¿cómo afecta la microbiota al snc?...snc van a llegar al sne y modificar el diálogo entre...

Experto en Nutrición Aplicada en Clínica 1

Experto en Nutrición Aplicada en Clínica

¿Cómo afecta la microbiota al SNC?

Mar Alonso

EJE MICROBIOTA- INTESTINO- CEREBRO

Los sistemas reguladores nervioso, endocrino e inmunitario establecen una estrecha comunicación bidireccional constituyendo el gran sistema neuroinmunoendocrino. Cualquier cambio en uno de los sistemas repercute en los otros.

La microbiota incide en el funcionamiento de cada uno de los sistemas y en la comunicación entre ellos pudiendo estar implicada en trastornos del sistema nervioso ansiedad, depresión, autismo, esquizofrenia, Alzheimer.



• Cada vez más estudios revelan como la alteración en la colonización de la microbiota intestinal puede afectar al desarrollo cerebral y al comportamiento.

• El eje cerebro- intestino es una reconocida vía de comunicación bidireccional regulada a nivel neuronal, endocrino e inmunológico, que está influenciada por la microbiota intestinal. Podemos hablar del eje microbiota-intestino-cerebro.

• La influencia de la microbiota intestinal se extiende mucho más allá del aparato digestivo. Modula el sistema inmune, el sistema gastrointestinal y el sistema nervioso central.


EJE MICROBIOTA-INTESTINO-CEREBRO

• Comprende el conjunto de vías decomunicación establecidas entre el tractogastrointestinal y el SNC.

• Incluye, los sistemas neuroendocrinos yneuroinmunitarios, las ramas simpática yparasimpática del SN autónomo, el sistemanervioso entérico y por supuesto lamicrobiota intestinal.

• Estos componentes interactúan entre sipara formar una red compleja decomunicación bidireccional.


EJE MICROBIOTA INTESTINO CEREBRO

Hechos que confirman la comunicación entre los tres sistemas reguladores:

1) Las células de cada uno de estos sistemas tiene receptores para los mediadores típicos de los otros. Por ejemplo, las células inmunitarias no solo presentan receptores para las citocinas producidas por los leucocitos, sino también para todos los mediadores del SE (hormonas) y del SN (neurotransmisores).

2) Las células de los tres sistemas pueden sintetizar mediadores propios de los otros. Los leucocitos producen neurotransmisores y hormonas, y las células nerviosas y las endocrinas pueden producir citocinas típicas de los leucocitos.

3) Los mediadores del SI actúan sobre las células del SN y endocrino y modifican su funcionamiento.

4) Los mediadores del SN y del SE ejercen efectos en las células inmunitarias.


SISTEMA NERVIOSO ENTÉRICO

El SNE está compuesto por una red de CIEN MILLONES DE NEURONAS, la milésima parte de las que tiene el cerebro y tantas como las que tiene la médula espinal.

Se encuentra conectado con el SNC, permitiendo no solo el adecuado mantenimiento de la homeostasis gastrointestinal y la digestión y absorción de nutrientes, sino también incidiendo en los sentimientos, emociones, motivaciones y funciones cognitivas superiores, incluyendo la toma de decisiones intuitivas



• La microbiota determina el adecuado desarrollo y funcionamiento del SNE, afectando no solo a las neuronas, también a las células gliales entéricas.

• Los microorganismos pueden producir mediadores típicos del sistema nervioso y endocrino, como neurotransmisores y también hormonas, los cuales van a llegar a las células del SNE, modificando su funcionamiento.

• Dada la comunicación neuroinmunoendocrina, esos mediadores contactarán con las células inmunitarias, las cuales modificarán su liberación de neurotransmisores, hormonas y especialmente de citocinas, y todas esas moléculas podrán afectar también a las células de ese SNE con las que pueden interactuar.



• Los efectos de esta comunicación no se limitan al intestino. Todo lo que se genera a nivel intestinal puede llegar al SNC, utilizando fundamentalmente fibras nerviosas como el nervio vago.

• Se ha comprobado que la barrera hematoencefálica puede ser defectuosa si la microbiota no está equilibrada. La permeabilidad de la misma va a depender de los productos generados por esos microorganismos.



Dado que todas esas comunicaciones son bidireccionales, los mediadores de nuestro SNC van a llegar al SNE y modificar el diálogo entre células nerviosas, endocrinas, inmunitarias y los microorganismos del tracto intestinal.

