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Introducción a la Farmacología Autacoidea. Farmacología
Histaminérgica
Carmine Pascuzzo Lima
AUTACOIDES
La palabra autacoide se utiliza para referirse a las “hormonas locales”, en el sentido de mediadores
endógenos presentes en diversos tejidos cuyo blanco está muy cerca del sitio de su liberación (incluso
en la misma célula liberadora); muchas de ellas son producidas por el organismo en respuesta a
cambios o agresiones localizadas. En ciertos tejidos, algunas de estas moléculas pueden cumplir
funciones de tipo no autacoide. Los autacoides se liberan en respuesta muy diversos estímulos
fisiológicos y fisiopatológicos, habiéndose identificado función autacoidea en las siguientes (listado
alfabético no exhaustivo):
Adenosina
Cininas
Factores quimiotácticos
Histamina
Leucotrienos
Óxido Nítrico
Prostaciclina
Prostaglandinas
Serotonina
Tromboxanos
HISTAMINA
La histamina es una molécula de bajo peso molecular obtenida a partir de la L-histidina, gracias a la
enzima histidina descarboxilasa; se considera que es una amina biogénica, en el sentido de que se trata
de un transmisor que no forma parte de vías metabólicas generales de la célula. La histamina está
presente en el Sistema Nervioso Central, las células parietales de la mucosa gástrica, los mastocitos, los
basófilos y muchas otras células.
Aparentemente, la histamina es un mediador muy antiguo desde el punto de vista filogenético, por lo
que puede encontrarse en diversos organismos, formando parte de múltiples toxinas y apareciendo
incluso en bacterias y plantas.
El papel fisiológico de la histamina depende de su interacción con sus receptores, que son proteínas
transmembrana heptahelicales ligadas a proteína G. Estos receptores presentan actividad constitutiva,
en otras palabras, parte de los mismos se presenta en forma activa aún en ausencia de histamina.
Normalmente, las formas activa e inactiva de estos receptores se encuentran en equilibrio dinámico,
que puede romperse por la unión preferencial de ligandos (ver esquema más adelante). Los subtipos de
receptores histaminérgicos conocidos hasta la fecha son los siguientes:
5-HT1. Se encuentra en el SNC, en el músculo liso de vías aéreas, en los tractos gastrointestinal y
genito-urinario, aparato cardiovascular, médula adrenal, células endoteliales, linfocitos. Desde el
punto de vista de la respuesta inmune, se relaciona con la liberación de mediadores, con la
expresión de moléculas de adhesión, con la quimiotaxis de neutrófilos y eosinófilos y con la
función de otros múltiples mediadores, como el Interferón Gamma y el Factor de Necrosis
Tumoral; esto implica su participación en manifestaciones como prurito, vasodilatación (
posible hipotensión), dolor, rubor, etc. Desde el punto de vista neurológico, las acciones de este
receptor se relacionan con el ciclo de sueño-vigilia, la termorregulación, conductas emocionales y
de agresión, memoria, aprendizaje y locomoción
5-HT2. Se relaciona con la secreción gástrica de ácido clorhídrico (la favorece). También funciona
como autoreceptor en células como los mastocitos, estando relacionado tanto con la respuesta
inmune tanto desde el punto de vista humoral como celular.
5-HT3. Básicamente es un receptor relacionado con neuronas histaminérgicas, funcionando como un
autoreceptor neuronal presináptico, que limita la función histaminérgica en el SNC; sin embargo,
también parece cumplir funciones como heteroreceptor en el SNC, modulando la función
dopaminérgica, serotoninérgica, colinérgica y noradrenérgica. Puede participar en reacciones
inflamatorias relacionadas con las vías aéreas y aparentemente es uno de los mediadores del
prurito que acompaña a las reacciones alérgicas.
5-HT4. Fue el último (por ahora ☺) de los receptores de histamina en ser descubierto y en ser clonado.
Aparentemente, predomina ampliamente en la médula ósea y en células hematopoyéticas
periféricas, con una expresión baja en otros tejidos. Así, se le encuentra en intestino, bazo, timo,
células gliales, y diversas células como los neutrófilos, eosinófilos, células T, etc. Naturalmente,
este receptor participaría en la hematopoyesis, pero también tendría un papel en la quimiotaxis
eosinofílica.
La descripción anterior demuestra lo crucial del papel de la histamina en la inflamación alérgica,
involucrando su liberación conjunta con otros mediadores como leucotrienos y prostaglandinas. Esta
liberación ocurre desde los basófilos y los mastocitos y puede estar mediada por mecanismos
dependientes o no de IgE. Aunque otros participan también, el receptor H1 es el más relacionado con la
participación de la histamina en las reacciones inmunes (de hecho, dependiendo de la predominancia de
la expresión de uno u otro receptor, la histamina puede presentar efectos proinflamatorios o
antiinflamatorios).
FARMACOLOGÍA HISTAMINÉRGICA
Al menos desde el punto de vista teórico, la función histaminérgica puede modificarse positiva o
negativamente desde el punto de vista farmacológico:
Mimetismo Histaminérgico (Activación)
- Mecanismo de Acción Indirecto: Existen diversos mecanismos que podrían favorecer la liberación
endógena de histamina o, al menos, su mayor permanencia en el sitio de acción; sin embargo,
ninguno tiene aplicación farmacológica. Un aspecto de importancia clínica, sin embargo, es la
liberación de histamina que ocurre con la administración de ciertos fármacos, sin que medien
factores inmunológicos (pseudoalergias).
- Mecanismo de Acción Directo: Como representantes de este mecanismo se incluyen básicamente
los usos clínicos de agonistas histaminérgicos para el diagnóstico de Aclorhidria (el diagnóstico es
positivo cuando no se produce secreción ácida por administración de histamina).
Antagonismo Histaminérgico (Inhibición)
- Mecanismo de Acción Indirecto: La liberación de histamina puede ser inhibida por el uso de
agonistas Beta-2 adrenérgicos, nedocromil, cromolín y algunos otros agentes, lo cual es de utilidad
sobre todo en el tratamiento de pacientes asmáticos. Fármacos como el nedocromil y el cromolín se
conocen genéricamente como Inhibidores de la Degranulación de las Células Cebadas.
- Mecanismo de Acción Directo: Este mecanismo de acción es el principal de dos grupos
farmacológicos de importancias, como lo son los bloqueantes H1 y los bloqueantes H2. Los
bloqueantes H1 se describen ampliamente más adelante. Los bloqueantes H2 se utilizan básicamente
en el tratamiento de la enfermedad ácido-péptica y son tratados aparte.
- Antagonismo Funcional: Dado por el uso de fármacos cuya acción se contrapone a la mediada por
histamina, como sería el caso de los agonistas adrenérgicos (adrenalina).
ANTAGONISTAS H1
Los bloqueadores de los receptores H1 de Histamina son a veces conocidos como antihistamínicos H1 o
simplemente antihistamínicos, aunque esta última denominación es incorrecta debido a la existencia de
agentes que actúan también en otros subtipos de receptor.
Un aspecto crucial de la farmacología de estos agentes es que no son antagonistas propiamente dichos,
sino agonistas inversos, en otras palabras, se trata de agentes que se unen preferentemente al estado
inactivo de los receptores de histamina, estabilizándolo como se muestra a continuación:
Puede observarse que de manera basal (primer recuadro) existe un equilibrio entre las formas activa e
inactiva del receptor, que puede ser desplazado hacia las primeras por la unión de agonistas (segundo
recuadro) o hacia las segundas por acción de agonistas inversos (tercer recuadro).
