interacciones medicamentosas generales-medicina clínica

176.226

La identificación, prevención y tratamiento de las interacciones me-dicamentosas clínicamente relevantes son aspectos fundamentalesen la farmacoterapia. En este trabajo se ha pretendido sistematizarla información y desarrollar una propuesta para establecer y evaluarla relevancia clínica de las interacciones medicamentosas. Se realizóuna revisión bibliográfica en Medline y PubMed, y en las referenciasde los artículos considerados relevantes. En los títulos y resúmenes delos artículos se buscó el término «interacciones medicamentosas»combinado con «relevante clínicamente», «relevancia clínica» o «re-levante significativamente». Se incluyeron las publicaciones realiza-das en humanos, en inglés o español, entre enero de 1996 y juniode 2006. Se presentan el tipo y mecanismo de las interacciones me-dicamentosas, especialmente las asociadas a cambios en el aclara-miento sistémico y en la biodisponibilidad; se propone una secuen-cia de pasos a seguir para establecer la relevancia clínica de lasinteracciones y una clasificación basada en la gravedad y probabili-dad de aparición.

Palabras clave: Interacciones medicamentosas. Interaccionesfarmacocinéticas. Citocromo P-450. Biodisponibilidad.

Clinical relevance of drug interactions

The identification, prevention, and solution of drug interactions are acritical aspect to achieved desired pharmacotherapy goals. The purpo-se of this review was to organize information about drug interactions,and to develop an approach to identify and evaluate drug interactionsconsidered clinically relevant. Data for this review were identified bysearch of MEDLINE and PubMed and references cited in relevant arti-cles. «Drug interactions» plus «clinical relevance», «clinically rele-vant» or «significantly relevant» were searched in titles or in abs-tracts. Only papers published in English and Spanish from January of1996 to June of 2006 and in humans were reviewed. We reviewedthe type and mechanism of drug interactions, and we highlight thoseassociated to changes in the systemic clearance or in the bioavailabi-lity. So, we provide an approach to evaluate and use the clinical rele-vance of drug interactions complemented with a classification basedon the severity and probability of its occurrence.

Key words: Drug interactions. Pharmacokinetic drug interactions.Cytochrome P-450. Bioavailability.

En el abordaje terapéutico de un problema de salud, se ad-ministra al paciente un medicamento o se le aplica una es-trategia farmacoterapéutica con el fin de obtener un resulta-do clínico deseado. Dicho resultado puede verse afectado,entre otros motivos, por las interacciones medicamentosas,que pueden ser la causa de la aparición de problemas rela-cionados con la inefectividad o inseguridad del medicamen-to, que se consideran resultados clínicos negativos de la far-macoterapia1, al igual que las causas prevenibles de dichosresultados, como la falta de adherencia al tratamiento. Portanto, la identificación, prevención y tratamiento de las inte-racciones medicamentosas clínicamente relevantes se con-sideran aspectos de trascendencia en la consecución de losobjetivos terapéuticos de la farmacoterapia. Además, existediscrepancia entre la caracterización de la relevancia clínicade las interacciones en los compendios más reconocidosque abordan el tema2.Con la presente revisión se pretende: a) presentar el concep-to, los tipos y los mecanismos de las interacciones medica-mentosas, y b) proponer una aproximación conceptual ypráctica para establecer y evaluar la relevancia clínica de lasinteracciones medicamentosas. Para ello se realizó una bús-queda bibliográfica en Medline y PubMed, y en las referen-cias de los artículos considerados relevantes. En los títulos yresúmenes de los artículos se buscó el término «interaccio-nes medicamentosas» combinado con «relevante clínicamen-te», «relevancia clínica» o «relevante significativamente». Seincluyeron publicaciones realizadas en humanos, en inglés oespañol, entre el 1 de enero de 1996 y el 30 de junio de2006. La información recopilada se complementó con con-ceptos básicos de las interacciones medicamentosas siste-matizados y publicados previamente por uno de los autores3.

Conceptos fundamentales sobre interaccionesmedicamentosas

Interacción medicamentosa

Desde el punto de vista del enfoque y manejo del riesgo conmedicamentos4, la interacción medicamentosa debe enten-derse como una modificación, cuantificable y no terapéutica,en la magnitud y duración del efecto, asociada a la administra-ción previa o simultánea de medicamentos (interacciones entremedicamentos) o alimentos (interacciones entre medicamentoy alimento), así como a condiciones fisiológicas o patológicaspropias del paciente (interacciones entre medicamento y en-fermedad)3. Desde una perspectiva farmacológica estricta, al-gunas interacciones podrían llevar a una modificación desea-ble o buscada del efecto terapéutico (como el caso de la

REVISIÓN

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Interacciones medicamentosas: aproximación para establecer y evaluar su relevancia clínica

Pedro Amarilesa,b,c, Newar Andrés Giraldoa,b,d y María José Fausc,e

aDepartamento de Farmacología y Farmacia Clínica. Facultad de Química Farmacéutica.bGrupo de Investigación, Promoción y Prevención Farmacéutica. Universidad de Antioquia. Medellín.cGrupo de Investigación en Atención Farmacéutica-Universidad de Granada. Granada.dPrograma de Atención Farmacéutica. Humax Pharmaceutical. Medellín. Colombia.eDepartamento de Bioquímica y Biología Molecular. Universidad de Granada. Granada. España.