Así, las situaciones de estrés, los estados emocionales etc. repercuten en el estado funcional del intestino, y en toda la comunicación entre microorganismos y sistemas homeostáticos.

Y es entendible que se haya comprobado como la microbiota, al poder modificar el funcionamiento cerebral, pueda incidir en las conductas individuales. De hecho, se han observado cambios en la conducta tras modificarse esa microbiota, y a la inversa, cómo cambios conductuales pueden modificar la microbiota.



• La MICROBIOTA juega un papel importante en el neurodesarrollo cerebral en edades tempranas de la vida (prenatal y postnatal), que tiene sus consecuencias en la edad adulta.

• Una microbiota intestinal eubiótica contribuye a la normal señalización del eje intestino-cerebro y es capaz de modular la síntesis de neurotransmisores en el intestino, así como de sintetizarlos por sí misma.

• Una microbiota intestinal disbiótica influye negativamente en la fisiología intestinal y altera la señalización del eje intestino-cerebro, alterando como consecuencia el correcto funcionamiento del SNC.

• Los NEUROTRANSMISORES producidos por la microbiota pueden interactuar directamente con los receptores del SNE o pueden ser absorbidos desde el intestino a circulación portal, pudiendo llegar a actuarsobre el SNC, produciendo alteraciones del comportamiento o de la cognición, de las preferenciaspor determinados alimentos, del apetito etc.



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La disbiosis intestinal puede influir negativamente en la fisiología intestinal, lo que lleva a una señalización inapropiada del eje cerebro-intestino y las consecuencias asociadas para las funciones del SNC y los estados de enfermedad.El estrés a nivel del SNC también puede afectar la función intestinal y provocar perturbaciones de la microbiota.

MECANISMOS POR LOS QUE LA MICROBIOTA PUEDE AFECTAR AL SNC

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MECANISMOS POR LOS QUE LA MICROBIOTA PUEDE AFECTAR AL

SNC

Existen varios mecanismos a través de los cuales la disbiosis intestinal puede afectar la funcionalidad del cerebro; éstos incluyen el aumento de la permeabilidad intestinal, la producción de citosinas proinflamatorias y quimiocinas, y la síntesis de compuestos tóxicos, neuropéptidos y sus respectivos precursores.

La modificación de la permeabilidad permite el paso de todas estas moléculas a la circulación sanguínea y la barrera hematoencefálica.

En consecuencia, se genera una posible afectación en procesos de neurogénesis, neurotransmisión y neuroinflamación, lo que originaría alteraciones del neurodesarrollo.



DISBIOSIS

• altera la regulación de la función de la barrera intestinal

• aumenta las citocinas proinflamatorias locales y sistémicas, que, a través del nervio vago, activan el eje HPA

• altera la respuesta inmune

• altera la síntesis de péptidos hormonales gastrointestinales

Posibles consecuencias neuropsiquiátricas de la disbiosis intestinal

Ansiedad y depresión

Comportamiento social (autismo)

Trastornos del comportamiento alimentario.

Disfunción cognitiva

Alteración del desarrollo del SNC

Alteración del ritmo circadiano

Respuesta inmune



DISBIOSIS ( MICROBIOTA PROTEOLÍTICA)

Las bacterias proteolíticas que colonizan de manera natural el intestino, están presentes en muy pequeña cantidad (< 0,01% del total)

Se comportan como patógenos facultativos de aumentar su número, alcalinizan el medio intestinal y producen sustancias potencialmente tóxicas (aminas, amoniaco, escatol, etc.)

Acidifican el pH fisiológico del organismo, por consumo excesivo de bicarbonato circulante.

Sobrecargan funcionalmente el hígado.

Lesionan la mucosa de la pared intestinal, pudiendo producir inflamación crónica y alteración de permeabilidad intestinal

Alcalinizan el pH fisiológico intestinal, favoreciendo el desarrollo de patógenos.




