investigación y ciencia 267 - diciembre 1998

ASI SE DESARROLLAN LAS EXTREMIDADES

GALAXIAS OCULTAS TRAS LA VIA LACTEA

INFORME ESPECIAL: GARANTIA DE PRIVACIDAD EN INTERNET

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00267 OBRAS DE ARTE MICROBIANO

DICIEMBRE 1998800 PTAS.

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Diciembre de 1998 Nmero 267

PARIDAD

CARGA-PARIDAD

CARGA

Galaxias ocultas tras la Va LcteaRene C. Kraan-Korteweg y Ofer Lahav

Nuestra galaxia cubre ms del 20 por ciento del cielo e impide a los astrnomos ver el cosmos que hay detrs de la misma. Celados por el velo de estrellas se encuentran el Gran Atractor, que conduce buena parte del universo cercano hacia la direccin de Hidra, y una galaxia enana, instalada en el interior de los brazos espirales de la Va Lctea.

Estrgenos de diseoV. Craig Jordan

Los frmacos MSRE protegen contra el cncer de mama, el cncer de endometrio, la osteoporosis y las enfermedades del corazn. Curiosamente, su versatilidad proviene de una capacidad ajustada de forma sutil para bloquear el efecto de las hormonas estrgenas en algunas clulas, mientras lo imitan en otras.

Arquitectura molecular de la extremidad de vertebradosJavier Capdevila, Concepcin Rodrguez Esteban y Juan Carlos Izpisa Belmonte

Cmo se coordinan las clulas de un embrin humano para formar un brazo o una pierna? El avance en el conocimiento de los mecanismos moleculares que controlan el crecimiento y la formacin de patrn en las extremidades de vertebrados arroja nueva luz sobre cuestiones cruciales en biologa del desarrollo.

Asimetra entre materia y antimateriaHelen R. Quinn y Michael S. Witherell

Los gigantescos aceleradores de partculas elementales conocidos como fbricas de mesones B que estn a punto de entrar en funcionamiento determinarn pronto si el modelo estndar de la fsica puede explicar por qu la antimateria es mucho menos abundante en el universo que la materia corriente.

CIENCIA EN IMAGENES

El arte de los microorganismosEshel Ben-Jacob y Herbert Levine

Al igual que los copos de nieve, las colonias de bacterias y de amebas que se desarrollan en un cultivo pueden crear figuras de complejidad inesperada: puntos, bandas, ramas y rizos. Esas formas bellsimas reflejan las estrategias que adoptan los organismos para sobrevivir en condiciones cambiantes.

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Secretos de las mixinasFrederic H. Martini

Viscosa. Ciega. Voraz. Y con una antigedad de cientos de millones de aos. No estamos aludiendo a ningn monstruo del bestiario de la fantasa cientfica. Hablamos de la mixina, un animal marino que habita en las grandes profundidades y nos introduce en los orgenes de los animales con crneo, anteriores a los que desarrollaron una columna vertebral.

INFORME ESPECIAL

Seguridad informtica e InternetNunca ha sido tan aguda la necesidad de salvaguardar los sistemas informticos y los archivos que contienen. Los autores, expertos en seguridad, describen las herramientas con las que intrusos y piratas por una parte, y los administradores de sistemas por otra, se enfrentan en un duelo de ingenios, para ocuparse despus de los sistemas de encriptacin con los que proteger los datos reservados de las miradas de espas y curiosos.

De cmo ir por lana a un sistema informtico... y salir trasquiladoCarolyn P. Meinel

As funciona la seguridad informtica

CortafuegosWilliam Cheswick y Steven M. Bellovin

Certificados digitalesWarwick Ford

La caja de arena de JavaJames Gosling

Criptografa para InternetPhilip R. Zimmermann

Contra una criptografa reglamentadaRonald L. Rivest

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Diciembre de 1998 Nmero 267

Edicin espaola de

SECCIONES

4 HACE...

38 CIENCIA Y SOCIEDAD

82 TALLER Y LABORATORIO

84 JUEGOS MATEMTICOS

86 NEXOS

88 LIBROS

91 INDICE ANUAL

INVESTIGACION Y CIENCIA

DIRECTOR GENERAL Francisco Gracia Guilln EDICIONES Jos Mara Valderas, director ADMINISTRACIN Pilar Bronchal, directora PRODUCCIN M.a Cruz Iglesias Capn Bernat Peso Infante SECRETARA Purificacin Mayoral Martnez EDITA Prensa Cientfica, S. A. Muntaner, 339 pral. 1.a 08021 Barcelona (Espaa) Telfono 93 414 33 44 Telefax 93 414 54 13

SCIENTIFIC AMERICAN

EDITOR IN CHIEF John Rennie BOARD OF EDITORS Michelle Press, Managing Editor; Philip M. Yam, News Editor; Ricki L. Rusting, Timothy M. Beardsley y Gary Stix, Associate Editors; W. Wayt Gibbs, Senior Writer; Kristin Leutwyler, On-Line Editor; Mark Alpert, Carol Ezzell; Alden M. Hayashi; Madhusree Mukerjee; George Musser; Sasha Nemecek; David A. Schneider y Glenn Zorpette; Marguerite Holloway, Steve Mirsky y Paul Wallich, Contributing EditorsPRODUCTION Richard SassoCHAIRMAN AND CHIEF EXECUTIVE OFFICER John J. HanleyCO-CHAIRMAN Rolf GrisebachPRESIDENT Joachim P. Rosler

PROCEDENCIA DE LAS ILUSTRACIONES

Portada: Eshel Ben-Jacob

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Fuente

Don DixonRodrigo A. Ibata, Rosemary F. G. Wyse y Richard W. Sword (arriba), Michael Goodman (abajo)Dwingeloo Obscured Galaxy Survey Team, Shaun Hughes y Steve J. Maddox, Isaac Newton Telescope (arriba), Rene C. Kraan-Korteweg, Patrick A. Woudt y Patricia A. HenningRichard Porcas, cortesa del Observatorio Nacional de RadioastronomaTsafrir S. Kolatt, Avishai Dekel y Ofer LahavTim MooreJohn W. KarapelouTomo NarashimaAshley Pike, Univ. de York; adaptacin de Andrzej M. Brzozowski et al. (Nature, 16 de octubre de 1997)Johnny Johnson; fuente: Instituto Nacional del CncerP. Motta (fotografas), Johnny Johnson (grfico)D. BromhallJ. Capdevila, C. Rodrguez Esteban y J. C. Izpisa BelmonteJ. Capdevila, C. Rodrguez Esteban y J. C. Izpisa Belmonte; Cheryll Tickle (arriba, panel intermedio en b)J. Capdevila, C. Rodrguez Esteban y J. C. Izpisa BelmonteCortesa de Juan BotasJ. Capdevila, C. Rodrguez Esteban y J. C. Izpisa BelmonteSlim FilmsCentro del Acelerador Lineal de StanfordCortesa de Eshel Ben-JacobElena O. Budrene (a-d), Eshel Ben-Jacob (derecha), James A. Shapiro (abajo)Felice FrenkelCortesa de Cornells J. Weijer (arriba), cortesa de Ray Goldstein (abajo)Rob WoodWilliam C. OberJana Brenning y William C. Ober (arriba), Jason Grow y John B. Heiser (abajo)Dusan PetricicSlim FilmsJeff BriceDmitry KrasnySlim FilmsIan WorpoleBryan ChristieDusan Petricic

COLABORADORES DE ESTE NUMERO

Asesoramiento y traduccin:

Mnica Murphy: Galaxias ocultas tras la Va Lctea; Juan Carlos Rodrguez Rubio: Estrgenos de diseo; Juan Pedro Campos: Asimetra entre materia y antimateria; J. Vilardell: El arte de los microorganismos, Hace... y Taller y laboratorio; Joandomnec Ros: Secretos de las mixinas; Luis Bou: De cmo ir por lana a un sistema informtico... y salir trasquilado, Criptografa para Internet y Juegos matemticos; Angel Garcimartn: As funciona la seguridad informtica; Jos M. Valderas Martnez: Nexos.

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Difusin controlada

4 INVESTIGACIN Y CIENCIA, diciembre, 1998

...cincuenta aos

SONDEOS DE OPININ. Por mu-cho que se hayan equivocado George Gallup, Elmo Roper y otros encues-tadores en sus predicciones respecto a las ltimas elecciones [Harry S. Truman frente a Thomas E. Dewey], no hay socilogo que crea que las encuestas de opinin pblica hayan perdido crdito en la interpretacin de la realidad social. El chasco electoral de 1948 tuvo al menos dos efectos saludables: 1) puso de manifiesto que la encuesta est lejos de ser una ciencia exacta (lo que evidentemente necesitaba una corroboracin pblica) y 2) obligar a unas reglas ms rigu-rosas en los procesos de sondeo.

PESCADO. Reaccionando a la doble presin de las necesidades alimenta-rias mundiales y de los graves excesos de la sobrepesca, los expertos del sector respaldan el uso genera-lizado de abonos para acelerar el desarrollo de los peces. Hace unos dos aos un bilogo escocs abon con superfosfato y nitrato sdico un brazo cerrado del Mar del Norte, con lo que aument extraordinariamente la vegetacin disponible y la poblacin de pe-ces. En unos experimentos simi-lares con peces de agua dulce, el Instituto Politcnico de Alabama emple una mezcla de nitrgeno, fsforo y potasio. Por veinte d-lares de abono, la produccin de peces se quintuplic.

AFICIN AL ALCOHOL. Los hombres reaccionan de una forma muy diversa ante el alcohol. En cierto estudio efectuado con nios de cuatro a diez aos de edad, se puso de manifiesto diferencias inherentes en el gusto por el alco-hol. En su mayora no encontraron agradable su sabor, pero a un ocho por ciento de los nios les encant unas soluciones que se les dio a probar y que contenan hasta un 50 de alcohol.

...cien aos

EL CNCER EN AUMENTO. Actualmente en Inglaterra muere de cncer cuatro veces y me-

dia ms de gente que hace medio siglo, afirma W. Roger Williams en The Lancet. Probablemente en esta expansin del cncer no haya causa ms importante que el exceso de alimentacin. Numerosos indicios apuntan a que el consumo glotn de carne probablemente resulte muy daino. Las estadsticas revelan que el consumo de carne ha alcanzado la asombrosa cifra de ms de 59 kg por persona y ao, lo que viene a doblar de lejos la ingesta de medio siglo atrs. No hay duda de que intervienen otros factores, entre los cuales me inclino a citar la falta de ejercicio y el deficiente consumo de verduras.

ASIMETRA CRIMINAL. Por su-puesto, los antroplogos forenses han observado al asesino de la em-peratriz de Austria para estudiarlo

cientficamente. El cuerpo del crimi-nal se reservar sin duda para algn experto, pero mientras, vidos in-vestigadores han estado examinando fotografas de Luigi Luccheni. Para un observador corriente su aspecto es el de un vulgar rufin, pero se nos asegura que los antrop-logos forenses observan todos en su cuerpo una asimetra completa. En el lado izquierdo presenta una amiotrofia destacada. Tales estigmas son consecuencia de lesiones cere-broespinales graves producidas en la infancia. Mejor habra sido que esos indicios de criminalidad se hubieran reconocido antes de que Lucheni cometiera su infame delito.

