ispe – mayo, 2014 · productos sólidos fuera del material de envase ciclos de temperatura altas...

Sara Abelaira - ISPE 2014

Estudios de Estabilidad

ISPE – Mayo, 2014

Lic Sara [email protected] / [email protected]


Objetivo de un estudio de estabilidad

Asegurar que la calidad de un producto farmacéutico se mantiene durante el

período de vida útil del producto

Calcular la fecha de expiración de los productos terminados o de

re-análisis de las sustancias activas

Productos farmacéuticosLa fecha colocada en el envase de un producto que designa el tiempo que se

espera que un lote de producto se mantenga dentro de las especificaciones

si se almacena en condiciones definidas. Después de ese tiempo el producto no se

debe utilizar. ICH Q1A(R2)

FECHA DE EXPIRACIÓN (CADUCIDAD)

Conjunto de atributos organolépticos, químicos, físicos y microbiológicos que

aseguran la eficacia, seguridad y aceptación por parte del paciente.

CALIDAD

La especificación se define como un listado de ensayos (atributos), referencias a los

procedimientos analíticos para determinarlos y criterios de aceptación. ICH Q6A


Estudios de estabilidad formal

Tipos de estudios de estabilidad

Estudiosa largo plazo

Estudios acelerados

Estudiosde estrés

Condiciones habituales de

almacenamiento

Condiciones exageradas de

almacenamiento

Condiciones severas

Condiciones más severas que los estudios acelerados Estudios de estabilidad a la luz Productos sólidos fuera del material de envaseCiclos de temperatura Altas temperaturas / humedades

25°C

40°C

30°C

40°C

5°C

25°C

40%HR

≤ 25%HR


Estabilidad y ciclo de vida de un producto

Preclínica Fase 1 Fase 2 Fase 3 Post-registroInvestigación

5 años 2 - 3 años 1 año 2 años 3 añosTotal 14 años+ evaluación(1-2 años)

10.000sustancias

250sustancias

10 sustancias 1

MAA / NDAIMPD / IND


Estabilidad y ciclo de vida de un producto

Selección de la sustancia candidata

Desarrollo farmacéutico y caducidad de los productos clínicos

Estudios de estabilidad primaria

Monitorear y confirmar la

caducidad propuesta

Estrés

Largo plazo y acelerados

EstrésEstrés



Preclínica Fase 1 Fase 2 Fase 3 Post-registroInvestigación

5 años 2 - 3 años 1 año 2 años 3 añosTotal 14 años+ evaluación(1-2 años)

MAA / NDAIMPD / IND


Estudios a largo plazo y acelerados

Zona climática Definición

Condición de almacenamiento

I Clima moderado 21°C/45%HR

II Clima subtropical y mediterráneo 25°C/60%HR

III Clima cálido seco 30°C/35%HR

IVa Clima cálido húmedo 30°C/65%HR

IVb Clima cálido muy húmedo 30°C/75%HR

Concepto de zonas climáticasGrimm, Storage conditions for estabilidad testing,

Drugs Made in Germany, (29), 39-47 (1986)

Qué condiciones de temperatura y humedad?

Almacenar en condiciones definidas y analizar la calidad luego del

almacenamiento

WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2, Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished

pharmaceutical products



Concepto de zonas climáticas

Qué condiciones de temperatura y humedad?

Almacenar en condiciones definidas y analizar la calidad luego del

almacenamiento

Argentina 25°C/60%HRBolivia 30°C/70%HR o 30°C/75%HRBrasil 30°C/75%HRColombia 30°C/75%HREcuador 30°C/65%HR Mexico 25°C/60%HREuropa 25°C/60%HRU.S.A. 25°C/60%HRAustralia 25°C/60%HR o 30°C/65%HRNueva Zelanda 25°C/60%HR o 30°C/65%HRJapón 25°C/60%HRMalasia 30°C/75%HRVietnam 30°C/75%HR







http://www.who.int/medicines/publications/pharmprep/pdf_trs953.pdf#page=101


Estudios de estabilidad

Estudios de estrés

Informes de estabilidad

Regulaciones relacionadas


Conceptos fisicoquímicos..

Instrucciones de almacenamiento


Velocidad con la cual cambia la concentración de una sustancia que interviene en la reacción

La sustancia puede ser un reactivo o un producto de la reacción

Conceptos fisicoquímicos

A + B C

k t d

C d

t d

B d-

t d

A d- v

Velocidad de reacción

Molecularidad

Número de moléculas de cuya colisión es necesaria para producir la reacción

Orden de reacción

Número de moléculas de cuya concentración depende la velocidad de reacción

Orden de reacción y molecularidad

Orden cero

Primer orden

Segundo orden


v = k


t k - C C 0

t

C - C k 0

k t d

xd- v

k

C 0.1 t 0

90%

Es independiente de la concentración de los reactivos


tiempoco

ncen

traci

ón m = - k

Co

Reacciones de orden cero

|k| = conc / tiempo

Reacciones de pseudo orden cero


v = k [A]



Es proporcional a la concentración de uno de los reactivos

t k - C ln C ln 0

C

C ln

t

1 k 0

xk t d xd-

v

k

0.105 t90%

tiempo

ln c

once

ntra

ción m = - k

ln Co

Reacciones de primer orden

|k| = 1 / tiempo

Reacciones de pseudo primer orden


v = k [A]²



tiempo1/

C m = k

1/Co

La velocidad de la reacción es proporcional a la concentración de

dos reactivos o a la segunda potencia de uno de ellos

2 xk t d xd-

v

C 1

- C 1

t 1

k0

t k C 1

C 1

0

090% C k 9

1 t

Reacciones de segundo orden

|k| = 1 / conc * tiempo


Conceptos fisicoquímicosReacciones complejas

Reacciones consecutivas

k k’A B C

Reacciones reversibles

k

k’

A B

Reacciones paralelas

AB

C

k

k’


Conceptos fisicoquímicosAnálisis de un casoUn producto contiene 100% de ingrediente activo (Co). Luego de 1 año de almacenamiento a 25°C, la concentración del principio activo es X% (C)Determinar k y la concentración esperable después de 3 años suponiento cinéticas de orden cero, primer orden y segundo orden.

C = 75 %

k C a 3 años

Orden cero

Primer orden

Segundo orden

C = 85 %

k C a 3 años

Orden cero

Primer orden

Segundo orden

C = 90 %

k C a 3 años

Orden cero

Primer orden

Segundo orden

C = 95 %

k C a 3 años

Orden cero

Primer orden

Segundo orden


Conceptos fisicoquímicosAnálisis de un caso

t k - C C 0

t

C - C k 0

t k - C ln C ln 0

C

C ln

t

1 k 0

C 1

- C 1

t 1

k0

t k C 1

C 1

0

Orden cero Primer orden Segundo orden

|k| = 1 / conc * tiempo|k| = 1 / tiempo|k| = conc / tiempo


Conceptos fisicoquímicosDeterminar el orden de reacción

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 5 10 15 20 25 30 35

orden 0 primer orden segundo orden

C

tiempo


0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

4,5

2,26E-03 2,31E-03 2,36E-03 2,41E-03 2,46E-03 2,51E-03 2,56E-03

ln k

1/T (°K)


(-Ea/RT) eA k =

Velocidad de reacción y temperatura

Ecuación de Arrhenius

m = -Ea / R

70°C60°C

50°C

25°C

ln k = ln A – Ea/RT

ln A



05

101520253035404550

14 16 18 20 22 24 kcal/mol

mes

es a

25°

C

12

1 semana equivale a

70°C

50°C

60°C

40°C

Velocidad de reacción y temperatura

Ecuación de Arrhenius

(-Ea/RT) eA k =

T

1 -

T

1

R

Ea-

k

k ln

121

2

El rango habitual de Ea es de 12 a 24 kcal/molPromedio de aprox. 19 – 20 kcal /mol


