introducción al snc

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Parcial 2. Laboratorio INTRODUCCIÓN AL SNC Latrodectus mactans

INTRODUCCIÓN AL SNC

A nivel del SNC están los mismos neurotransmisores periféricos pero existen neurotransmisores que producen ciertas patologías a nivel de SNC.

FASES DE SÍNTESIS, ALMACENAMIENTO, METABOLISMO, LIBERACIÓN Y RECAPTURA

RECAPTURA: Si se inhibe aumenta la permanencia del neurotransmisor en el espacio sináptico, y estos actuarán en sus receptores postsinápticos y producirán el efecto. La Cocaína inhibe la recaptura de noradrenalina, dopamina y serotonina.

INDUCEN LIBERACIÓN: Las Anfetaminas (simpaticomimético de acción directa) hacen que este sistema de recaptura actué en sentido contrario, liberando en el espacio sináptico el neurotransmisor, creando el mismo efecto que produce la cocaína.

•Estar en la terminal presináptica.

•Ante un impulso nervioso debe ser liberado en la terminal presináptica.

•Si se aplica de manera exógena, debe ejercer el mismo efecto que si se liberara de forma endógena.

•Existen agonistas o antagonistas específicos que produzcan o bloqueen la respuesta normal del neurotransmisor.

•Debe existir en ese botón terminal una forma de resintetizar el neurotransmisor para que pueda volver a ser liberado.

Parámetros para que una sustancia sea considerada

neurotransmisor

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Tanto la cocaína como las anfetaminas tienen el mismo efecto, pero por distintos mecanismos de acción.

INHIBEN ALMACENAMIENTO: La Reserpina antes era usado como antihipertensivo porque depleta el almacenamiento de noradrenalina, y evitaba que el neurotransmisor fuera grandemente liberado, y a largo plazo controlaba la presión. Ya no se usa porque también depleta dopamina y serotonina.

En un animal reserpinizado (depósitos de dopamina depletados en un 80%) cuando se administra…

Cocaína: presenta actividad motora disminuida, postura cifótica (encorvado), temperatura corporal muy baja y rigidez.

Anfetaminas: el animal camina y tiene actividad motora.

Ambas tienen el mismo efecto (incrementar los niveles sinápticos del neurotransmisor), pero su mecanismo de acción es distinto. La cocaína inhibe la recaptura, pero si no hay que recapturar, no aumenta la actividad motora. La anfetamina libera el neurotransmisor, y se observa un incremento de la actividad motora.

El animal tiene el 80% de los depósitos de dopamina depletados, ¿Cómo puede aumentarse la liberación y aumentar la actividad motora? Depende del pull estable y un pull labil. La Reserpina elimina el pull estable, mientras que el pull lábil, neurotransmisor de reciente síntesis, es capaz de liberarse.

DISMINUCIÓN DE LA ACTIVIDAD DE AMINAS BIÓGENAS

El 80% liberado en el espacio sináptico es recaptado.

Metabolismo por MAO o por COMT.

Difusión hacia otra sinapsis (pequeña cantidad).

DISMINUCIÓN DE LA ACTIVIDAD DE ACETILCOLINA

Tiene rápido metabolismo mediado por la acetilcolinesterasa (en la sinapsis) y la butinilcolinesterasa (sangre). Por esta razón, la aplicación periférica de Ach no tiene eficacia, (rápida degradación, no se evidencia el efecto).

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CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORES SEGÚN EL TIPO DE SISTEMA QUE ACTIVAN

Característica/ Receptor

Canal iónico

(ionotrópicos)

Acoplados a proteína G

(metabotrópico)

Mecanismo de acción

El ligando se une al sitio de fijación cuya acción permite el paso de

iones.

El ligando se une al receptor. Hay un cambio conformacional, se activa la

proteína G, se activa un 2º mensajero y hasta un 3º mensajero. Ocurre el efecto.

Inicio del efecto Milisegundos Segundos

Unión del ligando al R

Más rápido Más lento

Ejemplos GABAA, GABAC* GABAB, acoplado a proteína G

* clonado. No hay fármacos que actúen sobre él.

GLUTAMATO: Actúa sobre receptores metabotrópicos e inotrópicos.