EXPERIMENTOS ULTRAVIOLETA. El profesor Zickler, de Brnn, ha de-mostrado que un aparato telegr-fico puede ser accionado, mediante

luz ultravioleta, desde distancias considerables. Para ello se sirve de una potente lmpara de arco como transmisor, empleando un filtro de vidrio, para generar un haz en destellos de luz ultravio-leta. Pudo as producir el efecto a 200 metros. Resulta interesan-tsimo para los fsicos enterarse de que la luz ultravioleta, que tan fcilmente se absorbe, puede influir en una descarga disruptiva a tan gran distancia.

...ciento cincuenta aos

UNA FUERZA IRRESISTIBLE. La gigantesca presa sobre el ro Con-necticut, en Hadley Falls (Massa-chusetts), se termin el 16 del mes pasado, y el da de su fi-nalizacin fue el de su ruina. Se haba reunido mucha gente para ver la presa llena con las aguas del Connecticut detenidas en su curso. Pero desde el principio se obser-varon defectos en la obra, y una brecha, pequea en un comienzo, se extendi con rapidez, hasta que unas tres cuartas partes del dique reventaron ante la poderosa masa de aguas enfurecidas. La presa se construy con enormes maderos asegurados al lecho rocoso del ro mediante tornillos de hierro. El fallo debe atribuirse al mtodo de construccin.

HACE...

Las mquinas de sondeo de las eleccio-nes de 1948 disponan del ltimo grito en cintas perforadas (primer plano) y ta- buladoras (centro)

BULBO GALACTICO

GALAXIA ENANA DE SAGITARIO

Galaxias ocultas tras la Va LcteaUna quinta parte de universo queda velada tras el polvo

y las estrellas que forman el disco de nuestra galaxia.

Pero se ha encontrado un camino por donde atravesar esa barrera

Rene C. Kraan-Korteweg y Ofer Lahav


1. EL DISCO DE LA VIA LACTEA, un tejido csmico de estrellas, polvo y gas equivalentes a un billn de soles, nos impide la observacin de la quinta parte del universo. Entre los objetos ocultos se encuentra la galaxia enana y esferoidal de Sagitario, que aparece en estas recreaciones artsticas desde abajo (ilustracin principal) y desde arriba (recuadro) del plano de la Va Lctea. Tenemos la lnea de visin de la enana prcticamente bloqueada por el bulbo de estrellas que rodea el centro de nuestra galaxia. Pese a tratarse de la galaxia ms cercana a la nuestra, la enana de Sagitario no se descubri hasta hace cuatro aos. El recuadro muestra otra galaxia oculta, Dwingeloo 1.

ATALAYA 500 AOS LUZ `POR ENCIMA DEL PLANO GALACTICO

BETELGEUSE

BETELGEUSE

SIRIO

SIRIO

SOL

SOL

NEBULOSA DEL CANGREJO

RIGELNEBULOSA DE ORION

NEBULOSA DE ORION


GALAXIA DWINGELOO 1

INVESTIGACIN Y CIENCIA, diciembre, 1998 7

En una noche oscura, lejos de las luces de la ciudad, se ve con cla- ridad el disco de nuestra galaxia, una banda brillante que recorre el cielo. Debemos esa difusa incandescencia a la luz de miles de millones de estrellas, la emitan directamente o sea la dispersada por los granos de polvo del espacio interestelar. Estamos en medio de ese disco, a unos 28.000 aos luz del centro de la galaxia. La Va Lctea ser una imagen magnfica del cielo, pero tambin una constante fuente de frustracin para los astrnomos que estudian el universo allende nuestra galaxia. El disco ab-sorbe la luz de todo un 20 por ciento del cosmos, y de un 20 por ciento que parece ser muy interesante.

Tras el disco hay, por ejemplo, seccio-nes fundamentales de dos de las mayores estructuras que existen en el universo cercano: Perseo-Piscis, un supercmulo galctico, y el Gran Atractor, una aglomeracin gigantesca de materia cuya realidad se ha inferido a partir de los movimientos por el espacio de miles de galaxias. Las observaciones perciben un interesante nmero de galaxias brillan-tes y cercanas en la direccin general del disco, indicio de que muchas otras pasan inadvertidas. Sin saber qu hay en esa zona a oscuras, no se podr car-tografiar la materia existente en nuestro rincn del cosmos; y, sin esa base, no podremos ofrecer respuesta a preguntas nucleares de la cosmologa: Qu tamao tienen las estructuras csmicas? Cul es la densidad total de la materia en el universo?


Slo en los ltimos aos se han desarrollado tcnicas para ver a travs del disco y reconstruir el universo que oculta a partir del efecto ejercido en las partes que s pueden observarse. Aunque falta mucho para completar esta ardua tarea, algunos hallazgos espectaculares han demostrado ya que vale la pena el esfuerzo. Entre otras cosas, se ha encontrado una nueva galaxia tan cerca de nosotros, que dominara los cielos si no estuviera escondida tras el disco. Se han ha-llado colosales cmulos galcticos, nunca vistos hasta ahora. Por vez primera se ha podido tomar una imagen del ncleo del esquivo Gran Atractor.

Desde que los astrnomos comen-zaron a percibir la diferencia entre

galaxias externas y nebulosas internas (ambas objetos extensos de brillo dbil) se apunt que la Va Lctea celaba otras galaxias. Puesto que por todas partes aparecen galaxias, salvo en la regin de la Va Lctea, a esta regin se la llam zona de exclusin. Sabemos que las galaxias externas constan de miles de millones de estrellas y de incontables nubes de polvo y gas. En la zona de exclusin no se detecta su luz, pues la tapa el nmero ingente de estrellas del primer plano o porque el polvo de nuestra propia galaxia la absorbe.

Los especialistas en astronoma ex-tragalctica han orillado el estudio de esa zona, para concentrarse en regiones del cielo no oscurecidas. Pero har unos veinte aos cierta

observacin crtica les hizo pensar en lo que se estaban perdiendo. La medicin de la radiacin csmica del fondo de microondas, reliquia de la gran explosin (Big Bang), mostraba una asimetra de 180 grados, un dipolo. Su temperatura es de un 0,1 por ciento mayor que la media en cualquier punto al azar del cielo y otro tanto ms fra en el punto opuesto. Estos valores, confirmados en 1989 y 1990 por el satlite Explorador del Fondo Csmico, sugieren que nues-tra galaxia y sus vecinas, el Grupo Local, se desplazan a 600 kilmetros por segundo hacia la constelacin de Hidra. Este vector se obtiene una vez corregidos los movimientos pre-decibles, como la revolucin del Sol alrededor del centro galctico y el movimiento de nuestra galaxia hacia la vecina espiral de Andrmeda.

Este movimiento, que no es ms que una pequea desviacin de la expansin del universo, que sin l sera uniforme, de donde proviene? Las galaxias convergen en grupos y

2. LA LUZ de otras galaxias penetra en la Va Lctea en grados dispares, dependiendo de su longitud de onda. Las longitudes mayores, las de radio y el infrarrojo lejano, apenas si estn afectadas, pero las ms cortas (el infra-rrojo cercano, el visible, el ultravioleta) estn bloqueadas por las nubes de polvo y gas de nuestra galaxia. Para las lon-gitudes de onda muy cortas, como los poderosos rayos X, el gas se torna de nuevo transparente.

BANDA DE ONDA/CANTIDAD RELATIVA DE ABSORCION

RAYOS X/0

ULTRAVIOLETA LEJANO/

ULTRAVIOLETA CERCANO/2,8

LUZ VISIBLE (AZUL)/1,3

LUZ VISIBLE (ROJO)/0,8

INFRARROJO CERCANO/0,1

INFRARROJO LEJANO/0

RADIO/0

DISCO DE LA VIA LACTEA


ZONAS OBSERVADAS INICIALMENTE

CENTRO DE LA VIA LACTEA

cmulos, y stos en supercmulos. Tal fenmeno asociativo deja regiones enteras desiertas. La distribucin de masas irregular que rodea al Grupo Local podra ejercer una atraccin gravitatoria desequilibrada, que tire en una sola direccin. A primera vista resulta difcil creer que las galaxias puedan ejercer influencias mutuas teniendo en cuenta las enor-mes distancias que las separan, pero en relacin a sus masas las galaxias estn ms prximas entre s que las estrellas sueltas que pueblan nuestra galaxia.

Para calcular la velocidad esperada del Grupo Local se suman las fuerzas gravitatorias de las galaxias conoci-das. Pese a que el vector resultante est situado dentro de los 20 gra-dos del observado dipolo del fondo csmico, los clculos siguen siendo muy inciertos, en parte porque no tienen en cuenta las galaxias que permanecen ocultas en la zona de exclusin.

La pertinaz discrepancia entre la direccin del dipolo y el vector de

velocidad observado ha llevado a los astrno-mos a postular la exis-tencia de atractores. Un grupo de investi-gacin, conocido ms tarde como los Siete Samuris, dedujo a par-tir de los movimientos observados de cientos de galaxias la existen-cia del Gran Atractor, a unos 200 millones de aos luz de distancia [vase El grandioso

desfile de las galaxias, por Alan Dessler; INVESTIGACIN Y CIENCIA, noviembre 1987]. El Grupo Local parece estar sometido a un tira y afloja csmico entre el Gran Atractor y el supercmulo Perseo-Piscis, en el lado opuesto del cielo. Para saber cul de los dos ganar la batalla habr que determinar la masa de las partes ocultas de estas estructuras.

Ambas se integran en una larga cadena de galaxias, el Plano Su-pergalctico. La formacin de una

megaestructura como sta depende de la naturaleza de la materia oscura, invisible, que constituye la mayor parte del universo. Las cadenas de galaxias seran ms habituales en un universo dominado por las partcu-las de una materia oscura caliente (neutrinos con masa, por ejemplo) que en otro regido por materia fra (de axiones u otras partculas hi-potticas). Pero los astrnomos no aciertan a discriminar entre estas dos posibilidades, ni lo harn hasta que cartografen las estructuras en su totalidad.

Al estudiar el movimiento general del Grupo Local no podemos olvidarnos de las galaxias cercanas. Por ser mayor la gravedad a dis-tancias pequeas, las galaxias ms prximas generan una fuerza que hay que tener en cuenta, aun cuando presenten masas pequeas. No deja de ser intrigante que cinco de las ocho galaxias de mayor brillo aparente se encuentren en la zona de exclusin; estn tan juntas y brillan con tal


4. EL NUCLEO del Gran Atractor se ha identificado con el cmulo galctico Abell 3627, al que se ve aqu en una imagen de luz visible (fondo) y de rayos X (contornos). Ms de 100 galaxias aparecen en esta imagen en negativo; la mayora de los puntos son estrellas de nuestra propia galaxia. Las lneas concntricas apretadas (arriba a la derecha) sealan una galaxia brillante del cmulo.

