Interação fármaco-nutriente em doentes oncológicos

Drug-nutrient interaction in oncology patients

Maria Novais Barbosa Forrester Zamith

Orientado por: Prof. Doutor Nuno Borges

Coorientado por: Dr.ª Maria Antónia Ruão

Tipo de documento: Trabalho de Revisão

Ciclo de estudos: 1.º Ciclo em Ciências da Nutrição

Instituição académica: Faculdade de Ciências da Nutrição e Alimentação da

Universidade do Porto

Porto, 2019

i

Resumo

Existe uma forte ligação entre a alimentação e a administração farmacológica, que

merece um cuidado e atenção especial, principalmente em indivíduos portadores

de patologias importantes como o cancro.

Na sua composição, os alimentos possuem nutrientes que são capazes de interagir

com alguns fármacos, surgindo alterações da farmacocinética ou farmacodinâmica

do fármaco ou elemento nutricional ou até o comprometimento do estado nutricional

dos indivíduos.

Apesar de muitas vezes ser menosprezado, este é um assunto sério e que faz parte

do dia-a-dia das comunidades hospitalares, sendo, portanto, fundamental a

cooperação de equipas multidisciplinares informadas, para um melhor e maior

apoio aos doentes oncológicos, bem como aos seus familiares e cuidadores.

Assim, foi produzida uma revisão bibliográfica com o objetivo de analisar as

interações possíveis entre alguns fármacos antineoplásicos e alimentos.

Palavras-Chave: Interação; Nutriente; Antineoplásicos

ii

Abstract

There is a strong connection between food and pharmaceutical administration,

which deserves special care and attention, especially in patients with diseases such

as cancer.

In its composition, food have nutrients that are capable of interacting with some

drugs, resulting in changes in the pharmacokinetics or pharmacodynamics of the

drug or nutritional element or even the complication of the nutritional status of

individuals.

Although often overlooked, this is a serious topic and part of the daily life of the

hospital communities and therefore the cooperation of informed multidisciplinary

teams is essential for a better support to cancer patients, their families and

caregivers.

Thus, a literature review was produced to analyse the possible interactions between

some antineoplastic drugs and food.

Keywords: Interaction; Nutrient; Antineoplastics

iii

Lista de abreviaturas, siglas e acrónimos

OMS- Organização Mundial de Saúde

CYP- enzimas do citocromo P450

TK- cínase da tirosina

iv

Índice

Resumo e Palavras-Chave…………………………………….…………….………… i

Abstract and Keywords…………..…………….……………….……………………… ii

Lista de siglas, abreviaturas e acrónimos……...…………….……………………… iii

1. Introdução……….…………………………………………………………………… 1

2. Metodologia…….……………………………………………………………………. 2

3. Interações entre fármacos e nutrientes………..………………………………….. 2

4. Quimioterapia no cancro………………………….………………………………... 6

5. Interações significativas relevantes………………..……………………………… 7

6. Conclusões……………………………………………..…………………………... 14

Referências……………………………………………………………………………... 16

1

1. Introdução

Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), o cancro é a segunda principal

causa de morte no mundo, tendo sido responsável por cerca de 9,6 milhões de

mortes em 2018. Globalmente, cerca de 1 em cada 6 mortes deve-se a esta

doença.(1)

A quimioterapia é um dos principais e mais utilizados tratamentos do cancro, no

qual são utilizadas substâncias químicas com atividade antitumoral, atuando

diretamente sobre as células tumorais impedindo o seu desenvolvimento e

multiplicação, ou até mesmo, provocando a sua destruição.(2)

A administração de fármacos antineoplásicos é um dos principais focos entre os

oncologistas, refletido pelo aumento no número de agentes antineoplásicos que se

tornaram disponíveis nos últimos anos.(3; 4; 5)

Além dos benefícios, este tratamento apresenta desafios para os profissionais de

saúde, para os pacientes e para os seus cuidadores. Para maximizar a eficácia da

quimioterapia, os profissionais de saúde necessitam de rever todas as possíveis

interações alimentares e avaliar as propriedades farmacológicas desses agentes

citotóxicos com outras medicações concomitantes.(4)

A ingestão simultânea de fármacos e alimentos pode levar à ocorrência de

interações entre ambos. As interações medicamentosas e alimentares são muito

comuns entre a ampla classe de quimioterápicos, o que pode contribuir para o

aumento das toxicidades relacionadas com o tratamento, revelando-se um

problema de saúde a investigar.(4)

2

Enquanto as informações sobre interações entre fármacos são vastas e

prontamente disponíveis, informações sobre interações entre fármacos e nutrientes

são muitas vezes esquecidas.(6)

No contexto atual da medicina, com muitas linhas de orientação com objetivos

terapêuticos definidos e uma população revelando um cada vez maior interesse

pelo seu bem-estar além de cada vez mais idosa e mais medicada, será cada vez

mais importante o conhecimento destas possíveis interações.(7)

Assim, o objetivo deste trabalho é avaliar, com base na evidência científica

disponível, as interações que podem existir entre fármacos antineoplásicos e

alimentos em geral e específicos, como a toranja, a cafeína, os alimentos ricos em

tiramida e alimentos gordurosos.