Conceptos fisicoquímicosVelocidad de reacción y temperatura

Ecuación de ArrheniusVelocidades relativas de reacción

t°C 12 kcal/mol 15 kcal/mol 20 kcal/mol

25°C 1 1 1

30°C 1.4 1.5 1.8

40°C 2.6 3.4 5.1

50°C 4.8 7.1 13.7

60°C 8.4 14.3 34.8

70°C 14.2 27.7 84.0

(-Ea/RT) eA k =

T

1 -

T

1

R

Ea-

k

k ln

121

2




Ecuación de ArrheniusIncremento relativo de velocidad de reacción


30 - 40°C 1.9 2.2 2.9

40 - 50°C 1.8 2.1 2.7

50 - 60°C 1.8 2.0 2.6

60 - 70°C 1.7 1.9 2.4

(-Ea/RT) eA k =

T

1 -

T

1

R

Ea-

k

k ln

121

2




Δt 2Q =(∆T /10)

Q10 = k(T+10) / kT

T/10)(10Δt QQ ∆=

Coeficiente de Temperatura (Q10)

Incremento relativo de velocidad de reacción


30 - 40°C 1.9 2.2 2.9

40 - 50°C 1.8 2.1 2.7

50 - 60°C 1.8 2.0 2.6

60 - 70°C 1.7 1.9 2.4



Extrapolando de 70°C a 40°C



Δt 2Q =(∆T /10)

Q10 = k(T+10) / kT

T/10)(10Δt QQ ∆=

8 2 Q 0/10)(30 3

1 semana (7días) a 70°C = 56 días ~ 2 meses3 semanas (21 días) a 70°C = 168 días ~ 6 meses1

Meses a 40°C equivalentes

1 semana 3 semanas 6 semanas 12 semanas

70°C 1.9 5.6 11.2 22.4

60°C 0.9 2.8 5.6 11.2

50°C 0.5 1.4 2.8 5.6

1. Reynolds, Alsante y col (Glaxo y Pfizer) Available guidance and best practices for conducting forced degradation studies, Pharmaceutical Technology, Feb 2002, 46


Extrapolando de 70°C a 25°C



Δt 2Q =(∆T /10)

Q10 = k(T+10) / kT

T/10)(10Δt QQ ∆=

22.6 2 Q 5/10)(45 4

1 semana (7días) a 70°C = 158 días ~ 5 meses 3 semanas (21 días) a 70°C = 479 días ~ 16 meses

Meses a 25°C equivalentes

1 semana 3 semanas 6 semanas 12 semanas

70°C 5.3 15.8 31.7 63.4

60°C 2.6 7.9 15.8 31.7

50°C 1.3 4.0 7.9 15.8


Conceptos fisicoquímicosAnálisis de casos


A cuántos meses a 25°C equivalen...

6 semanas a 65°C

12 semanas a 55°C

24 semanas a 45°C



Ingredientes activo farmacéutico (API)

Período de tiempo en el cual se espera que el API se mantenga dentro de sus especificaciones si se lo almacena en condiciones definidas.

Pasado ese período los APIs destinados a la elaboración de un lote de producto se deben analizar para demostrar que cumple con las especificaciones y utilizar inmediatamente.

Un lote de API puede ser re-analizado varias veces siempre que continúe cumpliendo las especificaciones.

Si la sustancia es lábil podría ser más apropiado establecer una fecha de caducidad.

Período de tiempo en el cual se espera que el FPP se mantenga dentro de especificaciones si se lo almacena correctamente.

Después de ese tiempo el producto no se debe utilizar.

Productos farmacéutico terminado (FPP)

Período de re-análisis Período de caducidad

Fecha de re-análisis Fecha de caducidad

Objetivo


Estudios a largo plazo y aceleradosSelección de los lotes

Como mínimo 3 lotes Mínimo a escala piloto 2 lotes si los APIs son estables (OMS, 2009) Misma ruta de síntesis que los lotes de

producción

Como mínimo 3 lotes Mínimo 2 lotes en escala piloto 2 lotes si la formulación es convencional y los

APIs son estables (OMS, 2009) Misma formula que los lotes de producción Si es posible los tres lotes deberían

elaborarse con diferentes lotes de APIs Cada concentración y cada tamaño de envase

individualmente a menos que se apliquen diseños reducidos (bracketing o matrixing)

Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)

Proceso que sea representativo y que simule la producción comercial

Proceso que sea representativo y que simule la producción comercial.

Escala piloto 1/10 o 100.000 comprimidos



Se analizan solo las muestras de los extremos (concentración, tamaño de envase, llenado)

Mismos excipientes

Series de formulaciones homólogas

Series no homólogas con justificación


Bracketing

conc 5 mg 15 mg 20 mg

Lotes 1 2 3 1 2 3 1 2 3

tamaño 30 cc X X X X X X

90 cc

200 cc X X X X X X



Los resultados de un subgrupo representan a todas las muestras al tiempo dado

Análisis completo (todos los factores) al fin de la estabilidad (y/o tiempo de registro)


Matrixing

conc 5 mg 15 mg 20 mg

Tamaño A B C A B C A B C

Lote 1 E1 E2 E2 E1 E1 E2



meses 0 3 6 9 12 18 24 36

E1 x x x x x x x

E2 x x x x x x

E3 x x x x x x


Estudios a largo plazo y aceleradosSistema de envase y cierre

Envase y cierre propuesto para el almacenamiento y distribución

O que lo simule

Sistema de envase y cierre propuesto para la comercialización

Incluir el envase secundario y el rótulo(si es apropiado)

Producto fuera de su envase inmediato(estudio de estrés)

Producto en otro material de envase(estudio de estabilidad de soporte)





200 300 400 500 600 nm

10

40

50

60

70

80

30

20

% T

incoloro ámbar

Transmisión de luz de folia de PVC




Velocidad de transmisión del vapor de aguaen g/m2/día a 90%HR

Aclar® (Honeywell) es policlorotrifluoroetileno (PCTFE)

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5

Aluminio

Aclar 22C

PVC 80g/ PVDC

Aclar 22A

Aclar 33C

PVC 60g/ PVDC

PVC 40g/ PVDC

PP

PVC




Permeabilidad al oxígenoen g. mm / m2.día

0 50 100 150 200 250 300

Vidrio

PET

PVC

PP

HDPE

Poliestireno

LDPE


Estudios a largo plazo y aceleradosAlmacenamiento


Diferentes orientaciones (parado / invertido)

EMA, Guideline on the pharmaceutical quality of inhalation and nasal products, June 2006

FDA Guideline, Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension,and Spray Drug Products — Chemistry, Manufacturing, and ControlsDocumentation, June 2002

WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products



Temperatura: t ± 2°C

Humedad: H ± 5%

Informar excursiones mayores a 24 horas


Acceso restringido Sistema de alarmas Frecuencia de mantenimiento (1, 3 o 6 meses) Frecuencia de cualificación (cada 6 o 12 meses) Frecuencia de mapeo de temperatura y humedad (cada 12, 24 meses o frente a un cambio)Control de cambios Tiempos de muestreo (± 1 día) Tiempos de análisis (2 a 8 semanas dependiendo del tiempo de almacenamiento)



25°C/60%HR --- 3 6 9 12 18 24 36 48 60

Condición de largo plazo (meses)

Condición intermedia (meses)

Condición acelerada (meses)