CLASIFICACIÓN
Existen más de 40 representantes de este tipo de antihistamínicos, por lo que los mismos constituyen
uno de los grupos farmacológicos más utilizados a nivel mundial. La clasificación tradicional ha sido
desde el punto de vista químico, aunque son básicamente moléculas de etilamina con 2 grupos
aromáticos y cadenas “laterales” variadas. Esta clasificación, sin embargo, es de poca importancia
clínica, por lo que se prefiere la funcional, que divide a estos fármacos en dos “generaciones”.
Los representantes de estas generaciones tienen como diferencia principal un aspecto farmacocinética,
como lo es el su capacidad de atravesar o no de manera significativa la barrera hematoencefálica, con la
consiguiente capacidad o no de generar efectos en el Sistema Nervioso Central. Por esa razón, a veces
se conoce a los agentes de estas generaciones como “antihistamínicos sedantes” y “antihistamínicos no-
sedantes” (respectivamente, de primera y segunda generación).
La siguiente tabla resume la clasificación de estos fármacos por aspectos químicos y funcionales:
Clasificación Clasificación Funcional
Química Primera Generación Segunda Generación
Alquilaminas Bronfeniramina, Clorfeniramina,
Feniramina Acrivastina
Piperazinas Buclizina, Meclizina, Ciclizina Cetirizina, Levocetirizina
Piperidinas Azatadina, Ciproheptadina,
Difenilpiralina, Ketotifeno
Astemizol, Desloratadina, Ebastina,
Fexofenadina, Levocabastina, Loratadina,
Terfenadina, Olopatadina, Mizolastina
Etanolaminas
Cabinoxamina, Clemastina,
Dimenhidrinato, Difenhidramina,
Doxilamina, Feniltoloxamina
-
Etilenodiaminas Antazolina, Pirilamina -
Fenotiazinas Metdilazina, Prometazina -
Otras Doxepina (acción H1 y H2) Azelastina, Emedastina, Epinastina
Muchos agentes son en realidad metabolitos o moléculas muy relacionadas con otras pre-existentes.
Aunque no se acepta ampliamente, se ha llegado a usar el término de “agentes de tercera generación”
en relación con agentes no sedantes con mejor perfil de efectos adversos cardíacos.
ACCIONES FARMACOLÓGICAS
La actividad de la histamina a través del receptor H1 es básicamente pro-inflamatoria, que es entonces
inhibida por los bloqueantes H1. Estos agentes disminuyen la respuesta muscular lisa en pequeños
vasos y en vías aéreas, antagonizando el aumento de la permeabilidad capilar; esto desfavorece la
producción de edema local, prurito, rash, dolor (este último también es inhibido en parte gracias a la
acción anestésica local de ciertos agentes). Aunque estos agentes no presentan efecto alguno sobre la
secreción gástrica, pueden modificar hasta cierto punto la presión sanguínea por participación de
receptores H1 y H2. Aunque la mayoría de estas acciones pueden considerarse como antiinflamatorias,
los antihistamínicos son consistentemente superados por los glucocorticoides a este respecto.
El resto de las acciones farmacológicas de los antihistamínicos depende de dos aspectos básicos:
- Facilidad de atravesar la barrera hemato-encefálica: Los representantes de primera generación
atraviesan la barrera hemato-encefálica, por lo que ocupan los receptores histaminérgicos centrales
(corteza frontal y temporal, hipocampo, tallo encefálico), en una proporción variable entre 50 y 90
%. Esta unión genera manifestaciones funcionales depresoras, como sedación y fatiga fácil.
- Relación estructural con drogas colinérgicas, adrenérgicas, serotoninérgicas o anestésicas locales:
o Acciones Anticolinérgicas: Los receptores H1 presentan una homología estructural de alrededor
de 45 % con los receptores muscarínicos, por lo cual muchos agentes histaminérgicos se pueden
unir a ellos. Esta unión genera una acción atropino-similar, con posibles efectos antieméticos y
antiparkinsonianos. Entre los agentes con esta acción están la difenhidramina y la doxilamina.
o Acciones Antiadrenérgicas: Aunque débiles, pueden llevar a posible hipotensión ortostática
(sobre todo con Prometazina).
o Acción Anestésica Local: Además del bloqueo H1 per se, ciertos agentes como la
difenhidramina y la prometazina pueden inhibir los canales de Na+ en membranas excitables.
o Acciones Antiserotoninérgicas: El representante por excelencia es la ciproheptadina, cuyo uso
más bien corresponde a sus acciones en los receptores de serotonina que en los de histamina.
FARMACOCINÉTICA
Todos estos agentes presentan buena absorción por vía oral y aunque la biodisponibilidad como no
suele superar el 50 %, los niveles alcanzados son habitualmente suficientes para la acción clínica.
El aspecto más importante de la farmacocinética de estos agentes se relaciona con su distribución, pues,
como ya se ha mencionado, tienen capacidad diferencial de atravesar la barrera hematoencefálica. Los
agentes de primera generación atraviesan fácilmente esta barrera por ser moléculas lipofílicas, de peso
molecular relativamente bajo, no reconocidas por la bomba de glicoproteína P que se expresa en la
superficie luminal de las células endoteliales no-fenestradas del Sistema Nervioso Central. Los agentes
de segunda generación, que sí son reconocidos por esta bomba, son además moléculas lipofóbicas, de
gran peso molecular, presentando usualmente carga eléctrica significativa a niveles fisiológicos de pH.
Los agentes de primera generación y muchos de los de segunda generación son metabolizados por el
sistema microsomal hepático (citocromo P450), por lo que sus niveles pueden aumentar en pacientes
con trastornos hepáticos o disminuir ante la administración concomitante de inductores metabólicos.
Los metabolitos de muchos de los agentes de segunda generación son farmacológicamente activos, un
aspecto que favorece una mayor duración de su efecto terapéutico.
Notables excepciones a la eliminación citada son la cetirizina y la acrivastina, que en más del 50 % se
excretan inalteradas por la orina. La fexofenadina se excreta casi totalmente inalterada por las heces.
Haya diferencias clínicamente relevantes en el inicio, la magnitud y la duración de la acción de los
antihistamínicos. En general, la acción comienza después de 1-3 horas de la primera dosis, con
duraciones muy variables, mayores para los agentes de segunda generación. La siguiente tabla muestra
parámetros farmacocinéticos de interés para algunos representantes:
Generación T½ (horas) Duración de Acción (horas) VD UPP (%) Metabolito Activo
PRIMERA
Difenhidramina 2-4 3-6 3-7 85-98
Dimenhidrinato 2 4-6
Clorfeniramina 2-3 4-6 3-10 69-72
Tripolidina 1-3 4-6 9 90 Acrivastina
Prometazina 2-3 7-13 13 76-93
SEGUNDA
Cetirizina 1 12-24 0,5 88
Astemizol 2-4 >24 48 96 Norastemizol
Ebastina 2-3 12-24 Carebastina
Loratadina 1-2 24 120 97 Desloratadina
Terfenadina 1-2 12-24 3 98 Fexofenadina
Fexofenadina 2-3 15-18 6 60-70
Aunque las preparaciones tópicas y oftálmicas de los antihistamínicos difieren en su farmacocinética,
en general no pueden administrarse solo una vez al día, debido a su eliminación de las mucosas. Con
estos preparados puede haber absorción sistémica. Aunque a nivel mundial la comercialización de
estos preparados tópicos es altamente permitida, se ha planteado que su uso no cubre laguna
terapéutica alguna y que quizás debería proscribirse.
