensidadde los tratamientos para prolongar la vida, el pro-nóstico, el proceso de morir o sus creencias religio-sas10. En las revisiones sistemáticas, las barreras máscomúnmente reportadas por los pacientes para ini-ciar discusiones sobre la planificación de los cuida-dos avanzados incluyen una inadecuada compren-sión sobre su enfermedad y la creencia de que losprofesionales sanitarios iniciarán estas conversacio-nes en el momento apropiado. Por su parte, las limi-taciones relatadas por los médicos para plantear estacomunicación son la falta de tiempo, habilidadescomunicativas insuficientes, la incertidumbre sobreel pronóstico y no querer disipar la esperanza10.

Finalmente, la fragmentación de la atención entrelos servicios de atención primaria y hospitalaria tam-bién puede dar lugar a una dilución de la respon-sabilidad y suscitar dudas en torno a quién debeiniciar las conversaciones sobre los cuidados al finalde la vida.

Toma de decisiones en situacionesde crisisNo es infrecuente que los pacientes ingresen en elhospital en situación de riesgo vital y sin unas direc-trices claras previas de sus deseos respecto a medi-das como la reanimación cardiopulmonar, intuba-ción o ingreso en la unidad de cuidados intensivos.En estos pacientes es razonable que el equipo encar-

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Figura 1. A)Modelo dicotómico tradicional de cuidados paliativos en el que los pacientes reciben los cuidados tradi-cionales hasta que la enfermedad se encuentra muy avanzada y se sustituyen estos por los cuidados paliativos. B)Mo -delo superpuesto en que el tratamiento convencional y los cuidados paliativos se superponen. Conforme avanza laenfermedad, el papel del tratamiento convencional disminuye y aumenta el de los cuidados paliativos. C) Modelointegrado individualizado de cuidados paliativos en el que tratamiento convencional y cuidados paliativos se superpo-nen, y la intensidad de cada uno se modula durante el curso de la enfermedad de acuerdo con las necesidades de lospacientes. En B y C, la atención no acaba con el fallecimiento, sino que continúa con el soporte en la fase de duelo delos allegados.

Prevención Tratamiento activo TratamientopaliativoA

Diagnóstico Fallecimiento

PrevenciónTratamiento activo

Tratamiento paliativo

B

Diagnóstico Fallecimiento

Duelo

PrevenciónTratamiento activo


C

Duelo

Tratamiento activo



gado de su atención establezca con el paciente yfamiliares la adecuación del esfuerzo terapéuticoutilizando el denominado «techo terapéutico», esdecir, los límites del tratamiento, con una infor-mación realista. Por ejemplo: «Si sufriese usted unaparada cardiorrespiratoria, ¿querría que le practicá-ramos medidas de reanimación cardiopulmonar?».Según nuestra experiencia, aunque los pacientesson en ocasiones remisos a plantearse claramenteel pronóstico, sí quieren participar en este tipo dedecisiones. Estas directrices deben quedar clara-mente reflejadas en la historia clínica y pueden variardurante el ingreso dependiendo de la evolución delpaciente11.

Tratamiento de los síntomasVarios estudios han demostrado que los pacientescon EPOC avanzada tienen una carga de síntomassimilar, cuando no mayor, a la de los pacientes con

cáncer de pulmón no operable, con más síntomasfísicos, sociales y emocionales y mayor prevalenciade depresión1,2,12. Los CP disminuyen los sínto-mas, mejoran la calidad de vida e, incluso, en algu-nos trabajos han demostrado un aumento de la super-vivencia. En un estudio realizado en pacientes concáncer de pulmón no operable, el inicio tempranode los CP se asoció a una esperable mejoría de lacalidad de vida, pero también con un aumento dela supervivencia5. Otro estudio realizado en pacien-tes con enfermedades respiratorias avanzadas (delos cuales un 54 % tenían EPOC) obtuvo resulta-dos similares13. Desafortunadamente, los pacientescon EPOC tienen menos posibilidades de recibiratención paliativa que los pacientes oncológicos14.Entre los síntomas asociados a la EPOC avanza-

da, el más prevalente es la disnea, seguida de la fati-ga, la depresión y el dolor. Muchas veces, los sínto-mas coexisten y pueden pasar desapercibidos si nose buscan expresamente15.

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Figura 2. Prevalencia mínima (círculos azul claro) y máxima (círculos azul oscuro) de síntomas en la enfermedad pul-monar obstructiva crónica avanzada2.

100%

90%

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20% Disnea Fatiga Ansiedad Dolor Depresión Insomnio Anorexia Estreñimiento


Disnea

Aunque la desaparición completa de la disnea enlas últimas fases de la EPOC puede ser un objetivono realista, existen medidas farmacológicas y nofarmacológicas que nos permiten mejorar su con-trol (fig. 3). Entre las intervenciones no farmacoló-gicas, la que cuenta con mayor evidencia es la reha-bilitación pulmonar. La rehabilitación pulmonares un concepto amplio que incluye el reacondicio-namiento físico, la educación sobre la enfermedady el apoyo psicológico. Aparte de disminuir la ansie-dad y la depresión, supone una oportunidad paraaumentar el contacto social, que en muchas oca-siones está deteriorado en los pacientes con EPOC. Algunos objetivos de la rehabilitación pulmonar

y de los CP son comunes, como la gestión de lossíntomas, conservar la máxima independencia ymejorar la calidad de vida. Es además una buenaoportunidad para abordar los síntomas, dudas y

preocupaciones de los pacientes. En un estudio rea-lizado en pacientes incorporados a un programa derehabilitación respiratoria, casi el 90 % de los pacien-tes expresaron su deseo de tener más informaciónsobre las directrices avanzadas, y el 70 %, de discu-tir más explícitamente sobre los tratamientos desoporte vital16. Otras terapias no farmacológicasincluyen las técnicas de relajación, la acupuntura,la electroestimulación, la utilización de ventilado-res de mano o la ventilación mecánica no invasiva,entre otras17,18.El mejor tratamiento farmacológico de la disnea

en la EPOC sigue siendo la terapia de inhalación,en especial los broncodilatadores, por lo que es nece-sario optimizar su uso y revisar la técnica inhalato-ria. Aunque las diferencias entre los distintos bron-codilatadores para el manejo de la disnea puedenconsiderarse en general pequeñas, en un pacienteindividual es posible que algún fármaco sea más

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Figura 3. Tratamiento escalonado de la disnea.

* Escasa evidencia.

Optimizar tratamiento broncodilatador. Comprobar cumplimiento

Si persiste disnea…

Si persiste disnea…

Añadir medidas no farmacológicas.Rehabilitación…

Disnea estable Disnea esporádica predecible Disnea esporádica no predecible

Morfina oral,fentanilo parches

Morfina oral rápida,antes del esfuerzo

Morfina oral de liberación rápida,fentanilo sublingual*


efectivo que otros de la misma familia terapéuticao que el cambio de dispositivo inhalatorio mejoreel depósito pulmonar. Aparte del tratamiento óptimo de la EPOC, los

fármacos más ampliamente recomendados para elcontrol de la disnea son los opioides, aunque el nivelde evidencia es limitado19. Un metaanálisis recien-te concluyó que existe evidencia, aunque de bajacalidad, sobre el beneficio de la administración deopioides orales o parenterales para aliviar la disnea;las limitaciones reseñadas en este trabajo para jus-tificar este bajo nivel de evidencia incluyen el esca-so número de pacientes incluidos en los estudios ysu heterogeneidad4. Estas conclusiones han sidorebatidas en otra publicación posterior, con un nue-vo análisis de los datos y la inclusión de otros estu-dios, que informó de que las dosis bajas de opioi-des son el tratamiento de primera línea para eltratamiento de la disnea resistente20. En otro estu-dio reciente, los mórficos disminuyeron la sensa-ción de disnea al esfuerzo y aumentaron la capaci-dad de ejercicio21.

Sin embargo, no todos los enfermos prefieren eltratamiento con mórficos, en parte por los efectossecundarios. Así, en un estudio a doble ciego y cru-zado realizado en pacientes con disnea resistentepor EPOC o insuficiencia cardíaca, hasta un 32 %de los enfermos estudiados prefirieron el placebo almórfico22. La recomendación, por tanto, es iniciarlos mórficos con dosis bajas, reajustar estas segúnla respuesta e ir aumentándolas lentamente hastala mejoría de la disnea, o bien suspenderlas si nohay mejoría (tabla 1). Los efectos secundarios delos mórficos (estreñimiento, náuseas, sedación oboca seca) son, en general, predecibles, lo que per-mite anticiparse a ellos con el uso de laxantes o anti -eméticos. Además, algunos (como el de sedación)disminuyen al continuar el tratamiento. En dosisbajas (<30 mg/día de morfina oral), los opioidesno aumentan el riesgo de ingreso hospitalario nide fallecimiento, ni siquiera en pacientes con oxi-genoterapia domiciliaria27.A pesar de que el consenso general es que los opioi-

des administrados adecuadamente y en las dosis indi-

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Tabla 1. Dosis de inicio recomendadas de morfina para el tratamiento de la disnea

Inicio con morfina de liberación rápida Inicio con morfina de liberación prolongada

Morfina oral de liberación rápida: 2,5 mg cada 4-6 horas

Si disnea nocturna, valorar doblar la dosis previa alacostarse

Morfina de liberación prolongada: 10 mg una vez aldía

Incrementar dosis lentamente si no hay buen control de la disnea y la tolerancia es buena a 5 mg cada 4-6 horas. Si el paciente se estabiliza sin cambios en 1-2 semanas, pasar a morfina de liberación prolongada

Incrementar dosis lentamente (10 mg/semana) hasta 30 mg/día

Para la disnea de esfuerzo o rescate, morfina deliberación rápida, 2,5-5 mg según demanda

