INVASIÓN Y METÁSTASIS

Nuestro cuerpo es una comunidad de células, en la que cada una ocupa el sitio donde realiza las tareas asignadas en el organismo. Salvo los leucocitos las células normales permanecen en el tejido del que forman parte. Las células cancerosas presentan un comportamiento diferente, la capacidad de agredir e invadir otros tejidos.

La adquisición de la capacidad necesaria para emigrar a otro tejido es, por tanto, un hecho clave en el desarrollo del cáncer. Para acometer una metástasis, las células cancerosas deben abandonar su asentamiento de origen, invadir un vaso sanguíneo o linfático, viajar por la circulación hasta una región distante y establecer una nueva colonia celular. En cualquiera de estas etapas las células cancerosas deben de sortear numerosos controles.

Para que las células tumorales se desprendan de una masa primaria, penetren en los vasos sanguíneos o linfáticos y produzcan colonias a distancia, deben pasar por una serie de fases que se resumen en la figura

Los tejidos están organizados en una serie de compartimentos separados entre sí por dos tipos de matriz extracelular: membranas basales y tejido conjuntivo intersticial. Aunque tienen una organización distinta, ambos componentes de la matriz extracelular están formados por colágeno, glicoproteínas y proteoglicanos.

En tejidos normales, las células se adhieren entre sí y a la matriz extracelular (red insoluble de proteínas que se extiende sobre el espacio intercelular). Las moléculas de adhesión intercelular controlan que las células se retengan en el tejido y que no crezcan por encima de un tamaño. Las moléculas de adherencia son la familia de glicoproteínas transmembranosas de las cadherinas, las cadherinas epiteliales (E), contribuyendo a mantener unidas a las células en los tejidos. Las cadherinas E se relacionan con el citoesqueleto a través de una familia de proteínas llamadas cateninas, situadas bajo la membrana plasmática. La función normal de la cadherina E depende de que se encuentre unida a las cateninas.

Por otro lado, la adhesión a la matriz extracelular les permite a las células sobrevivir y proliferar. Desde hace años se sabe que, en cultivo, las células no pueden multiplicarse hasta que se unen a una superficie, fenómeno que se conoce por dependencia de anclaje. Esta unión viene mediada por las integrinas, moléculas de la superficie celular que se unen a la matriz extracelular.

Además se ha visto que las células desprendidas detienen su crecimiento porque se inhibe el complejo ciclina E-cdk2. Pero además se ha podido observar en muchos tipos de células, si se les niega el punto de anclaje, esta entran en el proceso de apoptosis.

Se ha podido comprobar que para que las células sobrevivan, es necesario que la matriz extracelular a la que se adhieren contenga la señal de localización correcta, cosa que probablemente sólo ocurre en la matriz extracelular de su tejido. Además, deben usar la integrina adecuada para unirse a la matriz. Este mecanismo es probablemente un dispositivo de seguridad que preserva la integridad de los tejidos. En situaciones normales, las células no pueden salirse de sus tejidos e instalarse en otros lugares porqué morirían por el camino. Sin embargo, las células cancerosas se escapan de esa obligación y no presentan la dependencia de anclaje y el complejo de E-cdk2 de estas células permanece activo, tanto en células ancladas como sin anclar.

Las células tumorales deben establecer interacciones con la matriz extracelular en varias fases de la cascada metastásica. Un carcinoma ha de romper primero la membrana basal, atravesar después el tejido conjuntivo intersticial y, por último acceder a la circulación a través de la membrana basal a los vasos sanguíneos.

El proceso de infiltración de la matriz extracelular es un proceso activo que pueden dividirse en varios pasos: 1- Separación de las células tumorales del resto de la masa tumoral. Pérdida de las uniones intercelulares. 2- Fijación a los componentes de la matriz 3- Degradación de la matriz extracelular 4- Migración de las células tumorales

El primer paso consiste en la separación de las células tumorales del resto de la masa tumoral. Esta separación se debe a la pérdida de las uniones intracelulares, debido a una disminución de la adherencia de las células tumorales, esta disminución facilita el desprendimiento de tumor primario y su progresión hacia los tejidos adyacentes. Las células cancerosas las moléculas de adhesión o faltan o no funcionan correctamente. Así, varios tipos de cáncer pierden parcial o completamente la E-cadherina, una molécula de adhesión intercelular. Por ejemplo en los adenocarcinomas de colon y mama, la expresión de cadherinas E está disminuida, y esta disminución provoca la menor adherencia de las células, y facilita su desprendimiento del tumor primario y su progresión hacia los tejidos adyacentes.