ALTERACIÓN DE LA PERMEABILIDAD INTESTINAL

Los metabolitos bacterianos pueden atravesar la barrera gastrointestinal e interaccionar con las neuronas, alterando el SNC


ACTIVACIÓN INMUNOLÓGICA

• La microbiota ejerce efectos directos sobre el sistema inmune que está relacionado de forma bidireccional con el SNC

Ejemplo producción de enzimas proinflamatorias que afectan directamente a la barrera cerebral



VÍA NEURAL

El nervio vago regula distintas funciones vitales y la microbiota puede inducir señales por vía vagal al SNC.

aumento citocinas proinflamatorias

activación de los mastocitos



METABOLISMO DEL TRIPTÓFANO

La microbiota puede alterar la concentración de la kynurenina (Catabolito metabólico del triptófano)

https://doi.org/10.7705/biomedica.v38i3.3688

La vía de quinurenina está implicada en muchas enfermedades y trastornos. Se han encontrado desequilibrios entre el triptófano y la quinurenina en enfermedades neoplásicas, infecciones por protozoos como la malaria, bacterianas y virales entre las que destaca el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple y un amplio espectro de entidades neurológicas como enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, corea de Huntington, y psiquiátricas como la depresión y la esquizofrenia

https://biomed.uninet.edu/2013/n3/coma-es.html

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https://doi.org/10.7705/biomedica.v38i3.3688





RESPUESTA HORMONAL GASTROINTESTINAL

La microbiota puede estimular la producción de péptidos hormonales gastrointestinales

METABOLITOS BACTERIANOS

Los metabolitos bacterianos pueden atravesar la barrera intestinal e interaccionar con las células neuronales estimulando al SNC


SINDROME DE HIPERPERMEABILIDAD INTESTINAL

Cuando la barrera se rompe las primeras consecuencias serán intolerancia a alimentos y autoinmunidad.

La entrada de antígenos en la circulación: bacterias, virus, parásitos, xenobióticos, proteínas dietéticas pueden provocar enfermedades cardiovasculares y autoinmunes.

Los sistemas nervioso e inmune son los más sensibles a tóxicos.


SINDROME DE HIPERPERMEABILIDAD INTESTINAL

Alergia tipo III, es la respuesta inmune frente a alimentos (no tóxicos). Elaumento de la permeabilidad de la barrera intestinal permite que alimentos enproceso de digestión la atraviesen.

El sistema Inmunitario los identifica como dañinos y reacciona sintetizandoanticuerpos IgG poniendo en marcha una respuesta de alergia tipo III o alergiaretardada. Ocurre cuando por diferentes causas (medicamentos, estrés, tóxicos,infecciones…) se daña la integridad de la pared intestinal.


(Klebsiella, Enterobacter y Serratia, Proteus, e. coli Biovare, Pseudomonas…)

LPS se une a TLR, por un ligando anclándose y activando TLR4 y TRL2 y se activa:

- la transcripción de distintos factores (MAPKs y NF-kB)

- la síntesis diferentes citoquinas y mediadores inmunológicos de la inflamación

MICROBIOTA Y ENDOBIÓTICOS

MICROBIOTA PORTADORA DE LPS (lipopolisacáridos demembrana de bacterias Gram -)


TLR = son los receptores de reconocimiento de las células del sistema inmune innato se activan en respuesta a:estímulos microbianos, derivados dieta proteínas o lípidos


• El lipopolisacárido (LPS) o endotoxina es el mayor componente de la membrana externa de las bacterias Gram negativas, desempeñan una importante función en la activación del sistema inmune al constituir el antígeno superficial más importante de este tipo de bacterias.

• El LPS está compuesto por una región lípidica y una glicosídica con funciones separadas y/o sinérgicas lo que hace de esta molécula uno de los factores de virulencia más complejos de comprender,



LPS a nivel Local → inflamación

LPS a nivel Sistémico → endotoxemia + inflamación silente

• ENDOTOXEMIA METABÓLICA

Intoxicación sistémica subclínica de bajo grado, causada por endotoxinas procedentes de la luz intestinal, fragmentos celulares (LPS), que acceden al torrente sanguíneo por translocación bacteriana (G-), en el contexto de un aumento de la permeabilidad intestinal.

Las enterobacterias gram-negativas y sus LPS pueden desencadenar procesos inflamatorios y reacciones de defensa.


Metabolitos finales (potencialmente patógenos) degradación proteínas por microbiota: aminas biógenas, compuestos fenólicos, thiol, toxinas urémicas (indol, p-cresol…), NH3, CO2, H2S

• alcalinizan pH medio intestinal

• Favorecen crecimiento proteolíticos

• Sobrecarga hepática

Esquema general de la fermentación por la microbiota colónica humana de proteínas y carbohidratos.