Correspondencia: Dr. P. Amariles.Facultad de Química Farmacéutica. Universidad de Antioquia.AA 1226 Medellín. Colombia.Correo electrónico: [email protected]

Recibido el 3-8-2006; aceptado para su publicación el 2-2-2007.

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combinación de dosis bajas de ritonavir –100 a 200 mg– conlopinavir)5. Sin embargo, desde el punto de vista del riesgo4, elesfuerzo debe centrarse en la identificación, prevención y re-solución de las interacciones con una alta probabilidad decausar efectos negativos en la respuesta terapéutica o en lasalud del paciente, evidenciados como problemas relaciona-dos con medicamentos de inefectividad o de inseguridad1.

Interacciones medicamento-enfermedad

En ciertas condiciones fisiológicas (p. ej., el embarazo6) opatológicas (p. ej., la insuficiencia renal o hepática) puedeproducirse una alteración en la desintegración, disolución,absorción, distribución, metabolismo o excreción de un fár-maco y, por tanto, en sus concentraciones y efectos. Igual-mente, la situación fisiológica (el embarazo y los medica-mentos teratógenos7) o patológica (p. ej., broncospasmo obroncoconstricción) puede favorecer que el medicamentocause una exacerbación de la enfermedad de base o de en-fermedades asociadas en el paciente. Además, podrían considerarse interacciones medicamento-sas las alteraciones en los resultados de algunas pruebas oanálisis de laboratorio que pueden generar los medicamentos(interacciones entre fármaco y pruebas o análisis de laborato-rio) o en la disponibilidad o efectos de algunos nutrientes (in-teracciones entre fármaco y nutriente)3,8. Igualmente, con elauge de los productos fitoterapéuticos se han identificado ycaracterizado interacciones de relevancia clínica que se aso-cian a tales sustancias, como el hipérico o la hierba de SanJuan, lo que ha llevado a la consideración de otro tipo de in-teracciones medicamentosas (las interacciones entre medica-mento y fitoterapéuticos9,10), en las que dichos productospueden llevar a modificaciones no terapéuticas en el efectode varios medicamentos.

Mecanismo farmacológico de las interaccionesmedicamentosas

Farmacocinético

La modificación cuantificable de la magnitud y duración delefecto de un fármaco se explica fundamentalmente por uncambio en sus concentraciones plasmáticas que está gene-rado por el agente o la situación causante de la interacción.La variación de las concentraciones se debe a que el agenteo la situación causa una alteración biofarmacéutica (desin-tegración y disolución) o farmacocinética propiamente dicha(absorción, distribución, metabolismo o excreción). Las inte-racciones farmacocinéticas incluyen las biofarmacéuticas(en ambos casos, las alteraciones se ven reflejadas en mo-dificaciones en la concentración plasmática del fármaco).

Farmacodinámico

La modificación del efecto causado por la sustancia o situa-ción que genera la interacción aparece sin que produzcacambios en las concentraciones plasmáticas del fármaco.Se debe fundamentalmente a medicamentos, sustancias oestados fisiológicos o patológicos que contribuyen (sinergis-mo) al efecto terapéutico o tóxico del fármaco, o que dismi-nuyen o contrarresten su efecto terapéutico (antagonismo).

Procedimiento propuesto para establecer la relevanciaclínica de una interacción farmacocinética en un pacientedeterminado

En general, el análisis y la decisión de la relevancia clínicade una interacción de mecanismo farmacodinámico son re-lativamente fáciles, debido a que el proceso se fundamenta

en el conocimiento del mecanismo de acción y efectos (te-rapéuticos y adversos) de los fármacos, complementadocon la definición y seguimiento de parámetros relacionadoscon la efectividad y seguridad del tratamiento, idealmentede forma cuantitativa. Por el contrario, en el caso de las in-teracciones farmacocinéticas, el proceso es más complejo yrequiere conocimientos farmacológicos, farmacoterapéuti-cos y clínicos más amplios. A continuación se detalla unapropuesta para cumplir con esta tarea.

Identificar y establecer la probabilidad de que la interacciónhaga que las concentraciones plasmáticas del fármaco en el estado estacionario (variable) queden fuera delmargen o índice terapéutico (teórico y establecido)

La probabilidad de que una interacción farmacocinéticahaga que las concentraciones plasmáticas del fármaco, enel estado estacionario, queden fuera del margen o índice te-rapéutico es inversamente proporcional a la diferencia entrelos valores mínimo y máximo efectivo del margen terapéuti-co (medicamentos de estrecho margen o índice terapéuti-co). En este sentido, el punto de partida del análisis y deter-minación de la relevancia clínica de una interacciónmedicamentosa es establecer si alguno de los medicamen-tos que utiliza o utilizará el paciente se considera de margeno índice terapéutico estrecho. En general, si los medica-mentos a emplear tienen un margen o índice terapéuticoamplio, la posibilidad de interacciones de relevancia clínicaes baja y, por tanto, no se justifica su análisis.