USOS CLÍNICOS
Usos Relacionados con Reacciones Alérgicas
El uso clínico más importante de estos agentes está determinado por el tratamiento paliativo de
reacciones alérgicas agudas que involucren mucosas y piel. Son muy útiles en la rinitis alérgica,
disminuyendo la congestión, rinorrea, estornudos, así como el prurito nasal, palatino, ótico, laríngeo.
Igualmente son útiles para el tratamiento de manifestaciones urticariformes diversas, con una
disminución clínicamente significativa de la erupción cutánea y del prurito (en este caso, se ha sugerido
el uso alterno de agentes de segunda generación en la mañana y primera generación en la noche).
Aparentemente, los antihistamínicos pueden aliviar las manifestaciones en ciertas urticarias de origen
diverso, incluyendo las inducidas por frío o presión.
Los antihistamínicos no reemplazan a la adrenalina en el tratamiento de reacciones anafilácticas
severas ni a los esteroides en el tratamiento de enfermedades como la dermatitis atópica; sin embargo,
en ambos casos, se puede considerar su uso como coadyuvante de la terapia.
Aunque se usan con frecuencia en el tratamiento paliativo en infecciones del tracto respiratorio
superior, otitis, sinusitis y asma, la evidencia no sugiere una gran eficacia terapéutica. En los
preparados “para el resfriado” usualmente se combinan con otros agentes, como descongestionantes y/o
analgésicos, de los que parece derivarse gran parte de su supuesta eficacia.
En realidad, los antihistamínicos no se han estudiado con la extensión y cuidado que lo han sido otros
grupos farmacológicos y el solapamiento de sus efectos terapéuticos y tóxicos no hace sino dificultar
más la decisión clínica. Dado que la mayoría los agentes es útil para las indicaciones relacionadas a
manifestaciones alérgicas sería lógico, pese a su mayor costo, recurrir principalmente a los agentes de
segunda generación, sobre todo si la sedación resulta peligrosa o inconveniente. Debe destacarse
también que en el tratamiento paliativo de trastornos alérgicos, las manifestaciones pueden no
desparecer por completo, ya que puede haber participación de otros mediadores.
Usos No Relacionados con Reacciones Alérgicas
Aunque no son de primera elección, los antihistamínicos de primera generación se usan ampliamente
en ciertas condiciones relacionadas con el Sistema Nervioso Central. El uso más relevante sería como
antieméticos y/o para la prevención y tratamiento del vértigo y la cinetosis (“mareo del movimiento”),
ya que la señal histaminérgica del núcleo vestibular al centro del vómito puede ser bloqueada por
agentes como dimenhidrinato, difenhidramina, meclizina y prometazina.
Otros usos incluyen el tratamiento del dolor migrañoso y la sedación como parte de la medicación
preanestésica (en este caso, la sedación y sequedad de mucosas concomitantes pueden ser deseables).
Aunque en muchos países se da la venta libre de antihistamínicos de primera generación para el
tratamiento del insomnio (“sleep aids”), este uso no está formalmente aprobado en Venezuela, aunque
sí viene “sugerido” por la existencia de anticatarrales como presentaciones “para la noche”.
REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS
Los antihistamínicos son fármacos que generalmente son muy bien tolerados, sobre todo los de
segunda generación. Las reacciones adversas más importantes por su frecuencia y magnitud son las
relacionadas con el Sistema Nervioso Central y de allí que sean los agentes de primera generación lo
que más se asocian a toxicidad.
Toxicidad en el Sistema Nervioso Central
Como se ha indicado antes, estos fármacos pueden causar depresión del Sistema Nervioso Central, que
puede variara desde las somnolencia hasta la inducción franca de coma (raro). Esta depresión se ha
podido comprobar a casi cualquier nivel de dosis con los agentes de primera generación, con
detrimento cuantificable de la habilidad para realizar tareas sencillas o complejas.
Este deterioro funcional temporal es de relevancia particular en casos de personas con déficit cognitivo
real o potencial (ancianos, por ejemplo) y en el caso de pacientes con empleos en el que el estado de
alerta es importante (chóferes, pilotos, etc.). En ambos casos los agentes de segunda generación son
inequívocamente de elección, independientemente de consideraciones relacionadas con el costo.
Es de interés destacar que el detrimento funcional puede persistir hasta la mañana siguiente de la
administración nocturna del fármaco, cuando ya la sedación no es perceptible (”resaca”).
Otras manifestaciones reportadas incluyen acufenos, diplopía y midriasis. Puede presentarse excitación
paradójica, sobre todo en los niños, habiéndose reportado incluso convulsiones en casos raros.
El paciente puede subestimar (o no reconocer) las manifestaciones centrales de los antihistamínicos H1,
en una situación análoga a la encontrada con el uso de otros agentes sedantes como el etanol. De hecho,
los antihistamínicos de primera generación son frecuentes drogas de abuso, asociándose al desarrollo
de adicción y tolerancia clínica al efecto sedante (aunque no se reporta para el efecto antialérgico).
Aunque se reporta con cierta frecuencia la producción de cefalea y aumento del apetito por
antihistamínicos, la relación de causalidad no es muy clara.
Toxicidad Cardiaca
Todos los antihistamínicos tienen cierta capacidad de modificar la función cardíaca, pudiendo generar,
aunque raramente, taquicardia, hipotensión o hipertensión.
Menos frecuente aún es la aparición de arritmias francas, que se caracterizan por un intervalo QT
anormalmente largo (taquicardia ventricular polimorfa, “torsade des pointes »); estas arritmias se han
reportado con astemizol y terfenadina, por lo cual estos fármacos preferiblemente no deben usarse
(¡después de todo, hay más de cuarenta!). Este tipo de arritmia depende del bloqueo de la corriente por
los canales rectificadores de potasio, lo cual retardaría la repolarización. Diversos estudios han
comprobado una potencia para este efecto mil veces menor en agentes diferentes de astemizol y
terfenadina, si bien la ebastina también parece ser arritmogénica
Los antihistamínicos de primera generación con acción antimuscarínica y bloqueante α-adrenérgica
pueden prolongar el intervalo QT.
Todas estas manifestaciones de toxicidad son mucho más probables cuando se administran los
antihistamínicos en pacientes con enfermedad cardíaca pre-existente y/o con desequilibrios
electrolíticos, como hipocalemia, hipocalcemia o hipomagnesemia.
Otras Manifestaciones de Toxicidad
Las manifestaciones relacionadas con la posible acción anticolinérgica en algunos de estos agentes es
bastante frecuente, manifestándose bajo la forma de xerostomía (sequedad de mucosas), trastornos
urinarios diversos (disuria, polaquiuria, retención urinaria) y trastornos digestivos diversos (Náuseas,
epigastralgia, vómitos, estreñimiento, diarrea).
En casos muy raros se ha reportado leucopenia, agranulocitosis, anemia hemolítica, fotosensibilidad,
aumento de las enzimas hepáticas y franca hepatitis. Se ha reportado disgeusia con antihistamínicos
como azelastina y emedastina.