30°C/65%HR --- 3 6 9 12

40°C/75%HR 1 3 6

Condiciones de almacenamiento y frecuencia de análisis


Registro en países de zonas climáticas I y II



Condición acelerada (meses)

30°C/65%HR --- 3 6 9 12

40°C/75%HR 1 3 6

18 24 36 48 60

Condición de largo plazo (meses)

30°C/75%HR --- 3 6 9 12 18 24 36 48 60

Condicion de largo plazo en zona climática IVb (meses)

(zona climática IVa)

ICHQ1F

Almacenamiento


Registro en países de zonas climáticas III y IV

OMS 2009




Condición acelerada (meses)40°C/75%HR 1 3 6

25°C/60%HR --- 3 6 9 12 18 24 36 48 60

Condicion de largo plazo en zona climática I y II (meses)

Almacenamiento


Registro en todo el mundo

30°C/75%HR --- 3 6 9 12 18 24 36 48 60

Condición de largo plazo en zona climática IVb / condición intermedia (meses)



Estudio Condiciones Período mínimo

Largo plazo 25 ± 2°C / 60 ± 5% HR o30 ± 2°C / 75 ± 5% HR o30 ± 2°C / 65 ± 5% HR

12 meses

Intermedia 30 ± 2°C / 75 ± 5% HR o30 ± 2°C / 65 ± 5% HR

6 meses

Acelerada 40 ± 2°C / 75 ± 5% HR 6 meses


/ 12 meses

Cambio significativo en la condición acelerada 5% de cambio respecto del valor inicial Producto de degradación excediendo el límite No se cumplen los criterios de descripción o de

funcionalidad No se cumplen los criterios de pH No se cumplen los criterios de disolución en

12 unidades

No se cumplen los criterios de algún parámetro

Período mínimo al momento de registro, caso general


Almacenamiento



Largo plazo 25 ± 2°C / 60 ± 5% HR o30 ± 2°C / 75 ± 5% HR o30 ± 2°C / 65 ± 5% HR

12 meses

Intermedia 30 ± 2°C / 75 ± 5% HR o30 ± 2°C / 65 ± 5% HR

6 meses

Acelerada 40 ± 2°C / 75 ± 5% HR 6 meses


APIs conocidos y estables en formulaciones convencionales

/ 6 meses

Período mínimo al momento de registro, caso general


ICHQ1C

OMS (2009)

Almacenamiento

Nuevos productos con APIs conocidos



Período mínimo al momento de registro, almacenamiento refrigerado


Largo plazo 5 ± 3°C 12 meses

Acelerada 25 ± 2°C / 60 ± 5% HR o30 ± 2°C / 75 ± 5% HR o30 ± 2°C / 65 ± 5% HR

6 meses

Menores tiempos de almacenamiento en condiciones aceleradas si hay cambios

significativos


Almacenamiento



Período mínimo al momento de registro, almacenamiento en freezer


Largo plazo -20 ± 5°C 12 meses

Evaluar el efecto de excursiones a mayores

temperaturas


Almacenamiento



Envases semipermeables

Estudio CondicionesPeríodo mínimo

Largo plazo 25 ± 2°C / 40 ± 5% HR o30 ± 2°C / 35 ± 5% HR

12 meses

Intermedia 30 ± 2°C / 65 ± 5% 6 meses

Acelerada 40 ± 2°C / < 25% HR 6 meses

5% de pérdida de agua se considera un cambio significativo

AlternativaDeterminar el valor de pérdida

de agua por cálculo

Productos farmacéutico terminado (FPP)Ingredientes activo farmacéutico (API)

Almacenamiento

Condiciones y períodos mínimos



Productos farmacéutico terminado (FPP)Ingredientes activo farmacéutico (API)

Almacenamiento

Envases semipermeables

Condición de baja humedad

Condición alternativa

Relación de pérdida de agua

25°C / 40 %HR 25°C / 60 %HR 1.5

30°C / 35 %HR 30°C / 65 %HR 1.9

30°C / 35 %HR 30°C / 75 %HR 2.6

40°C / < 25 %HR 40°C / 75 %HR 3.0

5% de pérdida de agua se considera un cambio significativo

AlternativaDeterminar el valor de pérdida

de agua por cálculo


Estudios a largo plazo y aceleradosEspecificaciones

EspecificacionesGuía ICHQ6A

Estándar de calidad que “se negocia” con la autoridad sanitaria durante la etapa de

registro

Ensayos universalesEnsayos específicos

Descripción detallada de los métodos para analizar los parámetros

Límites dentro de los cuales deben estar los parámetros para que el

material pueda ser aprobado

Listado de ensayos (atributos)

Criterios de aceptación

Procedimientos




Ensayos Universales

Atributos susceptibles al cambio durante el almacenamiento y quepuedan influir en la calidad, seguridad, eficacia y aceptabilidad

Identificación

Valoración

Impurezas

Identificación

Valoración

Impurezas

Impurezas orgánicasImpurezas inorgánicasSolventes residuales

Descripción Descripción

Productos de degradación




Ensayos Universales

Impurezas


Cada impureza identificada especificada

Cada impureza no identificada especificada

Alguna impureza no especificada (≤ umbral de identificación)

Sumatoria de impurezas

ICHQ3A(R2) ICHQ3B(R2)

Cada producto de degradación identificado especificado

Cada producto de degradación no identificado especificado

Alguna producto de degradación no especificado (≤ umbral de identificación)

Sumatoria de productos de degradación



Ensayos Universales


Máximadosis

Umbral de Informe

Umbral deIdentificación

Umbral de Cualificación

≤ 2 g/día 0.05 % 0.10 % o1.0 mg / día

0.15% o1.0 mg / día

> 2 g/día 0.03 % 0.05 % 0.05 %

Máxima dosis diaria Umbral de informe≤ 1 g 0.1 %> 1 g 0.05 %

Máxima dosis diaria Umbral de identificación

< 1 mg 1.0 % o 5 µg / día

1 mg – 10 mg 0.5 % o 20 µg / día

> 10 mg – 2 g 0.2 % o 2 mg / día

> 2 g 0.10 %

Impurezas

Máxima dosis diaria Umbral de cualificación< 10 mg 1.0 % o 50 µg / día

10 mg – 100 mg 0.5 % o 200 µg / día

> 100 mg – 2 g 0.2 % o 3 mg / día

> 2 g 0.15 %




Ensayos Universales


Impurezas

QL: 0.04%DL: 0.02%

FPP dosis diaria máxima: 50 mg / díaUmbral de informe: 0.1 %Umbral de identificación: 0.2 %Umbral de cualificación: 0.5 %

1.2≤ 0.1≤ 0.1≤ 0.1≤ 0.1≤ 0.1≤ 0.1≤ 0.10.2≤ 0.1≤ 0.10.30.7≤ 0.1≤ 0.1≤ 0.1≤ 0.1≤ 0.1≤ 0.1> UI

IdentificarCualificar

> QL

2.111< DL0.076< QL< DL0.080< QL< DL0.1510.1420.0800.3200.673< DL0.0950.060< QL0.0820.131

%RRT

2.188Sumatoria0.0012.00UNK0.0761.90UNK0.0251.85H0.0111.80G0.0801.30UNK0.0291.10UNK0.0090.95F0.1510.80E0.1420.75UNK0.0800.60UNK0.3200.55UNK0.6730.49D0.0150.45UNK0.0950.25C0.0600.20B0.0310.15UNK0.0820.12A0.1310.10UNK




Ensayos Específicos

Color de la soluciónClaridad de la solución

pH de la soluciónPunto de fusión

Tamaño de partículasContenido de agua

Ensayos microbiológicos

ComprimidosDisoluciónContenido de aguaDurezaEnsayos microbiológicos


Examen visual del material de envaseEnsayos de funcionalidad (si es aplicable)