Identificar y establecer el resultado de la interacción en lasfases farmacocinéticas, en las concentraciones plasmáticas yen el efecto del fármaco afectado (paso de mayor complejidad)

La consecuencia de la interacción en las diferentes fasesfarmacocinéticas, en las concentraciones plasmáticas y,con ello, en el efecto del fármaco depende de: a) la magni-tud en que la respectiva fase farmacocinética influye en lasconcentraciones plasmáticas alcanzadas con la administra-ción del fármaco, y b) la magnitud del cambio causado porla interacción en la fase afectada. En relación con este as-pecto, la concentración media del estado estacionario (Css)es un excelente estimador de las concentraciones plasmáti-cas del fármaco. Dicha variable puede calcularse con la si-guiente ecuación:

Css = ×

donde f es biodisponiblidad; Cl, aclaramiento sistémico; D,dosis, y τ, intervalo de administración. Esta ecuación es unaexplicación probable del porqué las interacciones farmaco-cinéticas de relevancia clínica se deben básicamente a mo-dificaciones en el aclaramiento sistémico o en la biodisponi-bilidad. En este sentido, un 70-80% de las interaccionesfarmacocinéticas de relevancia clínica tienen que ver concambios en el aclaramiento sistémico –fundamentalmente(70-75%) cambios en la actividad metabólica hepática (in-ducción o inhibición enzimática)–, y un 20-30% con cam-bios en la biodisponibilidad, básicamente, modificacionesen el metabolismo presistémico, en la actividad de la gluco-proteína P (Gp-P) o en el pH gastrointestinal3. En los casosen que el aclaramiento sistémico del fármaco dependa bási-camente del aclaramiento renal, además de la posible inhi-bición competitiva de la secreción tubular del fármaco11

debe establecerse el grado de funcionamiento renal (deacuerdo con la cuantificación o estimación del aclaramientode creatinina) y ajustar la pauta según las recomendacioneso guías existentes.

D

τf

Cl

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Por lo anterior, el análisis y la determinación de la relevanciaclínica de una interacción farmacocinética continúan con laidentificación de la vía principal de eliminación del fármaco.Por lo general, cuando el fármaco de estrecho margen o ín-dice terapéutico se elimina principalmente por vía hepática,la probabilidad de que la interacción sea de relevancia clíni-ca es mayor. En estos casos, el análisis debe continuar conla valoración del efecto, de la posible inhibición o inducciónhepática, en las concentraciones plasmáticas del fármaco.

Cambios en las concentraciones plasmáticas y en el aclara-miento sistémico por inhibición o inducción del metabolis-mo hepático. En el análisis de una interacción asociada almetabolismo hepático es básico: a) identificar la isoenzimade la familia del complejo enzimático citocromo P450(CYP450) responsable de la biotransformación del fármacocuyo metabolismo puede ser alterado, y b) identificar losfármacos que modifican (estimulan o inhiben) la capacidadmetabólica de dicha enzima. En las páginas web http://www.drug-interactions.com/y http://medicine.iupui.edu/ flock-hart/table.htm/ puede encontrarse una lista detallada y ac-tualizada de las principales isoenzimas de la CYP450, juntocon sus sustratos, inhibidores e inductores más comunes.Otras páginas web de interés son: http://www.cypalleles.ki.se/(proporciona información de las variantes genéticas de losdiferentes citocromos P [CYP]) y http://www.mhc.com/Cy-tochromes/ (proporciona información de las variantes gené-ticas de las CYP y de aspectos relacionados con la glucuro-niltransferasa y la Gp-P).La concentración plasmática del fármaco, antes de la inte-racción, es un factor que determina la influencia de la inte-racción sobre el efecto farmacológico. En este sentido, enlos fármacos que siguen una cinética de eliminación de or-den uno o lineal (la mayoría a las pautas terapéuticas habi-tuales), la Css aumenta (disminuye) proporcionalmente conla disminución (aumento) del aclaramiento (Css ≈ 1/aclara-miento sistémico), tal como puede deducirse de la ecuaciónindicada más arriba. Por norma general, para que se pre-sente una interacción farmacocinética de relevancia clínicase requiere una modificación del ± 20% en la Css12 del fár-maco de estrecho margen o índice terapéutico. En el casode la inhibición enzimática asociada a una disminución mí-nima del 15-20% en el aclaramiento sistémico, como Css ≈1/aclaramiento sistémico, una disminución del aclaramientosistémico del 10, el 15, el 20, el 30, el 50 o el 75% estáasociada a un incremento del 11, el 18, el 25, el 43, el 100o el 400% de la Css, respectivamente. Dicho incremento esel resultado de dividir la unidad entre el valor que queda derestar de 1 la fracción en que se disminuye el aclaramiento:el 11% resulta de dividir 1 entre 0,9 (1 menos 0,1) y multi-plicado por 100, cuyo resultado es 111% e indica que laCss aumenta en un 11%. El 43% resulta de dividir 1 entre0,7 (1 menos 0,3), operación que da 143% e indica que laCss se aumenta en un 43%, y así sucesivamente3. En elcaso de la inducción, se requiere un aumento mínimo del25% en el aclaramiento sistémico asociado a una disminu-ción del 20% en la Css.

INHIBICIÓN ENZIMÁTICA. Cuando un fármaco origina una dismi-nución en la biotransformación sistémica de otro, puede lle-var a la aparición de problemas de inseguridad cuantitativa1.La inhibición enzimática es el mecanismo farmacocinéticoresponsable de la mayoría de las interacciones farmacociné-ticas. Por ello, desde una perspectiva práctica, resulta claveestablecer los fármacos que se caracterizan por su capaci-dad de inhibir la actividad enzimática de las diferentes isoen-zimas de la familia CYP450, «inhibidores enzimáticos por ex-celencia». A continuación se detalla este aspecto.