Para penetrar en la matriz extracelular adyacente, las células tumorales han de adherirse primero a sus componentes. Así las células tumorales se fijarían a la laminina y a la fibronectina a través de sus receptores. Las células epiteliales normales expresan receptores de alta afinidad para la laminina de la membrana basal; estos receptores se encuentran polarizados hacia la superficie basal de la célula. Por el contrario, algunas células carcinomatosas tienen muchos más receptores, que se distribuyen por toda la membrana celular. Además, y mucho más importante, parece que en los carcinomas de mama y colon existe una correlación entre la capacidad de invasión y la densidad de receptores de laminina. Junto con estos receptores de la laminina, las células tumorales expresan también integrinas, que actúan como receptores para muchos componentes de la matriz extracelular, entre ellos la fibronectina, la laminina, el colágeno y la vitronectina.

Igual que sucede con los receptores de laminina en las células de los melanomas existe una correlación entre la expresión de determinadas integrinas y la capacidad de metástasis. Sin embargo, está relación no es universal, por lo que es probable que las células tumorales utilicen distintos mecanismos para adherirse a la matriz extracelular.

Una vez que las células tumorales se han fijado a los componentes de la membrana basal o de la matriz extracelular intersticial, han de crear vías de paso para la migración. La invasión de la matriz no se debe solamente a la presión pasiva efectuada por el crecimiento, sino que requiere la ayuda de una degradación enzimática activa de los componentes de la matriz extracelular. Las células tumorales o bien secretan enzimas proteolíticos por sí mismas, o bien inducen a las células del huésped (por ejemplo a los fibroblastos del estroma o a los macrófagos que lo infiltran) para que elaboren proteasas, cuya actividad está estrechamente controlada por antiproteasas. En el borde de crecimiento del tumor, el equilibrio entre las proteasas y las antiproteasas se inclina a favor de las primeras. Se han identificado tres clases de proteasas: las metaloproteinasas serina, cisteína y de la matriz (MPM). La colagenasa tipo IV es una MPM (MPM-2) que degrada el colágeno tipo IV de las membranas basales epiteliales y vasculares.

Otros enzimas importantes para la degradación de la matriz extracelular son la catepsina D (una cisteína proteasa) y el activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (una serina proteasa). Estos enzimas actúan en una gran variedad de sustratos, como son la fibronectina, la laminina y los núcleos proteicos en varios tumores animales y humanos. Parece que los niveles de catepsina en las células tumores y en el suero tienen un significado pronóstico en el cáncer de mama. Es probable que las pacientes con valores altos sean portadores de tumores más infiltrantes y que su evolución sea peor que la de las pacientes sin elevación.

El paso siguiente en la invasión es la locomoción, es decir, el paso de las células tumorales a través de las membranas basales degradas y de las zonas de proteólisis de la matriz. Parece que en la migración intervienen dos clases de moléculas: 1- Factores motilidad procedentes de las células tumorales 2- Productos de la degradación de los componentes de la matriz (p.ej. colágeno, laminina)

Los productos de degradación de los componentes de la matriz, derivados del colágeno y los proteoglicanos, tienen propiedades promotoras del crecimiento, angiogénicas y quimiotácticas. Estas últimas pueden favorecer la migración de las células tumorales a través de la matriz extracelular debilitada.

La dependencia de anclaje constituye sólo una de las barreras que la célula cancerosa debe superar para moverse libremente por el organismo. Las células epiteliales, una de las fuentes habituales de cáncer, están separadas del resto del cuerpo por una membrana basal, una delgada capa de matriz extracelular especializada. Las membranas basales tejen una barrera que muchas células normales no pueden atravesar; sin embargo las células cancerosas sí pueden hacerlo. Después de que una célula cancerosa ha atravesado la membrana basal separándola del resto del tejido, sale al encuentro de otra membrana basal, que ciñe a un pequeño vaso sanguíneo. Los vasos sanguíneos suelen hallarse cerca, porque los tumores inducen, para su propia nutrición, el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos. Penetrando en la barrera que representa esta segunda membrana basal y la capa de células endoteliales que forman el forro interior de los vasos, la célula cancerosa accede al torrente circulatorio, que la transportará a otras partes del organismo. El que las células cancerosas alcancen la circulación sanguínea no significa la formación inevitable de tumores secundarios. A la célula circulante le esperan todavía varios obstáculos. Debe unirse al forro interno de un vaso sanguíneo, atravesarlo y penetrar en la membrana basal en su nueva instalación, invadir luego los tejidos alejados y empezar a multiplicarse. Cada una de estas trabas exige a la célula tumoral que soporte dificultades mayores que las que soporta en su propio tejido. Además, puede suceder que muchos cánceres no pueden superar los mecanismos de defensa que mantienen nuestras células en su sitio pertinente, lo que se convierte en otro obstáculo contra la metástasis. De cada 10.000 células cancerosas que alcanzan el torrente sanguíneo, apenas una sobrevivirá para originar un tumor en un sitio remoto. (La probabilidad en realidad es, inferior). Se ignoran las razones de esa manifiesta vulnerabilidad mientras se encuentran en la sangre, aunque se apunta al carácter incompleto de la independencia de anclaje de las células cancerosas, que en ocasiones terminan anuladas por apoptosis. De cualquier modo, se acepta que las células necesitan adherirse pronto y plenamente al tapizado interno de un pequeño vaso sanguíneo.