GABA: actúa sobre receptores GABAA (en mayor proporción en SNC. Sitio de acción de sedantes hipnóticos, anticonvulsivantes y anestésicos generales), GABAB y GABAC.

SEROTONINA: de los 7 tipos de receptores, el ÚNICO canal es el 5-HT3. Su bloqueo evita la emesis. Ejemplos de ellos son los “setrones” (Ondasentron, Palonosetrón).

CLASIFICACIÓN DE LOS NEUROTRANSMISORES (SEGÚN GRUPO QUÍMICO)

Aminoácidos: GABA, glutamato, aspartato, glicina.

Aminas biógenas: o Monoaminas: catecolaminas dopamina, NA, adrenalina. o Serotonina: tiene estructura distinta, no es degradada por la COMT. o Histamina

Acetilcolina: es una amina pero no se considera entre las aminas biógenas por su diferencia estructural.

Neuropéptidos: colecistocinina.

NO, purinas, derivados de ácido araquidónico

NEUROTRANSMISORES QUE SON AMINOÁCIDOS (CLASIFICACIÓN)

Inhibidores: GABA (principal), glicina, β-alanina y taurina.

Excitadores: glutamato (principal) y aspartato.

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GABA

RECEPTOR GABAB

GABAB está acoplado a proteína G, y activa canales de K+. Agentes como el Baclofeno son

agonistas del receptor GABAB y se utilizan como relajantes musculares.

GABAC: no hay fármacos. Es un canal iónico.

RECEPTOR GABAA

Estructura

Está compuesto por 5 subunidades (pentágono). Tiene dos subunidades α, dos β y una γ. La

composición de esas subunidades puede variar porque se han identificado, por ejemplo, de las

subunidades α hay de α1 a α6, de las β hay de β1 a β3; y de γ hay pues épsilon, pi, delta (varias

subunidades). Es un canal de cloruro y tiene sitios de fijación distintos. Existen dos sitios para el

propio neurotransmisor. También hay distintos sitios de fijación para barbitúricos,

benzodiacepinas, progesteronas, algunas toxinas, alcohol. El sitio en el que se unen los barbitúricos

no es el mismo al que se unen las benzodiacepinas (ver imagen).

Los anticonvulsivantes facilitan la neurotransmisión inhibidora (son facilitadores gabaérgicos) y disminuye la actividad eléctrica central, o antagonizan la acciones de los excitadores a nivel del SNC y disminuye la excitabilidad neuronal.

En farmacología no existen muchos antagonistas para medicamentos, pero a nivel del SNC hay

varios antagonistas. El Flumazenil antagoniza competitivamente a las benzodiacepinas y otro

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grupo de medicamentos, el grupo de las “z”: Zolpidem, Zaleplón, Zopiclona, por esa razón se

utiliza en sobredosis, intoxicación, o marcada sedación asociada al uso de benzodiacepinas. Si

hubiera una intoxicación con barbitúricos, el Flumazenil está contraindicado porque puede

aumentar la excitabilidad neuronal y producir convulsiones o muerte. Las “z” son fármacos que no

son benzodiacepinas, pero se unen al receptor de benzodiacepinas. Existen antagonistas del

receptor GABAA y como el Pentilentetrazol (PTZ), Picrotoxina y Bicuculina. Al bloquearlo

disminuye el paso del Cl-, disminuye la inhibición, produce excitación, y convulsiones. Inicialmente,

se utilizaban para contrarrestar la intoxicación por depresores del SNC (producen un efecto

contrario), pero se observó sobreexcitaban el SNC produciendo convulsiones. Por eso fueron

retirados del mercado (ya tampoco se usa como rodenticidas), y se empezaron a utilizar

experimentalmente para producir convulsiones en roedores. El PTZ se usa en un modelo para

estudiar fármacos que pudieran contrarrestar esas convulsiones por bloqueo.