– Antirretrovirales inhibidores de la proteasa (ritonavir >> indi-navir ≈ nelfinavir ≈ atazanavir ≈ amprenavir –fosamprenavir– ≈tipranavir >> saquinavir)13-16. Al igual que la delavirdina17, uninhibidor de transcriptasa inversa no análogo de nucleósidos,inhiben esencialmente la CYP3A4. El ritonavir, solo o combinado con lopinavir u otro inhibidorde la proteasa, tiene la capacidad de inhibir, además de laCYP3A4, las CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2E1y CYP1A2. En general, de acuerdo con su efecto inhibidorpuede establecerse el siguiente orden: CYP3A4 >> CYP2D6> CYP2C19 > CYP2C9 > CYP2A6 > CYP1A2 >> CYP2E1.Además, este inhibidor de la proteasa puede comportarsecomo inductor de algunas enzimas de reacciones de fase II(conjugación o síntesis), en especial de la glucuroniltransfe-rasa14, lo que puede llevar al fracaso terapéutico de fárma-cos que se eliminan fundamentalmente por esta vía, comoes el caso del etinilestradiol18. Por su parte, el efavirenz, aun-que es fundamentalmente un inductor enzimático, en ciertoscasos puede comportarse como inhibidor de las isoenzimasCY3A4, CYP2C9 y CYP2C1914. Algunos estudios muestranque el fosamprenavir y el lopinavir pueden comportarsecomo inductores de la CYP3A4 y/o la Gp-P19,20, lo que puedellevar a la disminución de las concentraciones y efectos deotros antirretrovirales20,21.– Antifúngicos azoles (ketoconazol >> itraconazol > flucona-zol ≈ voriconazol). Inhiben principalmente la CYP3A4 y, enmenor medida, la CYP2C922,23. Por lo que se refiere al fluco-nazol, a dosis de 150-400 mg disminuye la actividad de laCYP2C9, y sólo con dosis superiores a los 400 mg/día inhi-be de forma notoria la actividad de la CYP3A4.– Macrólidos (eritromicina > claritromicina >>> azitromici-na). Inhiben la CYP3A4 y, además, la eritromicina inhibe laCYP1A1 y la claritromicina la CYP2C924.– Antagonistas de los canales de calcio (verapamilo > diltia-zem >> nifedipino y otras dihidropiridinas). Inhiben esen-cialmente la actividad de la CYP3A4.– Inmunosupresores (ciclosporina >> tacrolimus ≈ sirolimus)25.Inhiben esencialmente la actividad de la CYP3A4, en especialextrahepática, y la actividad de la Gp-P.– Antihistamínicos H2 (cimetidina >> ranitidina > famotidina).Este grupo de antiulcerosos, especialmente la cimetidina, secomportan como inhibidores de las isoenzimas CYP1A2,CYP2D6, CYP2C9 y CYP3A426.– Quinolonas (ciprofloxacino ≈ enoxacino > pefloxacino ≈norfloxacino)27. Inhiben la actividad de la CYP1A1. – Nefazodona. Inhibe las CYP3A4 y CYP2D628.– Antifúngico terbinafina29, antidepresivos inhibidores selec-tivos de la recaptación de serotonina (fluoxetina > paroxeti-na > fluvoxamina, venlafaxina >> sertralina)30,31, antiarrítmi-cos como la quinidina, propafenona32 y amiodarona33, laclormipramina, la difenhidramina34 y el propoxifeno35. Inhi-ben principalmente la CYP2D6. – Gemfibrozilo. Inhibe la CYP2C836, lo que puede llevar alaumento de las concentraciones de la rosiglitazona y piogli-tazona37. Igualmente, la trimetopima es otro inhibidor de laCYP2C8 (en menor magnitud que el gemfibrozilo), motivopor el que puede causar a un aumento de las concentracio-nes y efectos de la rosiglitazona38.– Anticonceptivos orales (etinilestradiol)39. Pueden inhibir laCYP2C19; en un estado intermedio, la actividad de laCYP1A2, y en menor intensidad, la CYP3A4. La inhibiciónde la CYP3A4 es generada por metabolitos derivados deletinilestradiol. Los anticonceptivos, fundamentalmente, inhi-ben el metabolismo oxidativo de los fármacos que son sus-trato de la CYP2C19. Sin embargo, hay evidencias de lapropiedad de estos fármacos para inducir la conjugación,con ácido glucurónico, del lorazepam y del paracetamol.


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– Isoniazida40 y disulfiram41. Inhiben la CYP2E1. Adicional-mente, la isoniazida es un inhibidor importante de laCYP3A4 y la CYP2C1942.– Ácido valproico. A diferencia de lo que ocurre con losotros antiepilépticos clásicos o de primera generación, elácido valproico es un reconocido inhibidor enzimático, loque se evidencia por su capacidad para reducir la actividadde varias enzimas hepáticas, incluidas algunas del complejoenzimático CYP450, especialmente la CYP2C9, hidrolasas yla uridindifosfoglucuroniltransferasa43.