El fentanilo en parches puede ser útil en pacientesestabilizados. Un parche de 12 µg/h cada 72 horascorresponde a unos 30-45 mg de morfina diarios. Laabsorción puede aumentar si hay fiebre. En algunospacientes, el efecto puede no alcanzar las 72 horas y sedeberá cambiar el parche cada 48 horas

Prevenir efectos secundarios: estreñimiento (laxante), náuseas (haloperidol, 10 gotas/día)… Si insuficiencia renal obajo peso, disminuir dosis. Si no hay respuesta de la disnea o los efectos secundarios son superiores a los beneficios,deberá revalorarse el uso.


cadas son seguros, hemos asistido recientemente aun debate sobre sus riesgos. Así, Vozoris et al. publi-caron un estudio retrospectivo realizado en una basede datos administrativa. En este trabajo, los auto-res relacionaron el inicio de los opioides en pacien-tes mayores de 66 años con un mayor riesgo de hos-pitalizaciones y fallecimiento en los enfermos deEPOC24. Sin embargo, en este estudio no se inclu-yeron los pacientes que ya seguían tratamiento conmórficos; se excluyeron aquellos en los que los mór-ficos se administraban con fines paliativos y hastael 90 % recibieron combinaciones de codeína conparacetamol o aspirina como tratamiento del dolorosteomuscular. Esto explica en parte que el 68 %de los enfermos incluidos recibieran algún tipo demórfico, una cifra desproporcionada incluso paralos opioides débiles como la codeína, que por otraparte no tiene indicación para el tratamiento de ladisnea. Además, dado el diseño del estudio, no pue-de descartarse un sesgo de indicación por el cuallos pacientes más graves tendrían mayor posibili-dad de recibir opioides. En otra publicación, Politiset al. reportaron un caso de intoxicación por mór-ficos debida a sobredosis en un paciente que habíaconfundido la morfina de liberación rápida con ellaxante25. Anécdotas aparte, este caso demuestra, por una

parte, el amplio margen terapéutico de los mórfi-cos, ya que el paciente había ingerido una dosis diezveces superior a la prescrita; pero también, por otra,la necesidad de instruir al paciente y a los facultati-vos para evitar errores. En España, por ejemplo, lasdosis por mililitro del sulfato de morfina bebibleen sus diferentes presentaciones oscilan entre 2, 6y 20 mg, lo que puede conducir a errores de pres-cripción, dispensación y tomas. En la actualidad diferentes guías y consensos reco-

miendan el uso de mórficos para el tratamiento dela disnea resistente26,27. Por el contrario, no hayevidencias de mejoría clara con el uso de benzodia-cepinas ni mórficos inhalados, por lo que debenconsiderarse un tratamiento de tercera línea. Para

las crisis de disnea aguda en pacientes ambulato-rios, algunos autores recomiendan el uso de fenta-nilo sublingual (12,5-25 mg) por su rápido iniciode acción; sin embargo, la evidencia es escasa, susefectos secundarios se han estudiado menos y supotencial adictivo resulta más elevado.

Ansiedad y depresión

La prevalencia de depresión aumenta con la grave-dad de la EPOC: desde el 20 % en pacientes conEPOC leve, pasando por el 44 % en pacientes hos-pitalizados, hasta el 90 % en pacientes ingresadoscon insuficiencia respiratoria hipercápnica. La pre-sencia de ansiedad generalizada se da entre el 6 %y el 33 %. Ambas patologías se asocian a peor cali-dad de vida, mayor deterioro funcional y mayormortalidad, sobre todo en el caso de la depresión.Para su valoración, se dispone de diversas escalasque han demostrado su utilidad en la detección delos trastornos psicológicos en los pacientes conEPOC, pero que no sustituyen a una entrevistaestructurada. No hay evidencia de que el tratamiento de la

ansiedad y la depresión en estos pacientes deba serdiferente al utilizado en la población general. Elmanejo de tales casos debe basarse en la terapiacognitivoconductual y en la administración de anti-depresivos como los inhibidores de la recaptaciónde serotonina o los inhibidores duales de la recap-tación de serotonina y noradrenalina27. Otros auto-res apuntan efectos beneficiosos potenciales de lamirtazapina, un agente tetracíclico que, aunqueno es un antidepresivo de primera línea, tiene efec-to ansiolítico en dosis bajas y puede resultar bene-ficioso para aliviar la disnea10.

Fatiga

La fatiga es un síntoma importante y común en laEPOC, ya que su prevalencia varía entre el 45 % yel 80 %, según la definición y la población estudia-da; sin embargo, pesar de su relevancia, hay pocos

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estudios que hayan investigado la utilidad de lostratamientos para la fatiga en la EPOC. Hasta lafecha, la intervención más útil es la rehabilitaciónpulmonar. No obstante, dado que la fatiga está estre-chamente unida a la disnea, la depresión y el insom-nio, parece lógico que su tratamiento podría afec-tar a la fatiga.

Dolor

El dolor es frecuente en los pacientes con EPOC ypuede deberse a múltiples causas. Algunos enfer-mos refieren dolor subcostal que se ha relacionadocon la fatiga muscular diafragmática e intercostal.La tos es también una causa frecuente de dolor cos-tal. Otras causas de dolor frecuentes son las debi-das a las enfermedades osteomusculares, especial-mente la artrosis y las fracturas por osteoporosis.En la EPOC, el tratamiento del dolor no difieredel indicado en otras patologías y se basa en la esca-la analgésica de la Organización Mundial de laSalud: I, analgésicos no opioides; II, opioides sua-ves como la codeína; III, opiáceos potentes. Por otra parte, debemos estar atentos a los efec-

tos secundarios. Los antiinflamatorios no esteroi-deos pueden provocar hipertensión, retenciónhidrosalina y afectación renal. En caso de dolorneuropático, estarían indicados fármacos como lapregabalina o la gabapentina, aunque el facultati-vo debe estar familiarizado con su uso.

Tos

Un 55 % de los pacientes con EPOC refieren tos,que en un 20 % perciben como grave28. Es impor-tante descartar otras causas frecuentes de tos en lospacientes con EPOC, como las secundarias a fár-macos (inhibidores de la enzima conversora de laangiotensina), el reflujo gastroesofágico o las neo-plasias pulmonares. No existe evidencia sobre el tra-tamiento de la tos crónica en los pacientes con

EPOC. En caso de tos productiva, algunos autoresrecomiendan el uso de mucolíticos, mientras quela evidencia con la codeína y el dextrometorfano esescasa. El papel de otros fármacos utilizados para latos crónica, como la gabapentina o los antidepresi-vos tricíclicos, está aún por determinar.

Trastornos del sueño

La calidad del sueño se ve a menudo afectada enlos pacientes con EPOC y se relaciona con la fati-ga, la somnolencia y la calidad de vida. Estos enfer-mos registran una prevalencia aumentada de insom-nio y de consumo de hipnóticos. Es necesariodescartar un síndrome de apneas e hipopneas duran-te el sueño o la presencia de desaturaciones noctur-nas, que no son el motivo de esta revisión y cuyotratamiento es diferente. Fisiológicamente, la fun-ción pulmonar sigue un ritmo circadiano y dismi-nuye por la noche. Algunos fármacos, como el acli-dinio, se han asociado a una mejoría de los síntomasnocturnos, aunque este efecto parece debido a laadministración cada 12 horas. Otros fármacos parael insomnio pueden ser los antidepresivos (inhibi-dores de la recaptación de serotonina, tricíclicos omirtazapina), los antagonistas del receptor de mela-tonina y, en casos puntuales, las benzodiacepinas oanálogos como el zolpidem29.

ConclusionesA modo de recapitulación podemos destacar quela implementación de los CP en pacientes con EPOChan demostrado su utilidad al aliviar los síntomasy mejorar la calidad de vida de estos enfermos. LosCP son complementarios del tratamiento estable-cido de la enfermedad y no deben basarse en unposible mal pronóstico a corto plazo. Los CP inclu-yen entre otras dimensiones la comunicación conel paciente y allegados, la toma de decisiones y eltratamiento de síntomas resistentes.

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Desde la gráfica de Fletcher y Peto de 19771, e inclu-so ya mucho antes, la preservación de la funciónrespiratoria ha constituido un objetivo primordialdel tratamiento del paciente con enfermedad pul-monar obstructiva crónica (EPOC). Su estableci-miento como factor pronóstico determinante a lolargo de décadas de publicaciones lo sitúa como unade las finalidades principales de cualquier estudiosobre el desarrollo de nuevos tratamientos inhalados.El uso de corticoides inhalados en la EPOC se

desarrolló cronológicamente junto al de los bron-codilatadores. Lo que funcionaba en asma a media-dos de la década de 1970, ¿podría hacerlo en laEPOC? Así comenzaron a aparecer estudios en estesentido que utilizaban corticoides inhalados quetodos conocemos porque, salvo algunas incorpora-ciones de la última década, no han variado sustan-cialmente en los últimos casi treinta años. Afortu -nadamente, a lo largo de los años hemos podidoentender mejor la patología y hemos progresadomucho también en la adquisición de herramientasterapéuticas para combatirla.Han pasado, como decimos, muchos años, y nos

parece muy lejano el estudio TORCH (TOwards aRevolution in COPD [chronic obstructive pulmo-

nary disease] Health) y sus datos respecto al enfo-que terapéutico2. La integración de las comorbili-dades en la visión de la enfermedad junto al distin-to comportamiento de los pacientes con similarescaracterísticas espirométricas y funcionales han hechoque hayamos avanzado con paso firme hacia unamayor individualización de los tratamientos.El concepto de fenotipos clínicos dentro de la

patología ha supuesto una revolución en la formade comprender una realidad tan heterogénea3. Granparte de esta revolución ha consistido en cuestio-nar la visión global y única de la enfermedad. Desde la aparición del estudio WISDOM

(Withdrawal of Inhaled Steroids during OptimizedBronchodilator Management)4, el concepto de ladoble broncodilatación frente al de la triple terapiaha cobrado ventaja al apoyar y justificar el desesca-lado del tratamiento retirando en numerosos pacien-tes los corticoides inhalados.La implementación de nuevos tratamientos bron-

codilatadores desempeña un papel muy importan-te en este cambio de perspectiva. Mientras que has-ta hace unos pocos años contábamos con tiotropiocomo estándar del tratamiento broncodilatador aso-ciado generalmente a una combinación fija de ago-

LA OPINIÓN DE…

DAN SÁNCHEZ BERENGUER Médico adjunto. Servicio de Neumología. Hospital Municipal de Badalona (Barcelona).