Dentro de la circulación, las células tumorales tienden a agregarse en grupos, circunstancia favorecida por la adherencia homotípica entre ellas y por una adhesión heterotípica entre las células tumorales y las células sanguíneas, especialmente las plaquetas. Esta agregación entre células tumorales y plaquetas parece potenciar la supervivencia y capacidad de implantación de las células tumorales. Estos agregados tienen que adherirse al endotelio para poder colonizar otros tejidos, en este proceso intervienen moléculas de adherencia (integrinas, receptores de laminina) y las enzimas proteolíticas de adherencia llamada CD44, expresada por los linfocitos T normales, que la usan para migrar a ciertas localizaciones del tejido linfoide. Esta emigración puede efectuarse gracias a la unión de la CD44 al hialuranato sobre las vénulas de endoletio alto.

El lugar en el que las células tumorales circulantes abandonan los capilares para formar depósitos secundarios depende, en parte, de la localización anatómica del tumor primario. Sin embargo, muchas observaciones indican que las vías naturales de drenaje no explican por completo la distribución de la metástasis. Por ejemplo, el carcinoma prostático se propaga preferentemente al esqueleto, los carcinomas broncogénicos tienden a hacerlo a las suprarrenales y al encéfalo, y los neuroblastomas invaden preferentemente el hígado y los huesos.

Esta distribución del proceso de metástasis podría estar relacionada con los tres mecanismos siguientes:

1. Las moléculas podrían expresar moléculas de adherencia cuyos ligandos se expresan de manera preferente sobre las células endoteliales del órgano diana. 2. Algunos órganos diana podrían liberar sustancias quimiotácticas que atraerían las células tumorales hacia ellos mismos. 3. En algunos casos, el tejido diana podría tener un ambiente no permisivo o, por así decirlo, un suelo desfavorable para el crecimiento de las siembras tumorales. Por ejemplo, los inhibidores de las proteasas podrían evitar el establecimiento de una colonia tumoral. Sin embargo, a pesar de todas estas consideraciones, resulta imposible predecir con exactitud la localización de las metástasis de ningún tipo de tumor.

La circulación sanguínea explica bastantes cosas sobre la diseminación preferente de diversos cánceres metastásicos por ciertos tejidos. Las células tumorales circulantes acostumbran terminar atrapadas en el primer lecho vascular (o red de capilares, los vasos sanguíneos más finos) que encuentran al abandonar su punto de origen. El primer lecho vascular que encuentra la sangre al salir de la mayoría de los órganos está en los pulmones; sólo los intestinos envían primero la sangre al hígado. De acuerdo con esa pauta, los pulmones constituyen el destino habitual de la metástasis, seguido por el hígado. El proceso de metástasis no termina con el atrapamiento físico de las células cancerosas en los vasos sanguíneos en el punto de metástasis. Si acabara aquí, los cánceres no se diseminarían de forma tan variada por el organismo. En efecto, hay cánceres que muestran una acentuada preferencia por órganos distintos de los que reciben su sangre venosa; recuérdese la tendencia de trasladarse a los huesos que caracteriza al cáncer de próstata me astático. De nuevo, la explicación parece residir en el sistema de señalización molecular dispuesto en las superficies celulares.

La afinidad específica entre las moléculas de adhesión de las células cancerosas y las moléculas de adhesión del tapizado interno de los vasos sanguíneos de los tejidos preferidos podría dar cuenta de la predilección de las células por una migración selectiva. Aparentemente las diferentes concentraciones de hormonas y factores promotores del crecimiento en distintos tejidos, también podrían contribuir al desarrollo metastásico.

Se conoce muy poco a cerca de los mecanismos moleculares que convierten en metástasis asesina el cáncer procedente de un tumor local. Entre los propios cambios genéticos que les permiten a las células cancerosas evadir el control del crecimiento y salvarse de la apoptosis, hay algunos que revisten particular interés en los primeros estadios de la diseminación metastática; son los que capacitan a la célula para sobrevivir sin necesidad de anclaje. Con todo, ignoramos todavía qué mecanismos ponen en funcionamiento los programas de invasión y metástasis.

Genética molecular del desarrollo del cáncer

¿Por qué solo metastatizan algunos canceres?

Se han propuesto varias teorías para explicar cómo se origina el fenotipo metastasico.