2. Metodologia

Para a elaboração deste trabalho foram utilizados como motores de busca o

PubMed, o Science Direct e o Scopus.

As palavras-chave utilizadas para a pesquisa foram: nutrient-drug interactions, diet-

drug interactions, food-drug interactions, food-antineoplastic drugs interactions.

3. Interações entre fármacos e nutrientes

As interações entre fármacos e nutrientes são inúmeras, mas nem todas acarretam

complicações clínicas significativas. Considera-se uma interação fármaco-nutriente

clinicamente significativa quando a resposta do doente ao medicamento for afetada

3

ou se o seu estado nutricional for alterado. Assim, podem desencadear-se efeitos

negativos como a diminuição da eficácia terapêutica e o aumento do risco de

toxicidade, mas também poderão desencadear-se efeitos positivos, como a

otimização do efeito terapêutico. Consequentemente, poderão ocorrer alterações

do apetite, má absorção, depleção vitamínica e mineral, culminando em alterações

do estado nutricional do indivíduo.(5; 8; 9; 10; 11)

As interações fármaco-nutriente podem ser divididas em interações

farmacocinéticas e farmacodinâmicas.(5; 8; 10; 12)

Farmacocinética é o termo usado para descrever o percurso de um fármaco no

organismo desde que é administrado: (i) absorção, (ii) distribuição, (iii) metabolismo

e (iv) excreção do fármaco.(8) A absorção dos fármacos pode ocorrer através de

vários mecanismos desenvolvidos para explorar ou romper as barreiras fisiológicas.

Uma vez absorvido, o fármaco utiliza sistemas de distribuição dentro do organismo,

como os vasos sanguíneos e os vasos linfáticos, para alcançar o seu órgão-alvo

numa concentração apropriada. A capacidade do fármaco de ter acesso a seu alvo

também é limitada por diversos processos que ocorrem no paciente. Esses

processos são amplamente divididos em duas categorias: o metabolismo, em que

o organismo inativa o fármaco através de degradação enzimática, e a excreção, em

que o fármaco é eliminado do corpo.(9; 13)

(i) Absorção- A taxa e extensão da absorção está sujeita às propriedades

físico-químicas da substância (por exemplo, solubilidade em água ou

lipídios), à sua formulação (comprimido, cápsula, líquido, reservatório de

libertação lenta, matriz), excipientes, ambiente fisiológico e metabolismo

na parede intestinal. A alteração de qualquer uma dessas características,

4

por exemplo, como resultado da mudança na dieta, pode afetar a

absorção. Nutrientes e alimentos podem afetar a absorção de um

fármaco ligando-se a ele ou alterando o ambiente fisiológico (por

exemplo, o pH do estômago). O simples ato de ingerir alimentos, ou

mesmo a sua antecipação, pode libertar enzimas digestivas que inativam

certos fármacos(8; 9; 11);

(ii) Distribuição- Múltiplos fatores afetam a distribuição de substâncias no

corpo. Alguns estão relacionados com a própria substância, como as

suas características físicas (por exemplo, tamanho, solubilidade) e as

suas características químicas (por exemplo, capacidade de formar

ligações com proteínas do plasma ou outras substâncias bioquímicas).

Outros fatores estão relacionados com o estado do sistema fisiológico,

como concentração de proteínas plasmáticas, conteúdo lipídico de

tecidos de barreira ou alvo, débito cardíaco, permeabilidade capilar no

alvo ou outros tecidos, e muitos outros fatores.(8; 9; 11)

(iii) Metabolismo: Fármacos e nutrientes são transformados (metabolizados)

em outras substâncias (metabólitos) por uma variedade de reações

bioquímicas em vários locais do corpo(14). Quase todos os tecidos podem

metabolizar fármacos, sendo que o fígado, o trato gastrointestinal e os

pulmões são as principais vias do metabolismo na maioria dos fármacos.