Los agonistas inversos como la β-carbolina pues al unirse al receptor producen un efecto contrario

(generan ansiedad). En el caso de las benzodiacepinas, las benzodiacepinas se unen al receptor y

ellas facilitan la acción inhibidora y producen ansiólisis (quitan la ansiedad). El Flumazenil

bloquearía ese efecto. Pero un agonista inverso al unirse a ese receptor, produce efecto e induce

ansiedad. El Flumazenil es capaz de bloquear la actividad del agonista inverso y del agonista

normal.

Algunas benzodiacepinas producen más amnesia anterógrada que otras (como Lorazepam), otras

que producen más relajación muscular, otras producen más ansiolísis. Esto ocurre porque se unen

con diferente actividad a receptores GABAérgicos con diferentes conformaciones. Se ha

identificado que en ciertas partes del cerebro hay mayor afinidad por cierto subtipo de receptores.

Todos estos agentes deprimen el SNC y lo hacen a través del receptor GABAA. Los anestésicos

generales (Propofol, Etomidato,Tiopental) son anestésicos intravenosos que actúan a través de

GABA. Otros agentes también tienen sitio de fijación al receptor como el Isoflurano (anestésico

halogenado de uso inhalatorio), pregnanos, alcohol, Diazepam (Valium). El Diazepam es usado,

por ejemplo, en emergencias cuando hay un estado epiléptico (fármaco de elección).

¿Algún medicamento puede ser tomado con alcohol?

No. No hay ningún medicamento que deba ser tomado con alcohol. En el caso de los fármacos que

deprimen al SNC, el uso concomitante de alcohol produce sinergia. Se debe tomar en cuenta los

índices terapéuticos, por ejemplo, las benzodiacepinas tienen índices terapéuticos que amplios,

pero la suma de otro depresor produce potenciación del efecto y muerte.

El etanol produce anestesia general, pero esa dosis está muy próxima a la que causa la muerte.

También tiene otros efectos adversos, pero independientemente de eso, ese sería uno de los

inconvenientes.

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Síntesis y degradación de GABA

Se sintetiza a partir de la glutamina, que a partir la glutamina sintasa y forma glutamato. El

glutamato por acción de la ácido glutamico descarboxilasa forma GABA. La GABA-transaminasa

(GABA-T) degrada GABA. GABA, una vez liberado en el espacio sináptico, actúan en el receptor

facilitando el paso del Cl-, hiperpolarizando la membrana y disminuye la neurotransmisión.

Recaptura de GABA

Ocurre por un transportador de GABA (GAT1). La Tiagabina inhiben a GAT1 y aumenta GABA en

el espacio sináptico. Se utiliza como anticonvulsivante. También existen inhibidores de GABA-T,

que incrementan los niveles de GABA (Por ejemplo, Vigabatrina).

GLICINA

Es el segundo neurotransmisor inhibidor después GABA y es un con-neurotransmisor en la

neurotransmisión glutaminérgica. Se ubica en áreas como la médula espinal, retina y tallo cerebral

inferior. No existen medicamentos específicos que actúen sobre los receptores de glicina. Además

no se conoce mucho sobre su metabolismo, biosíntesis y recaptura. Algunos anestésicos generales

tienen acción sobre la glicina y producen un efecto depresor (relajación) sobre todo a nivel de la

medula espinal.

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Antagonistas del receptor de glicina

La Estricnina se obtiene de la semilla de la nuez vómica. La nuez vómica bloquea los receptores de

glicina y estimula al SNC e induce convulsiones. El modelo de Estricnina evalúa fármacos con un

mecanismo distinto al que tiene Pentilentetrazol. Inicialmente se utilizó como estimulante del SNC

pero la excitación del SNC que producía era difícil de controlar. Luego se usó como rodenticida pero

este fue un riesgo sobre para los niños y mascotas.

Existen agonistas y antagonistas de glicina que se están evaluando para ver su funcionalidad en

demencia, depresión, dolor, enfermedad de Huntington, y otras patologías que afectan al SNC.

GLUTAMATO

Principal aminoácido responsable de la neurotransmisión excitadora. Actúa sobre receptores

ionotrópicos de glutamato: NMDA, AMPA y kainato. Existen 8 receptores metabotrópicos

(mGluR) y muy pocos medicamentos activos son utilizados en los receptores mencionados.