3. LAS GALAXIAS OCULTAS emergen gracias a cuidadosas obser-vaciones astronmicas. Dwingeloo 1, detectada con un radiotelescopio holands en 1994, es una galaxia espiral visible como un dbil fondo en la constelacin de Casiopea (primera ilustracin a la izquierda). En cambio, la galaxia enana esferoidal de Sagitario no puede ob-servarse directamente, ni siquiera una vez localizada; sus estrellas estn mezcladas con las de la Va Lctea y han de ser identificadas una por una (ms a la izquierda). La representacin de la Sagitario es un mosaico de imgenes, sobre todo del cielo austral, proyectado de modo que la Va Lctea pase horizontalmente por el centro de la ilustracin.

intensidad, que se atisban incluso a travs del manto de polvo y estrellas. Estas galaxias pertenecen a los gru-pos galcticos Centaurus A e IC342, vecinos cercanos a nuestro Grupo Local. Por cada miembro de estos grupos que los astrnomos detectan hay seguramente muchos otros cuya luz est bloqueada.

Nuestra atalaya podra ser peor. Si viviramos en la cercana An-drmeda, una galaxia espiral, la parte oscurecida del cielo sera ms o menos equivalente, pero perderamos nuestra preciosa vista del cmulo de Virgo. No obstante, hasta el opti-mista ms empedernido acabara por admitir nuestro infortunio. Debido a que la rbita del Sol alrededor del centro galctico est inclinada hacia el plano galctico, el sistema solar describe un movimiento epicclico por encima y por debajo del plano. En estos momentos slo estamos a unos 40 aos luz del plano. Si hubiramos nacido dentro de 15 millones de aos estaramos casi 300 por encima del mismo, ms all de la capa oscure-cedora ms densa, y podramos ver un lado de la zona de exclusin. Se tardarn otros 35 millones de aos en cruzar el disco de la Va Lctea hasta el otro lado.

Los astrnomos no se resignan a esperar tanto para conocer el cielo extragalctico que se extiende tras la zona de exclusin. Qu hacer en el nterin? De entrada, abordar el estudio exhaustivo de las imgenes de luz visible existentes. El polvo de la zona no logra ocultar por entero todas las galaxias; algunas pueden adivinarse, aunque parecern ms d-biles y pequeas cuanto ms cerca se encuentren de la mitad del plano galctico. La aparicin ocasional de estas galaxias, en combinacin con la notable densidad de estrellas observa-bles en primer plano, confunde a los programas que analizan las imgenes y detectan galaxias. Por eso varios grupos de astrnomos han retomado el examen de imgenes a la vieja usanza: a ojo. Durante los ltimos 10 aos se han escrutado hasta el menor detalle las placas fotogrficas del estudio del cielo del Obser-vatorio de Palomar y del anlogo del hemisferio sur, realizados en los aos cincuenta. Se ha cubierto una gran parte de la zona de exclusin e identificado 50.000 galaxias que an no estaban catalogadas.

Sin embargo, en las zonas donde la extincin de luz es demasiado grande las galaxias permanecen totalmente

ocultas y se necesita recurrir a otros mtodos. La opcin preferente es la observacin a longitudes de onda muy grandes; cuanto mayor sea la longitud de onda, menor ser la interaccin de la radiacin con las partculas de polvo microscpicas. La lnea espectral de 21 centmetros que emite el gas de hidrgeno elctricamente neutro es ideal a este respecto. Da seal de las galaxias espirales ricas en gas, de las intrnsecamente d-biles y de las enanas, es decir, de la mayora de las galaxias, salvo de las elpticas pobres en gas.

En 1987, Patricia A. Henning, de la Universidad de Nuevo Mxico, y Frank J. Kerr, de la de Maryland, se embarcaron en un proyecto pionero de observacin en los 21 centmetros. Apuntaron el radiotelescopio de 91 metros de Green Bank, en Virginia Occidental, hacia puntos aleatorios de la zona de exclusin y detec-taron 18 galaxias desconocidas. Por desgracia, el telescopio se derrumb espectacularmente antes de que pu-dieran llevar a trmino su proyecto. Un grupo internacional emprendi un estudio ms sistemtico y a largo plazo de la cartografa, con el radio-telescopio de 25 metros de Dwinge-loo (Holanda), de todas las galaxias

espirales situadas en la parte norte de la zona de exclusin hasta una distancia de 175 millones de aos luz. En ese proyecto participan los firmantes. Hasta el momento se han descubierto 40 galaxias.

Otro grupo internacional, dirigido por Lister Staveley-Smith, de la Instalacin Nacional del Telescopio Australiano en Marsfield, inici el pasado ao un estudio, ms sensible an, de la parte sur de la Va Lctea. El estudio, en el que colabora Kraan-Korteweg, se propone cartografiar las galaxias hasta los 500 millones de aos luz de distancia; se realiza con un instrumento creado con ese fin que se ha instalado en el radio-telescopio de 64 metros de Parkes, Australia. Ya se han detectado ms de 100 galaxias, y se espera hallar millares en cuanto la investigacin alcance su pleno rendimiento.

Las bandas de radioondas no son los nicos puntos de mira a travs de la zona de exclusin. Tambin la luz infrarroja se ve menos afectada por el polvo que la luz visible. A principios de los ochenta, el satlite IRAS (Satlite Astronmico Infra-rojo) estudi la totalidad del cielo en longitudes de onda del infrarrojo lejano (las ms cercanas a las longi-


5. EL RADIOTELESCOPIO de 91 metros de dimetro de Green Bank realiz numerosas observaciones el 15 de noviembre de 1988 (izquierda). Al da siguiente se haba transformado en un amasijo de hierros (derecha). El Observatorio Nacional de Radioastronoma atribuye el fiasco a una placa metlica del soporte principal

tudes de las radioondas). Identific provisionalmente galaxias infrarro-jas brillantes, sobre todo espirales y galaxias con formacin violenta de estrellas. Se estn examinando de nuevo las posibles galaxias encontra-das por el IRAS cerca de la zona de exclusin, ahora con imgenes del infrarojo cercano (el prximo a la luz visible).

Tambin se estn llevando a cabo dos rastreos sistemticos en el in-frarojo cercano cuya terminacin se prev para el ao 2000: un pro-yecto estadounidense, el Estudio de todo el cielo en la banda de las dos micras, y DENIS, europeo, que se concentra principalmente en

el hemisferio austral. Ambos toman imgenes digitales en tres bandas de frecuencia que sondean la po-blacin estelar de las galaxias ms antigua y detectan con facilidad las elpticas que se hallen en el centro de concentraciones galcticas densas; complementan, pues, los resultados de las bandas del infrarrojo lejano y de 21 centmetros, que encuentran sobre todo en galaxias espirales. Un trabajo piloto ha demostrado que los estudios del infrarrojo cercano ponen de manifiesto galaxias que no aparecen en las fotografas de luz visible. Por desgracia, ni la luz visible ni la infrarroja son capaces de dar con las galaxias de las partes ms densas del plano galctico.

Para sortear el oscurecimiento po-demos recurrir, adems, a la obser-vacin en longitudes de onda muy cortas, los rayos X, por ejemplo. Los cmulos galcticos muy poblados emiten grandes cantidades de rayos X, que atraviesan la Va Lctea sin ser apenas obstaculizados. Pero no se ha realizado an un estudio en rayos X, que podra beneficiarse de los datos del ROSAT y de otros satlites.

Amn de la observacin directa, los expertos exploran la zona de exclusin con medios indirectos.

La Universidad Hebrea y uno de nosotros (Lahav) se han valido de tcnicas de procesamiento de sea-les, rutinariamente aplicadas por los ingenieros a los datos incompletos y con ruido, para predecir la existen-cia de los cmulos de Puppis y la Vela, as como la continuidad del Plano Supergalctico a lo largo de toda la zona. Y pueden utilizarse las velocidades de las galaxias a ambos lados de la zona para predecir la distribucin de masas que hay en medio. Con ese procedimiento se predijo que el centro del Gran Atractor yace en una lnea que co-necta las constelaciones del Centauro y del Pavo. Pero estos mtodos de reconstruccin slo logran dilucidar los rasgos macroestructurales de la zona y pasan por alto las galaxias individuales y los cmulos de menor tamao.

Tales mtodos estn corriendo poco a poco el velo de esa quinta parte del universo que permanece oculta a la investigacin astronmica. En 1994 se produjo un fenmeno sorprendente. Rodrigo A. Ibata, de la Universidad de la Columbia Britnica, Gerard F. Gilmore, de Cambridge, y Michael J. Irwin, del Observato-rio Real de Greenwich, encontraron por casualidad, mientras estudiaban las estrellas de la Va Lctea, una galaxia desconocida que tenemos de-lante mismo de los ojos. La llamaron la enana de Sagitario.

Se trata de la ms cercana de cuantas galaxias se conocen, a slo 800.000 aos luz del sistema solar, menos de la mitad de distancia que nos separa de la siguiente, la Gran Nube de Magallanes. Se halla en el interior de la Va Lctea, en el extremo lejano del centro galctico. Al encontrarse, pues, detrs del bulbo central, no poda verse la enana de Sagitario en una imagen directa.

Su deteccin fortuita se bas en las medidas de velocidad de las estrellas. Los investigadores notaron que un grupo no se desplazaba como las de nuestra galaxia, y al precisar cules se movan a esa velocidad buscando otras que estuvieran situadas a la misma distancia y compensando la luz de las estrellas de primer plano conocidas cartografiaron la enana. Se extiende al menos 20 grados de un extremo a otro, lo que la convierte en la mayor estructura manifiesta del firmamento, tras la propia Va Lctea. Ese tamao angular corresponde a un dimetro de 28.000 aos luz, una quinta parte del tamao de nuestra


RENEE C. KRAAN-KORTEWEG y OFER LAHAV decidieron formar equipo en 1990, tras conocerse en un congreso sobre cosmologa celebrado en Durham. Haban descubierto por separado un cmulo, hasta entonces oculto tras la Va Lctea, en la cons-telacin de Puppis. Kraan-Korteweg ensea astronoma en la Universidad de Guanajuato; Lahav, en el Instituto de Astronoma de la Universidad de Cambridge.

que cedi y provoc el derrumbe de la parablica. Su sustituto, que cuesta 75 millones de dlares, actualmente en construccin, ser un paraboloide de 110 por 100 metros; al contrario que las antenas corrientes, el nuevo telescopio no tendr riostras que oculten vistas del cielo.

galaxia, aunque slo cuenta con un milsimo de su masa.

Se acepta en general que las ga-laxias grandes se forman mediante un largo proceso de agregacin de numerosas otras menores. Suponemos que las cosas proceden todava as, aunque rara vez se han observado. La enana de Sagitario parece haber sufrido cierto trastorno debido a las fuerzas de marea que genera la Va Lctea, aunque el efecto sobre su ncleo es mucho menor de lo que caba esperar. Ha descrito una rbita alrededor de nuestra galaxia en 10 o ms ocasiones y, sin embargo, sigue prcticamente intacta, lo que indica que contiene grandes cantidades de materia oscura que la mantienen unida. Aun as, su desaparicin es slo cuestin de tiempo; podran quedarle slo mil millones de aos antes de que se esfume, devorada por nuestra galaxia. Su descubri-miento demuestra la realidad de las fusiones entre las galaxias, episodios que suceden hoy y que no necesa-riamente destrozan el disco de la galaxia mayor.