El modelo de evolución clonal dice que cuando las mutaciones se acumulan en las células cancerosas genéticamente inestables y el tumor se hace heterogéneo, un subgrupo de subclones celulares tumorales desarrolla la combinación correcta para desarrollar la metástasis.

La hipótesis alternativa es que la metástasis es el resultado de muchas anomalías que ocurren en muchas y quizás precozmente en el desarrollo del tumor. Estas anomalías hacen una predisposición general hacia la metástasis llamada la firma de la metástasis que no solo afecta a las células cancerosas sino también a su microambiente, como el estroma, la presencia de células inmunitarias infiltrativas y la angiogenia.

Una tercera hipótesis sugiere la variación genética de base y la variación resultante de la expresión genética, y una cuarta hipótesis es un corolario de la célula madre tumoral, el tumor se origina de células tumorales raras, las metástasis requieren de la diseminación de las propias células tumorales.

Hay varios factores como genes supresores de metástasis sin efecto sobre el tumor primario, un oncogén de metástasis favorece el desarrollo de metástasis sin tener efecto sobre el primario.

Hay un trabajo reciente de cáncer de mama que dos ARN mi mir335 y el mir 126 suprimen la metástasis y los oncogenes son SNAIL y TWIST codifican factores de transcripción para promover la transición de epitelios a mesenquimatoso TEM canceres de mama.

Metástasis en el sistema nervioso central: biología molecular Las metástasis en el sistema nervioso representa un problema en la práctica clínica siendo la causa de gran mortalidad en los países subdesarrollados.

Los tumores metastasicos suponen más del 50% de todo los tumores malignos cerebrales mostrando marcad actividad mitótica casi siempre superior a los tumores primarios de origen.

El proceso de metástasis requiere una diseminación hematógena hacia el cerebro, la medula, huesos y meninges.

Los tumores que producen metástasis en el cerebro son los canceres de pulmón, mama, colon riñón y el melanoma maligno.

Desde hace años se trabaja para buscar una alteración genética molecular común en los tumores sistémicos que favorezca la diseminación a sistema nervioso. Sin embargo se ha encontrado un elevado número y heterogeneidad de alteraciones genético molecular debido al alto grado de malignidad de las células tumorales.

Un análisis de una metástasis cerebral de un melanoma maligno mostro un numero modal cromosómico pseudodiploide , incluyendo 5 marcadores , uno de los cuales se identifico como isocromosoma 6p, involucrado frecuentemente en el melanoma maligno sistémicos.

De igual modo las metástasis provenientes de adenocarcinomas de pulmón permitió identificar entre las múltiples variaciones encontradas la deleción del brazo cromosómico 3p , siendo una alteración recurrente del adenocarcinoma de pulmón.

Se confirmo lo que decía la citogenética que lesiones genéticas especificas podrían estar asociadas a la metástasis de los tumores sistémicos al sistema nervioso.

Las alteraciones moleculares en un gen determinado vienen marcadas frecuentemente por anomalías detectables a nivel cromosómico hay poca información de alteraciones genético moleculares de las metástasis de cerebro.

Pero hay genes que podría relacionarse con la capacidad metastasica como EGFR,MMP-2, MDR-1,CD44R1,S100A4(p9Ka),c-erB2 o KAI-I. Y por otra parte la pérdida de expresión de genes determinados aparece asociada a progresión tumoral .

DCC(carcinoma de endometrio), KAI-I en cáncer de próstata, pulmón ,mama, vejiga, páncreas e hígado,B11 en el cáncer de colon relacionados con el proceso de metástasis en estos tipos tumorales.

En 18 metástasis tumorales se analizo el protoncogen c-erbB1(localizado en el cromosoma 7) que codifica para el receptor del factor de crecimiento epidérmico. Su sobreexpresión es un hallazgo común en un amplio rango de carcinomas que metastatizan al cerebro.

Estudios provenientes líneas celulares de metástasis cerebrales que la expresión del factor de crecimiento como el VEGF, por las células tumorales esta relacionad con la angiogenesis y el crecimiento de la metástasis.

Un gen supresor PTEN localizado en 10q23.3 en estudios mutacionales indicaron , excepto en metástasis de pulmón , existía una escasa incidencia de mutaciones de dicho gen , lo que no justificaría la alta tasa de pérdidas alelicas en 10q en metástasis del sistema nervioso; sugiriendo la existencia de otros genes supresores.

Un regulador negativo del ciclo celular en G1 p21WAFI/Cip (p21) y proteína sobre expresada en tumores gliales , estudiado a nivel de expresión en 50 tumores primarios y sus correspondientes metástasis en cerebro , se comprobó que la expresión de p21 está regulada de manera diferente en ambas lesiones, lo cual sería un marcador celular de metástasis.