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METABOLITOS ENDOBIÓTICOSPRODUCIDOS POR LA MICROBIOTA


Las AMINAS BIÓGENAS:son compuestos nitrogenados de bajo peso molecular que generan lasbacterias intestinales, por la decarboxilación de aminoácidos.CONSECUENCIAS CLÍNICAS DEL AMINAS BIÓGENAS:

HISTAMINA:se pueden desencadenar reacciones de Histaminosis no alérgica (HANA), con síntomas muysimilares a cuadros alérgicos

TIRAMINA:puede ser causa de migrañas

FENILETILAMINA Y PUTRESCINA:aumentan la presión sanguínea, pudiendo ser causa de insuficiencia cardíaca o ACV

PUTRESCINA Y CADAVERINA:pueden reaccionar con los nitritos, formando nitrosaminas cancerígenas

PUTRESCINA, CADAVERINA Y TIRAMINA:están ↑↑↑ en IBD: enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa

PUTRESCINA , ESPERMIDINA Y ESPERMINA:afectan a receptores neuronales y gliales, canales y neurotransmisores, estando implicadas enel desarrollo de mucha sintomatología y alteraciones funcionamiento cerebral


METABOLITOS ENDOBIÓTICOS

METABOLITOS ENDOBIÓTICOS

AMONÍACO

El amoníaco producido por las bacterias proteolíticas se neutraliza por dos vías:

- protonándolo:

NH3 es muy irritante para la mucosa, por lo que se le añade un H+ y lo convierte en NH4 que se elimina con las heces o por el riñón

- ciclo de la urea hepático:

si pH intestinal > 6, NH3 es neutralizado en el hígado por el ciclo de la urea, generando:

+ un consumo extra de bicarbonato circulante

+ sobrecarga funcional hepática

- El amoníaco se acumula hasta poder causar graves daños en el sistema nervioso. El amonio es un compuesto muy neurotóxico que se difunde muy rápidamente a través de la barrera hematoencefálica.


MICROBIOTA Y DEPRESIÓN


TEA


ELA


BIOFILMS BACTERIANOS

Las bacterias existen en la naturaleza bajo dos formas o estados:

• Bacterias planctónicas, de libre flotación

• Bacterias biofilm, en colonias de microorganismos sésiles. (Fijado a una estructura)

Desde los tiempos de koch, bacteriólogos y clínicos se han abocado al estudio de los gérmenes planctónicos, libremente suspendidos, y descritos en base a sus características de desarrollo en medios de cultivos adecuados.



La formación de biofilms es una estrategia adaptativa de los microorganismos que permite incrementar sus posibilidades de supervivencia en el medio ambiente y supone la aparición de un nuevo concepto de “bacteria” como organismo unicelular que puede ser capaz de formar estructuras complejas con interrelaciones entre sus individuos que están muy próximas al comportamiento de los organismos pluricelulares.



• Anticuerpos ;IgA

Impide entrada antígenos

Expulsa y neutraliza patógenos Bloqueando su adherencia a la mucosa

• Elementos antipatógenos

Bacteriocinas producidas por las bacterias despolarizan la membrana y destruyen la

pared celular de los patógenos

Lactocidina, acidolina, acidofilina…

• AGCC

Mantienen pH ácido luz intestinal

• Péptidos antimicrobianos:

Α-defensinas, ß-defensinas, catelicidinas BPI o proteína bactericida que incrementa la permeabilidad

• Enzimas. lisozimas - proteasas - fosfolipasas

activos frente a comensales patógenos facultativos y microorganismos patógenos verdaderos

El mucus representa una excelente barrera. La capa externa alberga microorganismos pero la interna, tremendamente compacta, los evita. Más aún, en esa capa interna se encuentran moléculas antimicrobianas producidas por las células epiteliales y controladas por la microbiota, que la hacen ser denominada zona “desmilitarizada”, en la que el encuentro directo de los microorganismos con las células inmunitarias es muy limitado.



La alta capacidad de producción de moco explica que la capa interna de moco del colon humano es en gran parte estéril y solo puede penetrarse en enfermedades, como la colitis ulcerosa.