Cápsulas de gelatina duraDisoluciónContenido de aguaFragilidadEnsayos microbiológicos









Líquidos orales (soluciones)Formación de precipitadoClaridad de la soluciónpHViscosidadContenido de conservadorContenido de antioxidantesExtractablesEnsayos microbiológicosEfectividad de los conservadores










Líquidos orales (suspensiones)pHViscosidadContenido de conservadorContenido de antioxidantesExtractablesDispersibilidadTamaño de partículasDisoluciónEnsayos microbiológicosEfectividad de los conservadores










Aerosoles para inhalar y nasalesUniformidad de dosisNúmero de actuaciones por contenedorDistribución de tamaño de partículasEvaluación microscópicaContenido de agua (si aplica)Pérdida de pesoPeso de la actuaciónExtractables y lixiviablesCorrosión de las superficies del envaseControl microbiológico










Inyectables unidosisColorClaridad (soluciones)Partículas extrañaspHEsterilidad / ensayo de integridad del envase1

Endotoxinas bacterianas


1. FDA Guidance. Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products, Feb 2008



Procedimientos analíticos

Indicadores de estabilidad

Validados

EspecificidadLinealidadExactitudPrecisión

Límite de cuantificación (impurezas)Límite de detección (impurezas)

Robustez

ICHQ2(R1)



Estudios a largo plazo y aceleradosEvaluación de los datos


No es necesario hacer análisis estadístico si los datos muestran muy baja degradación y poca variabilidad

85

90

95

100

105

110

115

0 5 10 15 20 25 30 35 40

tiempo (meses)

Val

ora

ció

n (

%)

Lote 1 Lote 2 Lote 3

Análisis estadístico ICHQ1E




Determinar el período de re-análisis (o el período de caducidad) como el tiempo en el cual el límite al 95% de confianza de la curva promedio intercepta al criterio de aceptación

Análisis estadístico

Valo

raci

ón (

%)

85

90

95

100

Tiempo (meses)0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Intervalo de confianza al 95%95% de probabilidad que la recta predicha se ubique dentro del intervalo de confianza

ICHQ1E






Valo

raci

ón (

%)

85

90

95

100

Tiempo (meses)0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Intervalo de predicción al 95%95% de los valores están dentro del intervalo

ICHQ1E





Determinar las pendientes y los interceptos

Combinar los resultados de los tres lotes si no se rechaza la hipótesis de igualdad (p > 0.25)

Si p< 0.25 utilizar el lote que presente el período menor (caso peor)

Análisis estadístico ICHQ1E





Pendiente comúnIntercepto común

Pendiente común Intercepto diferente

Pendiente diferenteIntercepto común

85

88

90

93

95

98

100

103

105

0 10 20 30 40 50 60

85

88

90

93

95

98

100

103

105

0 10 20 30 40 50 60

85

88

90

93

95

98

100

103

105

0 10 20 30 40 50 60

ICHQ1E




Extrapolación del período de caducidad / re-análisis

Cambio significativo6 meses a 40/75?

Datos cambian en el tiempo?

Extrapolación 2XNo exceder 12 meses

NO

NO

ICHQ1E

30 meses18 meses

24 meses12 meses

36 meses24 meses

48 meses36 meses

18 meses9 meses

12 meses6 meses

Extrapolar hastaDatos hasta

Extrapolación 2X




Cambio significativo6 meses a 40/75?

Datos cambian en el tiempo?

Extrapolación 2XNo exceder 12 meses

Análisis estadístico?

Si se justificaExtrapolación 2X

No exceder 12 meses

Cambio significativo 12 meses a 30/75?

Análisis estadístico?

Si se justificaExtrapolación 1.5X

No exceder 6 meses

No es posible extrapolarSI SI

NO

NO

SI

NO

SI

ICHQ1EExtrapolación del período de caducidad / re-análisis

SI


Estudios a largo plazo y aceleradosProtocolo de estabilidad


Condiciones (temperatura y humedad)

Lotes en estudio

Tiempos de muestreo

Procedimientos de análisis (referencia)

Envase/s / orientaciones

(si aplica)


Estudios de estabilidad en uso


Productos para reconstituir

Productos multidosis cuando se abre el envase

Definir el período de uso / tiempo después de reconstitución

Simular el uso del producto por el paciente en la práctica

Mínimo dos lotes (recién elaborado y cerca de la fecha de caducidad)

Análisis al inicio / medio / fin del uso

Parámetros susceptibles al cambio, ensayos microbiológicos, ensayo de efectividad de los agentes conservadores


Estudios de estabilidad a granel


Validar el proceso de elaboración

Justificar el transporte del producto a granel

En cámaras climáticas / condiciones ambientales según el caso


Después de la aprobación?


Monitorear si se modifica el período de caducidad propuesto en lotes futuros

Se requiere protocolo e informe de estabilidad

El protocolo de estabilidad puede ser diferente al protocolo de los lotes primarios

Mínimo un lote por año, de cada potencia y cada tipo de envase

Investigar tendencias atípicas o cambios significativos no esperables

Programa de monitoreo continuo (ongoing) de estabilidad

Monitorear si se modifica el período de re-análisis propuesto en lotes futuros

Se requiere protocolo e informe de estabilidad

El protocolo de estabilidad puede ser diferente al protocolo de los lotes primarios

Mínimo un lote por año

Investigar tendencias atípicas o cambios significativos no esperables




Cambios

Proceso de fabricación

del FPP

Material de envase

primario

Proceso de fabricación del API

Composición del FPP




Cambios

Tipo II

Tipo IB

Tipo IA

Cambios mayoresPueden producir

sustanciales efectos adversos

Cambios moderadosPueden producir

moderados efectos adversos

Cambios menoresPueden producir mínimos

efectos adversos

EU USA

Annex 6, WHO Technical Report Series 943, 2007, Guidance on variations to a prequalified product dossier

Cambios mayores

Cambios menores

OMS

EMA Guideline on stability testing for applications for variations to a marketing authorization, May/2005FDA Guidance for Industry: Changes to an Approved NDA or ANDA, April 2004


Estudios de estrés

Determinar poder indicador de estabilidad de los métodos analíticos

Identificar productos de degradación potenciales Elucidar las vías de degradación Evaluar estabilidad intrínseca de la sustancia

Estudios acelerados y de largo plazo Establecer la fecha de caducidad (o período de re-análisis) Establecer las condiciones de almacenamiento Seleccionar el material de envase primario Desarrollar las especificaciones Determinar los productos de degradación significativos

Determinar poder indicador de estabilidad de los métodos analíticos

Identificar productos potenciales y vías de degradación inherentes al producto terminado

Estudiar compatibilidad con excipientes Seleccionar la formulación Evaluar la estabilidad del producto en

condiciones más severas que los estudios acelerados



Estudios de estrésBenchmarking

* Alsante, Martin y Baerschti, (Pfizer, KMR, E. Lilly), A Stress Testing Benchmarking Studies, Pharm Tech, Feb 2003

Fotoestabilidad

Oxidación

Hidrólisis ácida / alcalina

Temperatura / humedad

APIs 95% de las compañías consultadas

Fotoestabilidad

Oxidación


FPPs

90% de las compañías consultadas

Producto terminado o mezclas de sustancia activa y excipientes (incluyendo cápsulas

de gelatina y componentes de las cubiertas, si corresponde)


Estudios de estrésEstudios de degradación forzada de la sustancia activa

Temperatura y humedad

Envase: frasco abierto / cerrado

Temperatura: 50 a 70°C

Humedad: 25 a 75%

Máxima duración: 3 a 12 semanas

Cuantificación: sustancia activaproductos de degradaciónpureza enantiomérica*DSC/difracción de RX*contenido de agua** si es aplicable