Los vertebrados tienen en su genoma una modificación por un proceso enzimático que une al ADN grupos metilo. Que consistente en la unión del grupo metilo al carbono 5 de la base de citosina del ADN, pero solo cuando ésta se encuentra formado parte del dinucleotido CpG

El estado de metilación de un gen refleja su estado de actividad: la metilación de regiones o sitios reguladores precisos de un gen lo reduce al silencio.

Los dinucleotido CpG se encuentran en unas islas CpG de 200 pares de bases a muchos kilos bases de longitud que en conjunto representan un 1-2% del genoma humano y que se ha observado que rodean los promotores y los primeros genes.

Las alteraciones de los patrones de metilación son características más comunes de las células transformadas. Los genes implicados en la regulación del ciclo celular, en reparación del ADN, en resistencia a drogas , detoxificación, diferenciación, apoptosis, angiogenesis y metástasis han sido identificados a estar hipermetilados en distintos tumores humanos.la hipermetilacion de la zonas reguladoras representa un mecanismo alternativo para silenciar a los genes supresores de tumores, además de la delecion y la mutación. Cada tipo tumoral podría poseer su propio tipo de genes específicos de tejido que son más susceptibles a metilarse. Y por eso cada tipo de cáncer podría ser clasificado por su perfil de cáncer.

El estado de metilación del promotor de genes o eran claves en la génesis tumoral. Como reguladores del ciclo celular, apoptosis, angiogenesis, invasión ,etc. Se localizan en regiones en regiones cromosómicas que se encuentran delecionadas frecuentemente en tumores del sistema nervioso.

La metilación juega un papel importante en el desarrollo de metástasis del SN principalmente en el mecanismo de silenciamiento de los genes DAP- kinasa,THBSI y los reuladores del ciclo celular RBI y p16 INK4a,

DAP- quinasa es un gen que codifica para una enzima calcio/ calmodulina dependiente que interviene en el mecanismo de apoptosis mediado por interferon-y18, la perdida de esa capacidad apoptosica mediante la pérdida o silenciamiento de dicho gen, podría conferir a la célula una mayor capacidad metastasica. El promotor de este gen se encontró hipermetilado en 13 de las 18 muestras analizadas incluyendo 5 de las 6 metástasis cerebrales procedentes de carcinomas de pulmón. Esto hace suponer que los canceres de pulmón que presentan una menor expresión de DAP- quinasa, son más agresivos y con mas tendencia a la metástasis.se detecto que hay una hipermetilacion de este gen en el ADN de los linfocitos de sangre periférica sugiriendo la existencia de células tumorales en la sangre.

THBSI codifica una proteína inhibidora de la angiogenesis cuya alteración está relacionada con la neo vascularización en canceres humanos.las altas muestras derivadas de metástasis tumorales con hipermetilacion en el promotor de este gen (56%), así como también el alto porcentaje de gliomas (30-60%) que presentan esta alteración implican que su silenciamiento desempeña un papel, importante en la génesis de los tumores en el SN en general, incluyendo lesiones metas asicas.

RBI y p16 INK4a regulan el ciclo celular en G1y cuya pérdida de función ha sido descrita en varios tumores humanos. En concreto la metilación de las citosinas de la zona promotora del gen puede ser un mecanismo alternativo clasico de mutación mas deleción.

Vías de diseminación

Tres vías de diseminación: 1) siembra directa de las cavidades o superficies corporales; 2) extensión linfática, y 3) extensión hematogena.

Siembra de las cavidades y superficies corporales

Ocurre siempre que una neoplasia maligna penetra en un “campo abierto” natural. La más frecuentemente afectada es la cavidad peritoneal, pero puede afectarse cualquier otra cavidad( pleural, pericardica,subaracnoidea y espacio articular). Esta siembra es particularmente característica de los carcinomas que se originan en los ovarios. Sorprendentemente , las células tumorales pueden permanecer limitadas a la superficie de las vísceras abdominales recubiertas sin penetrar en el órgano.

Diseminación linfática

Transporte más frecuente para la diseminación inicial de los carcinomas y los sarcomas también o pueden usar esta ruta. Los tumores no contienen linfáticos funcionales, pero los vasos linfáticos localizados en los márgenes del tumor son aparentemente suficientes para la diseminación linfática de las células tumorales. El patrón de afectación del ganglio linfático sigue las rutas naturales del drenaje linfático. Puesto que los carcinomas de mama se originan en los cuadrantes superiores externos, drenan primero a los ganglios linfáticos axilares. Los canceres de los cuadrantes internos drenan a lo largo de las arterias mamarias internas. Por ello pueden afectar a los ganglios infraclaviculares y supraclaviculares.

Los carcinomas de pulmón se originan en las vías respiratorias principales metastatizan primero a los ganglios traqueobronquiales perihiliares y mediastinicos.