INDUCCIÓN ENZIMÁTICA. Cuando un fármaco u otra sustanciagenera un aumento de la biotransformación de otro, puedeproducir la inefectividad del tratamiento (inefectividad cuan-titativa)1. Desde el punto de vista práctico, para el caso delos inductores, se debe tener presente que respecto a losanticonvulsivos clásicos o de primera generación44 (fenobar-bital, primidona, carbamazepina, fenitoína, excepto el ácidovalproico43) y las rifamicinas (rifampicina >> rifabutina)45,46

se dispone de fundamento científico que respalda su cate-gorización como «inductores enzimáticos por excelencia».Estos medicamentos tienen la propiedad de estimular la ac-tividad enzimática de la mayoría de las isoenzimas de laCYP450. Entre los anticonvulsivos más recientes, estudiosin vitro han evidenciado la capacidad del topiramato paraaumentar la actividad de la CYP3A447. La rifampicina, al pa-recer, tiene la capacidad de estimular, además de lasCYP450, a la glucuroniltransferasa45.El efavirenz y la nevirapina (inhibidores de transcriptasa in-versa no análogos de nucleósidos) se comportan fundamen-talmente como inductores, sobre todo de la CYP3A4 (la ne-virapina puede inducir también la CYP2B6), motivo por elcual se les debe incluir en dicha lista14. Además, Hypericum perforatum (hipérico o hierba de SanJuan), utilizado principalmente como antidepresivo, ha evi-denciado su capacidad de estimular la actividad metabólicade la CYP3A4 y, por tanto, de aumentar el metabolismo defármacos que son metabolizados por esta isoenzima y llevara la aparición de problemas de inefectividad, tal como se hapuesto de manifiesto, entre otros fármacos, con la amitripti-lina, carbamazepina, teofilina, anticonceptivos orales, ciclos-porina y warfarina48-50; de hecho, es uno de los fitoterapéuti-cos que encabezan la lista de las interacciones entremedicamento y fitoterapéuticos9,10. Este producto tambiénha demostrado su capacidad de aumentar la actividadtransportadora de la Gp-P y el efecto de primer paso (meta-bolismo presistémico), lo que se ve reflejado en la disminu-ción de la biodisponibilidad de algunos fármacos. La hiper-forina (acil-fluoroglucinol)49 es la responsable de la actividadestimulante del hipérico, al parecer de forma dependientede la dosis51. Dicha sustancia interactúa con el receptorpregnano X (receptor de membrana que pertenece a los re-ceptores esteroideos/tiroideos), el cual regula la expresiónde la CYP3A452. La utilización de este producto durante 14días se asocia a un aumento significativo de la actividadmetabólica de la CYP3A4, isoenzima responsable del meta-bolismo de más del 50% de los fármacos disponibles53.

Cambios en las concentraciones plasmáticas por alteracio-nes en la biodisponibilidad. El análisis y la determinación dela relevancia clínica de una interacción farmacocinéticacontinúan, fundamentalmente para los medicamentos ad-ministrados por vía oral, con la valoración de los posiblescambios en su biodisponibilidad, especialmente en la canti-dad absorbida –área bajo la curva (ABC) y concentraciónmáxima– y, por tanto, en sus concentraciones plasmáticas. En general, en el caso de los medicamentos de margen oíndice terapéutico estrecho administrados por vía oral, la

probabilidad de que se produzca una interacción clínica-mente relevante relacionada con cambios en la biodisponi-bilidad es significativa cuando se presenta una variación su-perior al 20% en este parámetro, que define la eficienciadel proceso de absorción12. En este sentido, la biodisponibi-lidad de un fármaco (cantidad y velocidad) puede verseafectada, entre otros factores, por el pH, la motilidad gástri-ca, el flujo sanguíneo, el efecto de primer paso o metabolis-mo presistémico, la Gp-P y los transportadores aniónicos or-gánicos polipeptídicos (TAOP).

ASPECTO PRÁCTICO. Las formas farmacéuticas que deben pa-sar por un número mayor de etapas para estar en solución ylistas para la absorción son las que tienen mayor probabili-dad de sufrir interacciones clínicamente relevantes porcambios en el pH, vaciamiento gástrico o motilidad gastroin-testinal. Por ello, se puede establecer el siguiente orden cre-ciente de probabilidad: jarabes y elixires, polvos, cápsulasde gelatina blanda, cápsulas, granulados, comprimidos,comprimidos recubiertos3.