Ketamina

Antagonista del NMDA. Produce anestésia disociativa en donde el paciente está disociado del

ambiente, tiene los ojos abiertos, movimientos masticatorios y de las extremidades, con analgesia

potente, amnesia, y alucinaciones. El polvo de ángel por sus efectos alucinógenos se utilizaba de

forma ilícita y se retiró del mercado, quedando solamente la Ketamina.

Es difícil estudiar los efectos de fármacos que actúan a nivel del SNC porque, entre otras razones,

las estructuras no se puede aislar y evaluar los efectos a nivel periférico. Esto produce ciertas

dificultades al momento de estudiarlos, por eso se utilizan animales. Estos animales están

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modificados genéticamente, de manera que no tienen ciertos receptores, y así se utilizan los

medicamentos.

El glutamato está implicado en la isquemia, formación de radicales libres y lesión. El glutamato

está implicado en la neuroexcitación (neurotoxicidad) en eventos isquémicos a nivel del SNC, por

tanto el bloqueo de estas acciones podría modular el daño que ocurre posterior a una lesión

cerebrovascular y además contrarrestaría la apoptosis.

DOPAMINA

Síntesis

Para las aminas biógenas la tirosina es el precursor inmediato.

Por acción de la tiroxina hidroxilasa, se forma la L-dopa, que por

la tiroxina descarboxilasa pasa a Dopamina. La dopamina beta

descarboxilasa forma la noradrenalina y (en la médula adrenal)

se forma adrenalina por la metil-transferasa.

A inicios de los años 60’ se determinó que en la sustancia negra

los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) había una

disminución de la cantidad de neuronas dopaminérgicas, y

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que la administración de Dopamina restituía la cantidad de dopamina perdida, aliviando así la

sintomatología.

La Dopamina no se puede aplicar de forma periférica porque no atraviesa la BHE, sino que se utilizó

la Levodopa (L-DOPA). La L-DOPA tiene un mecanismo de transporte igual que los aminoácidos

aromáticos para penetrar al interior y sólo el 1% llega al SNC. También L-DOPA es degradada por

la Dopa-descarboxilasa (DDC). Este estudio demostró, por primera vez, como un neurotransmisor

está involucrado de manera directa en una patología.

La Dopamina puede ser degradada por la MAO y la COMT en 3-OMD (metabolito). Por ejemplo, la

3-OMD cuando se administra con Dopamina, se aplican inhibidores de la Dopadescarboxilasa e

inhibidores de la MAO o de la COMT permitiendo el paso de la L-DOPA a través de la BHE dando

utilidad en la terapia de EP porque inhibe el metabolismo de la Dopamina y hace que se alcancen

concentraciones más elevadas de Dopamina.

Los inhibidores de la COMT tienen un mayor uso porque la COMT metaboliza L-DOPA en 3 OMD.

La 3-OMD compite con la L-DOPA por el transportador a través de la BHE y limita la eficacia de la

L-DOPA. Por esa razón el uso de un inhibidor de la COMT facilita que haya mayor disposición de L-

DOPA, y disminuye el metabolito que compite con el trasportador de L-DOPA.

La dopamina a nivel del SNC se relaciona con la conducta de búsqueda o dependencia. En la

dependencia y el consumo de drogas de abuso hay un incremento dopamina en el núcleo

accumbens (área de recompensa del cerebro), produciendo una descarga masiva en el núcleo

accumbens. Por eso las personas lo persiven como una sensación que tiene que ser logradas, de ahí

ven la recompensa de tipo natural (sexo), clásica (agua o comida), produciendo placer en la

persona.

Induce el vómito por activación dopaminérgica. Por ejemplo, en el área postrema. Hay agentes

utilizados como inductores del vómito en casos de intoxicaciones como la Apomorfina, que induce

también liberación de hormonas como prolactina, coordinación motora, estados anímicos.