La Sagitario es slo una de las sorpresas que nos ha deparado la zona de exclusin. En agosto de 1994 los integrantes del equipo del Estudio de las Galaxias Oscureci-

das de Dwingeloo examinamos los primeros espectros de la banda de 21 centmetros. Seleccionamos una regin donde se pierden muchos fi-lamentos en la zona y en la que reside el cercano grupo de galaxias IC342. Dimos con un espectro en la zona de radio muy interesante, en la direccin de la constelacin de Casiopea. Las observaciones de radio sufren interferencias que imitan los perfiles de radio extragalcti-cos; adems, este rasgo particular se confunda con la emisin del gas galctico. Sin embargo, varias pruebas confirmaron la seal y, por tanto, el hallazgo de otra galaxia cercana desconocida.

George K. T. Hau, de la Univer- sidad de Cambridge, identific un objeto, debilsimo en luz visible, cuya localizacin era idntica a la de esa seal en radio. Poco despus, varios telescopios obtuvieron imge-nes ms detalladas, que acabaron por revelar la morfologa de la galaxia: una barra en cuyos extremos nacen brazos espirales. De no estar situada detrs del plano de la Va Lctea, la galaxia bautizada como Dwingeloo 1 sera una de las 10 ms brillan-tes que se observasen en el cielo. A juzgar por su velocidad de rotacin,

su masa es ms o menos la tercera parte de la masa de la Va Lctea, comparable a la de M33, la tercera galaxia ms pesada del Grupo Local, tras la Va Lctea y Andrmeda.

Mientras se realizaban nuevas ob-servaciones de Dwingeloo 1, el ra-diotelescopio de sntesis de Wester-bork descubri una segunda galaxia a slo un tercio de grado de distancia: Dwingeloo 2, una enana con la mitad del dimetro y una dcima parte de la masa de Dwingeloo 1. Situado a 10 millones de aos luz, este par de galaxias se encuentra muy cerca, pero justo ms all, del Grupo Local; parecen estar asociadas a IC342. Por medio de imgenes pticas muy preci-sas se descubri que otras dos galaxias forman parte del conjunto.

Pese a que est pendiente la explo-racin de la totalidad de la zona de exclusin, ya se puede descartar que en nuestro entorno haya ms galaxias del tamao de Andrmeda. Esta y la Va Lctea son las galaxias dominan-tes del Grupo Local. Decepcionar que no vaya a haber ms hallazgos de mucha monta, pero a cambio se despejan as las incertidumbres sobre la cinemtica de nuestra vecindad.

Los estudios de la zona de ex-clusin han cuarteado algunas ideas acerca del universo lejano. Por medio


CUMULO DE VIRGO CUMULO DE COMA

CUMULO DEL PAVO

CUMULO DE CENTAURO

CUMULO DE HIDRA

SUPERCUMULO DE VELA

DIRECCION DEL MOVIMIENTO DE LA VIA LACTEA

CUMULO DE PUPPISCUMULO DE FORNAX

SUPERCUMULO DE PERSEO-PISCIS

GALAXIAS DWINGELOO 1 Y 2

SUPERCUMULO DE OFIUCO

CENTRO DE LA VIA LACTEA


NUCLEO OBSERVADO DEL GRAN ATRACTOR

ZONA PREDICHA DEL GRAN ATRACTOR

6. TREINTA MIL GALAXIAS, reunidas a partir de tres catlogos astronmicos de referencia, aparecen representadas por puntos. Las galaxias ocupan todo el firmamento excepto la zona de exclusin, coincidente con el plano de nuestra

galaxia, la Va Lctea (lnea central horizontal verde). Fuera de dicha zona de exclusin, las galaxias tienden a concen-trarse cerca de la lnea que traza el Plano Supergalctico (lnea prpura).

del radiotelescopio de 100 metros situado cerca de Effelsberg, un grupo de astrnomos descubri un nuevo cmulo a 65 millones de aos luz de distancia, en la constelacin de Puppis. Otras lneas de investiga-cin, un nuevo anlisis de las ga-laxias descubiertas por el IRAS, por ejemplo, convergen hacia la misma conclusin: la inclusin del cmulo de Puppis hace que concuerden mejor el desplazamiento esperado del Grupo Local y el dipolo observado en el fondo csmico.

Podran estos estudios desmiti-ficar el Gran Atractor? Pese a que la densidad de galaxias observadas aumenta en la direccin del Atractor, el ncleo de esta masa amorfa ha escapado por completo a los intentos de deteccin. En los aos ochenta, George O. Abell identific un cmulo ms o menos en la localizacin co-rrecta; en ese momento se trataba del nico conocido dentro de la zona de exclusin. Claro que con 50 galaxias no poda tratarse de un atractor, y menos de un gran atractor.

La verdadera riqueza y significado de este cmulo han quedado asentados en investigaciones recientes. Kraan-Korteweg, con Patrick A. Woudt, del Observatorio Europeo del Sur en Garching, ha descubierto en l otras 600 galaxias. Junto con colegas de Francia y Sudfrica, lo observaron espectralmente mediante una bate-ra de telescopios instalados en el hemisferio austral. Las velocidades observadas de las galaxias sugieren que el cmulo consta de gran masa, similar a la del cmulo de Coma, un conglomerado muy conocido cuya masa es diez mil veces la de nuestra galaxia. Por fin los astrnomos han logrado ver el centro del Gran Atrac-tor. Sumando los cmulos circundan-tes, este hallazgo poda explicar los movimientos galcticos observados en el universo cercano.

La jerarqua de estructuras csmi-cas no termina ah. Las bsquedas realizadas en la zona de exclusin se han cobrado piezas an mayores. Ke-nichi Wakamatsu, de la Universidad de Gifu, identific un supercmulo a 370 millones de aos luz, en la constelacin de Ofiuco. Aunque re-side allende el centro galctico, una regin denssimamente poblada de estrellas, Wakamatsu identific miles de sus galaxias en las placas del rastreo celeste. El supercmulo de Ofiuco podra tener cierta conexin con otro supercmulo de la conste-lacin de Hrcules, lo que sugiere la existencia de estructuras coherentes a escalas incomprensibles incluso para los astrnomos.

Para varias generaciones de as-trnomos, la zona de exclusin ha supuesto un obstculo cuando in-vestigaban temas tan fundamentales como la formacin de la Va Lctea, el origen del movimiento del Grupo Local, la conectividad de las cade-nas de galaxias y el nmero real de galaxias que pueblan el cosmos. Los esfuerzos realizados durante los ltimos diez aos por levantar ese pesado velo han convertido la zona de exclusin en una de las regiones ms interesantes del cielo extragalctico. El descubrimiento de la enana en Sagitario ha puesto de manifiesto el mecanismo de formacin de la Va Lctea, el misterioso Gran Atractor ya se ha podido cartografiar bien y los vastos filamentos csmicos plantean un problema a las teoras de la materia oscura y la formacin de estructuras. Este coelum incognitum deparar nue-vas sorpresas a los astrnomos. Paso a paso, van rellenndose los huecos en el cielo extragalctico.


COMA

OFIUCO

REGION OCULTA TRAS LA VIA

LACTEA

VIRGOGRUPO LOCAL (TIERRA)

CENTAURO

HIDRA

VELA

GRAN ATRACTOR

100 MA

PAVO FORNAX

PUPPIS

PLANO SUPERGALACTICO

PLANO GALACTICO

PERSEO-PISCIS

7. LA REPRESENTACION TRIDIMENSIONAL del universo local manifiesta la distribucin irregular de los cmulos galcticos. La esfera azul simboliza una dis-tancia de 400 millones de aos luz (MA) de la Va Lctea, el plano verde es el plano galctico extendido al espacio intergalctico, los pequeos conglomerados de puntos cmulos de galaxias y los crculos sus proyecciones en el plano galctico. Muchos cmulos de galaxias estn en el Plano Supergalctico o en su vecindad (prpura). Algunos estn ocultos en la zona de exclusin (cua gris).

PRINCIPLES OF PHYSICAL COSMOLOGY. P. J. E. Peebles, Princeton University Press, 1993.

UNVEILING LARGE-SCALE STRUCTURES BE-HIND THE MILKY WAY. Dirigido por Chantal Balkowski y R. C. Kraan-Korteweg. Astronomical Society of the Pacific Conference Series, vol. 67; enero de 1994.

A DWARF SATELLITE GALAXY IN SAGITTA-RIUS. R. A. Ibata, G. Gilmore y M.

J. Irwin, en Nature, vol. 370, pgs. 194-196, 21 de julio, 1994.

DYNAMICS OF COSMIC FLOWS. Avishai Dekel en Annual Review of Astronomy and Astrophysics, vol. 32, pgs. 371-418, 1994.

A NEARBY MASSIVE CLUSTER BEHIND THE MILKY WAY. R. C. Kraan-Kor-teweg et al. en Nature, volumen 379, pginas 519-521, 8 de febrero, 1996.

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA

Una serie de notables descubrimientos recientes ha recla- mado la atencin sobre los estrgenos de diseo. Llamados, con mayor propiedad tcnica, modula-dores selectivos de receptores de estrgenos (MSRE), estos agentes se comportan como estrgenos en algunos tejidos, en tanto que blo-quean su accin en otros.

En la primavera pasada apareci un estudio exhaustivo donde se demos-traba que uno de tales compuestos, el tamoxifeno empleado en oncoterapia, prevena el cncer de mama en mu-jeres de 35 aos con alto riesgo de contraer la enfermedad. Ningn otro frmaco evitaba tumores de mama primarios. Poco despus, un informe provisional revel que cierto agente afn, el raloxifeno, podra tambin proteger contra el cncer de mama. En esta ocasin, el frmaco se en-say con mujeres posmenopusicas que, fuera de la edad, no mostraban indicios especiales de alto riesgo.

Agrguese a ello la convergencia de varias lneas de prueba que in-sinan que el raloxifeno (prescrito para mantener la densidad sea en las mujeres ancianas) u otros MSRE en desarrollo podran librar de la serie de graves trastornos cuya fre-cuencia crece tras la menopausia.

Alteraciones entre las que hemos de incluir el cncer mamario, la osteopo-rosis (adelgazamiento de los huesos que debilita la resistencia contra las fracturas), el cncer de endometrio (que afecta a la membrana mucosa del tero) y las enfermedades de las arterias coronarias, la primera causa de muerte en mujeres y hombres.

Si los MSRE satisfacen las es-peranzas en ellos depositadas, la salud de la mujer del siglo XXI tendr un horizonte despejado. He dedicado casi 30 aos al estudio de la funcin y efectos secundarios de estos agentes; he aportado a los clnicos las bases para su ensayo en humanos. Me siento, pues, acreditado para contar la historia sorprendente de estos compuestos extraordinarios, que pasaron de ser rarezas de la-boratorio a frmacos anticancerosos y medicamentos que preservan la salud de la mujer en el curso del envejecimiento.

El relato comienza 40 aos atrs, con el descubrimiento del tamoxi-feno. Mas, para no perder luego el hilo, recordemos brevemente el papel que cumplen los estrgenos y expli-quemos a qu se debe el misterio que rodea a los frmacos que imitan o bloquean estas hormonas.

Los estrgenos son molculas des- concertantes, a un tiempo indis-pensables y nocivas para la mujer. A ellas corresponde la programacin del cuerpo femenino (en especial, mamas, tero y cerebro) para la reproduccin, funcin esencial para la preservacin de la especie hu-mana.