Un ganglio linfático centinela se define como el primer ganglio de un colector linfático regional que recibe el flujo linfático del tumor primario. El aumento de tamaño de los ganglios puede estar causado por 1) la diseminación y crecimiento de las células cancerosas o 2)hiperplasia reactiva, las células tumorales detenidas en el ganglio son destruidas por una respuesta inmunitaria específica para el tumor , el drenaje de los restos celulares del tumor o los antígenos tumorales induce cambios reactivos en los ganglios.

Diseminación hematógena.

Es típico de los sarcomas pero también se da en carcinomas. Las arterias son menos fácilmente penetrables que las venas, sin embargo la diseminación arterial puede producirse cuando las células tumorales pasan atreves de los lechos capilares pulmonares o derivaciones arteiovenosas pulmonares o cuando la propia metástasis pulmonares dan lugar a émbolos tumorales adicionales.

Con la invasión venosa las células que portan la sangre que drena la localización de la neoplasia y las células tumorales terminan reposando en el primer lecho capilar que encuentran. El hígado y el pulmón son los más afectados. Los canceres que se originan cercana a la proximidad ala columna vertebral a menudo embolizan a través del plexo paravertebral , y esta vía está implicada en las frecuentes metástasis vertebrales de los carcinomas de tiroides y próstata.

Los canceres de células renales a menudo invaden las ramas de la vena renal, crece hasta la vena cava inferior, alcanzando el lado derecho del corazón.los carcinomas hepatocelulares a menudo penetran en las radículas portales y hepáticas para crecer dentro de ellas hasta los principales canales venosos.las vías de drenaje venoso no explican completamente las distribuciones sistémicas de las metástasis.

Por ejemplo el carcinoma de mama se disemina de forma preferente al hueso, los carcinomas broncogenos afectan a las suprarrenales y el cerebro, y los neuroblastomas se disemina al hígado y huesos. El bazo y los músculos esqueléticos a pesar del gran porcentaje de flujo sanguíneo que recibe son raramente son la localización de depósitos secundarios.

Ejemplos de metástasis en algunos canceres.

1.- Cáncer de colon El cáncer colorrectal consiste en el crecimiento descontrolado de células anormales en esa parte del intestino, es decir en el colon y en el recto. Estas células pueden invadir y destruir el tejido que se encuentra a su alrededor y si penetran en el torrente sanguíneo o linfático, pueden extenderse a cualquier parte del organismo y producir daños en otros órganos (metástasis). Existen diferentes tipos de cáncer colorrectal. El más frecuente, que es al que nos referimos mayoritariamente en este resumen, es el llamado Adenocarcinoma Colorrectal, que supone el 90% de los casos de cáncer de esta localización y, además, es el más común de los canceres de todo el tubo digestivo.

Aquellos canceres asociados a Síndromes de Poliposis Adenomatosa y el llamado Carcinoma de Colon Hereditario no asociado a Poliposis, representan en total, un 5 a 10% de los canceres de colon.

¿Que áreas afecta? El colon y el recto forman parte del tubo digestivo, que está conformado por el esófago, estomago, intestino delgado y el intestino grueso. El colon es la primera sección de intestino grueso y el recto, la porción final del intestino grueso. En el colon, se siguen absorbiendo nutrientes y agua de los alimentos que han sido ingeridos (como ocurre en el intestino delgado) y sirve de contenedor para el material de desecho (materia fecal). Este material va avanzando hasta el recto, hasta que es expulsado al exterior a través del ano. Tanto el colon como el recto están formados por varias capas de tejido. Según estén afectadas una u otra capa, así será el pronóstico del cáncer. El colon se divide en cuatro segmentos: ascendente, transverso, descendente y sigmoide, siendo este ultimo el segmento que se encuentra unido al recto. El cáncer que comienza en el colon, se denomina cáncer de colon y el que comienza en el recto, cáncer de recto.

Localizaciones más frecuentes del Cáncer de colon: El 75% de los canceres colorrectales aparecen en colon descendente, colon sigmoideo y recto. Es más frecuente en el sexo masculino.

Modos de diseminación: 1. Por continuidad directa en el tejido de la pared intestinal y a través de ella. 2. A través de la cavidad peritoneal (carcinomatosis). 3. Por vía linfática. 4. Por vía hemática. 5. Por infiltración sobre superficies cruentas o líneas del sutura. 6. Diseminación directa a través de la pared intestinal.

Etapas del cáncer del colon

Una vez que se descubre (diagnostica) el cáncer del colon, se hará pruebas adicionales para determinar si las células cancerosas se han diseminado a otras partes del cuerpo (clasificación por etapas). Para clasificar el cáncer del colon en etapas, se necesita llevar a cabo un procedimiento quirúrgico, al saber la etapa en que se encuentra la enfermeda, se puede planear el tratamiento adecuado. Se emplea las siguientes etapas para clasificar el cáncer del colon:

Etapa 0 o carcinoma in situ

El cáncer del colon en etapa 0 es un cáncer en su etapa inicial. El cáncer sólo se encuentra en la capa más interior del colon.