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Existen 4 vías dopaminérgicas a nivel del SNC:

Enfermedades relacionadas a alteraciones de las concentraciones de Dopamina

Enfermedad Alteración dopaminérgica Vía afectada Efecto

EP Deficiencia de DA Nigroestriada Ver EP

Esquizofrenia Exceso de DA Mesolímbica Trata los síntomas

positivos

Esquizofrenia Deficiencia de DA Mesocortical Trata los síntomas

negativos

Galactorrea* Deficiencia de DA Tuberoinfundibular Disminuye la

hiperprolactinemia

*La Dopamina inhibe la liberación de prolactina. Al administrar un antipsicótico se bloquea esta vía y aumentan

los niveles de prolactina (hormona relacionada con la formación de leche), y el paciente desarrolla galactorrea.

También se relaciona con alteraciones del eje hipotalimico-hipofisiario, alteración menstrual (llevando a

osteoporosis, resistencia a insulina).

Síntomas positivos (+) Síntomas negativos (-)

Alucinaciones

Pensamientos paranoides

Desórdenes del pensamiento

Habla desorganizada

Distorsiones o exageraciones del lenguaje y la comunicación

Comportamiento desorganizado

Catatonia

Agitación

Retraimiento social

Abatimiento emocional

Deficiencia cognoscitiva

Pobre empatía

Disminución de la expresión de sentimientos

Superficialidad

Dificultad para el pensamiento abstracto

Anhedonia

Déficit de atención

Restricciones en la fluencia y productividad del pensamiento y del habla

Pasividad

Sistema tuberoinfundibular

Sistema mesocortical

Sistema mesolímbico

Sistema nigroestriado

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(+) Se producen por exceso de la función normal y los (-) por deficiencia de la función normal. Los (-) son más

difíciles de tratar que los (+).

La Dopamina y el tratamiento farmacológico

Los fármacos antiparkinsonianos mejoran la actividad dopaminérgica (aumentan la actividad en

la vía afectada). Los antipsicóticos se usan en enfermedades como la esquizofrenia. Ellos bloquean

receptores D2, pero no son selectivos y puede bloquear otras vías además de la afectada. Por

ejemplo, si se bloquea la vía mesolímbica, se promueve una disminución de los síntomas positivos

pero si bloquea la vía que ya estaba inhibida (mesocortical) se agravan más los síntomas negativos.

Por eso existen dos tipos de antipsicóticos los típicos y los atípicos. Los antipsicóticos pueden

producir síntomas extrapiramidales similiares a los observados en la EP (realizar diagnóstico

diferencial). Por ejemplo, la Metoclopramida está prohibida en menores de 18 años ya que puede

causar síntomas extrapiramidales asociados a ese medicamento (bloquea receptores D2).

Los antipsicóticos típicos (Ejemplo, Haloperidol) bloquean sólo los receptores D2 y controlan los

síntomas positivos de la esquizofrenia, pero no controlan los síntomas negativos. Por esa razón se

desarrollaron los antipsicóticos atípicos que bloquean los receptores D2 y 5-HT2A. Los receptores

5-HT2A son heterorreceptores del botón terminal doparminérgico e inhiben la liberación de

Dopamina, de esta manera son útiles control de los síntomas negativos.

Los antipsicóticos pueden causar hiperprolactinemia como neutralización de los altos niveles de la

misma. El Aripiprazol es una gente agonista parcial de receptores de D2, por lo tanto es capaz de

incluso disminuir la hiperprolactinemia. Clozapina y Quetiapina mantienen neutral los niveles de

prolactina, y Risperidiona y Paliperidiona son los que más aumentan los niveles de prolactina.

NORADRENALINA: Está relacionada con el aprendizaje, ansiedad, sueño, estados de ánimo. Junto

con la Serotonina y la Dopamina, influyen en el desarrollo de la ansiedad y depresión.

SEROTONINA (5HT)

La serotonina actúa sobre varios tejidos, como los vasculares, y produce efectos contrarios, pues al

unirse a los mismos receptores en diferentes áreas provoca respuestas distintas. A nivel del SNC

tienen mucha utilidad terapéutica. Por ejemplo, los fármacos de 1º línea de la migraña (Triptanos y

Ergóticos) son agonistas de receptores 5-HT1B y 5-HT1D, y son específicos para el tratamiento de la

migraña.

Síntesis

El precursor de la Serotonina es el Triptófano, que por medio de la Triptófano hidrolixasa (enzima

limitante), y la descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos forma Serotonina. Por acción de la

MAO forma el ácido 5-hidroxindolacético (5-HIAA). En personas que se han suicidado

violentamente, el 5HT y el 5-HIAA están disminuidos.