Aunque se ha llegado a sospechar en relación con el uso de doxilamina, en realidad la teratogénesis
humana no ha sido reportada para ningún antihistamínico, si bien se considera que los más seguros en
el embarazo serían la cetirizina, la loratadina y la emedastina (de cualquier manera, en embarazadas
deben usarse solamente con prescripción médica). Resulta preferible no administrar antihistamínicos a
mujeres que estén amamantando porque estos agentes pueden llegar a inhibir la lactancia, amén de que
pueden presentarse en pequeñas cantidades en la leche (generalmente, en concentraciones equivalentes
a menos del 1 % a la alcanzada en la madre).
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Kim Carey (Bruce Almighty) Amor es lo que sentimos hacia quienes nos muestran lo que hay de amable en nosotros
Gerry Spence El buen humor gana batallas que la fuerza y la razón perderían
Juan Carlos Abellá Ama a quien puedas, ama todo lo que puedas, ama intensamente, ama mucho; amar es la única decisión respecto a la cual nunca se puede recurrir demasiado
Linda Parkinson-Carlisle
Farmacología Serotoninérgica
Carmine Pascuzzo Lima
La hidroxilación y descarboxilación secuencial del triptófano llevan a la obtención de la serotonina,
que recibió su nombre por la primera acción que se le
atribuyera, pues se trata de una sustancia derivada del suero
con capacidad para aumentar el tono vascular. La
localización básica de la serotonina es a nivel gastrointestinal (células enterocromafines
gastrointestinales), donde de hecho se encuentra la mayor cantidad de este transmisor de todo el
organismo (> 90 %); debe destacarse, sin embargo, que el pequeño remanente ubicado en otras áreas es
de gran importancia funcional sobre todo a nivel del Sistema Nervioso Central y de las plaquetas.
La serotonina es un mediador muy antiguo y se le encuentra en numerosos organismos, incluyendo
plantas y bacterias. Es importante destacar que la serotonina es un componente importante de ciertas
toxinas, apareciendo en las secreciones de animales ponzoñosos como las avispas y los escorpiones.
Las funciones de la serotonina a nivel del Sistema Nervioso Central son sumamente variadas,
contribuyendo a la regulación de múltiples funciones vegetativas, autonómicas, y conductuales, que
incluyen el sexo, el apetito, la ansiedad, el dolor, el sueño, la termorregulación, la agresividad y la
emesis, entre otros. A nivel del músculo liso en general, las funciones de la serotonina usualmente
incluyen la contracción del mismo, causando un modesto efecto constrictor en las vías aéreas, efecto
procinético en el tracto gastrointestinal y vasoconstricción a nivel del músculo liso vascular; hay una
excepción, sin embargo, ya que la serotonina puede mediar vasodilatación dependiente del endotelio en
ciertos lechos vasculares (músculo esquelético y cardiaco). La serotonina también participa en la
hemostasia, gracias a sus efectos en la agregación plaquetaria.
Es de señalar que a nivel del Sistema Nervioso Central (glándula pineal), la serotonina puede sufrir
procesos secuenciales de N-acetilación y O-metilación, que llevan a la obtención de melatonina, un
metabolito que, entre otras funciones, participa en la regulación de los ritmos biológicos, sobre todo
con relación a los cambios relacionados con el ciclo día-noche.
RECEPTORES SEROTONINÉRGICOS
Los receptores serotoninérgicos (5-HT) incluyen al menos 15 subtipos, por lo que son la familia de
receptores más numerosa que se conoce hasta la fecha.
Receptores 5-HT1: Receptores ligados a proteína G (inhiben la adenilciclasa), ubicados sobre todo a
nivel del tallo encefálico, mediando inhibición como autorreceptores serotoninérgicos.
Receptores 5-HT2: Receptores ligados a proteína G (ligados a fosfolipasa C generación de
diacilglicerol e inositol trifosfato), ubicados en la corteza cerebral y a nivel plaquetario.
Receptores 5-HT3: Se trata de los únicos receptores ionotrópicos en lo que a transmisión aminérgica se
refiere (canales catiónicos). Están presentes sobre todo en las terminales parasimpáticas
gastrointestinales, pero también en zonas encefálicas como el área postrema.
Receptores 5-HT4: Receptores ligados a proteína G (activan la adenilciclasa), con localización ubicua
en el organismo. Entre las localizaciones más importantes se encuentran algunas del Sistema Nervioso
Central, como el hipocampo y otras de tipo gastrointestinal, como las neuronas de los plexos entéricos,
el músculo liso y células secretoras.
Receptores 5-HT6, 5-HT7: Receptores ligados a proteína G (activan la adenilciclasa), supuestamente
involucrados en la relajación del músculo liso y de vasos sanguíneos.
FARMACOLOGÍA SEROTONINÉRGICA
La función serotoninérgica puede modificarse positiva o negativamente desde el punto de vista
farmacológico, utilizando agentes con mecanismos de acción directa (agonistas y antagonistas) o
indirecta (modificadores de la vía de transmisión serotoninérgica). Hasta hace poco las modificaciones
indirectas eran prácticamente las únicas de utilidad clínica, pero en la actualidad se cuenta con mayores
conocimientos acerca de las acciones de agonistas y antagonistas.
Mimetismo Serotoninérgico (Activación)
- Mecanismo de Acción Indirecto: Existen diversos mecanismos que pueden utilizarse para favorecer
la presencia de serotonina endógena en el espacio sináptico, pero los más importante desde el punto
de vista clínico son los siguientes:
o Inhibición de la recaptación de serotonina: Al igual que sucede para la transmisión mediada
por otras aminas (catecolaminas, por ejemplo), la acción serotoninérgica a nivel central culmina
con la recaptación del transmisor, por lo que la inhibición de este proceso puede llevar al
aumento de serotonina en los espacios sinápticos. Los agentes que tienen este mecanismo de
acción básicamente se utilizan desde el punto de vista psicofarmacológico, sobre todo para la
terapia de la depresión. Existen agentes capaces de inhibir la recaptación de serotonina
selectivamente (fluoxetina, paroxetina, sertralina), pero otros son no-selectivos (amitriptilina,
clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, amoxapina, desipramina, nortriptilina,
protriptilina). Hay un pequeño grupo de agentes con limitada capacidad de inhibir la
recaptación de serotonina, pero que muestran la capacidad adicional de bloquear los receptores
5HT2a (trazodona y la nefazodona). Los efectos de ciertas drogas de abuso, como la 3,4-
metilenodioximetanfetamina (MDMA o éxtasis) pueden explicarse en parte por inhibición de la
recaptación de serotonina.
o Inhibición de la monoaminooxidasa: Son fármacos que inhiben la desaminación oxidativa de
las monoaminas, incluyendo no solamente a la serotonina sino también a otros mediadores
como las catecolaminas. Su uso básico es en la terapia de la depresión, sobre todo si se inhibe la
monoaminooxidasa tipo B, que es la más común en el cerebro. Como ejemplos de
representantes con este mecanismo de acción pueden citarse la fenelzina y la trancilpromina.
o Liberadores de serotonina: La fenfluramina y la dexfenfluramina son agentes que fueron
utilizados para el control de la obesidad, pero su uso se ha descontinuado por su toxicidad
cardíaca. Estos fármacos inducen una liberación rápida de serotonina, que en segunda instancia
llevan a la depleción del transmisor.
o Administración de Precursores: Aunque la administración de triptófano como tal tiene efectos
clínicos marginales, el uso de 5-hidroxitriptófano ha mostrado mayor eficacia, con usos
potencialmente beneficiosos con respecto a diversas entidades, como la depresión, la cefalea
crónica, la fibromialgia, el insomnio, etc. Debe señalarse que el uso de este agente no solo
aumenta los niveles endógenos de serotonina, sino también los de melatonina.