Uso y abuso de la triple terapia en la enfermedadpulmonar obstructiva crónica

PUBEPOC - USO Y ABUSO DE LA TRIPLE TERAPIA EN LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA

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nistas β2 de acción prolongada, o LABA (long-actingβ2-agonists), y corticoides, ahora disponemos denumerosas opciones de broncodilatación dual quedisminuyen la frecuencia y gravedad de las agudi-zaciones de la enfermedad y mejoran la calidad devida de los pacientes.Pero no solo son los tratamientos broncodilata-

dores los responsables de este cambio. La apari-ción de tratamientos antiinflamatorios, como elroflumilast, junto con el mejor conocimiento delas infecciones crónicas de los pacientes y el usosistemático de antibióticos como los macrólidos,ha contribuido a poder seleccionar entre las variasopciones de tratamiento en función del compor-tamiento clínico de los pacientes y de sus comor-bilidades.La Guía Española de la EPOC (GesEPOC) se

adelantó al resto de las guías ya en 2012 al propo-ner un tratamiento individualizado en los pacien-tes con EPOC basado en una doble terapia bron-codilatadora frente al modelo de la Global Initiativefor Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD),en virtud del cual los pacientes con función pul-monar gravemente deteriorada seguían siendo tra-tados de forma sistemática con corticoides inhala-dos. De este modo, desarrollando el concepto delos fenotipos, se individualiza mucho más el usode corticoides inhalados, limitando su administra-ción a un número mucho menor de pacientes.Y es que la realidad de la prescripción que reali-

zan los médicos demanda una respuesta. Mientrasque el fenotipo mixto EPOC-asma se da en menosde un 20 % de los pacientes5 y que los pacientesagudizadores comprenden menos de un tercio deltotal de los pacientes con EPOC6, casi el 40 % delos pacientes pertenecientes al grupo de GOLD Ay el 50 % de los del grupo B habían estado recibien-do corticoides de forma inadecuada7-9. Esta situa-ción se repite invariablemente en estudios llevadosa cabo en otros países10. Al analizar el mercado delos tratamientos inhalados, descubrimos que másdel 70 % de los pacientes diagnosticados de EPOC

se encuentran en tratamiento con corticoides inha-lados y que estos se incluyen en más del 50 % delos tratamientos iniciales de la enfermedad en pacien-tes de nuevo diagnóstico11.En 2014, la Sociedad Española de Neumología

y Cirugía Torácica (SEPAR) elaboró un consensosobre el uso adecuado de corticoides en EPOC12

basado en el acuerdo de los mayores expertos deEspaña en la enfermedad y que tenía la intenciónde dar forma a la regulación sobre el uso de corti-coides después de la aparición del estudio WISDOMy la puerta que abrió hacia la retirada segura de loscorticoides inhalados.En dicho consenso se esbozaron las recomenda-

ciones que posteriormente GesEPOC 2017 ha hechoen firme respecto al tratamiento de la EPOC. Labase del tratamiento es la broncodilatación, queserá doble en aquellos pacientes con función dete-riorada, agudizaciones en el último año o disneasignificativa. Los corticoides forman parte de lostratamientos adyuvantes o «a añadir» en caso nece-sario. Ese es el paradigma de tratamiento de laEPOC.Tenemos ejemplos de retirada de corticoides en

estudios importantes que manejan grandes basesde datos como los del estudio DACCORD (Dieambulante Versorgung mit langwirksamen Bron -chodilatatoren: COPD-Register in Deutschland)13,realizado en atención primaria y especializada enAlemania a lo largo de dos años. Dicho estudio,prospectivo y observacional, evaluó los datos depacientes a los que se había retirado, de su trata-miento habitual para la EPOC, los corticoides inha-lados (se retiraron en 232 pacientes de 1022). Endicho grupo de pacientes, los investigadores pudie-ron observar que, a lo largo de los dos años que duróel estudio, el porcentaje de pacientes que permane-cían sin sufrir ninguna agudización no solo se man-tuvo, sino que aumentó de forma significativa. Esteincremento fue, además, especialmente importan-te a lo largo del segundo año de seguimiento delestudio.


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Nos encontramos, por tanto, ante datos de vidareal que refuerzan lo que en práctica clínica se veníahaciendo de forma frecuente al cuestionar la con-veniencia de tratar a los pacientes con corticoidesinhalados y aumentar u optimizar el tratamientobroncodilatador.En esta nueva visión del tratamiento, y ponien-

do en valor la aportación realizada por las nuevasformas de broncodilatación dual, encontramos larevisión de datos realizada por la Cochrane Libraryreferente a las dobles broncodilataciones existen-tes14 a principios de 2017. En dicha revisión, losautores concluyen que la combinación de bronco-dilatadores formada por indacaterol y glicopirro-nio en el tratamiento de la EPOC es más eficaz enla reducción de agudizaciones de la enfermedadademás de producir una mejoría significativamen-te mayor de la función pulmonar (medida por elvolumen espiratorio máximo en el primer segun-do o FEV1 [forced expiratory volume in 1 second]),un menor riesgo de neumonía y un incremento dela calidad de vida (establecida en un aumento de 4 puntos o más en el St. George’s Respiratory Ques -tionnaire) respecto a la combinación fija de corti-coides constituida por salmeterol y propionato defluticasona. Concluyen también que la base del tra-tamiento de la EPOC debe ser, coincidiendo conla revisión de la estrategia GOLD 2017, la doblebroncodilatación. Los estudios analizados demuestran una clara

superioridad de los resultados obtenidos por la com-binación indacaterol-glicopirronio en los estudiosILLUMINATE (QVA149 Versus Fluticasone/Sal -meterol in Patients With Chronic Obstructive Pul -monary Disease), y más concretamente en el estu-dio FLAME (EFfect of Indacaterol GlycopyroniumVs Fluticasone Salmeterol on COPD Exacer -bations)15, en los cuales de mostró una clara supe-rioridad en todas las variables descritas frente asalmeterol-fluticasona, siendo la combinación inda-caterol/glicopirronio la que cuenta con un mayornúmero de ensayos y con una mayor significación,

lo que da cuenta de su eficacia. Este estudio con-firmó los resultados ya obtenidos en el estudio com-parativo LANTERN, realizado con pacientes conagudizaciones no frecuentes, y los registrados en elestudio CRYSTAL, que corroboraban una mejoríasignificativa en todos los parámetros de los pacien-tes en los que se había sustituido la combinaciónsalmeterol-fluticasona por la doble broncodilata-ción indacaterol-glicopirronio. Estamos, por tanto, ante un cambio en el para-

digma respecto a décadas anteriores, un cambio queviene propiciado por una mejor comprensión de laenfermedad, por un aumento del número y de lacalidad de los tratamientos disponibles y por unclaro giro en la visión de la patología y de su abor-daje hacia soluciones terapéuticas cada vez más indi-vidualizadas.

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CASO CLÍNICO

Infección crónica en enfermedadpulmonar obstructivacrónica con bronquiectasias DAN SÁNCHEZ BERENGUER Médico adjunto. Servicio de Neumología.Hospital Municipal de Badalona (Barcelona).

IntroducciónLa presencia de bronquiectasias (BE) en los pacien-tes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica(EPOC) con bronquitis crónica y agudizacionesrepetidas debe tenerse muy en cuenta por su nega-tivo impacto sobre la supervivencia y la evoluciónde la enfermedad.

Descripción del casoSe describe el caso de un varón de 79 años que habíatrabajado como soldador. Es exfumador desde hacemás de 10 años, con un índice de consumo de ciga-rrillos acumulado superior a 50 (equiv. a 1 paq./día× 50 años). Se mantiene autonómo para las activi-dades de la vida diaria. Entre sus antecedentes pato-lógicos figuraba una artritis reumatoide seropositi-

va en tratamiento con 4 mg de prednisolona dia-rios. Tiene fibrilación auricular en tratamiento conheparina de bajo peso molecular, y en 2002 se some-tió a prostatectomía radical a resultas de un adeno-carcinoma. Fue diagnosticado de EPOC por infec-ciones respiratorias recurrentes y espirometríacompatible en 2004 (capacidad vital máxima [FVC]:2,38 L [67 %]; volumen espiratorio máximo en elprimer segundo [FEV1]: 1,32 L [53 %]; cocienteFEV1/FVC: 53,2 %; FEF25-75 %: 0,49 L/s [26 %]);prueba broncodilatadora, negativa. Se encuentraen tratamiento con la combinación indacaterol-gli-copirronio 85/43 µg cada 24 horas y budesonida400 µg cada 12 horas.El paciente ingresa en el hospital después de haber

consultado en urgencias por presentar deterioro delestado general y empeoramiento de la clase funcio-nal respiratoria en la última semana junto a males-tar abdominal, diarrea y, en las últimas 24 horas,expectoración purulenta.La exploración física detectó, en la auscultación

respiratoria, espiración alargada con sibilantes dis-persos, así como crepitantes húmedos en ambas basespulmonares; y en la auscultación cardíaca, tonosarrítmicos, con una frecuencia cardíaca de 120 lpm.En la analítica de ingreso presentaba leucocitosis

(14 520 céls./mL), y la gasometría arterial revelabadiscreta alcalosis (pH: 7,5) con pO2 de 65 mmHgy pCO2 de 35 mmHg. La radiografía de tórax nomostraba condensaciones parenquimatosas.El cultivo de esputo fue positivo para Pseudomonas

aeruginosa (PA) sensible a los antibióticos testados(entre ellos, el ciprofloxacino); esta fue la opciónseleccionada para el tratamiento, con correcta evo-lución y resolución de la clínica. La tomografía com-putarizada mostró BE bibasales con infiltrados peri-bronquiales y signos de infección activa (fig. 1).