Etapa I

El cáncer se ha diseminado fuera de la capa más interior del colon a la segunda y tercera capas y complica la pared interior del colon, pero no se ha diseminado a la pared exterior del colon ni fuera de él.

El cáncer del colon en etapa I a veces se denomina cáncer del colon Dukes A.

Etapa II

El cáncer se ha extendido fuera del colon a los tejidos vecinos, pero no a los ganglios linfáticos. (Los ganglios linfáticos son estructuras pequeñas en forma de frijol que se encuentran por todo el cuerpo y cuya función es producir y almacenar células que combaten la infección.)

El cáncer del colon en etapa II a veces se denomina cáncer del colon Dukes B.

Etapa III

El cáncer se ha diseminado a los ganglios linfáticos vecinos, pero no a otras partes del cuerpo. (Los ganglios linfáticos son estructuras pequeñas en forma de frijol que se encuentran por todo el cuerpo y cuya función es producir y almacenar células que combaten la infección.)

El cáncer del colon en etapa III a veces se denomina cáncer del colon Dukes C.

Etapa IV

El cáncer se ha diseminado a otras partes del cuerpo. Hígado, pulmones.

El cáncer del colon en etapa IV a veces se denomina cáncer del colon Dukes D.

Recurrente

Cuando la enfermedad es recurrente significa que el cáncer ha vuelto (reaparecido) después de haber sido tratado. Puede volver al colon o a otra parte del cuerpo. El cáncer recurrente del colon a menudo se encuentra en el hígado, en los pulmones o en ambos.

Metástasis en mama de carcinoma primario de colon

L. Fernández de Bobadilla, A. García Villanueva, M. Collado, A de Juan, R. Rojo, J. Pérez, E. Lisa, A. Aguilera, A. Mena y F. González-Palacios1 Departamento de Cirugía General y Digestiva, Unidad de Patología Mamaria. 1Departamento de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid

RESUMEN La metástasis en la mama de tumores de colon es una entidad muy poco frecuente. El pronóstico a largo plazo es infausto, pues esta lesión es expresión de enfermedad sistémica. El tratamiento Quirúrgico debe ser lo más conservador posible, ya que es un tratamiento paliativo. Presentamos un caso de esta rara entidad, tratada mediante mastectomía. Palabras clave: Metástasis en mama de carcinoma de colon. Metástasis en mama de tumores extramamarios.

INTRODUCCIÓN Las metástasis en la mama de tumores extramamarios son muy poco frecuentes, estimándose una incidencia entre 0,5-2% (1-3). Dentro de ellas, las metástasis de tumores primarios de colon son excepcionales. Los primeros casos de metástasis en la mama de carcinoma de colon y recto, fueron descritos por McIntosh en1976 (4). Desde entonces, menos de 10 casos han sido publicados en la literatura (1,5-7). Es importante la distinción entre tumor primario de mama y metástasis, en base a realizar un tratamiento adecuado. OBJETIVO Aportación de un nuevo caso de metástasis en mama de carcinoma de colon y revisión de la literatura. CASO CLÍNICO Paciente de 40 años, que en el año 1999 es diagnosticada de carcinoma de colon derecho, por lo que se le realiza una hemicolectomía derecha. La anatomía patológica diagnostica un adeno-carcinoma mucinoso estadio C de Dukes. Se decide tratamiento con 5-Fluoruoracilo, sin asociarlo a ácido folínico, debido a la intolerancia de la paciente a este fármaco. Un año más tarde, la paciente presenta una tumoración retroperitoneal de unos 4 centímetros, que tras realización de punción aspiración con aguja fina (PAAF) es diagnosticada de recidiva de adeno-carcinoma cólico. Se decide laparotomía exploradora y, ante la presencia de múltiples implantes peritoneales, se realizan únicamente varias biopsias, informadas todas ellas como infiltración por carcinoma mucinoso. La paciente es tratada con nuevos ciclos de quimioterapia, 5-fluoruoracilo e irinotecam (que se suspende por intolerancia de la paciente), seguidos de ciclos de capecitabina y posteriormente tratamiento con Utefos. La tumoración retroperitoneal es tratada con radioterapia.