- Mecanismo de Acción Directo: Dada la existencia de múltiples subtipos de serotonina, la
regulación farmacológica de la actividad serotoninérgica podría mostrar una selectividad como
ninguna vista con otros mediadores. De esta manera, en general se cuenta con agentes que pueden
llegar a mostrar selectividad incluso por subtipos específicos de receptor.
o Agonistas 5-HT1D: Los compuestos disponibles se conocen como triptanes y son utilizados
como antimigrañosos. Sobre la farmacología de este grupo se ahonda más adelante.
o Agonistas 5-HT1A: La estimulación selectiva de este tipo de receptores es la base de la acción de
ciertos agentes con capacidad sedante y ansiolítica, como la buspirona.
o Agonistas 5-HT1A: Este tipo de agente aparece básicamente como droga de abuso, gracias a sus
efectos alucinógenos. El representante prototipo de estos agentes es el la dietilamida del ácido
lisérgico, más conocida como LSD.
o Agonistas 5-HT4A: Los fármacos con este mecanismo de acción usualmente son agonistas
parciales antes que antagonistas propiamente dichos y se utilizan como procinéticos. El agente
prototipo es el cisapride.
Antagonismo Serotoninérgico (Inhibición)
- Mecanismo de Acción Indirecto:
o Facilitación de la Recaptación: Se ha indicado antes que la inhibición de la recaptación de
serotonina permite la obtención de efectos antidepresivos, que supuestamente no deberían
lograrse con mecanismo opuesto (favorecer la recaptación); no obstante eso, lo cierto es que la
tianeptina, un agente que favorece la recaptación de serotonina tiene un efecto antidrepesivo
que es clínicamente importante.
o Inhibición de la Triptófano Hidroxilasa: Al inhibir la biosíntesis de triptófano, se obtienen los
efectos opuestos a los obtenidos con 5-hidroxitriptófano, incluyendo la disminución de niveles
tanto de serotonina como melatonina. El agente más utilizado en este sentido es la p-
clorofenilalanina.
- Mecanismo de Acción Directo:
o Antagonistas 5HT2: Estos receptores se encuentran sobre todo a nivel presináptico, por lo que
causan retroalimentación negativa de la liberación de serotonina; de allí que la inhibición de
este receptor conlleve un aumento de la serotonina en el espacio sináptico, con efectos
cualitativamente similares a los obtenidos con los fármacos inhibidores de la recaptación. Entre
los representantes de este grupo se encuentran la ketanserina y la nefadozona, que como ya se
ha dicho también tiene una modesta capacidad inhibitoria de la recaptación de serotonina.
o Antagonistas 5HT2 / 5HT3: La clozapina y agentes relacionados son fármacos utilizados como
antipsicóticos, pero como este mecanismo de acción no es el que se reconoce como
fundamental en la terapia de esta alteración psiquiátrica, se le suele incluir en un grupo más o
menos difuso conocido como el de los Antipsicóticos Atípicos.
o Antagonistas 5HT3: Son agentes con acción primordial en el centro del vómito (“zona gatillo”),
por lo que se usan como antieméticos. Entre los representantes están la metoclopramida, el
ondansetron, el dolasetron y el granisetron (estos últimos muestran gran selectividad 5HT3).
TRIPTANES
Los triptanes son derivados indólicos, con potente acción agonista serotoninérgica, utilizados para el
tratamiento de las crisis agudas de migraña. Su mecanismo
de acción se basa en que la estimulación de los receptores
5-HT1B/1D lleva a la reversión de la vasodilatación, que
está entre los puntos cruciales del dolor migrañoso (ver
apéndice); además, reducen la inflamación neurogénica y
la nocicepción a nivel central. El efecto sobre la dilatación sería relativamente directo, mientras que el
relacionado con la inflamación dependería de la disminución de neuropéptidos proinflamatorios,
mediada por autoreceptores presinápticos.
Las características farmacodinámicas de los triptanes en relación con su acción en los receptores 5-
HT1B/1D son similares, pero tienen diferencias farmacocinéticas.
El primero de los triptanes fue el sumatriptán, que al igual que sus análogos posteriores (almotriptán,
eletriptán, frovatriptán, naratriptán, rizatriptán, zolmitriptán), tiene acción agonista sobre receptores 5-
HT1B, 5-HT1D y 5-HT1F, con efectos limitados en otros subtipos. El sumatriptán se considera ahora
como un “representante de primera generación”, para diferenciarlo de los otros agentes disponibles,
que tienen una farmacocinética más favorable: El sumatriptán tiene una vida media corta y baja
biodisponibilidad oral (incluso se usa por inyección subcutánea o spray nasal); además, su paso por la
barrera hematoencefálica es errático.
Generalmente los triptanes sufren metabolismo de fase I, mediado por monoamina oxidasas y/o por
diversas enzimas tipo citocromo P450; sin embargo, cada representante que implica un perfil único de
interacciones, pues cada uno presenta un perfil único de metabolismo:
Agente Metabolismo (se muestra primero el modo primario para cada agente)
Almotriptán Monoaminooxidasa A, Citocromo P450 (3A4 2D6)
Eletriptán Citocromo P450 (3A4)
Frovatriptán Citocromo P450 (1A2)
Naratriptán Citocromo P450, Monoaminooxidasa A
Rizatriptán Monoaminooxidasa A
Sumatriptán Monoaminooxidasa A
Zolmitriptán Citocromo P450 (1A2), Monoaminooxidasa A
Los triptanes son bien tolerados, no asociándose usualmente sino a reacciones adversas relativamente
menores, como mareos y prurito o problemas relacionados con la vía de administración, (irritación en
el sitio de inyección o mal sabor luego de administración nasal en spray). Cuando se administran por
vía oral, pueden asociarse a parestesia, fatiga, rubor, nauseas y sudoración profusa.
Pese a lo dicho, debe destacarse que, dados sus efectos vasculares, se ha reportado asociación de los
triptanes con casos de trastornos cardíacos de cierta importancia, incluyendo casos moderados y
severos de espasmo coronario e isquemia miocárdica transitoria. También en razón de sus efectos
vasculares, los triptanes se contraindican en pacientes con historia de enfermedad isquémica y/o
vasospástica, así como en los pacientes con hipertensión arterial no controlada. Dada la eliminación de
diversos triptanes, no conviene su uso en aquellos pacientes que consumen inhibidores de la
monoaminooxidasa.
FARMACOTERAPIA DE LA MIGRAÑA
Las posibles medidas para el manejo de la migraña pueden clasificarse con base en dos características:
a) Relación temporal con la crisis aguda: Agentes paliativos para la crisis aguda y agentes
profilácticos para prevenir las crisis
b) Tipo de medida: Según sean farmacológicas o no farmacológicas.