PUBEPOC - INFECCIÓN CRÓNICA EN ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA CON BRONQUIECTASIAS

PubEPOC. 2018;17:20-21 21

DiscusiónLas BE son cada vez más frecuentes no solo en laEPOC1, sino también en la población general. Lamayor longevidad de la población y la cronicidadde las patologías respiratorias, a las que se añade lanotable fiabilidad de las técnicas actuales de diag-nóstico mediante la imagen, están dando lugar aun número creciente de diagnósticos de BE2. Ade -más, la prevalencia de estas resulta mayor cuantopeor es la función respiratoria en la EPOC3. Su diag-nóstico radiológico se asocia a un mayor númerode infecciones y de ingresos hospitalarios por estemotivo4. La concurrencia de estas circunstanciasconvierte a las BE en un factor pronóstico muy rele-vante en la EPOC5. La infección crónica por microorganismos poten-

cialmente patógenos (MPP) supone un factor deter-minante en la evolución de la enfermedad. En con-creto, la aparición de PA en cultivos repetidos seasocia a un empeoramiento de la calidad de vida, aun aumento del número y gravedad de las agudi-zaciones de tipo infeccioso y a un peor pronósticode la enfermedad6. Por ello, el aislamiento de este

germen en cultivos de esputo debe ser un serio moti-vo de alerta que requiere tratamiento específico.Dicho tratamiento se basará en la administraciónprolongada de antibióticos ante la aparición de algu-na de las siguientes situaciones: colonización inter-mitente o crónica por PA, agudizaciones repetidas(según la normativa de la British Thoracic Society,al menos dos agudizaciones al año con necesidadde tratamiento antibiótico sistémico), recaídas tem-pranas, ingresos hospitalarios o deterioro aceleradode la función pulmonar (en estos últimos cuatrocasos, independientemente del MPP que provoquela situación)7.

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Figura 1. Corte de tomografía computarizada torácicaen el que se aprecian bronquiectasias bibasales con sig-nos de infección.

22 PubEPOC. 2018;17:22-24

CASO CLÍNICO

Paciente conenfermedad pulmonarobstructiva crónica y bronquiectasias DAN SÁNCHEZ BERENGUERMédico adjunto. Servicio de Neumología.Hospital Municipal de Badalona (Barcelona).

IntroducciónSe ha observado una prevalencia elevada de bron-quiectasias (BE) en pacientes con enfermedad pul-monar obstructiva crónica (EPOC) moderada y gra-ve1. Este hecho afecta de forma importante a laevolución de la patología, así como a la frecuenciay la gravedad de las exacerbaciones por causa infec-ciosa. Por este motivo, se propuso una considera-ción especial para este grupo de pacientes en losque coexisten ambas patologías: la de solapamien-to u overlap2.

Descripción del casoExaminamos el caso de un varón de 70 años, exfu-mador con un índice de consumo de cigarrillos acu-mulado de 45 (equiv. a 1 paq./día × 45 años). Habíatrabajado en la construcción, pero descarta haberestado expuesto significativamente a amianto en el

ámbito laboral. Se encuentra en tratamiento conestatinas por dislipidemia y con antihipertensivos.Su espirometría forzada más reciente, realizada

en el presente año, muestra un volumen espirato-rio máximo en el primer segundo (FEV1) del 54%.El diagnóstico de su patología respiratoria crónicaes EPOC de carácter moderado con fenotipo agu-dizador y sintomatología de bronquitis crónica deforma habitual. A lo largo de sus más de 15 añosde historia como paciente con EPOC ha presenta-do varias etapas de agudizaciones frecuentes que sealternaban con períodos de mayor estabilidad clí-nica. En dos cultivos previos de años sucesivos ante-riores y realizados tres y cuatro años antes, el pacien-te presentó abundantes unidades formadoras decolonias de Pseudomonas aeruginosa en esputo. Elpaciente siguió un programa de rehabilitación res-piratoria en nuestro servicio y ahora practica ejer-cicios con regularidad en su domicilio, donde llevaa cabo también técnicas de drenaje de secreciones.En su analítica general cabe destacar recuentos deeosinófilos de menos de 100 céls./mL en repetidoscontroles.En el momento de la visita al hospital de día de

neumología, el paciente refería un discreto empeo-ramiento de la disnea de esfuerzo y cambios en laexpectoración, que se había tornado más difícil y sehabía hecho purulenta en las últimas semanas. Elpaciente, conocedor de crisis anteriores, había ini-ciado tratamiento con 30 mg de prednisona diariospor la mañana 72 horas antes, con discreta mejoríaclínica, aunque «no acababa de remontar». Tambiénrefería dolor con la inspiración forzada en la basedel hemitórax derecho. En la auscultación respira-toria presentaba sibilantes y roncus dispersos, jun-to con crepitantes bibasales y una disminución gene-ralizada del murmullo vesicular en ambos campossuperiores. Durante la visita se le indicó un cultivo

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de esputo y se inició tratamiento con amoxicilina-clavulánico en dosis de 875/125 mg cada 8 horas.Fue citado varias semanas después para examinar elresultado del cultivo y con tomografía computari-zada (TC) torácica de control.El cultivo de esputo evidenció abundantes uni-

dades formadoras de colonias de Haemophilusinfluenzae sensible a los antibióticos testados. Lasimágenes de la TC mostraron discretas BE bibasa-les prácticamente sin signos de infección bronquial(fig. 1). El paciente presentó mejoría clínica a lolargo de la semana siguiente, con recuperación desu estado clínico previo, y reinició su tratamientohabitual con indacaterol/glicopirronio.

DiscusiónLa EPOC es una enfermedad heterogénea tanto porlas características clínicas que presenta cada pacien-te como por la evolución que sigue cada caso. Lospacientes con fenotipo de bronquitis crónica agu-dizadores sufren a menudo infecciones bronquiales

que no solo merman su calidad de vida sino quesuponen un factor pronóstico importante3. Las BEson el estadio final del daño pulmonar que causandecenas de enfermedades de tipo sistémico o local4.A lo largo de la historia natural de la enferme-

dad hay un hecho que desde el punto de vista evo-lutivo marca de forma determinante su progresión:la colonización de la mucosa bronquial por un micro-organismo potencialmente patógeno (MPP), en espe-cial cuando se cronifica e induce un incremento yempeoramiento en los síntomas. Entre los diferen-tes MPP, es especialmente importante advertir lapresencia de P. aeruginosa en esputo, ya que estabacteria no solo produce un aumento del númeroy gravedad de las agudizaciones, sino que se ha vis-to involucrada directamente de forma negativa enel pronóstico de la enfermedad5. La infección poreste germen debe tratarse de forma agresiva y pre-coz con antibioterapia, que en muchos casos habráde ser prolongada, aunque debemos recordar quese requiere un abordaje multidisciplinar y el trata-miento de otros factores con la finalidad de mejo-rar el cuadro clínico del paciente; entre estos facto-res se hallan la disminución de la inflamación(antiinflamatorios sistémicos, como el roflumilast),el alivio de la disnea (broncodilatación), la ayuda ala expectoración (drenaje de secreciones y mucolí-ticos) o la mejora de su estado físico general (reha-bilitación respiratoria y ejercicio físico)6.

Bibliografía1. García Vidal D, Almagro P, Romani V, Rodríguez-Carballeira M, Cuchi E, Canales L, et al. Pseudomo -nas aeruginosa in patients hospitalised for COPD exa-cerbations: a prospective study. Eur Respir J. 2009;34:1072-8.

2. Han MK, Agusti A, Calverley PMA, Celli BR, CrinerG, Curtis JL, et al. Chronic obstructive pulmonarydisease phenotypes. The future of COPD. Am J RespirCrit Care Med. 2010;182:598-604.

3. Martínez-García MA, De la Rosa D, Soler-Cataluña JJ,Donat-Sanz Y, Serra PC, Lerma MA, et al. Prognosticvalue of bronchiectasis in patients with moderate to

Figura 1. Corte de tomografía computarizada torácicaque muestra discretas bronquiectasias bibasales con míni-mo infiltrado peribronquial.

PUBEPOC - PACIENTE CON ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA Y BRONQUIECTASIAS

severe chronic obstructive pulmonary disease. Am JRespir Crit Care Med. 2013;187(8):823-31.

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relation to bronchial colonization in adults with bron-chiectasis not caused by cystic fibrosis. Med Clin (Barc).2002;118:130-4.

6. Martínez García MA, Maiz Carro L, Catalán Serra P.Tratamiento de las bronquiectasias no debidas a fibrosisquística. Arch Bronconeumol. 2011;47:599-609.

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MUNDO EPOCPEDRO J. MARCOS RODRÍGUEZ Y ELENA ELGUEZÁBAL BILBAOServicio de Neumología. Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña.

Así es la enfermedad «comepulmones» que no conocen los fumadores15 de septiembre de 2017

«¿EPOC? ¿De qué me estás hablando?»: esta pregunta es la conclusión de un trabajo presentado en el reciente congreso de la European Respiratory Society. En este trabajo internacional, en el queparticipaban adultos de Italia, España, Alemania, Reino Unido y Bélgica, se planteó una sencillapregunta: «¿Ha oído usted hablar de la EPOC?»; pues bien, a tenor de las respuestas pudo constatarseque la tercera parte de los encuestados no habían oído esa palabra en su vida. Conocer el enemigo paracombatirlo es el primer paso para vencerlo.