Es el proceso de sumar la concentración de sustancia activa y de productos de degradación

para evaluar cuán cercana es la suma al 100% del valor inicial, considerando el magen de error del

método analítico. [Q1A(R2)]

Homogeneidad del pico (DAD / MS)

Balance de masa

Cantidad de energía equivalente a 6 meses a 40°C

2. Baerstchi (E. Lilly) Trends in Analytical Chemistry, Vol. 25, No. 8, 2006

No hay balance de masa2

1. Baertschi, Pharmaceutical Stress Testing: Predicting Drug Degradation, Taylor & Francis, New York, USA, 2005.

Degradar hasta 5 – 20%1



Hidrólisis ácida / alcalinaEnvase: frasco cerrado

Muestra: solución acuosasolución agua : co-solvente

Alcoholes

Cosolventes

Ibuprofenácido isobutil fenil propiónico

CH3OH

CH3

OCH3

Éster metílico

CH3O

CH3

OCH3

CH3



Hidrólisis ácida / alcalinaEnvase: frasco cerrado

Muestra: solución acuosasolución agua : co-solvente

Alcoholes Acetonitrilo

Cosolventes

Skibic, Baertschi y col, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2010

Duloxetina

S

O

N+ CH3

H H

Formilduloxetina

S

O

NCH3

O H



Hidrólisis ácida / alcalina


Balance de masa

Envase: frasco cerrado

Muestra: solución acuosasolución agua : co-solventesuspensionesdiferentes valores de pH

Temperatura: ambiente a 60°Cneutralizar luego del tratamiento

Máxima duración: 2 semanas

Cuantificación: sustancia activaproductos de degradaciónpHpureza enantiomérica** si es aplicable

Alcoholes Acetonitrilo

DimetilsulfóxidoDioxano

HCl 0.01N / 0.1NNaOH 0.01N / 0.1N

pH 3 – 9 (buffers)

-9,5

-9,0

-8,5

-8,0

-7,5

-7,0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

pH

log

k (s

-1)

Paracetamol

Cosolventes pHs

Degradar hasta 5 – 20%



Oxidación


Balance de masa

Envase: frasco cerrado

Muestra: solución acuosasolución agua : co-solvente (ACN)suspensionescon agua oxigenada 0.02 – 1%

Temperatura: ambiente a 30°C

Máxima duración: 2 días

Cuantificación: sustancia activaproductos de degradaciónpureza enantiomérica** si es aplicable

Terminadores de cadena1

AIBN (azobis isobutironitrilo)ACVA (ácido azobis cianovalérico)

Otros reactivosMetales: Cu(II)Cl2 o Fe(III)Cl3

Fenton: Fe(II)Cl2 / Fe(II)SO4 / H2O2

Degradar hasta 5 - 20%

1. K.M. Alsante et al. / Advanced Drug Delivery Reviews 59 (2007) 29–37



Fotólisis


Balance de masa

Envase: frasco cerrado (cuarzo) / abiertocontrol oscuro

Muestra: sólido ysolución (ACN) / suspensión

Temperatura: 25°C

Máxima duración: luz visible3 ICH (1.2 millones de luz hora)luz UV3 ICH (200 watt-hora/m2)

Cuantificación: sustancia activaproductos de degradaciónpureza enantiomérica** si es aplicable

Metanol produce radicales metoxilo por

exposición a la luz

Estudios confirmatorios con niveles ICH de

exposición

Degradar hasta 5 - 20%


Estudios de estrésFotoestabilidad de los APIs y FPPs


Degradación forzada

Estudio confirmatorio

Condiciones más severas que las de ICH Evaluar la fotosensibilidad en forma global Validar los métodos analíticos Elucidar las vías de degradación

1 lote Opción 1: Fuente combinando visible y UV

Estándar D65, “outdoor” (ISO 10977)/ ID65, “indoor” Opción 2: Dos fuentes: lámpara UV cercano (320 a 400 nm)

tubo fluorescente cubriendo la luz visible Exposición: Luz visible: 1.2 millones de lux hora

Luz UV: 200 watt-hora/m2

Sin envase

Con envase primario

Con envase primario y secundario

ICHQ1B


Estudios de estrésEstudios de estrés del producto terminado

Identificar los productos de degradación

Validar los métodos de análisis

Acompañar al desarrollo de la formulación

Evaluar el efecto de excursiones cortas durante el

almacenamiento y la distribución


Estudios de estrésEstudios de estrés del producto terminado

Evaluar el efecto de excursiones cortas durante el

almacenamiento y la distribución

66 % “warm”30 a 40°C

8 % “CRT”26% “excessive heat”

> 40°C

*Okeke, Bailey, Medwick, Grady, Pharmacopeial Forum, 23(3), 4155–4182 (May–June 1997).

Efectos térmicos en la distribución y envío de productos*


Estudios de estrés

FPP en frasco abierto a 40/75

FPP en frasco abierto o cerrado a mayores temperaturas

Predicción del periodo de caducidad

Compatibilidad con excipientes

Selección de la formulación más estable

Selección del material de envase primario

Degradación forzada

Condiciones similares a los de API


Hidrólisis

Oxidación

Temperatura y humedad

Siempre incluya un placebo!

Estudios de estrés del producto terminado


Estudios de estrés

Ciclos de 24 horasTemperaturas entre 25 y 40°C, 5 veces en cada condición (2)

Ciclos de 12 horasTemperaturas entre freezer y 40°Durante 4 semanas (1)

Bajas temperaturas

3 horas en freezer (varias orientaciones) (2)

Ciclos de temperatura

2. EMA, Guideline on the pharmaceutical quality of inhalation and nasal products, June 2006

1. FDA Guideline, Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products — Chemistry, Manufacturing, and ControlsDocumentation, June 2002



Estudios de estrés

* Stability program for the distribution of drug products, Lucas, Bishara, Seevers (E. Lilly), Pharmaceutical technology, July 2004, 68

Condiciones de almacenamiento Ciclos recomendados

Temperatura ambiente controlada (20 a 25°C)

-20°C por dos días seguido de40°C / 75% HR por dos días

Refrigerado (2 – 8°C) -20°C por dos días seguido de25°C / 60% HR por dos días

Freezer (-20 -10°C) - 20°C por dos días seguido de5°C por dos días

Repetir las condiciones hasta cumplir 3 ciclos


Ciclos de temperatura*


Estudios de estrés

Condiciones de almacenamiento Stress recomendado

Temperatura ambiente controlada (20 a 25°C)

-20°C por dos días60°C / 75% HR por dos días

Refrigerado (2 – 8°C) -20°C por dos días40°C / 75% HR por dos días

Freezer (-20 -10°C) 25°C / 60% HR por dos díasSe podrían usar diseños alternativos si los resultados de desarrollo demuestran que el producto es inestable a temperaturas extremas


* Stability program for the distribution of drug products, Lucas, Bishara, Seevers (E. Lilly), Pharmaceutical technology, July 2004, 68

Excursiones cortas de temperatura*



25°C/60% HR (largo plazo)40°C/75%HR (acelerado)

Almacenar a 20-25°C (68-77°F)Excursiones permitidas entre 15 y 30°C (59-86°F)*

No requiere instrucciones de almacenamiento

No almacenar por encima de 25°C

30°C/65% HR (largo plazo)40°C/75%HR (acelerado)


No requiere instrucciones de almacenamiento

25°C/60% HR (largo plazo)30°C/65%HR (intermedia)