A lo largo de los ltimos 20 aos, se ha observado que estas hormonas operan tambin sobre otros rganos

V. CRAIG JORDAN, fuerza motriz del desarrollo del tamoxifeno, se doctor en farmacologa por la Universidad de Leeds. Dirige el Programa Lynn Sage de Investigacin del Cncer de Mama en el Centro Oncolgico Ro-bert H. Lurie de la Universidad del Noroeste.

Estrgenos de diseoEstos compuestos, antao meras curiosidades

de laboratorio, se han transformado

en frmacos privilegiados del armamentario

preventivo de la patologa femenina

V. Craig Jordan

EFECTOS DESEABLES DE LOS ESTROGENOS

EFECTOS NEGATIVOS DE LOS ESTROGENOS

CEREBRO Regulan reas que preparan

el cuerpo para la reproduccin Ayudan a mantener una temperatura

estable y evitan sofocos Podran intervenir

en la proteccin de la memoria

MAMAS Programan las glndulas

para producir leche

HUESOS Mantienen su densidad

HIGADO Y CORAZON Ayudan a regular la produccin

de colesterol en el hgado y evitar as la aterosclerosis

y los ataques al corazn

UTERO Programan el tero

para nutrir el fetoUTERO Promueven el cncer de la membrana mucosa del tero

MAMAS Promueven el cncer mamario


para procurar un grado mximo de salud general. En este sentido, in-tervienen en centros del cerebro que mantienen la temperatura del cuerpo y posibilitan que la mucosa vaginal sea gruesa y est lubricada. Ms importante an, salvaguardan el ce-rebro al limitar el depsito de placa ateromatosa en las arterias corona-rias. Las arterias estn protegidas en parte por la capacidad que poseen los estrgenos de modular la snte-sis heptica de colesterol: restringen la salida del colesterol contenido en las LDL (lipoprotenas de baja densidad), que es promotor de ate-rosclerosis, y aumenta la salida del colesterol de las HDL (lipoprotenas de alta densidad), que es supresor de las placas. Los estrgenos se cuidan, asimismo, del tejido seo; ayudan a mantener el equilibrio entre su formacin y su degradacin. Y descubrimientos recientes abonan la idea de que podran prestar respaldo a la memoria y demorar o aliviar la enfermedad de Alzheimer.

Muchas mujeres aprecian el va-lor de los estrgenos cuando notan su prdida durante y despus de la menopausia; en esta fase, que empieza alrededor de los 50 aos, los ovarios agotan su suministro de vulos y dejan de producir estas hormonas. Sofocos y sudores noc-turnos se prolongan varios aos. Al propio tiempo, la subida de colesterol LDL y otros cambios cardiovascu-lares incrementan progresivamente las probabilidades de enfermedades coronarias y ataques de corazn. Junto a ello, el adelgazamiento de los huesos, que ha comenzado de forma paulatina en torno a los cua-renta, acelera su ritmo y a menudo deriva en deformidad y fragilidad con resultado de invalidez a los 70 aos.

La cara odiosa de los estrgenos su capacidad para instar el cncer mamario y el de mucosa uterina adquiere perfiles ms cla-ros en los aos subsiguientes a la menopausia. Parece verosmil que estas hormonas no desencadenen los cambios celulares que conducen a estos cnceres, sino que estimulen el desarrollo de las clulas que ya han emprendido los primeros pasos hacia la proliferacin desenfrenada. Tras decenios de exposicin a sus propios estrgenos, la mujer ve in-crementada la posibilidad de sufrir un tumor perceptible; los aos se convierten as en riesgo importante de padecer ambos tipos de cncer.

EFECTOS DESEABLES DE LOS ESTROGENOS

EFECTOS NEGATIVOS DE LOS ESTROGENOS

CEREBRO Regulan reas que preparan

el cuerpo para la reproduccin Ayudan a mantener una temperatura

estable y evitan sofocos Podran intervenir

en la proteccin de la memoria

MAMAS Programan las glndulas

para producir leche

HUESOS Mantienen su densidad

HIGADO Y CORAZON Ayudan a regular la produccin

de colesterol en el hgado y evitar as la aterosclerosis

y los ataques al corazn

UTERO Programan el tero

para nutrir el fetoUTERO Promueven el cncer de la membrana mucosa del tero

MAMAS Promueven el cncer mamario


1. DOBLE CARA de los efectos de los estrgenos en la mujer. Pueden ser bue-nos o malos. La industria espera que los moduladores selectivos de los receptores de estrgenos (MSRE) remeden la accin beneficiosa de los estrgenos en el hgado, el corazn y los huesos, sin dejar de com-batir sus efectos perjudiciales en mamas y tero. De lo que se trata es de proteger la salud de la mujer menopusica, que sintetiza una cantidad muy pequea de estrgenos.


Con todo, el mamario es mucho ms comn; lo experimentan una de cada 15 mujeres en edades comprendidas entre los 60 y los 79 aos.

Una vez las mujeres dejan de ovu-lar, pretenden a menudo compensar la prdida de los efectos deseables de los estrgenos mediante substitutos

naturales o sintticos. Esta terapia de substitucin alivia los sofocos; su aplicacin prolongada protege de la osteoporosis, y a falta de un estudio definitivo, se han recogido muchos datos que abonan la idea de que as se sufren menos ataques de corazn.

Pese a lo anterior, la terapia de substitucin promueve presumible-mente el cncer de mama y de endometrio; en algunas mujeres des-encadena incluso la formacin de cogulos sanguneos en las venas, con el riesgo que ello comporta. La adicin de una forma sinttica de la

1 Los estrgenos se unen a sus receptores, los cuales se unirn entonces a ciertos genes

2 Se forma un complejo de transcripcin que activa la transcripcin de los genes

3 El comportamiento de la clula cambia

a ASI OPERAN LOS ESTROGENOS EN LAS CELULAS

CELULA

GEN QUE RESPONDE A ESTROGENOS

ELEMENTO DE RESPUESTA

A ESTROGENOS (ERE)

RECEPTOR OCUPADO

RECEPTOR DE ESTROGENO

ESTROGENO

ARN POLIMERASA

DIVISION CELULAR

ARN MENSAJERO

COMPLEJO DE

TRANSCRIPCIONCOACTIVADOR

As actan los MSRE

Se desconoce el mecanismo en virtud del cual el tamoxifeno y el raloxifeno, dos MSRE, pueden cumplir fun-ciones antiestrgenas en unas clulas y estrgenas en otras. Ello no ha impedido que se propongan varias hiptesis.

Cuanto sabemos se funda en el conocimiento del me-canismo de accin de los estrgenos (secuencia en a, abajo). Las hormonas afectan slo a las clulas que por-tan receptores de estrgenos, unas protenas nucleares. Cuando stas encuentran a los estrgenos (1 ), se unen a ellos, cambian de morfologa, forman agregados pares y se anclan en determinados sitios, denominados elementos de respuesta a estrgenos (ERE), presentes en ciertos genes. Esta adhesin estimula la formacin de un complejo de transcripcin (2), un racimo de coactivadores y otras prote-nas que encajan en torno a los receptores como piezas en un rompecabezas. El complejo activa entonces los genes a los que est unido. Induce una enzima, la ARN polimerasa, que transcribe los genes en molculas de ARN mensajero: moldes mviles de ARN a partir de los cuales se sintetizarn nuevas protenas. Estas protenas instan la divisin celular u otros cambios (3).

Para bloquear la accin de los estrgenos, los MSRE ocupan el lugar de unin de los estrgenos en el receptor (b), evitando as el acceso de los estrgenos. La unin de los MSRE a estas clulas impide, a buen seguro, que el receptor adopte la forma requerida para la interaccin con las protenas coactivadoras que cooperan con l en la formacin de un complejo de transcripcin. Las pruebas aportadas en pro de semejante posibilidad se han obtenido en el laboratorio de Roderick E. Hubbard, de la Univer-

sidad de York. Al comparar la estructura de un receptor que porta unido un estrgeno con otro receptor que tiene unido raloxifeno, se hall que los estrgenos determinan que una regin helicoidal del receptor hlice 12 gire sobre el lugar de unin. Con el desplazamiento de la h-lice 12, algunos aminocidos quedan expuestos para su combinacin con coactivadores particulares. La unin del raloxifeno, en cambio, obstruye la bisagra de la barra, de manera que la hlice 12 no puede rotar apropiadamente [vase la figura 2].

Mi laboratorio ha descubierto que el raloxifeno y el tamoxifeno obstruyen la bisagra trabndose a un ami-nocido especfico el nmero 351 de la secuencia de aminocidos que compone la protena receptora. Este des-cubrimiento nos permite entender la prdida de respuesta al tamoxifeno en pacientes con cncer de mama que se beneficiaron de este frmaco. En estos casos, los tumores alteran el receptor de suerte tal, que el aminocido debido de la posicin 351 se sustituye por otro diferente. El reem-plazante reacciona con el tamoxifeno y deja que la hlice 12 gire a su aire. Por consiguiente, el receptor se comporta como si tuviera unido un estrgeno, no el tamoxifeno, y el tumor crece.

Por qu son antiestrgenos los MSRE en unas clulas sanas y acaban imitando a los estrgenos en otras? Cabe suponer que los frmacos condicionan al receptor de forma idntica en todos los tipos celulares; por tanto, la dispari-dad de la respuesta debe buscarse en caractersticas que difieren entre las clulas.

hormona progesterona, la progestina, al rgimen teraputico protege contra el cncer de endometrio, mediante la induccin de prdidas menstruales de la mucosa uterina (que arrastra cualquier clula maligna). Pero a muchas mujeres no les gusta vol-ver a los perodos; adems, las

progestinas no mitigan la amenaza de cncer de mama o los cogulos sanguneos.

De los MSRE se espera que al-gunos ejerzan los principales efectos beneficiosos de los estrgenos sobre los huesos y corazn, al par que acten como antiestrgenos (blo-

queadores de estrgenos) en tero y mamas, orillando de ese modo los riesgos asociados a los estrgenos. Ahora bien, puesto que los MSRE pueden empeorar los sofocos, los que satisfagan las condiciones men-cionadas sern, a buen seguro, los preferidos de entrada por mujeres


Los MSRE obstruyen la unin de los estrgenos al receptor

HIPOTESIS 1Los coactivadores alternativos permiten la formacin del complejo de transcripcin; comienza sta

HIPOTESIS 2Los elementos de respuesta alternativos posibilitan la unin a ADN de receptores unidos a MSRE para iniciar la transcripcin

HIPOTESIS 3La forma alternativa del receptor el receptor beta inicia la transcripcin, mientras que el comn el tipo alfa est ausente o es ineficaz

Los coactivadores no se pueden asociar a los receptores unidos a MSRE

Consecuencia: no se produce la transcripcin

b ASI BLOQUEAN LOS MSRE LA ACCION ESTROGENICA

c ASI IMITAN A LOS ESTROGENOS LOS MSRE

ERE

MSRE

ARN MENSAJERO

COMPLEJO DE TRANSCRIPCION

RECEPTOR BETA

ELEMENTO AP-1

FOS JUN

ELEMENTOS DE RESPUESTA ALTERNATIVOS

COMPLEJO DE TRANSCRIPCION

COACTIVADOR ALTERNATIVO

ESTROGENOMSRE

COACTIVADOR

Una hiptesis se centra en las protenas coactivadoras que interaccionan con los receptores en los genes (c, arriba). Las clulas que no emiten respuestas de carcter estrgeno ante los MSRE no producen a lo mejor coactivadores capaces de interaccionar con los receptores unidos a MSRE; por contra, las clulas que s responden podran, por casualidad, sintetizar coactivadores capaces de acoplarse con la forma anormal de los receptores e iniciar la constitucin de un complejo de transcripcin operativo.