EFECTO DE FÁRMACOS QUE ALTERAN EL METABOLISMO PRESISTÉMICO O

LA ACTIVIDAD DE LA GLUCOPROTEÍNA P SOBRE LA BIODISPONIBILIDAD.El metabolismo presistémico (efecto de primer paso) se aso-cia a una biodisponibilidad oral muy baja de algunos fárma-cos, entre ellos la ciclosporina, benzodiacepinas en general,antagonistas de los canales del calcio, inhibidores de la pro-teasa y estatinas (en especial, la lovastatina y simvastatina)54.Los valores y efectos de dichos fármacos son muy sensiblesa la inducción o inhibición del metabolismo presistémico.Por su parte, la Gp-P es una proteína transportadora que selocaliza, entre otros sitios, en las células epiteliales del intes-tino humano, y tiene un papel fundamental en la absorción ydisponibilidad de ciertos fármacos. La Gp-P se convierte enel vehículo de transporte de retorno de cierta proporción defármaco de la sangre al intestino, afectando la cantidad netaabsorbida, tal como se ha documentado para un amplio nú-mero de fármacos: antineoplásicos, antihipertensivos, antiin-fecciosos, inmunosupresores, antidepresivos, neurolépticos yantiepilépticos55. Debido a la importancia de esta glucoprote-ína en la absorción y disponibilidad en el sitio de acción dealgunos fármacos, similar a lo que sucede con el metabolis-mo sistémico y presistémico, en el proceso de investigacióny desarrollo de nuevos fármacos se ha incorporado la carac-terización de la posible influencia de la Gp-P56.En general se ha evidenciado cierta concordancia entre elefecto inductor o inhibidor de la actividad metabólica de laCYP3A4, de localización intestinal, con el incremento o re-ducción de la actividad transportadora de la Gp-P. Por ello,los efectos generados por la inhibición o la inducción del me-tabolismo presistémico de un fármaco son muy similares alos observados con las alteraciones de la actividad transporta-dora o secretora de la Gp-P57: la inhibición del metabolismo ode la actividad transportadora conduce a un aumento de labiodisponibilidad y de los efectos farmacológicos, mientrasque la estimulación enzimática o de la actividad causa su re-ducción. En este sentido, el metabolismo presistémico (intes-tinal y hepático) y la actividad transportadora de la Gp-P seconvierten en determinantes significativos de la biodisponibili-dad (ABC y concentración máxima) y de la respuesta tera-péutica, sin alteraciones significativas en la semivida de elimi-nación y en el aclaramiento sistémico de varios fármacos.El zumo de pomelo o toronja, y el de otros frutos cítricos, alparecer en menor magnitud, puede generar interaccionesde relevancia clínica relacionadas con alteraciones en la bio-disponibilidad de fármacos administrados por vía oral58-60. Al-gunos aspectos fundamentales en referencia a este tipo deinteracción entre medicamento y alimento son:


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– Las especies de Citrus relacionadas con este tipo de inte-racción son: Citrus paradisi (grapefruit en inglés; pomelo otoronja), Citrus aurantium (Seville orange o bitter orange eninglés; naranja amarga o agria) y Citrus maxima (pomelo, to-ronja). En la actualidad han reforzado la importancia deconsiderar y analizar las interacciones entre medicamento yalimento61. Además de los zumos de pomelo, toronja y na-ranja amarga (agria), otros zumos de fruta que pueden inhi-bir la CYP3A4 intestinal (en orden decreciente) son: Citrusparadisi (pomelo) >> Morus nigra (moral, mora negra) > Vi-tis rotundifolia (vid, uva muscadina) > Punica granatum(granada) > Rubus occidentalis (frambuesa negra)62.– El efecto se atribuye fundamentalmente a la capacidad dedichos zumos de inactivar la CYP3A4 intestinal de formadependiente de la dosis y el metabolismo presistémico defármacos administrados por vía oral. Al parecer ciertas furo-coumarinas (bergamotina63, 6’,7’-dihidroxibergamotina64,naringina, naringinina y paradisina65, presentes en el zumode pomelo y de otros frutos cítricos, en especial de toronja ynaranja amarga o agria62,66,67) causan la degradación e inac-tivan la CYP3A4, al igual que la CYP3A5 y la CYP2B668, lo-calizadas en los enterocitos. Además, es posible que estoscomponentes puedan inhibir la actividad transportadora delenterocito al lumen intestinal de la Gp-P por un mecanismodiferente de la inhibición competitiva tipo talinolol69. El efec-to neto es una disminución significativa de la eliminaciónpresistémica, asociada a un incremento de la biodisponibili-dad y de los efectos de algunos fármacos. En este sentido,el efecto es más notorio en el caso de fármacos con biodis-ponibilidad oral baja (inferior al 50%), lo que se atribuye alefecto de primer paso y/o de la actividad de la Gp-P. En ge-neral, la duración del efecto inhibidor del zumo de pomelopuede variar entre 24 h (con la ingesta de un solo vaso de250 ml de este zumo)70 y 72 h (con su consumo crónicodurante 10 días)71.– Con un efecto contrario (disminución de la cantidad ab-sorbida) al generado con la inactivación de la CYP3A4 y/o laGp-P, algunos flavonoides presentes en estos cítricos o enotros frutos y alimentos podrían causar una inhibición de laactividad transportadora de miembros de la familia deTAOP72, en especial los tipo B (TAOP-B)73, los cuales se lo-calizan en la membrana basolateral de las células epitelialesy cumplen la función de transportar ciertos fármacos de ca-rácter aniónico del lumen intestinal al enterocito y, por tan-to, de favorecer su absorción. Por ello, la inhibición de estetipo de transportadores puede disminuir la cantidad absor-bida de dichos fármacos y se considera un nuevo mecanis-mo de interacciones entre medicamento y alimento72,73. Enorden decreciente, los flavonoides que pueden inhibir losTAOP-B son los siguientes: naringina > hesperetina > espi-raeosida ≈ rutina > isoquercitrina > canferol ≈ naringenina >quercetina72. Algunos ejemplos de este tipo de interacciónson: a) disminución del 83 y el 40% en el ABC de celipro-lol74 y atenolol75, respectivamente, cuando se administransimultáneamente con zumo de naranja, y b) disminucióndel 30% del ABC de la ticlopidina asociada a la administra-ción simultánea de mesilatos ergoloides (dihidroergotoxinamesilato), sustancia que se comporta como un inhibidor delos TAOP-B76. Algunas publicaciones evidencian que elzumo de naranja también podría aumentar la cantidad ab-sorbida de algunos fármacos. Por ejemplo, la administra-ción de atorvastatina con zumo de naranja se asocia a unaumento del 51% del ABC de esta estatina77.– Las discrepancias respecto al efecto neto del zumo de po-melo sobre la actividad transportadora de la Gp-P puedendeberse, entre otros aspectos, a: a) la existencia de un me-canismo diferente de la inhibición competitiva tipo talinolol

(posiblemente por disminución de su absorción por un pro-ceso fisicoquímico)78, y b) la participación del «nuevo meca-nismo de interacciones entre medicamento y alimento»: al-teración de la actividad de los TOAP intestinales79 con unefecto contrario (disminución de la cantidad absorbida),como sucede con el talinalol78, la fexofenadina79 y el celipro-lol80.