En la colitis ulcerosa y otras enfermedades inflamatorias del intestino, se han descrito biopelículas que cubren toda la mucosa y entran en las criptas, que consisten principalmente en Bacteroides fragilis.

En sujetos sanos, estas estructuras similares a biopelículas no se encontraron, o si se detectaron, con una cantidad de células 100 veces menor.


MICROBIOTA PROTEOLÍTICASOBRECRECIMIENTO BACTERIANO

Proteus, E.coli Biovare, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Hafnia, Pseudomona y Clostridium

Metabolizan las proteínas liberando aminoácidos, aminas biógenas y otros productos: amoniaco, CO2, AGCC y ácidos grasos de cadenas ramificadas

Proteolíticos = proteasas = destrucción mucus


Los Biofilms son comunidades de bacterias, ya sea patógenas o comensales

(como las bucales o la microbiota intestinal), que crecen adheridas a

superficies o tejidos rodeadas por una matriz, una especie de película que

envuelve a las bacterias y que está formada por polisacáridos y distintas

proteínas. Algunas de ellas pueden adquirir una conformación amiloide. Las

proteínas amiloides están relacionadas con enfermedades

neurodegenerativas, como Alzhéimer o Párkinson, pero diferentes bacterias

utilizan esas proteínas amiloides para construir la matriz del biofilm. Son las

mismas bacterias las que sintetizan y secretan los componentes de la matriz

del biofilm.

¿Qué papel desempeñan en el mantenimiento de la homeostasis intestinal

o en el desencadenamiento de ciertas enfermedades.


La amiloidosis es una enfermedad asociada a diversas patologías

inflamatorias crónicas, infecciosas, e incluso degenerativas, cuya principal

característica bioquímica es un plegamiento incorrecto de algunas

proteínas extracelulares. Pero, la proteína beta-amiloide, además de

depositarse en placas y provocar el alzhéimer, ¿cumple alguna función

básica en el organismo?

Una nueva investigación llevada a cabo por investigadores del hospital

general de Massachusetts en Boston (EE.UU.), demuestra que esta

proteína es un componente fundamental del sistema inmune innato y

juega un papel primordial en la lucha frente a muchas infecciones

potencialmente letales, por lo que sugiere que no debería ser una diana

terapéutica en la lucha contra la enfermedad de Alzheimer.


http://www.massgeneral.org/spanish/

http://www.massgeneral.org/spanish/

• https://ng-clinicas.com/el-estudio-del-biofilm-que-producen-las-bacterias-clave-para-

el-desarrollo-de-terapias-anibioticas/ Princenton University

• https://www.gutmicrobiotaforhealth.com/es/una-cientifica-espanola-recibe-la-beca-

loreal-unesco-por-su-investigacion-sobre-microbiota/

• https://idus.us.es/xmlui/bitstream/handle/11441/88065/TFG%20CRISTINA%20ANDRE

A%20ARAUJO%20CUEVAS.pdf?sequence=1&isAllowed=y

• https://www.abc.es/salud/enfermedades/abci-confirman-proteina-asociada-

alzheimer-actua-como-antibiotico-natural-201605251751_noticia.html

• https://www.eldiario.es/andalucia/lacuadraturadelcirculo/Biofilms-ciudades-

bacterianas-listas-conquistar_6_450814918.html


https://ng-clinicas.com/el-estudio-del-biofilm-que-producen-las-bacterias-clave-para-el-desarrollo-de-terapias-anibioticas/































http://www.princeton.edu/main/news/archive/S47/67/98K19/index.xml?section=topstories



https://www.gutmicrobiotaforhealth.com/es/una-cientifica-espanola-recibe-la-beca-loreal-unesco-por-su-investigacion-sobre-microbiota/

























https://idus.us.es/xmlui/bitstream/handle/11441/88065/TFG CRISTINA ANDREA ARAUJO CUEVAS.pdf?sequence=1&isAllowed=y

https://idus.us.es/xmlui/bitstream/handle/11441/88065/TFG CRISTINA ANDREA ARAUJO CUEVAS.pdf?sequence=1&isAllowed=y

https://www.abc.es/salud/enfermedades/abci-confirman-proteina-asociada-alzheimer-actua-como-antibiotico-natural-201605251751_noticia.html



















https://www.eldiario.es/andalucia/lacuadraturadelcirculo/Biofilms-ciudades-bacterianas-listas-conquistar_6_450814918.html









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