Segn otra explicacin, los receptores unidos a MSRE seran incapaces de unirse a los elementos de respuesta a estrge-nos comunes en los genes. En algunas clulas, sin embargo, ciertos genes poseen sitios de anclaje alternativos (c, centro). Cuando los receptores que albergan los MSRE se instalan en tales sitios, se forma el complejo de transcripcin, y sta procede como si fueran los estrgenos los que la guan.

Por ltimo, el grupo encabezado por Jan-ke Gustafsson, del Instituto Karolinska, acaba de descubrir la existencia de dos formas de receptores de estrgenos, al menos. Desde hace tiempo se conoce lo que ahora se llama receptor alfa; la variedad agregada es el receptor beta. Entra dentro de lo razonable admitir que, en clulas sintetizadoras de receptores alfa slo, los MSRE eviten que el receptor de estrgenos estimule la transcripcin. Y, en cambio, en clulas que produ-cen receptores beta (c, abajo), la unin de los MSRE podra promover que los receptores activaran la transcripcin. En este caso, algunos hallazgos sugieren que los receptores podran alentar la formacin del complejo de transcripcin mediante asociacin directa con las protenas de unin a ADN, Fos y Jun, y no con los genes. No acaba ah el rosario de hiptesis sobre la actividad estrgena. V.C.J.

cuyos sntomas menopusicos agudos han remitido.

Por s solos, el ejercicio y la atencin cuidadosa de la dieta y de la ingestin de calcio ayudan a preservar los huesos y el corazn. Para algunos expertos estos m-todos no medicamentosos podran incluso resguardar de los cnceres de mama y endometrio. Pero no se ha realizado ningn estudio riguroso que los compare con la terapia far-macolgica.

Los MSRE se han convertido en centro de inters merced a su ca-pacidad preventiva. No fue as hace cuarenta aos, cuando se descubri el tamoxifeno, el componente ms famoso del grupo. Nadie haba reparado en que el tamoxifeno, o cualquier otra substancia qumica, pudiera ejercer una accin estrgena en unos tejidos y antiestrgena en otros. Nadie ima-ginaba que semejante antiestrgeno, as se consideraba, pudiera prevenir o remediar enfermedad alguna. Se quera hacerle anticonceptivo. Por irona de las cosas, el fracaso obtenido por ese camino fue la primera de una serie de decepciones que se convirtieron en valiosas revelaciones que seala-ron la ruta hacia nuevas aplicaciones, ms profundas, para el tamoxifeno y compuestos afines.

A comienzos de los aos sesenta, Dora N. Richardson, Michael J. K. Harper y Arthur L. Walpole, de ICI Pharmaceuticals (ahora Zeneca), des-cubrieron la eficacia antiestrgena del tamoxifeno, tras observar que impe-da que los estrgenos aumentasen el tamao del tero de rata. En la poca del haz el amor y no la guerra, el comercio de los anticonceptivos era un negocio prspero. El grupo de ICI se dio cuenta de que el tamoxifeno, al inhibir los estrgenos en el tero, podra interrumpir el embarazo y servir de pldora abortiva. Los ensa-yos subsiguientes fracasaron: en vez de obstruir el embarazo, aumentaba la probabilidad de concepcin en mujeres subfrtiles.

Por fortuna para las vctimas del cncer de mama, Walpole tena ra-zones para sospechar que el anti-conceptivo frustrado de ICI podra servir en los tumores de mama. El no pudo desarrollar la idea porque se encargaba del rea de anticon-ceptivos. Pero anim a otros. Me encontraba entre ellos. Conoc a Wal-pole en 1967, durante mi estancia de alumno interno en ICI. Cinco aos ms tarde supervisaba mi tesis doctoral, que versaba sobre la accin de los antiestrgenos.

Walpole basaba sus esperanzas an-ticancergenas del tamoxifeno en el

cmulo de conocimientos que se iban adquiriendo sobre el mecanismo en virtud del cual los estrgenos insta-ban el cncer de mama. Desde haca varios decenios se saba que estas hormonas promovan los tumores de mama. A comienzos de siglo, por ejemplo, los mdicos comprobaron que la extirpacin de los ovarios, fuente principal de estrgenos en la mujer, determinaba cierta regre-sin del tumor en un tercio, ms o menos, de las que sufran cncer de mama avanzado (enfermedad que ha progresado ms all de los nodos linfticos bajo los brazos).

En 1936, Antoine Lacassagne pos- tulaba que con un frmaco ca-paz de oponerse a la accin de los estrgenos se prevendra el cncer mamario. Pero en esa poca no haba frmacos antiestrgenos ni dianas moleculares a las que apuntar. Se ig-noraban las interacciones moleculares de las que se valen los estrgenos para estimular el desarrollo de los tumores en las mamas o, a este respecto, inducir la maduracin del aparato reproductor femenino.

El objetivo se perfil a finales de los cincuenta, cuando Elwood V. Jensen y Herbert I. Jacobson, de la Universidad de Chicago, estable-cieron que los estrgenos alteraban el comportamiento de los tejidos interesados mediante su engarce en un receptor, una molcula de anclaje producida slo en dichos tejidos. Unos cinco aos ms tarde, el grupo de Jack Gorski, de la Universidad de Illinois, confirmaron la existencia del receptor; lo aislaron de clulas del tero de ratas. Ambos equipos acertaron tambin en predecir que los receptores ocupados activaban genes, que, a su vez, modificaban el comportamiento de las clulas. Para mayor concrecin, la activacin de los genes estimulada por los estrge-nos en mamas y endometrio instaba la divisin celular.

A Jensen le debemos el salto conceptual crucial que acabara por catalizar el desarrollo del tamoxifeno en cuanto agente teraputico del cn-cer de mama. Su argumentacin fue como sigue: las pacientes de cncer mamario que respondan a la extirpa-cin de ovarios presentaban tumores que contenan abundantes receptores de estrognos; para crecer los tumo-res, deba unirse los estrgenos a los receptores; sin tal engarce, los tumores dejaban de expandirse, si no desaparecan. Por contra, los tumores que no respondan a la extirpacin


ESTROGENO

HELICE 12

RALOXIFENO

HELICE 12

2. EL CONOCIMIENTO DE LA ESTRUCTURA MOLECULAR facilita la com-prensin de la actividad antiestrognica del raloxifeno. Cuando un estrgeno se une al receptor de estrgenos (cinta roja), la hlice 12 del receptor se pliega en torno a la molcula del estrgeno (izquierda). En virtud de esta rotacin, ciertos aminocidos (bolas rojas) pueden interaccionar con otras molculas necesarias para activar los genes que responden a los estrgenos. Sin embargo, la hlice no gira cuando se une el raloxifeno (derecha). La falta de rotacin podra evitar que el receptor interaccione con las molculas activadoras. El raloxifeno parece impedir la rotacin con su unin al aminocido 351.

de ovarios carecan presumiblemente de receptores de estrgenos y crecan incluso en ausencia de estrgenos. En conclusin: las mujeres con tumores ricos en receptores se beneficiaran, muy probablemente, de la terapia endocrina (eliminacin de estrge-nos), a diferencia de las mujeres con tumores pobres en receptores.

Las observaciones de Jensen con-dujeron al diseo de una terapia basada en la presencia o ausencia de receptores de estrgenos en los tumores de mama. En ese contexto, llegados los aos setenta, apareci la idea de que el tamoxifeno, an-tagonista de los estrgenos, podra detener el crecimiento de los tumores de mama que albergan receptores e incluso eliminarlos, sin obligar a las mujeres a la extirpacin ovrica. El tamoxifeno se unira a los recepto-res de estrgenos en los tumores de mama ricos en receptores; con ello se impedira que los estrgenos encontraran dnde asentarse y enviar seales de crecimiento.

Pero persista an el escepticismo de los mdicos, que depositaron su confianza en la quimioterapia, la ad-ministracin de sustancias qumicas txicas que viajan por la sangre, matando clulas cancerosas errantes, aunque destruyendo tambin muchas clulas sanas en el proceso.

No obstante esa frialdad ambiente, recin doctorado me puse a evaluar la capacidad selectiva para amortiguar el desarrollo tumoral mamario que po-see el tamoxifeno. Mis experimentos mostraban que bloqueaba la accin de

los estrgenos mediante su unin a receptores de estrgenos, cerrando as la va a los propios estrgenos. En ratas, el tamoxifeno encoga tambin los tumores de mama que albergaban receptores de estrgenos y evitaba que determinados carcingenos pro-dujesen nuevos tumores.

Termin esos trabajos en 1974, en la Fundacin Worcester de Biologa Experimental en Massachusetts. Po-da haberse empezado ya a abordar la prevencin del cncer de mama. Pero transcurri un decenio largo antes de emprenderse el ensayo de prevencin en humanos. Aun as, con colegas de varias universidades, continu con los trabajos de labo-ratorio que terminaron por armar el sustrato fundamental de una lnea de investigacin en humanos. En el curso de la misma, aprendimos que el cuerpo convierte el tamoxifeno en varios derivados metablicos. Est ya en fase de ensayo la eficacia farma-cutica de versiones modificadas de algunos metabolitos de stos; de una de ellas procede el raloxifeno.

Mientras proseguan nuestros trabajos, otros equipos realizaron ensayos con tamoxifeno en muje-res aquejadas de cncer de mama. A comienzos de los aos setenta, dos estudios clnicos demostraron que el frmaco produca la remisin transitoria del tumor en un tercio de las pacientes con la enfermedad avanzada y diseminada. Los efectos secundarios fueron mucho ms leves que los que comporta la quimiotera-

pia. Sobre estas bases, el gobierno britnico aprob la comercializacin del tamoxifeno en 1973. En Estados Unidos pudo prescribirse para casos avanzados de cncer de mama desde 1978.

El cncer de estadio avanzado se re-sista a la curacin. Pero la regresin del tumor en aquellos experimentos iniciales nos enseaba que el tamoxi-feno podra producir efectos ms duraderos si se administraba en una fase precoz. Lo mismo que muchos otros, empec a preguntarme por la posibilidad de que las pacientes en fase de menor gravedad se curasen de recibir tamoxifeno a modo de terapia de refuerzo o complementa-ria, tras la extirpacin quirrgica del tumor. Esperbamos que el frmaco destruira las micrometstasis: clulas tumorales indetectables que se han esparcido ya por el cuerpo y pueden degenerar en masas fatales.

Los clnicos decidieron evaluar nuestro planteamiento. Administra-ron tamoxifeno durante un ao como terapia de refuerzo. Mientras tanto, nosotros trabajbamos con animales. Indujimos la formacin de altera-ciones microscpicas y sometimos a prueba la capacidad sanadora del tamoxifeno evitando que las mi-croanomalas provocadas crecieran y degeneraran en tumores.