El Español

Continúan las II Jornadas sobre EPOC organizadas por el Servicio de Neumología de Albacete16 de septiembre de 2017

Por segundo año consecutivo y ya en su segunda edición se celebraron las II Jornadas de EPOC,más conocidas como Neumocete. En esta reunión, organizada por el equipo del Servicio deNeumología del Hospital de Albacete, participó lo más granado de la neumología española. En un ambiente cordial y relajado, se debatió sobre distintos temas, como las novedades de lasguías GOLD y GesEPOC, la EPOC por biomasa o las características especiales en la mujer, lostratamientos más actuales y la historia natural de la enfermedad.

albaceteabierto.es

PUBEPOC - MUNDO EPOC

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El uso habitual de desinfectantes puede aumentar el riesgo de EPOC18 de septiembre de 2017

Lo de la relación entre desinfectantes y asma ya lo sabíamos, ¿pero «desinfectantes que incrementan el riesgo de EPOC»…? Pues algo así parece desprenderse de una investigación conjunta de laUniversidad de Harvard y el Instituto Nacional de Salud e Investigación Médica de Francia. Así, trasanalizar los datos obtenidos de un estudio realizado sobre más de 55 000 enfermeras, el Nurses’ HealthStudy II (NHSII), se descubrió que, tras ajustar por edad, sexo, raza o tabaquismo, aquellas enfermerasparticipantes que habían empleado al menos una vez a la semana desinfectantes químicos habituales enlos centros sanitarios tenían un 22 % más riesgo de desarrollar EPOC. Parece que este descubrimientopodría estar relacionado con la presencia en estos detergentes de unos productos químicos especialmentedañinos, como los compuestos de amonio cuaternario. Aunque se trata de un estudio meramenteobservacional y que habrá que contrastar con otros trabajos, los resultados ponen sobre la mesa lapertinencia del empleo de estos productos y el posible impacto en la salud poblacional derivado de su usodoméstico.

Webconsultas.com

Presentan los resultados de losestudios de fase III de mepolizumaben pacientes con EPOC19 de septiembre de 2017

Biológicos y EPOC… Se abrió la veda: ¡Bum!Se acaban de publicar y presentar los primeros resultados del empleo de unfármaco biológico, el mepolizumab, enpacientes con EPOC. Si bien no está exentode controversia en cuanto al diseño, losresultados evidenciaron que en pacientes con perfil eosinofílico la administración demepolizumab añadido a la terapia habitualera capaz de disminuir significativamente elnúmero de exacerbaciones moderadas ygraves. Aunque aún queda «mucha tela quecortar» con respecto a estos agentes y laEPOC, sin duda supone un paso más en laaventura de la medicina personalizada.

Gaceta Médica

«New Documentary Clears the air aboutCOPD»22 de septiembre de 2017

Dado que la EPOC sigue siendo una grandesconocida para la población, es fundamentaldiseñar estrategias para remediarlo. En esta línea se acaba de presentar un documental tituladoClears the air. En él se exponen las característicasde la enfermedad y su impacto en la vida de trespacientes con esta enfermedad. Abbey LeVine, la persona que dirigió el documental, se sintióespecialmente motivada en el proyecto dado quesu propia madre padece EPOC.

Healthline.com

PubEPOC. 2018;17:27-30 27

IntroducciónEn este número de «Selección EPOC» se planteanartículos cuyo atractivo radica en que no existe unaevidencia firme en sus conclusiones, lo que sin dudacautivará al lector al cuestionar estudios de refe-rencia. Con respecto a los trastornos endocrino-meta-bólicos, se comenta un estudio que podría abrir undebate acerca de si la evidencia que respalda la rela-ción entre inflamación sistémica y presencia decomorbilidad en pacientes con enfermedad pul-monar obstructiva crónica (EPOC) es meramentecircunstancial, sobre la base de que la inflamaciónsistémica es común en muchas enfermedades cró-nicas e, incluso, en el proceso de envejecimientonormal. En relación con la enfermedad infecciosa,se ha seleccionado un trabajo que pone de relieveel papel del microbioma en las exacerbaciones dela EPOC, argumentando que los pulmones y lasvías respiratorias albergan diversas comunidadesde microorganismos que no son detectados conanálisis convencionales basados en el cultivo, y seincide en vías de señalización de diferentes meca-nismos de muerte del neutrófilo que podrían estarinterconectadas. Finalmente, desde el punto de vis-ta de la enfermedad cardiovascular, se presenta lapublicación de un grupo de investigación canarioque saca a la luz unos resultados que estarían enconcordancia con la evidencia epidemiológica másreciente, según la cual se destaca la importancia

de la inflamación sistémica en la patogénesis de laarteriosclerosis y, especialmente, en pacientes conEPOC, en los que se describe un incremento delos niveles de proteína C-reactiva, fibrinógeno olipoproteína de baja densidad oxidada pese a estaren fase estable.

EPOC y trastornosendocrinometabólicos

La sarcopenia se relaciona con la inflamaciónsistémica en la EPOC. El estudio que se presentaapoya el documento de consenso del grupo de tra-bajo europeo de sarcopenia en adultos mayores(European Working Group on Sarcopenia in OlderPeople [EWGSOP]) publicado en 2010, que diri-ge a la comunidad científica el mensaje de que lainflamación sistémica se asocia con el deterioro dela función pulmonar y favorece el proceso, a prio-ri degenerativo, de pérdida de masa muscular aso-ciado a la edad (sarcopenia). En este sentido, reco-mienda usar como criterios diagnósticos de estaentidad la presencia de «masa» (fuerza) y «función»(rendimiento) musculares reducidas. Los autoresmidieron estos parámetros en pacientes surcorea-nos con EPOC estable para determinar la preva-

SELECCIÓN EPOCGEMA TIRADO-CONDEFacultativa especialista de área de Neumología. Unidad de Gestión Clínica de Neumología. Complejo Hospitalario de Granada. Hospital Universitario del Campus de la Salud. Granada.

PUBEPOC - SELECCIÓN EPOC

lencia de sarcopenia empleando la fuerza de aga-rre o HGS (hand grip strength) mediante prenso-res (grippers) y el análisis de impedancia bioeléc-trica o BLA (bioelectrical impedance analysis).Además, evaluaron las relaciones entre sarcopenia,biomarcadores de inflamación sistémica (interleu-cina 6 y factor de necrosis tumoral α), gravedadde la enfermedad y diversas características clíni-cas. En el estudio, de diseño transversal, participa-ron 80 pacientes con EPOC en fase estable selec-cionados en consultas externas, con una edad mediade 67 años (20 con sarcopenia [S+], edad media de73 años; y 60 sin sarcopenia [S–], edad media de 67 años, índice de masa corporal de 23 y ungrado de obstrucción al flujo aéreo promedio del61 %. Tras finalizar el estudio, se apreció que la pre-valencia de sarcopenia en pacientes surcoreanoscon EPOC estable fue del 25 %, lo que resultabaconsistente con estudios previos que habían infor-mado de tasas de prevalencia de entre el 20 % y el40 % (Thorax, 2015;70(3):213-8; Eur Respir J,2008;31(3):492-501). Los pacientes S+ fueron mayo-res en edad, mostraron un porcentaje superior deenfermedad cardiovascular, peores puntuacionesen la escala de disnea modificada del MedicalResearch Council (mMRC) y en el índice Body massindex, airflow Obstruction, Dyspnea and Exercisecapacity (BODE), así como menor tolerancia al ejer-cicio en el la prueba de distancia recorrida en 6 mi -nutos de marcha (P6MM), que los del grupo S–.La prevalencia de sarcopenia en pacientes de sexomasculino y femenino fue, respectivamente, del25,4 % (17 de 67) y del 23,1 % (3 de 13). Curiosa -mente, no hubo diferencias según el sexo a pesarde que la proporción de sexo masculino entre lospacientes con EPOC fue mucho mayor. La principal fortaleza del estudio reside en que

la mayoría de los pacientes tenían una EPOC másleve (escala de la Global Initiative for ChronicObstructive Lung Disease [GOLD] A/B del 68,8%).Asimismo, todos los participantes se encontrabanen fase estable, y se demostró una correlación entre

la HGS, el índice de masa músculo-esquelética ylos niveles sistémicos de biomarcadores. En rela-ción con ello, se ha de puntualizar que la prevalen-cia de inflamación sistémica varía de forma muysignificativa en función del marcador (o combina-ción de marcadores) utilizado. En los ancianos ypacientes con EPOC, la inactividad física es un fac-tor clave en el desarrollo de sarcopenia y, también,un predictor de mortalidad y discapacidad. Las cau-sas y la prevalencia de la inflamación sistémica ylos mecanismos por los que conduce al desgaste mus-cular en los pacientes con EPOC continúan sien-do inciertos, por lo que se precisa más investiga-ción en esta área particular.

Byun MK, Cho EN, Chang J, Ahn CM, Kim HJ.Sarcopenia correlates with systemic inflammation onCOPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017;12:669-75.