Medidas No-Farmacólogicas: Este tipo de medidas puede ser de particular utilidad para la prevención
de las crisis migrañosas, pero las mismas son poco eficaces para el manejo de la crisis (a pesar de esto,
se cuenta con algunas medidas posibles, pero su eficacia es en todo caso, anecdótica. Entre las medidas
profilácticas no-farmacológicas se encuentran las siguientes:
- Reducción de la exposición a situaciones de estrés.
- Regularidad en los hábitos de sueño, alimentación y ejercicio.
- Práctica de técnicas de relajación.
- Evitación de desencadenantes conocidos o potenciales. Entre los desencadenantes frecuentes se
encuentran el trauma, el consumo de cafeína y la ingestión de ciertos alimentos (por ejemplo el
chocolate, el queso y el vino rojo. Puede haber desencadenantes muy variados de paciente a
paciente, pero la historia natural de la enfermedad usualmente concede la oportunidad de
determinar cuáles son en cada caso individual.
- Despistaje de psicopatología subyacente, como la depresión o la ansiedad.
Medidas Farmacológicas: Aunque su eficacia puede variar considerablemente en cada caso, existen
fármacos útiles tanto para el tratamiento agudo de las crisis como para la prevención de las mismas. En
el caso del tratamiento agudo, la intervención precoz puede detener la crisis migrañosa cuando esta es
aún incipiente e incluso en el período prodrómico que se presentan en algunos pacientes.
a) Tratamiento de la crisis aguda: Existen diversos grupos farmacológicos con utilidad para el
tratamiento paliativo de la migraña, gracias a su acción en al menos uno de los componentes de la
patogenia de la enfermedad (componentes vascular e inflamatorio). Debe destacarse que el uso
indiscriminado de la mayor parte de estos agentes puede llevar a cefalea de rebote.
- Agonistas Serotoninérgicos (Triptanes): De elección en el manejo de crisis moderadas-severas.
- Antiinflamatorios no esteroideos (AiNEs): Pueden ser de elección con crisis leves o moderadas,
pero sus efectos son limitados en los casos severos (acetaminofén, ibuprofeno).
- Alcaloides del Ergot: Estos agentes son en general agonistas parciales o antagonistas francos de
receptores adrenérgicos, dopaminérgicos y serotoninérgicos. Considerando este aspecto, se
supone que la acción antimigrañosa fundamental dependería de la acción en receptores 5-
HT1B/1D, pero también pueden contribuir también a la respuesta ciertos efectos no
serotoninérgicos de los alcaloides del ergot, como por ejemplo el antagonismo parcial en
receptores alfa 1 adrenérgicos.
- Opioides: Se usan raramente, pero pueden llegar a indicarse en algunos casos de crisis severas
con poca o ninguna respuesta a otros agentes.
b) Profilaxis de la crisis: En general, suelen ser agentes con mecanismos de acción opuestos a los de
los agentes de uso agudo, pues la mayor parte de ellos implica la inducción crónica de cambios por
retroalimentación, que modificarían la densidad de los receptores que median la crisis migrañosa.
(esto hace que la crisis no ocurra o que sea menos severa). El tratamiento profiláctico debe
comenzarse siempre con bajas dosis del fármaco elegido, con titulación paulatina según la repuesta
observada.
- Beta-Bloqueantes: Se busca el bloqueo crónico de los receptores beta, con la finalidad de
aumentar la población β2 y mantener un tono dilatador más alto. Este efecto final parece
paradójico, pues el dolor justamente aparece a consecuencia de la relajación vascular; sin
embargo, el aumento del tono dilatador basal implica que la vasoconstricción propia de la
primera fase de la crisis migrañosa no ocurriría, por lo que tampoco se daría la vasodilatación
secundaria posterior.
- Antagonistas Serotoninérgicos: Como la ciproheptadina, que quizás por retroalimentación
negativa podrían llevar a cambios crónicos semejantes a los agudos inducidos por agentes como
los triptanes.
- Antidepresivos tricíclicos: Ciertos agentes, como la amitriptilina, presentan capacidad de unión
a los receptores de serotonina (5-HT2) y de allí su utilidad clínica.
- Antieméticos: Al igual que sucede con otros agentes similares, el uso de la metoclopramida
tiene su fundamento en su capacidad de bloquear los receptores 5-HT3.
- Calcioantagonistas: Aunque se han realizado diversos ensayos clínicos con agentes
dihidropiridínicos o no-dihidropiridínicos, el efecto de este tipo de fármacos es casi deleznable
en comparación con el de otros fármacos.
APÉNDICE: MIGRAÑA
Epidemiología
La migraña es una patología frecuente, que afecta alrededor de uno de cada dos hombres, con una
frecuencia duplicada o triplicada en el sexo femenino. La frecuencia del diagnóstico de migraña ha ido
aumentando de manera paulatina, posiblemente por mayor conocimiento acerca de la enfermedad.
Clínica
La migraña es un desorden primario caracterizado por cefaleas pulsátiles recurrentes y que puede
afectar profundamente la calidad de vida del paciente. Aparte de la cefalea, que suele ser unilateral,
pueden presentarse también otras manifestaciones, como fotofobia, fotofobia y náuseas. En un
porcentaje significativo de pacientes, la cefalea puede ser precedida por manifestaciones neurológicas
focales transitorias, conocidas como auras. Los casos de migraña con presencia de auras suelen
denominarse “migraña clásica”, mientras que los casos con ausencia de las mismas serían parte del
cuadro de la “migraña común”. Aparte de estos “tipos”, puede haber varios cuadros “intermedios”,
cuyos límites diagnósticos pueden ser imprecisos; así, puede haber casos de migraña con aura
prolongada, migraña con aura de inicio aguda y hasta casos de migraña sin cefalea propiamente dicha.
Aparte de las manifestaciones aurales (prodrómicas), los pacientes con crisis migrañosas pueden
presentar manifestaciones post-drómicas, como cansancio y falta de atención.
La frecuencia de las crisis es muy variable en, con un rango que va desde 1-2 crisis anuales a 1-4 crisis
por mes. Las crisis llegan a durar horas o días, pudiendo ser seguidos por largos períodos sin cefalea.
Fisiopatología
En la migraña clásica, se supone que hay un período inicial de constricción vascular que causa las
manifestaciones aurales, seguida de vasodilatación importante que generaría la cefalea. No obstante,
estos cambios vasculares simples no pueden explicar por sí solos otros aspectos de la migraña, como el
edema local o la sensibilidad focal que se produce en estos pacientes.
Al menos en algunos casos, la presencia de anomalías anatómicas vasculares pueden ser factores
primarios o coadyuvantes de la patología, pero también pueden presentarse anomalías de la regulación
de la función vascular, que implicarían a la transmisión serotoninérgica.
En una hipótesis adicional, se propone que el sistema trigémino-vascular podría ser el causante de la
liberación de neuropéptidos vasoactivos que causarían y/o facilitarían la respuesta nociceptiva
(sustancia P, neurocininas, etc.). La respuesta trigeminal implicaría la generación reimpulsos
nociceptivos hacia neuronas centrales que a su vez enviarían señales álgidas a centros superiores (estos
se sensibilizarían cada vez más mientras progresa la crisis).
Tipos de Migraña
La International Headache Society (IHS, Sociedad Internacional de la Cefalea) divide las migrañas y
trastornos relacionados en dos grandes grupos:
a) Cefaleas Primarias: Se trata de desórdenes en los que no se logra identificar un factor patológico.