Lo mismo en los ensayos con humanos que en nuestras pruebas, fracas el tratamiento a corto plazo. Pero los experimentos con animales mostraron que un suministro ininte-rrumpido a largo plazo (equivalente


38

PACIENTES QUE RECIBIERON TAMOXIFENO

CASOS DE CANCER DE MAMA

PACIENTES QUE RECIBIERON PLACEBO

3549 5059 MAYORES DE 60EDAD (AOS)

TOTALES

AGES5059

AGES3549

AGES60 +

TOTAL

59

46 49

2324

154

85

3. EN UN ESTUDIO del tamoxifeno se ana-liz la capacidad del frmaco en prevenir el cncer de mama. La muestra abarcaba 13.388 mujeres (tres de ellas en la fotografa) con alto riesgo: mayores de 60 aos o cuyo historial familiar o mdico sealara una propensin notable. El estudio, que acab en la primavera pasada, dur cuatro aos. Comparando con sujetos del grupo que reci-bi placebo, en las pacientes tratadas se dio un 45 por ciento menos de cncer de mama (grfica). El frmaco mostr su eficacia en todos los grupos de edad.

a ms de cinco aos de adminis-tracin de tamoxifeno a humanos) bloqueaba el desarrollo del tumor. En la fase inicial de la terapia, el frmaco extingua las microformacio-nes anmalas mientras se encontraba en el torrente circulatorio. Despus, manifestaba efectos ms duraderos. Ante estos resultados, se propuso administrar tratamientos ms pro-longados en humanos.

Se lleva ms de veinte aos es-tudiando el efecto del tamoxifeno en las pacientes. De acuerdo con la experiencia acumulada, cuanto ms dilatada es la terapia, mejor: cinco aos de refuerzo con tamoxi-feno ofrecen resultados mejores que uno o dos aos. La Universidad de Oxford, que analiza regularmente la investigacin clnica del tamoxifeno, aporta en su ltimo informe datos de 30.000 pacientes con cncer de mama cuyos tumores no se haban extendido ms all de los nodos linfticos antes de proceder a la intervencin quirrgica o la tera-pia de radiacin. De estas mujeres, 18.000 presentaban tumores ricos en receptores de estrgenos; las otras 12.000, cnceres con una abundancia de receptores desconocida (8000 de las cuales probablemente con tumo-res que contenan receptores). Una terapia de refuerzo con tamoxifeno durante cinco aos redujo la recu-rrencia del cncer cerca del foco original o la metstasis en casi un 50 por ciento; el efecto persisti durante al menos cinco aos des-pus de que las mujeres terminasen su tratamiento con tamoxifeno. De manera similar, las mujeres que recibieron la terapia coadyuvante durante cinco aos haban experi-mentado una reduccin aproximada del 50 por ciento en la aparicin de tumores en la segunda mama; la proteccin de nuevo dur al menos cinco aos ms, tras concluir la terapia medicamentosa.

Hacia 1986 el tamoxifeno estaba listo para su prescripcin gene-ral como terapia de refuerzo de todos los estadios del cncer mamario. Haba, adems, perfilados dos impor-tantes ensayos que tenan que deter-minar su eficacia preventiva. Con su empleo a punto de dispararse, me asalt un temor creciente de que la administracin prolongada causara efectos secundarios imprevisibles. Mi laboratorio de la Universidad de Wis-consin en Madison inici una serie de experimentos con animales para definir la toxicidad potencial.

Nos preocupaba que el tamoxifeno, un antagonista de estrgenos, pudiera inactivar los estrgenos en tejidos donde son necesarios. Qu ventaja se sacara de controlar el cncer de mama con tamoxifeno, si aumentara la invalidez por osteoporosis y la muerte por ataques al corazn?

Comenzamos por la evaluacin de los efectos del frmaco en los huesos. No nos limitamos al tamoxifeno; examinamos tambin el raloxifeno, un compuesto experimental que Eli Lilly persegua en su bsqueda de una terapia antiestrgena alternativa para el cncer de mama. Con sorpresa descubrimos que ambos antiestrge-nos mantenan la densidad sea en ratas privadas de estrgenos, igual que haran con stos.

Desprendase, pues, que sus ac-ciones eran especficas de tejido: las sustancias siempre se unan al receptor de estrgenos, impidiendo que lo hicieran las hormonas. En algunos tipos celulares, as el mama-rio, la unin aseguraba (de acuerdo con lo esperado) que los receptores permanecieran inactivos. En cambio, al menos en clulas seas, los fr-macos inducan que los receptores se comportaran como si estuvieran unidos a estrgenos.

Estos agentes, por tanto, no son antiestrgenos puros, sino modula-dores selectivos de receptores de estrgenos. Nos interesaba conocer el motivo de esa actividad especfica de tejido, ductilidad que permanece sin explicar [vase el recuadro]. De cualquier modo, lo que en aquel momento nos llenaba de alegra era que el tamoxifeno no desgastaba los huesos.

Nuestro jbilo dur muy poco. Pronto ocup el primer plano un importante efecto secundario. En un repaso bibliogrfico del tema lemos

que el tamoxifeno estimulaba ligera-mente el crecimiento del cncer de endometrio en animales de laborato-rio. Al hilo de esa anotacin, Marco Gottardis, de mi equipo, acometi un experimento, hoy reputado clsico, con el que demostr que las mol-culas se comportaban selectivamente como estrgenos en el tero. Tras suministrar tamoxifeno y estrge-nos a los ratones en los que se haba implantado tumores de mama y tero humanos, observ que la molcula anulaba la capacidad de los estrgenos para estimular el creci-miento de los cnceres de mama; al propio tiempo, se mostraba incapaz de frenar el desarrollo del cncer del endometrio.

En 1989 Tommy Fornander y Lars Erik Rutqvist, del Instituto Karo-linska, observaron un fenmeno si-milar en las mujeres: en posmeno-pusicas con cncer de mama, el tamoxifeno redujo la incidencia de tumores en la segunda mama, pero aument la frecuencia de cncer de endometrio.

Desde entonces, pacientes y mdi-cos han compartido una misma ansie-dad. Sin bajar la guardia, quizs el miedo debiera mitigarse. La Agencia Internacional para la Investigacin en Cncer de la Organizacin Mundial de la Salud ha llegado a la conclu-sin siguiente: las mujeres que toman tamoxifeno para la terapia del cncer de mama no deberan suspender el tratamiento por miedo al cncer de endometrio; los beneficios superan de lejos a los riesgos potenciales. Con la revisin sistemtica, muchos casos de cncer de endometrio en usuarias de tamoxifeno se descubren en fase precoz, cuando se curan mejor.

Tambin ha aparecido otro efecto secundario, un tanto inslito aunque de consecuencias letales. Igual que


los estrgenos, el tamoxifeno puede provocar la formacin de cogulos sanguneos, sobre todo en mujeres mayores de 50 aos.

Al paso que avanzaba la investigacin de los efectos secunda-rios del tamoxifeno, se ahondaba en la ponderacin de su eficacia preven-tiva del cncer mamario. Trevor J. Powles, del Hospital Real Marsden en Londres, dirige un protocolo con ese fin. Otro el Ensayo para la Prevencin del Cncer de Mama produjo los resultados mencionados al inicio de este artculo.

El ltimo proyecto, conjuncin de esfuerzos entre investigadores esta-dounidenses y canadienses bajo la batuta de Bernard Fisher, abarc una poblacin de 13.388 mujeres de 35 o ms aos de edad, consideradas de alto riesgo en razn de su historia familiar, historial clnico o su edad (mayor de 60 aos). La mitad recibi tamoxifeno; la otra mitad, placebo. Los resultados operados por el ta-moxifeno resultaron tan palmarios su grupo presentaba un 45 por ciento menos de casos de cncer de mama que se decidi suspender el ensayo tras cuatro aos, en vez de los cinco preestablecidos, y se suministr tamoxifeno al grupo del placebo.

Los mdicos, apoyados en su fa-cultad para recetar cualquier frmaco aprobado, empiezan a prescribir ta-moxifeno a las pacientes cuyo perfil de riesgo se solapa con el de la situacin real de las mujeres de la muestra estudio. El riesgo de las sometidas al ensayo cuadruplicaba el peligro que las mujeres de grupos de su edad corren en la poblacin general.

Sea o no exagerado el miedo por el posible efecto del tamoxifeno en

el tero, el hecho de que el frmaco pueda aumentar la susceptibilidad al cncer de endometrio significa que no debe usarse para prevenir el cncer de mama en mujeres sin tendencia obvia hacia este trastorno (excepto, quizs, en mujeres a las que ya se les ha extirpado el tero por otras razones). Incluso la relativamente baja probabilidad de adquirir cn-cer de endometrio sera inaceptable en ese grupo. Pese a todo, habr una fraccin que adquirir cncer de mama.

Mientras daba vueltas a la cuestin de si habra una molcula ms segura e inocua en su distribucin, me vino a la mente otra idea: podra salir al mercado sin excesiva demora un frmaco menos arriesgado, del que se sospechara su capacidad preventiva contra el cncer, si sirviera tambin para otra aplicacin mdica. Los expertos podran someter a prueba la eficacia del agente en la otra aplicacin, sin necesidad de ceir el ensayo a las mujeres con ten-dencia documentada al cncer de mama y sin tener que esperar aos para el desarrollo del cncer en el grupo de las tratadas y de las que reciben placebo. Con el tiempo, se ira recogiendo informacin sobre su capacidad preventiva del cncer mamario.

En 1990 Gottardis haba demos-trado que el raloxifeno cuya efica-cia en la conservacin de los huesos en rata se conoca evitaba el cncer de mama y el de endometrio en roedores. Mientras tanto, la investi-gacin clnica haba mostrado que el tamoxifeno, de comportamiento muy parecido al del raloxifeno, rebajaba la concentracin femenina de colesterol de las LDL. Tomados en conjunto, de esos descubrimientos se infera que el raloxifeno o MSRE similares podran traer los beneficios a largo plazo de la terapia de substitucin de los estrgenos (proteccin de los huesos y el corazn) sin plantear los peligros carcinognicos.

Propuse a la industria farmacu-tica la creacin de medicamentos ordenados a la prevencin de la osteoporosis, el ataque del corazn o

ambos, en mujeres posmenopusicas y que, como efecto secundario bene-ficioso, protegieran contra el cncer de mama y de endometrio. Sera la tctica del caballo de Troya, pues el frmaco entra en el cuerpo para cumplir una misin declarada ver-bigracia, combatir la degradacin del hueso y luego, se dedica, adems, a otra cosa.

Algunas compaas recogieron mi guante. Fruto del esfuerzo empeado, no hace siquiera un ao se aprob el uso de raloxifeno para la conser-vacin de la densidad de los huesos en mujeres posmenopusicas. Las pruebas obtenidas con ensayos en humanos respaldan la probabilidad de que satisfaga los otros criterios que propusimos en 1990.

Se demostr la ltima primavera que el raloxifeno reduce el colesterol malo de las LDL en posmenopusicas sin rebajar el co-lesterol bueno de las HDL. Quiz se las arregle entonces para reducir la incidencia de ataques de corazn. En otro orden, los resultados pro-visionales obtenidos en estudios de osteoporosis dan a entender que el frmaco previene probablemente el cncer de mama en la poblacin, reduciendo su incidencia a la mitad. De trabajos clnicos ms circunscritos se desprende que en el tero no hay, que se sepa, ninguna activi-dad anloga a la de los estrgenos preocupante; este efecto merece, sin embargo, un estudio detenido.