EPOC y enfermedad infecciosa

Las trampas extracelulares del neutrófilo se rela-cionan con el grado de gravedad y con la diver-sidad de la microbiota en los pacientes con enfer-medad pulmonar obstructiva crónica. En la últimadécada, las nuevas técnicas independientes de cul-tivo para la identificación microbiana han mostra-do una complejidad en el microbioma bacterianodel tracto respiratorio no apreciada anteriormente.Además, se ha descubierto que el neutrófilo dispo-ne de un mecanismo antimicrobiano de defensa alter-nativo llamado «netosis» a partir del cual puede gene-rar redes extracelulares denominadas trampasextracelulares del neutrófilo o NET (neutrophil extra-cellular traps), compuestas de un esqueleto de áci-do desoxirribonucleico sobre el que se encuentrandiversos componentes citoplasmáticos (entre ellos,diversas enzimas) y nucleares. Las NET son unabarrera física que en muchos casos evita la disemi-nación de los microorganismos e incluso facilita su

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muerte al favorecer una alta concentración local demoléculas antimicrobianas. Lo más importante esque su estructura fibrosa limita el daño al tejidodonde se generan, al restringir el alcance de las molé-culas que son liberadas por el neutrófilo. Los auto-res del estudio que se comenta barajaron la hipóte-sis de que estas NET se asociaran con el grado degravedad de los pacientes con EPOC (de acuerdocon los grupos A, B, C y D de GOLD), y analiza-ron si existía algún tipo de asociación con la com-posición de la microbiota y la función del neutró-filo en la vía respiratoria, en aras de demostrar sipodrían tener un valor predictivo en la progresiónde la enfermedad. Los pacientes del estudio perte-necían a un registro escocés de alergia y enferme-dades respiratorias. Se seleccionaron pacientes conEPOC de más de 40 años, con patrón espiromé-trico obstructivo y diagnóstico clínico de EPOCen fase estable. Se hicieron dos determinaciones deNET en esputo (espontáneo o inducido) y en san-gre en un intervalo de 6 meses. Además de cuanti-ficar las tasas de exacerbaciones en el período deseguimiento, realizaron espirometrías a todos lospacientes y evaluaron su calidad. De los 99 pacien-tes incluidos en el estudio, la mayoría eran exfu-madores, con una edad media de 70 años, un volu-men espiratorio máximo en el primer segundo oFEV1 (forced expiratory volume in 1 second) del 70,3% (±21,7 %) y al menos dos exacerbaciones al año.La mayoría se encontraban en los grupos B y C deGOLD. Dicker et al. concluyeron que las NET en el espu-

to se asociaban con pérdida de la diversidad de lamicrobiota y con alteración de la actividad fagocí-tica del neutrófilo ex vivo. De acuerdo con esto, lamedición de NET en el esputo identifica a lospacientes con función pulmonar deteriorada, peorcalidad de vida y mayor riesgo de exacerbacionesfuturas. Dado que la mayoría de los datos no pudie-ron analizarse longitudinalmente, es imposible con-cluir si la presencia de NET en las muestras bioló-gicas son indicadoras de la progresión de la

enfermedad. Además, los resultados serían más con-sistentes si las muestras de secreciones respiratoriasse hubiesen procesado con técnicas de lavado bron-coalveolar con cepillo telescopado.

Dicker AJ, Crichton ML, Pumphrey EG, Cassidy AJ,Suarez-Cuartin G, Sibila O, et al. Neutrophil extra-cellular traps are associated with disease severity andmicrobiota diversity in patients with chronic obstruc-tive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol. 2017May 13. pii: S0091-6749(17)30746-7.

EPOC y enfermedad cardiovascular

Comorbilidad cardiovascular en pacientes conenfermedad pulmonar obstructiva crónica enCanarias (estudio CCECAN). Datos prelimina-res recientes a nivel regional muestran cómo la pobla-ción general canaria presenta un perfil de riesgo car-diovascular (CV) perjudicial, puesto que en ella sereconocen las mayores tasas a nivel nacional en cuan-to a obesidad, diabetes de tipo 2, dislipidemia e hiper-tensión arterial en población activa por debajo delos 65 años. Para investigar en profundidad estosdatos, Figueira Gonçalves et al. diseñaron un estu-dio en Tenerife que evaluaría la prevalencia de fac-tores de riesgo y comorbilidad CV en una muestrade pacientes canarios diagnosticados de EPOC.Asimismo, la compararon con datos procedentesde la población general canaria, tanto de forma glo-bal como por gravedad de la enfermedad, según losestadios de la GOLD 2009 y las categorías de GOLD2011. De forma secundaria, se comparó la morbi-lidad detectada en estos pacientes con la de unamuestra de población general canaria. Desde el pun-to de vista metodológico, el estudio fue de diseñoobservacional y corte transversal, incorporando unacohorte de pacientes con EPOC (n = 300) y unamuestra de adultos sin enfermedad respiratoria(n = 524) procedente de la cohorte Cardiovascular,Diabetes y Cáncer (CDC) de Canarias. Los 300


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pacientes fueron seleccionados desde las consultasambulatorias de Neumología del Área de Salud deTenerife (en concreto, de la zona sur y metropoli-tana) entre enero de 2012 y diciembre de 2015. Secompararon las dos muestras respecto a la variableriesgo CV mediante análisis bivariante y modelosde regresión logística, y se estimaron los riesgos enrelación con la morbilidad CV de los pacientes conEPOC frente a la del grupo de control. El estudioconcluyó que los pacientes con EPOC residentesen una de las provincias de las islas Canarias mos-traron mayor prevalencia de patología CV inclusodesde los estadios más precoces de la enfermedad.Frente a la población general del archipiélago, lospacientes con EPOC llegaron incluso a quintupli-car el riesgo de presentar dislipidemia (curiosamen-te, respecto a esta entidad, se obtuvo un incremen-to del riesgo cuando se ajustó por edad, sexo yconsumo de tabaco acumulado [odds ratio: 5,04;

intervalo de confianza al 95 %: 2,36-10,74]).Respecto a los factores de riesgo CV, la prevalenciafue superior a la descrita en estudios internaciona-les de similares características, haciéndose especialénfasis en una mayor tasa de hipertensión arterialy dislipidemia. La principal fortaleza del estudio esque las formas más leves de la enfermedad (esta-dios I y II de GOLD 2009) representaron el 57 %de la muestra, lo que afectaría a pacientes que po -drían ser manejados en atención primaria y en losque la comorbilidad CV detectada sería incluso másrelevante.

Figueira Gonçalves JM, Dorta Sánchez R, RodríguezPérez MC, Viña Manrique P, Díaz Pérez D, GuzmánSáenz C, et al. Comorbilidad cardiovascular en pacien-tes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica enCanarias (estudio CCECAN). Clin Investig Arterioscler.2017;29(4):149-56.

t Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas. 1.Nombre del medicameNto Xoterna Breezhaler 85 microgramos/43 microgramos polvo para inhalación (cápsula dura) 2.comPoSiciÓN cUalitatiVa Y cUaNtitatiVa Cada cápsula contiene 143 µg de maleato de indacaterol equivalente a 110 µg de indacaterol y 63 µg de bromuro de glicopirronio equivalente a 50 µg de glicopirronio. Cada dosis liberada (la dosis que libera la boquilla del inhalador) contiene 110 µg de maleato de indacaterol equivalente a 85 µg de indacaterol y 54 µg de bromuro de glicopirronio equiva-lente a 43 µg de glicopirronio. Excipiente(s) con efecto conocido: Cada cápsula contiene 23,5 mg de lactosa (como monohidrato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. Forma FarmacÉUtica Polvo para inhalación (cápsula dura) Cápsulas con tapa de color amarillo transparente y cuerpo incoloro transparente conteniendo un polvo blanco o casi blanco, con el código «IGP110.50» del producto impreso en azul bajo dos barras azules en el cuerpo y el logo de la compañía ( )impreso en negro en la tapa. 4.datoS clÍNicoS 4.1indicaciones terapéuticas Xoterna Breezhaler está indi-cado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento, para el alivio de los síntomas en pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). 4.2 Posología y forma de adminis-tración Posología La dosis recomendada consiste en la inhalación del contenido de una cápsula una vez al día, utilizando el inhalador de Xoterna Breezhaler. Se recomienda que Xoterna Breezhaler se ad-ministre a la misma hora cada día. Si se olvida una dosis, se debe administrar tan pronto como sea posible en el mismo día. Se debe indicar a los pacientes que no se administren más de una dosis al día. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada Xoterna Breezhaler puede utilizarse a la dosis recomendada en pacientes de edad avanzada (a partir de 75 años de edad). Insuficiencia renal Xoterna Breezhaler puede utilizarse a la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal que requieren diálisis, debe utilizarse únicamente si el beneficio esperado supera el riesgo potencial (ver secciones 4.4 y 5.2). Insuficiencia hepática Xoterna Breezhaler se puede utilizar a la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No se dispone de datos sobre el uso de Xoterna Breezhaler en pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo tanto se debe tener precaución en estos pacientes (ver sección 5.2). Población pediátrica No existe una recomendación de uso específica para Xoterna Breezhaler en la población pediátrica (menores de 18 años) para la indicación de EPOC. No se ha esta-blecido la seguridad y eficacia de Xoterna Breezhaler en niños. No se dispone de datos. Forma de administración Para vía inhalatoria exclusivamente. Las cápsulas no deben tragarse. Las cápsulas deben administrarse únicamente con la ayuda del inhalador de Xoterna Breezhaler (ver sección 6.6). Se debe instruir a los pacientes sobre como administrar el medicamento correctamente. A los pacientes que no presenten mejoría en la respiración se les debe preguntar si están tragando el medicamento en lugar de inhalándolo. Para consultar las instrucciones de uso del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6. 4.3 contraindicaciones Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. 4.4 advertencias y precauciones especiales de empleo Xoterna Breezhaler no se debe administrar conjuntamente con medicamentos que contienen otros agonistas beta-adrenérgicos de larga duración o antagonistas muscarínicos de larga duración, grupos farmaco-terapéuticos a los que pertenecen los componentes de Xoterna Breezhaler (ver sección 4.5). Asma Xoterna Breezhaler no se debe utilizar para el tratamiento del asma debido a la ausencia de datos en esta indicación. Los agonistas beta2-adrenérgicos de larga duración pueden aumentar el riesgo de acontecimientos adversos graves, incluyendo muertes, relacionados con el asma, cuando se utilizan para el tratamiento del asma. No para uso agudo Xoterna Breezhaler no está indicado para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo. Hipersensibilidad relacionada con indacaterol Se han notificado reacciones de hipersensibilidad inmediatas tras la administración de indacaterol o glicopirronio, los cuales son los componentes de Xoterna Breezhaler. Si se producen signos que sugieran una reacción alérgica, en particular, angioedema (dificultad para respirar o tragar, hinchazón de la lengua, labios y cara) urticaria o erupción cutánea, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento e instaurar una terapia alternativa. Broncoespasmo paradójico Al igual que con otros tratamientos inhalatorios, la administración de Xoterna Breezhaler puede producir broncoespasmo paradójico que puede ser potencial-mente mortal. Si esto ocurre, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento e instaurar una terapia alternativa. Efectos anticolinérgicos relacionados con glicopirronio Glaucoma de ángulo estrecho No se dispone de datos en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, por lo tanto, Xoterna Breezhaler se debe utilizar con precaución en estos pacientes. Se debe informar a los pacientes a cerca de los signos y síntomas del glaucoma de ángulo estrecho agudo y de que deben interrumpir el uso de Xoterna Breezhaler si se desarrolla alguno de estos signos o síntomas. Retención urinaria No se dispone de datos en pacientes con retención urinaria, por lo tanto, Xoterna Breezhaler se debe utilizar con precaución en estos pacientes. Pacientes con insuficiencia renal grave En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada se observó un aumento promedio moderado en la exposición sistémica total (AUClast) a glicopirronio de hasta 1,4 veces y de hasta 2,2 veces en pacientes con insuficiencia renal grave y enferme-dad renal terminal. En pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada inferior a 30 ml/min/1,73 m2), incluyendo los de enfermedad renal terminal, que requieren diálisis, Xoterna Breezhaler debe utilizarse únicamente si el beneficio esperado supera el riesgo potencial (ver sección 5.2). Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes por la posible aparición de reacciones adver-sas. Efectos cardiovasculares Xoterna Breezhaler debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares (insuficiencia coronaria, infarto agudo de miocardio, arritmias cardiacas, hi-pertensión). Los agonistas beta2-adrenérgicos pueden producir efectos cardiovasculares clínicamente significativos en algunos pacientes, determinado por el incremento de la frecuencia del pulso, la presión sanguínea y/o los síntomas. Si aparecen estos efectos con este medicamento, puede ser necesario interrumpir el tratamiento. Se ha notificado, asimismo, que los agonistas beta-adrenérgicos producen al-teraciones en el electrocardiograma (ECG), como el aplanamiento de la onda T, prolongación del intervalo QT y depresión del segmento ST, si bien se desconoce la significación clínica de estos hallazgos. Por lo tanto, los agonistas beta2-adrenérgicos de larga duración se deben utilizar con precaución en pacientes con conocimiento o sospecha de prolongación del intervalo QT o tratados con medicamentos que afectan al intervalo QT. Los pacientes con cardiopatía isquémica inestable, insuficiencia ventricular izquierda, antecedentes de infarto de miocardio, arritmia (excluyendo fibrilación atrial estable crónica), antecedentes de síndrome de QT largo o aquellos con prolongación del intervalo QTc (>450 ms) (método Fridericia), se excluyeron de los ensayos clínicos, y por lo tanto, no se dispone de experiencia en este grupo de pacientes. Xoterna Breezhaler debe utilizarse con precaución en este grupo de pacientes. Hipocaliemia Los agonistas beta2-adrenérgicos pueden inducir en algunos pacientes una hipocaliemia significativa, capaz de provocar efectos adversos cardiovasculares. El descenso del potasio sérico es generalmente transitorio y no requiere administrar suplementos. En pacientes con EPOC grave, la hipocaliemia puede acentuarse por la hipoxia y por el tratamiento concomitante, lo que puede aumentar la susceptibilidad a las arritmias cardiacas (ver sección 4.5). No se han observado efectos clínicamente relevantes de hipocaliemia en los ensayos clínicos de Xoterna Breezhaler a la dosis terapéutica recomendada (ver sección 5.1). Hiperglucemia La inhalación de dosis elevadas de agonistas beta2-adrenérgi-cos puede inducir un aumento de la glucosa plasmática. Tras el inicio del tratamiento con Xoterna Breezhaler, deben vigilarse estrechamente los niveles de glucosa en sangre en pacientes diabéticos. Durante ensayos clínicos de larga duración, la mayoría de los pacientes tratados con Xoterna Breezhaler experimentaron alteraciones clínicamente considerables de la glucemia (4, 9%) a la dosis recomendada comparado con placebo (2, 7%). No se ha investigado el uso de Xoterna Breezhaler en pacientes con diabetes mellitus no controlada. Alteraciones generales Xoterna Breezhaler se debe utilizar con pre-caución en pacientes con trastornos convulsivos o tirotoxicosis, y en pacientes que responden de forma inusual a los agonistas beta2-adrenérgicos. Excipientes Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. 4.5 interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción La administración concomitante de indacaterol y glicopirronio por vía inhalatoria oral, en condiciones de estado estacionario de ambos componentes, no afectó a la farmacocinética de cada uno de ellos. No se realizaron estudios de interacción específicos con Xoterna Breezhaler. La información sobre el potencial de interacciones está basada en el potencial de cada uno de sus dos componentes. Uso concomi-tante no recomendado Bloqueantes beta-adrenérgicos Los bloqueantes beta-adrenérgicos pueden debilitar o antagonizar el efecto de los agonistas beta2- adrenérgicos. Por ello, Xoterna Breezhaler no debe administrarse junto con bloqueantes beta-adrenérgicos (incluidos colirios) a menos que su uso esté claramente justificado. Cuando sean necesarios, es preferible utilizar bloqueantes beta-adrenérgicos car-dioselectivos, aunque éstos también deben administrarse con precaución. Anticolinérgicos No se ha estudiado la administración concomitante de Xoterna Breezhaler con otros medicamentos conteniendo anticolinérgicos y por lo tanto, no está recomendada (ver sección 4.4). Agentes simpaticomiméticos La administración concomitante de otros agentes simpaticomiméticos (solos o como integrantes de un tratamiento de combinación) puede potenciar los acontecimientos adversos de indacaterol (ver sección 4.4). Precaución necesaria con el uso concomitante Tratamiento hipocaliémico La administración concomitante de tratamiento hipocaliémico con derivados de la metilxantina, corticoides o diuréticos no ahorradores de potasio pueden intensificar el posible efecto hipocaliémico de los agonistas beta2-adrenérgicos, por lo tanto se debe utilizar con precaución (ver sección 4.4). Para tener en cuenta con el uso concomitante Interacciones asociadas al metabolismo y a transportadores La inhibición de los agentes principales del metabolismo de indacaterol, CYP3A4 y la glicoproteína P (P-gp) aumenta hasta dos veces la exposición sistémica del fármaco. La magnitud de la exposición aumenta debido a las interacciones, si bien no afecta a la seguridad de acuerdo con la experiencia adquirida con el tratamiento con indacaterol en los ensayos clínicos de hasta un año de duración y utilizando dosis de hasta el doble de la dosis máxima recomendada de indacaterol. Cimetidina u otros inhibidores del transportador de cationes orgánicos En un ensayo clínico en voluntarios sanos, la cimetidina, un inhibidor del trans-portador de cationes orgánicos, la cual se cree que contribuye a la excreción renal del glicopirronio, incrementó la exposición total (AUC) a glicopirronio en un 22% y disminuyó el aclaramiento renal en un 23%. En base a la magnitud de estos cambios, no se espera una interacción de los fármacos clínicamente relevante cuando el glicopirronio se administra conjuntamente con cimetidina u otros inhibidores del transportador de cationes orgánicos. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No existen datos sobre la utilización de Xoterna Breezhaler en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no su-gieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción a una exposición clínicamente relevante (ver sección 5.3). El indacaterol puede inhibir el parto debido al efecto relajante sobre el músculo liso uterino. Por lo tanto, Xoterna Breezhaler debe utilizarse únicamente durante el embarazo si el beneficio esperado para el paciente justifica el riesgo potencial para el feto. Lactancia Se desconoce si indacaterol, glicopirronio y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacocinéticos/toxicológicos disponibles muestran que indacaterol, glicopirronio y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas lactantes. Únicamente se debe considerar el uso de Xoterna Breezhaler por mujeres en periodo de lactancia, si el beneficio esperado para la mujer es mayor que cualquier posible riesgo para el lactante (ver sección 5.3). Fertilidad Los estudios de reproducción y otros datos en animales no indican ningún problema con respecto a la fertilidad en machos o hembras. 4.7 efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de este medicamento sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, la aparición de mareo puede influir sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver sección 4.8). 4.8 reacciones adversas La presentación del perfil de seguridad está basada en la experiencia con Xoterna Breezhaler y los componentes individuales. Resumen del perfil de seguridad La experiencia de seguridad con Xoterna Breezhaler comprende hasta 15 meses de exposición a la dosis terapéutica recomen-dada. Xoterna Breezhaler mostró un perfil de reacciones adversas similar a los componentes individuales. Como contiene indacaterol y glicopirronio, se puede esperar en la combinación, el tipo y gravedad de las reacciones adversas asociadas con cada uno de estos componentes. El perfil de seguridad se caracteriza por los síntomas beta-adrenérgicos y anticolinérgicos típicos relacionados con los compo-nentes individuales de la combinación. Otras reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el producto (al menos el 3% de los pacientes para Xoterna Breezhaler y también superior a placebo) fueron tos, rinofaringitis y cefalea. Tabla de reacciones adversas Las reacciones adversas detectadas durante los ensayos clínicos y de fuentes post-comercialización se enumeran según la clasificación de órganos del sistema MedDRA (Tabla 1). Dentro de cada clase de órganos del sistema, las reacciones adversas se clasifican por frecuencias, incluyendo primero las más frecuentes. Dentro de cada grupo de frecuen-cias, las reacciones adversas se especifican por orden decreciente de gravedad. Además, la correspondiente categoría de frecuencia para cada reacción adversa se basa en la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). tabla reacciones adversas Reacciones adversas infecciones e infestaciones Infección de las vías respiratorias altas Muy frecuente Rinofaringitis Frecuente infección del tracto urinario Frecuente Sinusitis Frecuente rinitis Frecuente trastornos del sistema inmunológico Hipersensibilidad Frecuente angioedema2 Poco frecuente trastornos del metabolismo y de la nutrición Hiper-glucemia y diabetes mellitus Frecuente trastornos psiquiátricos Insomnio Poco frecuente trastornos del sistema nervioso Mareo Frecuente Cefalea Frecuente Parestesia Rara trastornos oculares Glaucoma1 Poco frecuente trastornos cardiacos Isquemia coronaria Poco frecuente Fibrilación auricular Poco frecuente Taquicardia Poco frecuente Palpitaciones Poco frecuente Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Tos Frecuente Dolor orofaríngeo incluyendo irritación de garganta Frecuente Broncoespasmo paradójico Poco frecuente Disfonía2 Epistaxis Poco frecuente trastornos gastroin-testinales Dispepsia Frecuente Caries dental Frecuente Gastroenteritis Poco frecuente Sequedad bucal Poco frecuente trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Prurito/erupción cutánea Poco fre-cuente trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Dolor musculoesquelético Poco frecuente Espasmos musculares Poco frecuente Mialgia Poco frecuente Dolor en las extremidades Poco frecuente trastornos renales y urinarios Obstrucción de la vejiga y retención urinaria Frecuente trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Pirexia 1 Frecuente Dolor torácico Frecuente Edema periférico Poco frecuente Fatiga Poco frecuente 1 Reacción adversa observada con Xoterna Breezhaler, pero no con los componentes individuales.2 Informes recibidos de la experiencia post-comercialización; sin embargo, las frecuencias se han calculado en base a los datos de los ensayos clínicos. Descripción de reacciones adversas seleccionadas La tos se observó de forma frecuente, pero por lo general era de intensidad leve. Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una

supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. 4.9 Sobredosis No existe información acerca de la sobredosificación clínicamente relevante con Xoterna Breezhaler. Una sobredosis puede producir de forma exagerada los efectos típicos de los estimulantes beta2-adrenérgicos, es decir, taquicardia, temblor, palpitaciones, cefalea, náuseas, vómitos, mareo, arritmias ventriculares, acidosis metabólica, hipocaliemia e hiperglucemia o puede inducir efectos anticolinérgicos, como aumento de la presión intraocular (causando dolor, problemas en la visión o enrojecimiento de los ojos), estreñimiento o dificultades en la micción. Está indicado prescribir tratamiento sintomático y de soporte. En los casos graves, se debe hospitalizar al paciente. Se debe considerar la posibilidad de emplear betabloqueantes cardioselectivos para tratar los efectos beta2-adrenérgicos, pero sólo bajo la supervisión de un médico y con suma precaución ya que los bloqueantes beta-adrenérgicos pueden provocar broncoespasmo. 6. datoS FarmacÉUticoS 6.1 lista de excipientes Contenido de la cápsula Lactosa monohidrato Estearato de magnesio 6.2 incompatibilidades No procede. 6.3 Periodo de validez 2 años El inhalador de cada envase debe desecharse una vez que se hayan utilizado todas las cápsulas. 6.4 Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 25°C. Las cápsulas deben conservarse siempre en el blister original para protegerlas de la humedad y extraerlas sólo inmediatamente antes de usar. 6.5 Naturaleza y contenido del envase El inhalador de Xoterna Breezhaler es de dosis única. El cuerpo del inhalador y el capuchón están fabricados con acrilonitrilo butadieno estireno, los pulsadores están fabricados con metil metacrilato acrilonitrilo butadieno estireno. Las agujas y muelles son de acero inoxidable. Blister uni-dosis perforado de PA/Alu/PVC – Alu. Cada blíster contiene 6 o 10 cápsulas duras. Envase unitario conteniendo 6x1, 12x1, 30x1 o 90x1cápsulas duras, junto con 1 inhalador. Envase múltiple conteniendo 90 (3 envases de 30x1) cápsulas duras y 3 inhaladores. Envase múltiple conteniendo 96 (4 envases de 24x1) cápsulas duras y 4 inhaladores. Envase múltiple conteniendo 150 (15 envases de 10x1) cápsulas duras y 15 inhaladores. Envase múltiple conteniendo 150 (25 envases de 6x1) cápsulas duras y 25 inhaladores. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Debe utilizarse el inhalador que se proporciona con cada nueva prescripción. El inhalador de cada envase debe desecharse una vez que se hayan uti-lizado todas las cápsulas. Instrucciones de uso y manipulación cómo usar su inhalador: retire el capuchón. abra el inhalador: Sujete firmemente la base del inhalador e incline la boquilla. De esta manera se abrirá el inhalador. Prepare la cápsula: Separe uno de los blísteres de la tira de blíster rasgando por la línea de perforación. Coja un blister y despegue la lámina protectora para exponer la cáp-sula. No presione la cápsula a través de la lámina. extraiga una cápsula: Las cápsulas deben conservarse siempre en el blister y extraerlas sólo inmediatamente antes de usar. Con las manos secas, extraiga una cápsula del blister. No trague la cápsula. introduzca la cápsula: Introduzca la cápsula en el compartimiento para la cápsula. No coloque nunca una cápsula directamente en la boquilla. cierre el inhalador: Cierre el inhalador hasta que oiga un «clic». Perfore la cápsula: Sujete el inhalador en posición vertical con la boquilla hacia arriba. Perfore la cápsula presionando firmemente ambos pulsadores al mismo tiempo. Realice esta operación sólo una vez. Deberá oír un «clic» en el momento en que se perfore la cápsula. Suelte completamente los pulsadores. espire: Antes de introducir la boquilla en su boca, espire completamente.No sople dentro de la boquilla. inhale el medicamento: Para inhalar el medicamento profundamente en sus vías respiratorias: Sujete el inhalador como se muestra en la figura. Los pulsadores deben quedar situados a la derecha e izquierda. No presione los pulsadores. Introduzca la boquilla en su boca y cierre los labios firmemente en torno a ella. Inspire de forma rápida y constante y tan profundamente como pueda. No presione los pulsadores. Nota: Cuando inspire a través del inhalador, la cápsula girará en la cámara y usted deberá oír un zumbido. Notará un gusto dulce cuando el medicamento penetre en sus pulmones. Si no oye un zumbido: La cápsula puede estar atascada en el compartimiento. Si esto ocurre: Abra el inhalador y libere la cápsula con cuidado dando golpecitos en la base del mismo. No presione los pulsadores. Inhale el medicamento de nuevo repitiendo los pasos 9 y 10. contenga la respiración: Después de que haya inhalado el medi-camento: contenga la respiración durante un mínimo de 5-10 segundos o todo lo posible mientras no le resulte incomodo, al tiempo que extrae el inhalador de la boca.Seguidamente espire. Abra el inhalador para comprobar si queda polvo en la cápsula. Si queda polvo en la cápsula: Cierre el inhalador. Repita los pasos 9 a 12. La mayoría de las personas son capaces de vaciar la cápsula en una o dos inhala-ciones. información adicional Algunas personas ocasionalmente pueden toser al poco de inhalar un medicamento. En caso de que le ocurra, no se preocupe. Si la cápsula está vacía, es que ha recibido suficiente cantidad de su medicamento. después de que haya acabado de tomar su dosis diaria de Xoterna Breezhaler: Abra de nuevo la boquilla, y elimine la cápsula vacía extrayéndola del compartimiento para la cápsula. Coloque la cápsula vacía en la basura de su casa. Cierre el inhalador y coloque de nuevo el capuchón. No conserve cápsulas sin perforar en el inhalador. 7. titUlar de la aUtori-ZaciÓN de comercialiZaciÓN Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Reino Unido 8. NÚmero(S) de aUtoriZaciÓN de comercialiZaciÓN EU/1/13/863/001-008 9. FecHa de la Primera aUtoriZaciÓN/reNoVaciÓN de la aUtoriZaciÓN 19 septiembre 2013 10. FecHa de la reViSiÓN del teXto 10/2017 La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu 11. Precio Y coNdicioNeS de PreScriPciÓN Y diSPeNSaciÓN. Xoterna Breezhaler 85 microgramos/43 microgramos (30 cápsulas + inhalador) PVP(IVA): 86,02 Euros. Medicamento sujeto a prescripción médica. Reembolsado por el Sistema Nacional de Salud con aportación reducida.

1. Wedzicha JA, Banerji D, Chapman K, Vestbo J, Roche N, Ayers T, et al. Indacaterol–Glycopyrronium versus Salmeterol–Fluticasone for COPD. N Engl J Med 2016;374(23):2222-34. 2. Vogelmeier CF, Bateman ED, Pallante J, Alagappan VK, D’Andrea P, Chen H, et al. Eficacy and safety of once daily QVA 149 compared with twice-daily salmeterol- uticasone in patients with chronic obstructive pulmonary disease (ILLUMINATE): a randomised, double blind, parallel group study. Lancet Respir Med 2013;1(1):51-60.( ) Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad

ÚN ICODob le Broncod i la tador que ha demost rado me jorar los dos objetivos del tratamiento de la EPOC: reducc ión de l a d i s nea y r educc i ón de e x a c e r b a c i o n e s f r e n t e a

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