As reações químicas mais comuns que metabolizam fármacos e

nutrientes podem ser categorizadas em dois grandes tipos: reações que

alteram a estrutura química básica da molécula parental - reações de

Fase 1 - e reações que resultam na ligação de alguma substância

endógena à molécula mãe – reações de Fase 2 ou reações de

5

conjugação. O citocromo P450 é uma superfamília de enzimas

(codificadas pelo gene CYP), localizadas no retículo endoplasmático das

células do fígado e da mucosa intestinal, que estão envolvidas no

metabolismo de Fase 1 de xenobióticos e compostos endógenos(3). A

família de enzimas CYP é particularmente importante no estudo do

metabolismo, pois muitos dos fármacos e nutrientes são metabolizados

por essa enzima: estima-se que mais de 90% dos fármacos atualmente

utilizados são metabolizados por uma ou mais enzimas CYP. Dos

fármacos mais comumente usados, cerca de 50% são metabolizados

pela subfamília do CYP3A. Uma vez que as enzimas são saturáveis e

podem ser induzidas ou inibidas, existe um potencial significativo para

interações. Alguns nutrientes podem agir como indutores enzimáticos

desse complexo, acelerando o seu metabolismo e diminuindo a sua

biodisponibilidade (efeito terapêutico não é alcançado). Outros nutrientes

podem agir como inibidores enzimáticos, retardando a metabolização

dos fármacos e aumentando a biodisponibilidade (efeitos tóxicos)(8; 9; 10;

11; 15)

(iv) Excreção: Nos seres humanos, o rim é a principal via de eliminação de

muitos fármacos.(8; 9)

Farmacodinâmica é o termo usado para descrever o efeito de um fármaco e como

esse efeito é produzido (o seu mecanismo de ação), compreendendo o

reconhecimento do fármaco pelo recetor-alvo. Assim, quando um nutriente interage

com um determinado fármaco, pode favorecer ou antagonizar o seu efeito. Uma

substância produz um efeito biológico por modificação ou interação com processos

6

fisiológicos em andamento. Em alguns casos, o alvo é estranho (por exemplo,

bactérias ou vírus) ou anormal (cancros)(8; 11; 13).

4. Quimioterapia no cancro

A quimioterapia para o cancro envolve o uso de substâncias citotóxicas.

Em geral, os fármacos antineoplásicos convencionais podem ser divididos em

classes principais: agentes alquilantes, antimetabólitos e alcaloides(8).

Os agentes alquilantes ligam-se covalentemente ao DNA, impedindo assim a

replicação e a transcrição, levando à morte celular. Fármacos antimetabólitos

competem com precursores críticos da síntese de RNA e DNA, inibindo assim a

proliferação celular. Os alcaloides inibem a formação microtubular e a função da

topoisomerase, bloqueando a divisão celular e a replicação do DNA(8; 16). Estas

moléculas convencionais agem sem distinção entre células normais e tumorais,

resultando em efeitos adversos desses tratamentos(16).

O aparecimento de moléculas cuja ação é direcionada especificamente para as

células tumorais trouxe uma nova esperança à quimioterapia no tratamento de

certos tipos de cancro: possuem índices terapêuticos mais amplos e toxicidade

reduzida. Como é o caso dos inibidores da cínase da tirosina (TK), cujo alvo é a

inibição de enzimas TK. Estas catalisam a transferência de fosfato para proteínas

da adenosina trifosfato (ATP) e desempenham um papel importante na regulação

celular. Os inibidores da TK reagem com membranas intracelulares ou enzimas que

induzem a difusão de moléculas através da membrana celular. Em oncologia, os

7

inibidores de TK são usados quando as TK alvo são ativadas por mutações e são

responsáveis pela progressão do tumor(16).

São também utilizados agentes hormonais, com o objetivo de deter o crescimento

de muitos tumores que dependem de hormonas. Muitos pacientes recebem

combinações de todos estes fármacos(8).

5. Interações significativas relevantes

A seguir, estão expostos alguns fármacos utilizados no tratamento de doentes

com diversos tipos de cancro e possíveis interações com alguns tipos de

alimentos.