Hypericum perforatum (hipérico)50,52 tiene la propiedad deestimular la actividad metabólica de la isoenzima CYP3A4 in-testinal y hepática, al igual que la capacidad transportadorade la Gp-P, y con ello aumenta el metabolismo presistémico. A continuación se comentan algunos aspectos prácticos re-lacionados con las interacciones farmacocinéticas debidas acambios en el metabolismo presistémico y/o la actividad dela Gp-P:

– Aproximadamente un 40% de los fármacos utilizados co-múnmente tiene una biodisponibilidad oral inferior al 50%,debido a problemas en la absorción, el efecto de primerpaso (actividad de la CYP3A4) o la actividad de la Gp-P54,81,y presentan una alta variabilidad farmacocinética intraindivi-dual e interindividual. La baja biodisponibilidad es el factorprincipal de la probabilidad de interacciones de relevanciaclínica en este apartado, tal como sucede con los antagonis-tas del calcio dihidropiridínicos82.– En general la diferenciación cuantitativa entre una interac-ción mediada por la Gp-P o la CYP3A4 es muy compleja yrequiere estudios diseñados específicamente con este pro-pósito83. Lo importante es que habitualmente, si una sustan-cia causa la inhibición del metabolismo presistémico (intes-tinal o hepática por la CYP3A4) o de la actividad secretora(intestinal por Gp-P) de otro fármaco, conduce a un aumen-to de las concentraciones y, posiblemente, a problemas deinseguridad de dicho fármaco, mientras que la inducción dela CYP3A4 o de la actividad de la Gp-P genera una disminu-ción y posible inefectividad del fármaco. Más aún, la inhibi-ción de la actividad de la Gp-P o del metabolismo presisté-mico o sistémico tendrá el mismo resultado (aumento de lasconcentraciones y posibles efectos tóxicos del fármaco). Porsu parte, tanto la inducción de la actividad de la Gp-P comola del metabolismo presistémico o sistémico tendrán el mis-mo resultado: disminución de las concentraciones y posi-bles efectos terapéuticos del fármaco. – Generalmente los fármacos de baja biodisponibilidad oraly susceptibles de interacciones por alteraciones en este as-pecto también forman parte de la lista de fármacos con coe-ficiente de extracción hepática elevada o dependientes delflujo84, como es el caso, entre otros, del propranolol, la lido-caína, el diltiazem, la meperidina, la morfina, el nifedipino yel salbutamol. Dichos fármacos, cuyo metabolismo hepáticodepende principalmente del flujo y poco de la actividad me-tabólica del hígado, sufren una biotransformación cercanaal 70% de la cantidad que alcanza el hígado. En este senti-do, la utilización de inhibidores o inductores afecta poco almetabolismo y el aclaramiento sistémico, pero significativa-mente al metabolismo presistémico22,45.

Determinación del grado de relevancia clínica de lainteracción: identificación de una contraindicación absolutade la interacción o de la necesidad de ajustar la posologíadel medicamento

El paso final del análisis y decisión de la relevancia clínicade una interacción medicamentosa consiste en determinarel grado de relevancia clínica y, en función de ello, decidir:a) no utilizar la combinación de fármacos o el fármaco (enel caso de las interacciones entre medicamento y enferme-


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dad) porque se considera que hay una contraindicación ab-soluta; b) ajustar la posología y vigilar los parámetros deefectividad y seguridad del tratamiento, y c) utilizar la com-binación, debido a que la interacción no es de relevanciaclínica. La determinación del grado de relevancia se debefundamentar en un enfoque del riesgo para la salud del pa-ciente4, en el caso de las interacciones, que se determinarápor la gravedad y la probabilidad de que se produzcan pro-blemas de inefectividad o de inseguridad del tratamiento acausa de dicha interacción85,86.La gravedad de la interacción puede dividirse en 3 categorías:

1. Grave. La interacción puede causar daño o lesión al pa-ciente. La consecuencia del resultado clínico negativo de lafarmacoterapia puede causar o generar en el paciente lamuerte, riesgo para la vida, hospitalización, una incapacidadpermanente o significativa, anomalías congénitas o malforma-

ciones al nacer, al igual que otros efectos que a juicio médicopuedan comprometer la integridad del paciente y generar lanecesidad de realizar una intervención quirúrgica para evitarla muerte, hospitalización o anomalías congénitas. 2. Moderada. La interacción genera la necesidad de realizarun seguimiento del paciente. La consecuencia del resultadoclínico negativo de la farmacoterapia puede causar una mo-dificación (cambio o interrupción) de la farmacoterapia o elempleo de nuevos fármacos para tratar el problema relacio-nado con medicamentos, o bien la prolongación de la hos-pitalización del paciente.3. Leve. La interacción no causa daño al paciente. La con-secuencia del resultado negativo de la medicación no re-quiere la modificación (cambio o interrupción) de la farma-coterapia o el empleo de nuevos fármacos para tratar elproblema relacionado con medicamentos ni prolonga lahospitalización del paciente.