No almacenar porencima de 25°C


25°C/60% HR (largo plazo) No almacenar por encima de 25°C


USA1 EMA2 OMS3

1.USP 35, <1079> Good storage practices, General notices2.EMA Guideline on declaration of storage conditions, November, 20073.WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2, Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products

Almacenamiento a temperatura ambiente




* Exposiciones cortas a temperaturas hasta 40°C (104°F) podrían tolerarse si la temperatura cinética media no excede 25°C (77°F)



5°C (largo plazo)Almacenar en refrigerador, 2° a 8°C (36° a 46°F)

Almacenar en heladeraAlmacenar y transportar en heladera**

Almacenar en heladera

Debajo de ceroAlmacenar en freezer, -25° a -10°C(-13° a -14°F)

Almacenar en freezer

Almacenamiento a otras temperaturas

Almacenar en freezerAlmacenar y transportar en freezer**

** Solamente cuando es crítico


USA1 EMA2 OMS3



Sensibilidad a la humedad Almacenar en lugar secoMantener en el envase original para proteger dela humedad

Sensibilidad a la luz Proteger de la luz

Otras instrucciones de almacenamiento

Mantener en el envase original para proteger dela luz

Sensibilidad a bajas temperaturas

No refrigerarNo refrigerar no congelar


Almacenar en lugar seco

Proteger de la luz



Usar dentro de los XX días/meses de haber abierto el envasePeríodo de uso

USA1 EMA2 OMS3




Módulo 2Tabla de contenido

IntroducciónResúmenes

Módulo 3CMC

Módulo 4Informes

no clínicos

Módulo 5Informes clínicos

ResumenCMC, 2.3 Resumen

No clínico, 2.6

Visión generalNo clínico, 2.4

Visión general

Clínica, 2.5

ResumenClínico, 2.7

Introducción, 2.2

Tabla de contenido, 2.1

Módulo 1Información

administrativa regional

Tabla de contenido de la presentación,

1.1

CTD

no CTD

Documento Técnico Común CTD





3.2.S.1 Información general de la sustancia activa

3.2.S.2 Fabricación de la sustancia activa

3.2.S.3 Caracterización de la sustancia activa

3.2.S.4 Control de la sustancia activa

3.2.S.5 Testigos de referencia de la sustancia activa

3.2.S.6 Material de envase de la sustancia activa

3.2.S.7 Estabilidad de la sustancia activa

3.2.P.1 Composición del producto terminado

3.2.P.2 Desarrollo farmacéutico

3.2.P.3 Elaboración del producto terminado

3.2.P.4 Control de los excipientes

3.2.P.5 Control del producto terminado

3.2.P.6 Testigos de referencia del producto terminado

3.2.P.7 Material de envase del producto terminado

3.2.P.8 Estabilidad del producto terminado

Módulo 3, Química, manufactura y control (CMC)



3.2.S.7.1 Resumen de estabilidad y conclusionesTipos de estudios realizadosResumen de los resultadosPeríodo de reanálisisInstrucciones de almacenamiento

3.2.S.7.2 Protocolo y compromiso de estabilidad

3.2.S.7.3 Resultados de estabilidadResultados de los estudiosInformación sobre los métodos analíticos utilizados


3.2.P.8.1 Resumen de estabilidad y conclusionesTipos de estudios realizadosResumen de los resultadosPeríodo de caducidadPeríodo de uso (si es aplicable)Instrucciones de almacenamiento

3.2.P.8.2 Protocolo y compromiso de estabilidad

3.2.P.8.3 Resultados de estabilidadResultados de los estudiosInformación sobre los métodos analíticos utilizados


Documentos de estabilidad





Compromiso de estabilidad

Continuar los estudios hasta el período de re-análisis propuesto

Incluir lotes en escala productiva (1, 2 o 3 lotes según el caso)

Mismo protocolo de estabilidad que los lotes primarios

Continuar los estudios hasta el período de caducidad propuesto

Incluir lotes en escala productiva (1, 2 o 3 lotes según el caso)

Mismo protocolo de estabilidad que los lotes primarios


USA

Unión Europea

Regulaciones internacionales

• European commission (EC)

• European Federation of Pharmaceutical Industry Association (EFPIA)

• Food & Drug Administration (FDA)

• Pharmaceutical Research y Manufacturers of America (PhRMA)

Japón

• Ministry of Health y Welfare (MHW)

• Japanese Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA)

Armonizar los requisitos para el registro de productos

farmacéuticosReducir la duplicación de

ensayos en la investigación y desarrollo de nuevas

sustancias terapéuticas

ICHhttp://www.ich.org

International conference on Harmonization (ICH)








Guías de Calidad (Q)Q1 EstabilidadQ2 Validación analíticaQ3 ImpurezasQ4 FarmacopeasQ5 Calidad de productos biotecnológicosQ6 EspecificacionesQ7 Buenas prácticas de fabricaciónQ8 Desarrollo farmacéuticoQ9 Análisis de riesgo de calidadQ10 Sistemas de calidadQ11 Desarrollo y elaboración de principios activos









Guías de EstabilidadQ1A(R2) Estudios de estabilidad de ingredientes

activos y productos terminados

Q1B Fotoestabilidad

Q1C Estudios de estabilidad de nuevas formas de dosificación

Q1D Matrixing y bracketing

Q1E Evaluación de los datos de estabilidad

Q1F Estudios de estabilidad en zona climática IV




Guía de Estabilidad Q1A (R2)Estudios de estabilidad de ingredientes activos y productos terminadosEstudios de estrés (APIs)1 loteEfecto de la temperatura, humedad, hidrólisis, fotólisis, oxidación

Estudios largo plazo y acelerados3 lotes (envase comercial)2 escala piloto (mínimo)

EspecificacionesFísicas, químicas, fisicoquímicas y microbiológicasProcedimientos analíticos validados e indicadores de estabilidad

DefinicionesFecha de caducidad (productos)Período de reanálisis (APIs)Balance de masa Escala pilotoDatos de soporte

Condiciones de almacenamiento25 ± 2°C/60 ± 5%HR o 30 ± 2°C/65 ± 5%HR (condición de largo plazo)30 ± 2°C/65 ± 5%HR (condición intermedia)40 ± 2°C/75 ± 5%HR (condición acelerada)Excursiones fuera del rango no deben exceder las 24 horasOtras condiciones: refrigeradas, freezer, envases semipermeablesConcepto de cambio significativoTiempo mínimo de almacenamiento al registro: 12 meses (largo plazo) / 6 meses (intermedia) / 6 meses (acelerada)Compromiso de estabilidad

Frecuencia de almacenamientoLargo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 mesesIntermedia: 0, 6, 9 y 12 meses (cambios significativos en condiciones aceleradas)Aceleradas: 0, 3 y 6 meses

Evaluación de los datos de estabilidadEvaluación estadística, combinar los datos si p > 0.25Límite de confianza del 95% para calcular la fecha de caducidad




Guía de Estabilidad Q1BFotoestabilidadDos tipos de estudiosDegradación forzada y estudios confirmatorios

Evaluación sistemática de la sensibilidad a la luzEnsayar la sustancia activa y el producto fuera de su material de envaseSi es necesarioEnsayar el producto en su material de envase primarioSi es necesario Ensayar el producto en su material de envase secundarioFuentes de luzControlar la temperatura o incluir un control oscuroOpción 1: D65, estándar “outdoor”(ISO 10977) / ID65 estándar “indoor”Opción 2: Luz fluorescente artificial y luz UV entre 320 y 400 nmExposiciónEstudios confirmatorios, no menos de 1.2 millones de lux hora y no menos que 200 watt hora/m²Actinómetro de quinina para monitorear exposición




Guía de Estabilidad Q1CEstudios de estabilidad de nuevas formas de dosificaciónDefiniciónUna nueva forma de dosificación se define como un producto de una forma farmacéutica diferente, que contiene la misma sustancia activa que un producto aprobado.Estas nuevas formas farmacéuticas pueden tener la misma o diferente vía de administración (por ejemplo: oral a parenteral), pueden tener la misma o diferente funcionalidad (por ejemplo: comprimidos de liberación inmediata a comprimidos de liberación modificada)

Condiciones Se utilizan las mismas condiciones que para la guía ICHQ1(R2).En ciertos casos podrían aceptarse tiempos menores de almacenamiento a la hora del registro:6 meses (largo plazo) 6 meses (acelerada)



Regulaciones internacionalesInternational conference on Harmonization (ICH)

Guía de Estabilidad Q1DMatrixing y Bracketing

Diseños completos y reducidosDiseño completo: todas las combinaciones de factores se analizan en todos los puntos de muestreoDiseños reducidos: las muestras correspondientes a alguna combinación de factores no se analiza. Se aplica cuando se evalúan varios factores en el curso de los estudios de estabilidad.