Pese a todo, tampoco el raloxi-feno es perfecto. Como la terapia de substitucin de los estrgenos y el tamoxifeno, aumenta la inciden-cia de cogulos sanguneos en las venas. Quedan muchas cuestiones pendientes. A los clnicos compete determinar si el raloxifeno mantiene su seguridad y eficacia indefinida-mente y si tiene el xito de los estrgenos en la prevencin de la osteoporosis. Se ignora si ejerce una funcin antiestrgena en las zonas del cerebro involucradas en la memoria, aunque nada indica que el raloxifeno o el tamoxifeno deteriore la memoria.


0

1

2

IND

ICE

DE

CA

NC

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DE

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MA

(CA

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S P

OR

100

0 M

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3

5

4

RECEPTORASDE RALOXIFENO

RECEPTORASDE PLACEBO

4. EL HUESO sano (izquierda) es harto ms robusto que el afecto de osteopo-rosis (centro), debilitamiento que se acelera tras la menopausia. Para mantener la densidad sea se prescribe raloxifeno, un MSRE. Por trabajos de resultados todava provisionales se piensa que el raloxifeno podra tambin reducir el riesgo de cncer de mama (grfica), el cncer de endometrio y los ataques al corazn en mujeres posmenopusicas. Pero hay que investigar bastante ms. Los datos del cncer de mama provienen del anlisis de ms de 10.000 mujeres a lo largo de unos tres aos.

Adems, aunque los hallazgos ob-tenidos con animales y algunos rea-lizados en humanos apoyan la tesis de que el raloxifeno podra reducir la incidencia de ataques de corazn y cncer del endometrio en mujeres que han dejado de ovular, la clnica carece de informacin segura a este respecto. Lo relativo al corazn es objeto de exploracin en el ensayo RUTH (uso del raloxifeno para el corazn); en ese experimento, se somete a prueba el raloxifeno frente a un placebo en 10.000 mujeres con alto riesgo de enfermedades corona-rias. El ensayo, que debera aportar los primeros resultados dentro de seis o siete aos, tambin recoger informacin sobre la incidencia de cncer de mama.

Amn de ponderar el valor que encierra el raloxifeno para la mujer posmenopusica, se busca saber si este frmaco es de eleccin eficaz y ms segura que el tamoxifeno en la prevencin especfica de tu-moraciones en mujeres muy procli-ves al cncer de mama. Tngase en cuenta que los efectos ejercidos por el raloxifeno en la mayora de los tejidos son similares a los operados por el tamoxifeno, salvo la falta de estimulacin involuntaria de la mucosa uterina. Se ha iniciado un experimento de comparacin directa, entre estos frmacos, en mujeres posmenopusicas expuestas a cncer mamario. Este estudio del tamoxifeno y el raloxifeno (STAR) comprende una poblacin de 22.000 sujetos y durar de cinco a diez aos.

Los nuevos MSRE estn en camino. Llegar el da en que pacientes y mdicos seleccionen los frmacos para la terapia de substi-tucin de estrgenos, as como los que prevengan el cncer, en funcin del riesgo y los temores.

Con el progreso de la investigacin en MSRE hacia esa meta, avanza tambin la bsqueda de mejores on-coterapias fundadas en MSRE. A veces, el cncer de mama se torna resistente al tamoxifeno. Descubrir el mecanismo que activa dicha resisten-cia supondra un primer paso para dominarla. El pasado ao, mi equipo de la Universidad del Noroeste descu-bri un mecanismo un tanto inslito: la sustitucin de un solo aminocido en el receptor de estrgenos. Con este cambio mnimo, el receptor se comporta en las clulas mamarias cancerosas como si estuviese unido a los estrgenos que lo estimulan, inclusive cuando el ocupante sea

el tamoxifeno inhibidor [vase el recuadro].

En ocasiones, los tumores resisten-tes a tamoxifeno responden a anties-trgenos puros, molculas carentes de actividad estrognica. Pero se recurre a estos frmacos slo en ltima instancia, pues bloquean el metabolismo de los estrgenos en huesos e hgado, lugares que los demandan. (Un efecto que se tema ya del tamoxifeno en un principio.) Mltiples son los MSRE que se en-cuentran en fase de evaluacin para su empleo en terapia de substitucin; en el apartado de nuevos tratamien-tos anticancergenos se trabaja con antiestrgenos puros.

A lo largo de los ltimos veinte aos se ha venido produciendo una profunda transformacin en la salud de la mujer. Gracias al tamoxi-feno, a su actividad antiestrognica en las clulas de cncer mamario, miles de pacientes han visto dilatada su esperanza de vida. Introducido por su eficacia antiestrgena, el descubri-miento de sus capacidades estrog-nicas condujeron al estudio de otros MSRE que son antientrognicos en algunos tejidos y estrognicos en otros. La criba de tales agentes, del raloxifeno en particular, respald la hiptesis sobre la posibilidad de que determinados MSRE libraran a muchas mujeres de la osteoporosis, enfermedades del corazn y cncer del endometrio. Hiptesis cuya so-lidez aumenta da a da.


BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA

CONTRASTING ACTIONS OF TAMOXIFEN ON ENDOMETRIAL AND BREAST TUMOR GROWTH IN THE ATHYMIC MOUSE. M. M. Gottardis, S. P. Robinson, P. G. Satyaswaroop y V. Craig Jordan en Cancer Research, vol. 48, n.o 4, pgs. 812-815; 15 de febrero, 1988.

TAMOXIFEN: A GUIDE FOR CLINICIANS AND PATIENTS. V. Craig Jordan. PRR, Huntington, N.Y., 1996.

TAMOXIFEN: THE HERALD OF A NEW ERA OF PREVENTIVE THERAPEUTICS. V. Craig Jordan en Journal of the Natio-nal Cancer Institute, vol. 89, n.o 11, pgs. 747-749; 4 de junio, 1997.

BASIC GUIDE TO THE MECHANISMS OF ANTIESTROGEN ACTION. Jennifer I. MacGregor y V. Craig Jordan en Pharmacological Reviews, vol. 50, n.o 2, pgs. 151-196; junio, 1998.


Cmo se coordinan las c- lulas de un embrin humano para formar un brazo o una pierna? Cul es el mecanismo causante de la disposicin precisa de huesos, msculos y nervios que componen esas dos complejas estructuras? Existe acaso un solo cdigo de instrucciones, capaz de construir estructuras tan diferentes como una extremidad, el corazn o el cerebro?

Las respuestas a estas preguntas pertenecen al mbito de la biologa del desarrollo, una disciplina que estudia el modo por el cual grupos de clulas embrionarias, inicialmente indiferenciadas, dan lugar a estruc-turas anatmicas muy complejas con una determinada disposicin tridi-mensional de sus componentes. Los mecanismos de formacin de patrn y especificacin celular, es decir, los mecanismos por los que las clulas re-conocen su posicin en las estructuras embrionarias y se las destina luego a estructuras particulares, encierran el mayor inters para los bilogos del desarrollo.

La extremidad de vertebrados cons-tituye, a este respecto, un sistema experimental muy adecuado para investigar la creacin de patrones y abordar los mecanismos molecu-lares que controlan el crecimiento y el establecimiento de informacin posicional durante el desarrollo em-brionario.

Algunas extremidades de vertebra-dos son fcilmente accesibles a la manipulacin experimental en etapas tempranas del desarrollo sin que, por ello, corra riesgo la vida del embrin. En el ratn podemos, por ejemplo, inducir una mutacin dirigida; en el

pollo, se recurre a tcnicas de expre-sin ectpica para analizar el efecto de la presencia de genes fuera de sus dominios normales de expresin en la extremidad.

La informacin obtenida al estudiar esos dos modelos experimentales se considera de aplicacin general a las extremidades de vertebrados, ya que todas comparten una estructura comn o plan morfolgico; en razn de ste, existen mecanismos comunes de todos los vertebrados que operan en la formacin de las extremidades. Ya en 1849 Richard Owen, en su libro On the Nature of Limbs Sobre la naturaleza de las extremidades re-conoci la similitud en la estructura de las extremidades entre diferentes especies de vertebrados e hizo de ella un ejemplo clsico de homologa.

Cmo surgen las extremidades en el embrin? En los verte-brados, las extremidades se originan en los flancos del embrin temprano, all donde clulas del mesodermo la-teral se agrupan en primordios. Estas estructuras primordiales de clulas mesodrmicas (o mesenquimticas) estn recubiertas de ectodermo.

Sin embargo, ciertos componentes de la extremidad derivan de poblacio-nes celulares procedentes del tronco del embrin. As, los msculos de las extremidades proceden de clulas de la parte lateral de los somites, que emigran hasta el primordio de la extremidad.

En muchos tetrpodos (vertebrados con cuatro extremidades), la parte distal del ectodermo (la ms ale-jada del cuerpo) forma la cresta ectodrmica apical. Abreviado AER (de apical ectodermal ridge), este

engrosamiento recorre el eje antero-posterior del primordio, separando la parte dorsal de la ventral.

Para que las clulas del primordio proliferen y la extremidad crezca, resulta imprescindible el manteni-miento de dicha cresta. La extirpa-cin quirrgica de la AER afecta la proliferacin celular del primordio, lo que resulta en una extremidad truncada (es decir, una extremidad en la que las estructuras distales no se desarrollan). Las consecuencias son ms drsticas si la AER se elimina en una fase ms temprana an, de lo que se desprende que la necesidad de la presencia de la AER vara segn el estadio de desarrollo en el que se encuentra el primordio.

Las clulas mesodrmicas de la porcin distal del primordio crean la zona de progreso (progress zone, PZ). Debido a la accin de la AER, dicha regin se mantiene en un es-tado de proliferacin continua. Las clulas de la PZ originan la mayora de los elementos mesodrmicos de la extremidad. A medida que la extremi-dad crece, las clulas mesodrmicas abandonan la PZ y se desplazan hacia la zona proximal, donde adquieren informacin posicional y desarro-

Arquitectura molecular de la extremidad de vertebrados

El avance en el conocimiento de los mecanismos moleculares

que controlan el crecimiento y la formacin de patrn

en las extremidades de vertebrados arroja nueva luz

sobre cuestiones cruciales en biologa del desarrollo

Javier Capdevila, Concepcin Rodrguez Esteban y Juan Carlos Izpisa Belmonte

1. UN EMBRION HUMANO fotografiado por D. Bromhall para Oxford Scientific Films muestra ya muchas de las carac-tersticas de la extremidad adulta. Dado que las reglas bsicas para construir una extremidad parecen ser las mismas en todos los tetrpodos, la investigacin bsica llevada a cabo en embriones de pollo y de ratn puede proporcionar informacin muy valiosa acerca del desarrollo normal y patolgico de las extremidades humanas.

llan los elementos esquelticos de la extremidad.

En resumen, el desarrollo de la extremidad de vertebrados podra des-cribirse en virtud de la distribucin de elementos de patrn a lo largo de tres ejes: anteroposterior (del pulgar al dedo meique en nuestro brazo), dorsoventral (del dorso de la mano a la palma) y proximodistal (siendo pr

investigación y ciencia 267 - diciembre 1998

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