Tabela 1- Interações

Fármaco Classificação

Interação

alimento -

fármaco

Interação fármaco

- alimento/ estado

nutricional

Tipo de

cancro

Abiraterona(4; 17;

18)

Antagonista

hormonal

Alimentos em

geral: aumento de

até 17 vezes da

exposição

sistémica

Hipocaliemia,

Hipertrigliceridemia,

Diarreia, Dispepsia

Cancro da

próstata

8

Bexaroteno(19; 20)

Agonista dos

recetores

retinoides X

(RXRs)

Alimentos ricos

em gordura:

aumento da

biodisponibilidade

Toranja: aumento

das

concentrações

plasmáticas

Diarreia, náuseas,

vómitos, Anorexia,

Agravamento da

disfunção renal em

doentes com

compromisso pré-

existente da função

renal

Linfoma

cutâneo das

células T

Capecitabina(21;

22)

Antimetabólito Alimentos em

geral: diminuição

da velocidade de

absorção

Anorexia,

Desidratação,

Diminuição do peso

Diarreia, vómitos,

náuseas, Estomatite

Obstipação,

Dispepsia, Flatu-

lência, Xerostomia

Cancro do

cólon

Cancro

gástrico

Cancro da

mama

Cancro

colorretal

Clorambucila (23;

24)

Agente

alquilante

Alimentos em

geral: redução da

biodisponibilidade.

Náuseas, Vómitos

Diarreia, Ulceração

bucal

Leucemia

linfoide crónica

Dasatinibe(4; 25;

26)

Inibidor

cínase da

tirosina

Toranja: aumento

da exposição

Diarreia, Vómitos

Náuseas, Perda/

ganho de peso

Leucemias

Erlotinibe(4; 27; 28)

Inibidor

cínase da

tirosina

Alimentos em

geral: aumento da

biodisponibilidade

Toranja: aumento

da sua concen-

tração plasmática

Diarreia, Anorexia

Diminuição do peso

Cancro do

pulmão de

células não

pequenas

Cancro

pancreático

9

Estramustina(4; 29;

30)

Agente

alquilante

Alimentos e

bebidas ricos em

cálcio: diminuição

da absorção

Diarreia

Náuseas

Vómitos

Cancro da

próstata

Etoposídeo(4; 31;

32; 33)

Alcaloide Toranja:

diminuição dos

níveis séricos

Náuseas, Vómitos~,

Anorexia,

Estomatite,

Esofagite, Mucosite

Cancro

testicular, do

pulmão, no

ovário,

Linfoma de

hodgkin e não-

hodgkin,

Leucemia

mieloide aguda

Exemestano(34)

Antagonista

hormonal

Alimentos ricos

em gordura:

aumento dos

níveis plasmáticos

em cerca de 40%

Vómitos, Diarreia

Perda de apetite

Cancro da

mama

Gefitinibe(35; 36) Inibidor

cínase da

tirosina

Toranja: aumento

dos níveis séricos

Diarreia, Vómitos,

Estomatite

Cancro do

pulmão de

células não

pequenas

10

Lapatinibe(4; 37; 38) Inibidor

cínase da

tirosina

Alimentos em

geral: aumento da

biodisponibilidade

até cerca de 4

vezes

Toranja: aumento

da

biodisponibilidade

Diarreia, Vómitos

Anorexia,

Dispepsia,

Estomatite,

Obstipação

Cancro da

mama

Melfalano (4; 39; 40)

Agente

alquilante

Alimentos em

geral: diminuição

da biodisponi-

bilidade em cerca

de 30%

Diarreia, Vómitos Mieloma

múltiplo

Carcinoma do

ovário

Metotrexato(41; 42)

Antimetabólito Bebidas com

cafeína (café,

refrigerantes com

cafeína, chá

preto): diminuição

da eficácia

Inflamação e

ulceração da boca e

garganta,

Indigestão, Perda

de apetite,

Náuseas, Vómitos

Cancro da

mama, cabeça,

pescoço, pele

e ovário

Linfoma de

Hodgkin e não-

Hodgkin,

Carcinoma

colorretal

Leucemias

Carcinoma de

esófago,

estômago e

pulmão

11

Nilotinibe(43; 44)

Inibidor

cínase da

tirosina

Alimentos em

geral: aumento

das

concentrações

séricas

Náuseas, Diarreia

Vómitos,

Obstipação,

Dispepsia,

Diminuição do ape-

tite, Hipofosfatemia

e outros

desequilíbrios

eletrolíticos,

Diabetes mellitus,

hiperglicemia,

Hipercolesterolemia,

hiperlipidemia,

hipertrigliceridemia

Leucemia

mieloide

crónica

Nilutamida(4; 45;

46)

Antagonista

hormonal

Etanol: aumento

do risco de into-

lerância ao etanol

Vómitos, Náuseas,

Intolerância ao

álcool

Cancro da

próstata

Pazopanibe(4; 47;

48)

Inibidor

cinase tirosina

Toranja: aumento

da exposição

Alimentos em

geral: aumento da

exposição

sistémica

Diminuição do

apetite,

Hipofosfatemia,

Desidratação,

Diarreia, Náuseas

Vómitos,

Estomatite,

Dispepsia,

Flatulência,

Ulceração da boca

Carcinoma de

células renais

Sarcoma dos

tecidos moles

12

Procarbazina(4;

49; 50)

Antagonista

hormonal

Alimentos ricos

em tiramida

(carnes e queijos

envelhecidos,

produtos de soja,

banana):

possibilidade de

ocorrência de uma

crise hipertensiva.