Entre otras, se incluyen en este grupo entidades como la migraña propiamente dicha, la cefalea
tensional y las cefaleas por rebote farmacológico.
b) Cefaleas Secundarias: Son aquellas que aparecen como manifestaciones de enfermedades orgánicas
subyacentes, como la meningitis o los tumores cerebrales.
Para cada uno de los síndromes clínicos implicados en las categorías mencionadas, existe cierto
número de requerimientos específicos, sin los cuales no se acepta el diagnóstico de certeza.
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Thomas A. M. Kramer Vive tu vida y olvida tu edad
Norman Vincent Peale
Farmacología de las Prostaglandinas
Carmine Pascuzzo Lima
Las prostaglandinas constituyen una familia de autacoides cuya síntesis es iniciada por acción de la
enzima ciclooxigenasa, que transforma al ácido araquidónico, de 20 átomos de carbono, en PGH2, un
endoperóxido inestable que puede transformarse en tres
metabolitos primarios: Las prostaglandinas PGE2, PGD2 y
PGF2α. Aparte de las prostaglandinas, la vía sintética de la
ciclooxigenasa puede dar origen también a dos tipos
adicionales de prostanoides bioactivos a partir del PGH2:
Los tromboxanos (TXA2) y las prostaciclinas (PGI2, en
realidad se trata de prostaglandinas modificadas).
Estos cinco productos metabólicos fundamentales se
corresponden a su vez con la existencia de cinco clases de
receptores de membrana ligados a proteína G, respectivamente denominados EP, DP, FP, TP e IP;
además, hay receptores adicionales para la señalización por estas moléculas, como por ejemplo los
receptores nucleares de proliferación peroxisomal (receptores de PGI2). Los receptores FP, IP y TP
parecen ser especies únicas, mientras que los receptores DP y EP (para PGD2 y PGE2) presentan
varios subtipos (al menos dos y cuatro, respectivamente).
El ácido araquidónico puede metabolizarse también por la lipooxigenasa, originando otros mediadores
que incluyen a los leucotrienos y a los oxoeicosanoides. Los productos de ambas vías se conocen de
manera conjunta como eicosanoides.
La modificación farmacológica de la señalización por leucotrienos tiene importancia sobre todo en el
tratamiento del asma, por lo que se tratará sobre la misma en conjunto con otros fármacos utilizados
para tratar esa enfermedad. Del mismo modo, la farmacología de las prostaciclinas y los tromboxanos
está orientada básicamente a la modificación de la agregación plaquetaria, que se estudiará aparte. Por
esto, a continuación solo se estudian aspectos generales de la farmacología de las prostaglandinas.
FISIOLOGÍA DE LAS PROSTAGLANDINAS
Antes de pasar a la farmacología propiamente dicha, conviene realizar un repaso acerca del rol
funcional que tienen estos ubicuos mediadores en distintos procesos y sistemas biológicos (de hecho,
las prostaglandinas son producidas por prácticamente todos los tejidos biológicos.
Inflamación-Dolor-Fiebre
Se ha demostrado sin lugar a dudas que las prostaglandinas (y las prostaciclinas) son mediadores
fundamentales de estos procesos, aunque los representantes específicos varían con la patogenia en
particular y en las distintas localizaciones del organismo. En algunos casos, sobre todo con relación al
dolor, las prostaglandinas pudieran potenciar la respuesta causada por otros mediadores, como las
cininas o la histamina. El mecanismo básico de la producción de la fiebre implica la liberación de
mediadores inflamatorios de las células endoteliales de los vasos hipotalámicos; tales mediadores
incluyen a las prostaglandinas, generadas no solo por la ciclooxigenasas 2, que es lo más usual en este
tipo de reacciones, sino también por una isoforma especial, que es la ciclooxigenasa 3.
Como es lógico de esperar por su rol en la respuesta inflamatoria, las prostaglandinas participan como
mediadores y/o reguladores en otras funciones relacionadas con el sistema inmune. En este sentido, es
de interés señalar el papel que la PGE2 tendría en los pacientes con cáncer, como probable mediador de
la inmunodepresión que suele acompañar a este tipo de patología.
Función Gastrointestinal
Se ha demostrado la presencia de prostaglandinas en todo el tracto gastrointestinal, en el cual la PGE2
mediaría contracción, que no es, sin embargo, la principal función de las prostaglandinas a este nivel.
En realidad, las prostaglandinas son citoprotectoras a nivel gastrointestinal, fundamentalmente en
relación con la mucosa gástrica. Esta función depende de varios mecanismos, incluyendo:
a) Disminución de la secreción gástrica, mediada por PGE2 (receptor EP3) y PGI2.
b) Efecto vasodilatador en la mucosa gástrica (mediado por PGE2 o PGI2).
c) Efecto estimulador de la secreción mucosa, con aumento de su viscosidad (mediado por PGE2).
Aunque se considera que el efecto protector de la mucosa gástrica depende fundamentalmente de la
función de la ciclooxigenasa 2, hay evidencias que implican cierta participación de la ciclooxigenasa 1.
Si bien el efecto protector es más destacado en la mucosa gástrica, las prostaglandinas también parecen
mediar protección mucosa en otras zonas del tracto gastrointestinal, sobre todo a nivel del colon.
Función Cardiovascular
Las células vasculares pueden secretar y/o responder a diversos prostanoides. Desde el punto de vista
endotelial, es la PGI2 el más importante, ya que las células del endotelio son particularmente ricas en
prostaciclina sintetasa. La prostaciclina actuaría básicamente a nivel del músculo liso (inhibición de la
contracción) y de las plaquetas (inhibición de la agregación). Otras prostaglandinas, como la PGE2,
pueden favorecer también el tono vasodilatador vascular, además de tener un papel potencial en otros
procesos, como la angiogénesis. Desde el punto de vista de las células sanguíneas, podría decirse que la
producción más importante se deriva de las plaquetas, bajo la forma de tromboxanos, que son
poderosos agentes vasoconstrictores y agergantes plaquetarios (puede considerarse que prostaciclinas y
tromboxanos son antagonistas funcionales a nivel de la hemostasia).
Aunque se trata de una función importante solo durante cierto período de la vida, es muy importante el
destacar que los prostanoides se requieren tanto para el mantenimiento de la permeabilidad del ducto
arterioso durante la vida fetal como para su cierre después del nacimiento.
Función Reproductiva
En 1930 dos ginecólogos de norteamericanos, Kurzrok y Lieb, descubrieron que la contractilidad
uterina variaba, por exposición al semen humano; algunos años después, Goldblat (Inglaterra) y Wuler
(Suecia) reportaron un hallazgo parecido, en el sentido de que el el extracto prostpatico inducía
cambios en la actividad contráctil del músculo liso. Finalmente, este material fue identificado por Euler
como un derivado lipídico, al cual llamó “prostaglandina”, debido a su origen. Puede verse que las
primeras funciones asociadas con las prostaglandinas fueron de hecho en la esfera reproductiva.
En el caso del fluido seminal, se han detectado concentraciones importantes de PGE2, PGE1, PGE3 y
PGF2, que potencialmente ayudarían a relajar el músculo del cuerpo uterino, en concordancia con los
hallazgos iniciales de Kurzrok y Lieb; adicionalmente, estas prostaglandinas podrían favorecer la
concepción por su efecto contráctil en estructuras uterinas específicas, como el cuello y las trompas de
Falopio. La participación de la PGE1 podría ser crucial además para la función eréctil.