BracketingSe analizan solamente las muestras de los extremos (concentración, tamaño del envase / volumen de llenado)Se asume que la estabilidad de las muestras intermedias está representada por la de las muestras en los extremos.Caso típico: comprimidos o cápsulas que elaboran desde una misma mezcla.

MatrixingSe analiza un subgrupo del número total de muestras posibles en un determinado punto de muestreo. En el siguiente se analiza otro subgrupo. El diseño asume que la estabilidad de cada subgrupo de muestras es representativa de la estabilidad del producto.



Guía de Estabilidad Q1EEvaluación de los resultados de estabilidad


Diagrama de flujo para evaluar los períodos de caducidad y re-análisis Almacenamiento a temperatura ambiente o refrigerada (no freezer)

Evaluación de los datosPara APIs y FPPs que se intenta almacenar a temperatura ambientePara APIs y FPPs que se intenta almacenar en heladeraPara APIs y FPPs que se intenta almacenar en freezer

Análisis estadístico de los datosPeríodo de caducidad (re-análisis): el/los límites de confianza inferior y/o superior interceptan el criterio de aceptaciónEnsayo de covarianza para evaluar si es posible combinar los datos (poolability)


Regulaciones internacionalesInternational conference on Harmonization (ICH)

Guía de Estabilidad Q1FEstudios de estabilidad en zonas climáticas III y IVNota explicando los motivos de la eliminación de la guía en el sitio de ICH30 ± 2°C/65 ± 5%HR (condición de largo plazo propuesta por ICH)30 ± 2°C/75 ± 5%HR (condición de largo plazo propuesta por la OMS)

ICH decide que la condición intermedia es30 ± 2°C/65 ± 5%HR

Las agencias regulatorias decidieron que se podrían utilizar condiciones más estrictas, por ejemplo30 ± 2°C/75 ± 5%HR


Regulaciones internacionalesOrganización mundial de la salud (OMS – WHO)

WHO expert committee on specifications for pharmaceutical preparations, Report 953 (2009)

Estudios de estrés (APIs)1 loteEfecto de la temperatura, humedad, hidrólisis, fotólisis, oxidaciónSe acepta información de literaturaEstudios largo plazo y acelerados3 lotes (envase comercial), 2 escala piloto (mínimo)Productos estables: 2 lotesEspecificacionesFísicas, químicas, fisicoquímicas y microbiológicasEjemplos por forma farmacéuticaProcedimientos analíticos validados e indicadores de estabilidadEnsayo de PET al fin de estabilidadOtrosEstabilidad en usoVariacionesEstudios post registroInstrucciones de almacenamiento

Condiciones de almacenamiento25 ± 2°C/60 ± 5%HR o 30 ± 2°C/65 ± 5%HR o 30 ± 2°C/75 ± 5%HR (largo plazo)30 ± 2°C/65 ± 5%HR (intermedia)40 ± 2°C/75 ± 5%HR (acelerada)Diferentes orientacionesExcursiones fuera del rango no deben exceder las 24 horasOtras condiciones: refrigeradas, freezer, envases semipermeablesEstudios de fotoestabilidad en un lote (de acuerdo a ICH Q1BConcepto de cambio significativoTiempo mínimo de almacenamiento al registro: 12 meses o 6 meses para productos estables (largo plazo) / 6 meses (intermedia) / 6 meses (acelerada)Compromiso de estabilidad

Frecuencia de análisisLargo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 mesesIntermedia: 0, 6, 9 y 12 meses (cambios significativos en condiciones aceleradas)Aceleradas: 0, 3 y 6 mesesMatrixing y bracketing son aceptables si se justificanEvaluación de los datos de estabilidadEvaluación estadística, combinar los datos si p > 0.25Límite de confianza del 95% para calcular la fecha de caducidad


Regulaciones internacionalesUSA

Estudios a largo plazo, acelerados y de estrésFDA Draft Guidance for Industry Stability Testing of Drug Substances and Drug Products, June 1998

Utiliza las Guías ICH Q1 (A-E)

USP 35, <1079> Good Storage and Shipping Practices

USP 35, <1150> Pharmaceutical Stability

USP 35, <1191> Stability Considerations in Dispensing Practices

USP 35, General Notices


Regulaciones internacionalesUSA

USP 35, General NoticesTemperaturas de almacenamientoFreezer: -25 y -10° (13 a 14°F).

Frío (cold): Cualquier temperatura < 8° (46°F)

Heladera: 2 y 8°C (36 y 46°F)

Fresco (cool): 8 y 15°C (46 y 59°F)

Temperatura fría controlada 2 y 8° (36a 46°F), excursiones entre 0 y 15°C (32 y 59°F) temperatura cinética media no es mayor que 8°C (46°F) Picos hasta 25°C (77°F) hasta 24 horas

Temperatura ambiente: temperatura en el lugar de trabajo

Temperatura ambiente controlada: 20 y 25°C (68 y 77°F); temperatura cinética no es mayor a 25°Cexcursiones entre 15 y 30°C (59 y 86°F) Picos hasta 40°C hasta 24 horas

Cálido (warm): 30 y 40°C (86 y 104°F)

Calor excesivo (excessive heat): > 40°C (104°F)

Lugar seco (dry place): < 40% HR en promedio


Regulaciones internacionalesEU

Estudios a largo plazo, acelerados y de estrésUtiliza las Guías ICH Q1 (A-E)

EMA Guideline on stability testing: Stability testing of existing active substances and related finished products. Dec 2003, revised 2007

Estudios de estabilidad en usoGuidance on In-use Stability Testing of Human Medicinal Products, March 2001


Estudios de estabilidad del API: Estrés, acelerados y a largo plazo

Estudios de estabilidad de producto terminado

Lotes3 lotes (envase comercial)Escala pilotoTres primeros lotes comerciales


Evaluación de los datosEvaluación estadística de los datos de largo plazoLímite de confianza al 95% para calcular la caducidad

Condiciones de almacenamiento25 ± 2°C/60 ± 5%HR (largo plazo)30 ± 2°C/65 ± 5%HR (intermedia es opcional)40 ± 2°C/75 ± 5%HR (acelerada es opcional)Otras condiciones: refrigerador, freezer, envases semipermeablesCambio significativoTiempo mínimo al registro: 12 meses (largo plazo) y 6 meses (acelerado)Expiración inicial a confirmar con datos a largo plazo

Frecuencia de análisisLargo plazo: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 mesesAcelerada: 0, 3 y 6 meses