Vómitos, Náuseas,

Perda de apetite,

Obstipação

Linfoma de

hodgkin

Ruxolitinibe(50; 51)

Inibidor

cínase

tirosina

Toranja: aumento

das

concentrações

plasmáticas

Aumento do peso,

Hipercolesterolemia,

Hipertrigliceridemia,

Flatulência,

Obstipação

Mieloma

múltiplo

Sorafenibe(52; 53)

Inibidor

cínase da

tirosina

Alimentos ricos

em gordura:

diminuição da

absorção em 30%

Anorexia,

Hipofosfatemia,

Hipocaliemia,

Hiponatremia,

Hipoglicemia,

Hipocalcemia,

Diarreia, Náuseas,

Vómitos,

Obstipação,

Estomatite,

Dispepsia, Disfagia,

Refluxo

gastroesofágico

Carcinoma

hepatocelular

Carcinoma de

células renais

Carcinoma

diferenciado da

tiroide

13

Sunitinibe(50; 54)

Inibidor

cínase da

tirosina

Toranja: aumento

das

concentrações

Perda de apetite,

Desidratação,

Hipoglicemia,

Estomatite,

Vómitos, Diarreia,

Dispepsia,

Náuseas,

Obstipação, Doença

de refluxo

gastroesofágico,

Disfagia, Esofagite,

Ulceração da boca,

Queilite,

Glossodinia,

Xerostomia,

Flatulência

Tumor

estromal

gastrointestinal

Carcinoma de

células renais

Tumor

neuroendócrino

pancreático

Temozolamida(50;

55; 56)

Agente

alquilante

Alimentos em

geral: diminuição

da absorção em

cerca de 33%

Perda de apetite,

Vómitos, Diarreia,

Náuseas,

Obstipação,

Hiperglicemia,

Xerostomia,

Alteração do

paladar, Perda de

peso

Glioblastoma

multiforme

14

Vemurafenibe(50;

57; 58)

Inibidor

cinase da

tirosina

Cafeína: aumento

médio de 2,5

vezes (máximo

até 10 vezes) da

exposição

plasmática da

cafeína

Diminuição do

apetite, Diarreia,

Vómitos,

Obstipação,

Náuseas

Melanoma

6. Conclusões

A par do aumento da idade da população, tem-se assistido a um aumento

significativo da incidência do cancro, e, com isso, um uso crescente de fármacos

antineoplásicos.

Para além disso, na sociedade atual, o cancro é uma das doenças com maior

visibilidade, sendo que os doentes referem o diagnóstico de cancro como um dos

eventos mais traumáticos e life changing(59).

De facto, as consequências do cancro e dos seus tratamentos passam por

alterações bioquímicas e fisiológicas severas, as quais estão associadas com a

detioração da qualidade de vida a nível físico, psicológico e social.

Quando a cabeça e o pescoço e órgãos como esófago, estômago, intestino,

pâncreas ou fígado são afetados, a absorção de nutrientes suficientes para a

preservação das funções do organismo fica comprometida: é muito comum a

ocorrência de xerostomia, mucosite, disfagia, vómitos e diarreia, levando àquele

que é um dos maiores problemas nestes doentes, a desnutrição. Aqui, a terapêutica

15

nutricional é essencial para a otimização do estado nutricional, tornando-se

fundamental a atuação de uma equipa multidisciplinar, onde participe um

Nutricionista, de modo a possibilitar uma intervenção precoce.

Diversos estudos comprovam que um bom acompanhamento nutricional permite a

modulação sintomática, diminuição das infeções e complicações pós-operatórias,

menor tempo de hospitalização, melhor resposta à(s) terapêutica(s) e modulação

da resposta imunitária do doente, pelo que a intervenção nutricional se reveste de

uma importância major em oncologia, sendo um fator chave para o sucesso do

tratamento e recuperação destes doentes(59; 60).

Dada a relevância que o estado nutricional tem no prognóstico desta doença, é

imprescindível que cada doente oncológico e seus familiares e cuidadores sejam,

desde cedo, perfeitamente acompanhados e muito bem informados relativamente

a todos os aspetos intrínsecos ao(s) tratamento(s) da doença.

16

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