Distintas prostaglandinas se han implicado en el proceso reproductivo desde el punto de vista
femenino. Por ejemplo, la PGE2 participa en la maduración cervical durante el trabajo de parto,
mientras que la PGF2 está involucrada en procesos como la ovulación, la luteólisis y, aparentemente, en
el desencadenamiento del trabajo de parto.
Como se indicó, las prostaglandinas participan en el mantenimiento de la permeabilidad del ducto
arterioso, pero además son vitales en el proceso global de adaptación cardiovascular neonatal.
Función Renal
La corteza renal procuce normalmente PGE2 y PGI2, aparte de pequeñas cantidades de TXA2, mientras
que la médula renal prodcue sobre todo PGE2 (20 veces la cantidad que produce la corteza). Tanto la
PGE2 como la PGI2 tienen efectos vasodilatores renales, con reducción del flujo renal. Ademas, las
prostaglandinas son natriuréticas, inhibiendo la reabsorción de sodio.
Función Pulmonar
Las acciones de las prostaglandinas en en bronquios y en vasos pulmonares son muy importantes. En
general, la vía traqueobronquial presenta contracción ante PGF2, TXA2, y PGD2, con ligera dilatación
ante PGE2 y PGI2. Los vasos sanguíneos pulmonares se contraen por PGF2 y TXA2, aunque puede
haber dilatación moderada a PGE2 e importante a prostaciclinas.
Función Neurológica
La relación de las prostaglandinas con los proceso dolorosos y con la termorregulación de la fiebre
tienen aspectos periféricos y centrales, pero estos mediadores parecen participar también en otras
funciones muy importantes del SNC.
En primera instancia, las prostaglandinas están en las zonas de control autonómico y de procesamiento
sensorial, por lo que podrían relacionarse con la integración de tales funciones. Igualmente, las
prostaglandinas participan en la regulación del ciclo sueño-vigilia, de una manera que parece
relacionarse con la termorregulación.
FARMACOLOGÍA DE LAS PROSTAGLANDINAS
Como ocurre con otros sistemas de señalización, la función de los prostanoides en general, y de las
prostaglandinas en particular, puede ser regulada mediante mecanismos de acción directa (uso de
agonistas y antagonistas) o mecanismos de acción indirecta (modificación de la vía de señalización,
con alteración de los niveles de mediadores endógenos).
Hasta ahora, ha habido diversos problemas relacionados con el uso de agentes directos, siendo los dos
más importantes el hecho de que los prostanoides y sus análogos tienden a tener una vida media breve
y, por otra parte, el hecho de que buena parte de los agentes obtenidos muestran cierta “promiscuidad”
por sus receptores, en otras palabras, no resultan lo suficientemente selectivos (en muchas zonas del
organismo, la “selectividad” no se da por la capacidad particular de reconocer un tipo especial de
receptores, sino por el tipo de receptor que está presente en las inmediaciones del sitio de liberación).
La farmacología indirecta está dada básicamente por el uso de agentes capaces de inhibir las enzimas
ciclooxigenasas y por tanto capaces de inhibir la síntesis de prostaglandinas, prostaciclinas y
tromboxanos. Este tipo de drogas, que se estudiará aparte, se conoce como Antiinflamatorios No
Esteroideos (AiNEs) o también como drogas tipo aspirina, pues esta es el prototipo del grupo.
También hay agentes indirectos diferentes de los AiNEs, como la Lipocortina, que es capaz de inhibir
la fosfolipasa 2, enzima responsable en primera instancia de la disponibilidad de araquidonato para las
vías sintéticas de la ciclooxigenesa y de la lipooxigenasa; de esta manera, fármacos como estos
inhibirían la síntesis de todos los eicosanoides. También puede aumentarse la presencia de lipocortina
en el organismo por administración de glucocorticoides, pues inducen la síntesis de la misma.
Aparte de los esteroides, muchas hormonas, como la homorna tiroidea, son capaces de modular la
expresión génica de las enzimas relacionadas con la síntesis de prostanoides (aunque, por supuesto, la
acción clínica primaria que suele buscarse con la terapia hormonal no sueles ser esa).
USOS CLÍNICOS DE LAS PROSTAGLANDINAS Y SUS ANÁLOGOS
Aunque aún su importancia clínica es modesta, estos agentes pueden usarse en diversas condiciones
clínicas, relacionadas con las funciones ya descritas al principio (estas indicaciones se corresponden
con usos básicos en ciertos organos y sistemas, que se retoman en cada apartado específico).
- Farmacología Gastrointestinal: El misoprostol es un derivado metilado de la PGE1, que reúne
acción inhibitoria de la secreción con acción protectora de la mucosa gástrica. Es un fármaco de
elección en las úlceras inducidas por AiNEs, producidas justamente por alteración del mecanismo
de las prostaglandinas. El misoprostol suele utilizarse como abortivo ilícito en los países en los que
el aborto está prohibido.
- Farmacología Uterina: Se cuenta con fármacos útiles para la inducción del aborto terapéutico en el
segundo trimestre o antes (de elección, porque el el útero es refractario a la oxitocina en este
período; usualmente se usan en combinadas con otros agentes, como la mifepristona, que es un
anti-progestágeno); también pueden usarse para controlar la hemorragia postparto (la contracción
uterina colapsa pequeños vasos sangrantes, como arteriolas, vénulas y capilares). La PGE2 en el
contexto obstétrico se conoce como dinoprostona y tiene un efecto dependiente del momento
fisiológico relajante en útero no grávido y contracturante pasado el segundo trimestre del
embarazo; en general, cuando se acerca el momento del parto favorece la maduración cervical
(borramiento del cuello uterino). La PGF2α tiene efecto contracturante del músculo liso uterino (la
15-metil PGF2α o carboprost es un derivado con mayor vida media).
- Farmacología Vascular:
o El Alprostadil (Prostavasin) es un fármaco cuyo uso se ha aprobado para pacientes con
enfermedad oclusiva severa de arterias periféricas, pudiendo administrarse por vía intravenosa o
intraarterial. Existe una presentación intracavernosa (MUSE: Medicated Urethral System for
Erection) que se puede utilizar para el tratamiento de la impotencia masculina, pero desde el
advenimiento del sildenafil y fármacos similares, esta administración se ha hecho muy rara,
aunque persiste el uso intrauretral, a veces en combinación con sildenafil o prazosín.
o Aunque en teoría la regulación de la agregación plaquetaria es posible con prostaglandinas o
análogos, farmacológicamente este fin es muy difícil, por lo que se prefiere el uso de AiNEs.
No obstante, debe destacarse la existencia del sulotrobán, molécula no prostanoide que se une al
receptor de tromboxanos como antagonista ( inhibe la agregación).
o Conducto Arterioso: Hasta ahora el cierre farmacológico del conducto arterioso se ha llevado
básicamente con el uso de un AiNEs, que es la indometacina; sin embargo, se ha propuesto que
dadas las relaciones de las prostaglandinas en el cierre fisiológico del ducto, los antagonistas
selectivos del receptor EP4 podrían ser un tratamiento más efectivo y menos tóxico. De una
manera análoga, cuando se requiera la permeabilidad persistente del conducto arterioso podrían
utilizarse agonistas selectivos del receptor EP4.
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La persistencia es hermana gemela de la excelencia. Una es cuestión de calidad, la otra es cuestión de tiempo
Marabel Morgan