OtrosEstabilidad en uso de productos reconstituidos

Disp 3555/96, Estudios de estabilidad para los productos del Mercosur

Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT)

Argentina

http://www.anmat.gov.ar

Regulaciones sudamericanasZona climática II (25°C/60%HR), OMS 953 (2009)Farmacopea Nacional Argentina (FNA) 7 ed capitulo <1040>


Regulaciones sudamericanas

Brazil

Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA)

http://anvisa.gov.br

Estudios de estabilidad del API: RDC 45 (8/2012)


Lotes3 lotes (envase comercial)Escala pilotoSólidos concentraciones < 0.99 mg/dosis requieren escala comercial

EspecificacionesFísicas, químicas, fisicoquímicas y microbiológicasProcedimientos analíticos validados e indicadores de estabilidadListado de parámetros recomendados

Zona climática IVB (30°C/75%HR), OMS 953 (2009)Res RE 1/2005, Guía para realizar estudios de estabilidad

Condiciones de almacenamiento30 ± 2°C/75 ± 5%HR (largo plazo)40 ± 2°C/75 ± 5%HR (acelerado)No se requiere control de humedad para ciertos productosOtras condiciones: refrigerador, freezer, envases semipermeablesTiempo mínimo al registro: 12 meses (largo plazo)Expiración inicial a confirmar con datos a largo plazo

Frecuencia de análisisLargo plazo: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 mesesAcelerada: 0, 3 y 6 meses

OtrosEstabilidad en uso (productos reconstituidos, comprimidos efervescentes)Instrucciones de almacenamientoEstudios on-going en BrasilBracketing y matrixing

Guía de Fotoestabilidad (2005)




Lotes3 lotes (envase comercial)Escala piloto


OtrosEstabilidad en uso (productos reconstituidos)BracketingVariaciones

Zona climática IVa (30°C/65%HR), OMS 953 (2009)Res 1773/2006 Guía de Estudios de Estabilidad

Condiciones de almacenamiento25 ± 2°C/60 ± 5%HR (largo plazo)30 ± 2°C/65 ± 5%HR (intermedia)40 ± 2°C/75 ± 5%HR (acelerada)Se aceptan condiciones más estrictasExcursiones fuera del rango no deben exceder las 24 horasOtras condiciones: refrigerador, freezerCambio significativoTiempo mínimo al registro: 6 meses, (3 meses para APIs estables) Expiración inicial a confirmar con datos a largo plazo

Frecuencia de análisisLargo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 mesesAcelerado: 0, 1, 2 y 3 meses

Chile

Instituto de Salud Pública (ISP)

http://www.ispch.cl/

Estudios de estabilidad del API: Estudios de estrés para los nuevos APIs

Anexo: Listado de principios activos resistentes y lábiles (2007)




Lotes3 lotes (envase comercial)2 escala piloto (mínimo)2 lotes (API estables)


OtrosEstabilidad en uso (productos reconstituidos y multidosis)FotoestabilidadEstudios de estabilidad “on-going”Matrixing y BracketingInstrucciones de almacenamiento (WHO, 2009)Variaciones

Zona climática IVb (30°C/75%HR), OMS 953 (2009)Nueva guía de estabilidad(Septiembre/2011), anterior Res 2514/95

Condiciones de almacenamiento30 ± 2°C/75 ± 5%HR (largo plazo)40 ± 2°C/75 ± 5%HR (acelerado es opcional)Excursiones fuera del rango no deben exceder las 24 horasOtras condiciones: refrigerador, freezer, envases semipermeables, orientacionesIntegridad del material de envase a 37°C, HR > 75% Cambio significativoTiempo mínimo al registro: 6 meses (APIs estables) o 12 mesesExpiración inicial a confirmar con datos a largo plazo de lotes comerciales

Frecuencia de análisisLargo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 mesesAcelerado: 0, 3 y 6 meses

Evaluación de los datosEvaluación estadística de los resultados a largo plazo, combinación de los lotes si p > 0.25Límite de confianza del 95% para calcular la caducidad

Colombia

Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y

Alimentos (INVIMA)

http://www.invima.gov.co

Estudios de estabilidad del API: Estrés, acelerados y a largo plazo




Lotes3 lotes (mínimo)

EspecificacionesFísicas, químicas, fisicoquímicas y microbiológicas

Evaluación de los datosDiscusión estadística si es necesario

Zona climática IVa (30°C/65%HR), OMS 953 (2009)Reg oficial 335 (2010) y Documentación Requerida para el Registro

Condiciones de almacenamiento30 ± 2°C/70 ± 5%HR (largo plazo)

40 ± 2°C/75 ± 5%HR durante 6 meses o45 ± 2°C/75 ± 5%HR durante 3 meses (acelerado)

Otras condiciones: refrigerado

Tiempo mínimo al registro: 12 meses

Los estudios de largo plazo deben prolongarse hasta la fecha de caducidad propuesta

Frecuencia de análisisLargo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 meses

Acelerado: 0, 3 y 6 meses o 0, 1, 2 y 3 meses

OtrosEstabilidad en uso (productos reconstituidos y multidosis)

Ecuador

Instituto Nacional de Higiene y Medicina tropical “Leopoldo

Izquieta Pérez” (INHMT)

http://www.inh.gob.ec/



Peru

Dirección General de Medicamentos, Insumos y

Drogas (DIGEMID)

http://www.digemid.minsa.gob.pe/


Lotes3 lotes (envase comercial)Escala piloto o industrial2 lotes para APIs estables


OtrosEstabilidad en uso (productos reconstituidos)Bracketing y MatrixingEstudios “ongoing” (APIs inestables)Instrucciones de almacenamientoVariaciones

Zona climática IVb (30°C/75%HR), OMS 953 (2009)Dir 031-MINSA/DIGEMID-V-01 (2009) Estudios de Estabilidad

Condiciones de almacenamiento30 ± 2°C/65 ± 5%HR (largo plazo)40 ± 2°C/75 ± 5%HR (acelerado es opcional)No se requiere control de humedad para ciertos productosOtras condiciones: refrigerador, freezer, envases semipermeablesCambio significativoTiempo mínimo al registro: 6 mesesCaducidad tentativa a confirmar con datos de largo plazo

Frecuencia de análisisLargo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 meses (esquema reducido para APIs estables)

Acelerado: 0, 3 y 6 meses (o 0, 2, 4 y 6 meses)

Evaluación de los datosEvaluación estadística de los datos de largo plazoLímite de confianza del 95% para calcular la caducidad



Venezuela

Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel”

http://www.inhrr.gob.ve/

Estudios de estabilidad del API: información de estabilidad para APIs nuevos


Lotes3 lotes (envase comercial)

Escala piloto o comercial


Evaluación de los datosEvaluación estadística de los datos de largo plazoLímite de confianza del 95% para calcular la caducidad

Zona Climática IV (30 ± 2°C/70 or 75 ± 5%HR), OMS 953 (2009)Norma de la Junta Revisora de Productos Farmacéuticos, cap IX (1998)

Condiciones de almacenamiento30 ± 2°C/70 ± 5%HR (largo plazo)estudios acelerados para fecha de caducidad tentativa

Sólidos: 40 ± 2°C/80 ± 5%HR or 45 ± 2°C/90 ± 5%HR

Líquidos: 3 meses at t ≥ 45°C (productos conocidos)

Condiciones ICH también son aceptables

Tiempo mínimo al registro: 6 mesesCaducidad tentativa a confirmar con datos de largo plazo

OtrosMediciones por triplicado, informar promedio y SDEstabilidad en uso (productos reconstituidos y multidosis)Variaciones

ispe – mayo, 2014 · productos sólidos fuera del material de envase ciclos de temperatura altas...

Documents