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Teoría monoaminégica en el desarrollo de la depresión

Se observó que la Reserpina depletaba los depósitos de las monoaminas y controlaba la presión

arterial acorto plazo, pero a largo plazo los pacientes desarrollaban depresión. Se postula que,

tanto la Reserpina como los antagonistas adrenérgicos, alteran la neurotransmisión de las

monoaminas y produce depresión.

También se observó que los pacientes tratados con Isoniazida (inhibidor de la MAO) mejoraban

su estado de ánimo e incrementaba las concentraciones de las monoaminas. Los antidepresivos

actuales aumentan las monoaminas, y también se utilizan se utilizan en desorden obsesivo

compulsivo (TOC), trastornos de pánico y ansiedad generalizada. Los antidepresivos tricliclicos

(ATC) incrementan los niveles de Noradrenalina y Serotonina, pero son capaces de bloquear otros

receptores (producen muchos efectos adversos), además tienen índice terapéutico estrecho.

Los Inhibidores de la MAO A (Ejemplo, Moclobemida) e inhibidores selectivo de la recaptura de

serotonina (ISRS) han desplazado a los ATC porque su índice terapéutico es más amplio y producen

menos efectos adversos. A pesar de que un ISRS sea administrado, su efecto terapéutico se observa

de 2 a 4 semanas después (no es inmediato). En depresión mayor, muchos de los pacientes tienen

planeación suicida. Como el efecto retardado al paciente al que se le da un antidepresivo no se le

deja solo hasta que el medicamento produzca su efecto. Con los antidepresivos el paciente requiere

medicación y tratamiento psiquiátrico.

ACETILCOLINA

Puede actuar como excitador o inhibidor del SNC.

Localización: corteza cerebral, hipocampo y ganglios basales.

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ENFERMEDAD DE ALZEHEIMER (EA)

Existe perdida de neuronas en el núcleo basal de Meisser (localización de los principales

cuerpos de neuronas colinérgicas), y esta disminución progresa con el tiempo.

Se manifiesta como pérdida de memoria, alteraciones espaciales, alteraciones del juicio y en

la solución de problemas.

Es la 1º enfermedad neurodegerativa en incidencia. La 2º es EP (enfermedad de Parkinson).

Los inhibidores de la acetilcolinesterasa (como Fisostigmina) son los fármacos de 1º línea en

EA. Aun así no se reduce la progresión de la enfermedad.

Otros fármacos utilizados son los antagonistas NMDA.

HISTAMINA

Tiene 4 receptores relacionado con funciones como sedación, sueño, regulación de la temperatura,

función vasomotora. El bloqueo H1 produce sueño, por eso los antihistamínicos de 1º generación

producen sedación, pero en niños el efecto puede ser paradójico (puede producir excitación en vez

de producir sedación). Los antihistamínicos (H1) incrementan de peso, y por esa razon muchos de

antipsicóticos o antidepresivos (que también bloquean H1) con su uso crónico aumentan de peso o

producen somnolencia.

Se están evaluando otros péptidos como los opioides y neuropeptido Y para utilizarlos.

DIFICULTADES DE LOS ESTUDIOS SOBRE LAS ENFERMEDADES QUE AFECTAN AL SNC

Al momento de hacer estudios preclínicos, los modelos animales no necesariamente

evidencian los síntomas. Por ejemplo, la depresión se estudia en animales, pero ¿Cómo se

evalúa si la rata dice si está deprimida o no? La EP no se presenta en animales. Sí, se puede

inducir, pero el animal no tiene en realidad EP.

Los métodos suelen ser invasivos. Las escalas de depresión hay que analizarlas junto con

otros aspectos.

La ética.

Resistencia a ir a un psiquiatra (por los estigmas sociales).

Falta de adherencia al tratamiento. Se pierde la continuidad del tratamiento y se pierde

el enfoque al problema.

Todo aquel que confiese que Jesús es el Hijo de Dios, Dios permanece en él, y él en Dios.

1º Juan 4:15

introducción al snc

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