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Fig. 1. Algoritmo propuesto para establecer y valorar la relevancia clínica de las interacciones farmacocinéticas. CYP450: citocromo P450; Gp-P: glucoproteína P.

Análisis de relevancia clínica de interacciones farmacocinéticas

Algún medicamento de estrechomargen o índice terapéutico

Eliminación sistémicaprincipalmente hepática

Establecer el efecto de la inhibicióno inducción enzimática en las

concentraciones y efectodel fármaco

Identificar la CYP450 responsabledel metabolismo del fármaco,

al igual que inhibidores oinductores de ésta

Inhibidores oinductores reconocidos

Determinar y utilizar la relevanciaclínica de la interacción

Administradopor vía oral

Establecer efecto de cambiosen la biodisponibilidad

(pH, metabolismo presistémicoo actividad de la Gp-P)

Medicamentos quemodifican el pH

No utilizarcombinación

Utilizar, ajustar pautay seguimiento más

cercanoUtilizar y

seguimiento

Grado 1

Grado 2

Grado 3Interacción

farmacocinética deescasa relevancia

Sí No

Sí No

NoSí

Sí No

Sí

No

No

NoSí

Sí

Sí

NoSí

NoInhibidores o inductoresdel metablismo presistémico

o de la actividadde la Gp-P

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Por su parte, la probabilidad de aparición de la interacciónse establece en 3 categorías –definida, probable o posible–a partir del tipo de estudio que ha documentado la interac-ción y que ha sido publicado en revistas con revisión previae indexadas en las siguientes bases de datos: PubMed,Medline, Excerpta Medica (Embase) o Science Citation In-dex (ISI).

1. Definida: interacción documentada en metaanálisis, revi-siones sistemáticas o ensayos clínicos aleatorizados o noaleatorizados.2. Probable: interacción documentada en estudios analíti-cos o por la descripción de 3 o más casos.3. Posible: interacción documentada por la descripción demenos de 3 casos o por recomendaciones de grupos de ex-pertos.

A partir de las combinaciones posibles de gravedad y pro-babilidad de aparición, las interacciones pueden agruparseen 4 categorías:

– Nivel 1 (riesgo muy alto), resultante de la combinación degrave y definida, o grave y probable. La utilización simultá-nea de los medicamentos se considera contraindicada «deforma absoluta».– Nivel 2 (riesgo alto), resultante de la combinación grave yposible; moderada y definida, o moderada y probable. Lautilización simultánea de los medicamentos requiere el ajus-te de la pauta posológica y valorar signos y síntomas deefectividad y seguridad del tratamiento, idealmente de for-ma cuantitativa.– Nivel 3 (riesgo medio), resultante de la combinación demoderada y posible; leve y definida, o leve y probable. Lautilización simultánea de los medicamentos requiere el ajus-te de la posología o valorar signos y síntomas de efectividady seguridad del tratamiento, idealmente de forma cuantitati-va.– Nivel 4 (riesgo bajo), resultante de la combinación leve yposible. La interacción es de escasa relevancia clínica.

En la tabla 1 se presentan los 4 niveles o grados de relevan-cia clínica de las interacciones resultantes de las combina-ciones posibles.

Conclusiones

Las interacciones farmacocinéticas de relevancia clínica es-tán relacionadas principalmente (cerca del 60-70%) con lainducción o inhibición de la actividad metabólica del hígado(relacionada, para un grupo importante de fármacos, con elaclaramiento sistémico) o con alteraciones en la biodisponi-bilidad (cerca del 20-25%), incluidas las interacciones rela-cionadas con cambios en el pH, el metabolismo presistémi-co y la actividad de la Gp-P. En general, un porcentajemenor de las interacciones farmacocinéticas está relaciona-do con la excreción renal (5-10%) o con la distribución(menos del 5%). La determinación y el análisis de la relevancia clínica deuna interacción farmacocinética se fundamenta, además

de en el margen terapéutico, en el entendimiento y en lautilización de los conceptos relacionados con cambios en elmetabolismo sistémico (especialmente con la inhibición en-zimática) y, en menor medida, con la biodisponibilidad (so-bre todo con cambios en el metabolismo presistémico y/oen la actividad transportadora de la Gp-P).Es necesario desarrollar programas informáticos que permi-tan establecer y utilizar la relevancia clínica de las interac-ciones medicamentosas. Dichos programas deben conside-rar la gravedad del efecto, la probabilidad de aparición(frecuencia) y la evidencia (calidad y cantidad de bibliogra-fía que respalda la interacción). En la figura 1 se presenta una propuesta de algoritmo dedecisión para el análisis de la relevancia clínica de las inte-racciones farmacocinéticas.

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TABLA 1

Grados de relevancia clínica de las interaccionesmedicamentosas

ProbabilidadGravedad

Definida Probable Posible

Grave 1 (color rojo) 1 (color rojo) 2 (color naranja)Moderada 2 (color naranja) 2 (color naranja) 3 (color amarillo)Leve 3 (color amarillo) 3 (color amarillo) 4 (color verde)

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interacciones medicamentosas generales-medicina clínica

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