En enero del año 2003, la paciente, refiere la aparición de una tumoración en el cuadrante superior de la mama izquierda, de unos 4 centímetros, que le provoca molestias. Su estado general, por lo demás es muy bueno, sin presentar síndrome constitucional. Se le realiza una PAAF de dicha lesión, siendo informada como posible metástasis de carcinoma mucosecretor de posible origen intestinal. La mamografía muestra una zona, mal delimitada, en el cuadrante supero-externo de la mama izquierda, de densidad focal asimétrica con microcalcificaciones (Fig. 1). Ante la buena situación clínica de la paciente se le plantea el tratamiento quirúrgico de la lesión mamaria, siendo la mastectomía el tratamiento de elección en este caso debido al gran tamaño de la lesión respecto al volumen de la mama. Se le realiza una biopsia intraoperatoria, que es informada como metástasis de adenocarcinoma mucosecretor con células en anillo de sello, de posible origen colónico y se realiza una mastectomía simple, sin linfadenectomía, dada la naturaleza metastásica de la lesión y el tamaño de la misma. La anatomía patológica definitiva de la pieza es informada como metástasis mamaria de un adenocarcinoma mucinoso de origen intestinal, ya que no existía componente de carcinoma ductal in situ, la celularidad fue de tipo colónico con células en anillo de sello y el estudio inmuno-histoquímico mostró, negatividad para receptores de estrógenos, progesterona y GCDFP-15 y, expresión de las células neoplásicas de CEA y citoqueratina 20 (CK 20) (Fig. 2). La paciente posteriormente es tratada con quimioterapia según esquema FOLFOX. En el quinto mes postoperatorio reingresa por mal estado general y síndrome constitucional, por lo que es derivada a la unidad de cuidados paliativos.

DISCUSIÓN Las metástasis en la mama son muy poco frecuentes. La metástasis más frecuente es la del carcinoma mamario contralateral, seguida de la leucemia, melanoma, linfoma y tumores de ovario, pulmón y estómago (2,8). En niños, el tumor más frecuentemente asociado a metástasis en mama es el rabdomiosarcoma (8). La metástasis mamaria de adenocarcinoma de colon es excepcional, encontrando en la literatura menos de 10 casos publicados (1,4-7) (Tabla I). Típicamente son lesiones palpables, de crecimiento rápido, y móviles aunque ocasionalmente están adheridas a la piel (9). Presentan ligera predominancia por el cuadrante supero-externo de la mama izquierda y raramente son múltiples o bilaterales (8). Los hallazgos mamográficos pueden ayudar en el diagnóstico diferencial entre carcinoma primario o metastásico. La imagen característica de la metástasis de mama, es una lesión bien delimitada, sin calcificaciones ni espiculaciones, que no afecta a la piel y generalmente solitaria. El tamaño de la lesión por palpación suele coincidir con el tamaño mamográfico, pues la metástasis no suele provocar reacción desmoplástica en el tejido circundante (1-3,8). En nuestro caso destaca la presencia de microcalcificaciones en la mamografía, hallazgo no encontrado usualmente en los casos descritos en la literatura. La presencia de componente in situ en la inmediata vecindad del tumor principal, es esencial para el diagnóstico diferencial de un carcinoma primitivo mamario; pero este es un hecho inconstante. En un estudio realizado, 11 de 30 carcinomas mucinosos mamarios se asociaban a hiperplasia atípica mucinosa y carcinoma ductal in situ. No rara vez los carcinomas mucoides mamarios tienen un componente sólido, de tipo ductal infiltrante usual; pero es excepcional la presencia de “células en anillo de sello”. Los tumores primarios mamarios, la mitad de las veces son positivos para receptores de estrógenos y progesterona, y prácticamente siempre para GCDFP-15; por otra parte, los adenocarcinomas de colon son positivos para CK 20, algo excepcional en los carcinomas primitivos mamarios (10,11).

El tratamiento quirúrgico de la tumoración tiene un doble objetivo, esto es, diagnóstico y paliativo. Al ser un tumor metastásico, el tratamiento debe ser lo más conservador posible y con criterio paliativo, siendo la extirpación local paliativa la cirugía de elección. Sin embargo, cuando el volumen tumoral es grande respecto al volumen de la mama, o se afecta la piel, puede estar justificada la mastectomía (2, 8,12). El pronóstico a largo plazo es infausto, al ser expresión de enfermedad sistémica de un carcinoma extramamario.En la mayor parte de las series, el 80% de las pacientes han fallecido en el primer año tras el diagnóstico. Los casos con mejor tasa de supervivencia, son aquellos en los que el tratamiento quimioterápico es eficaz (7,8). Nuestra paciente a los 6 meses del tratamiento de la metástasis presenta muy mal estado general que preludia una situación terminal en poco tiempo. CONCLUSIONES Las metástasis en mama de los tumores de colon son excepcionales, se presentan cuando la enfermedad está diseminada y traducen por tanto un mal pronóstico. Si el estado general de la paciente lo permite, y dependiendo de las características clínicas de la metástasis, debe intentarse la extirpación local paliativa, que en ocasiones puede significar una mastectomía.