Aspectos prácticos de las interacciones farmacológicas

Laura Gómez, Roberto Pérez y Diego SánchezServicio de Farmacia.

Complejo Asistencial Universitario de Salamanca.

INTRODUCCIÓN

Definición, mecanismos y relevancia clínica

Interacción farmacológica

Una interacción farmacológica (IF) seproduce cuando un fármaco ejerceuna acción sobre otro, de modo queéste último experimenta un cambiocuali o cuantitativo en sus efectos.

Supone la alteración de la actividad odel efecto de un fármaco por lapresencia de otro.

Fármacos objeto y precipitante

a) Fármacos con elevada unión a proteínas plasmáticas.

b) Fármacos que alteran el metabolismo y/o excreción de otros

fármacos.

Fármacos precipitantes

a) Fármacos con una curva dosis-efecto de gran pendiente.

b) Fármacos con eliminación por vías metabólicas o transportadores

inducibles o saturables.

c) Fármacos con un margen terapéutico estrecho.

Fármacos objeto

En todas las interacciones se distinguen:- Fármaco objeto: su acción es modificada por la de otro.- Fármaco precipitante: el que desencadena la interacción.

Consecuencias de las IF

Clasificación

Farmacodinámicas

Farmacocinéticas

Interacciones farmacodinámicas

• Influencia que tiene un fármaco sobre otro en los receptores u órganos donde actúan.

• Relativamente previsibles.

• Relación con efectos adversos y terapéuticos de los medicamentos.

Interacciones farmacodinámicas

Suelen ser comunes a fármacos que:

Tienen estructura química parecida:

Metotrexato y trimetoprim aplasia medular

Pertenecen a un mismo grupo terapéutico

ISRS + opiáceos síndrome serotoninérgico

Con perfil de toxicidad similar Amiodarona+levofloxacino prolongación QT.

Interacciones farmacocinéticas

Las interacciones farmacocinéticas son las que se producen sobre uno o varios delos procesos cinéticos de: absorción, distribución, metabolización o eliminación(ADME).

Absorción

Interacciones farmacocinéticas

Modifican la biodisponibilidad o la velocidad deabsorción del fármaco.

Cambios en el pH intestinal (ej. hierro +antiácidos).

Formación de quelatos o compuestos noabsorbibles (ej. quinolonas + calcio, digoxina +colestiramina).

Modificación de la motilidad intestinal (ej.

digoxina + metoclopramida), toxicidadgastrointestinal y alteración de la absorción.

Distribución

Interacciones farmacocinéticas

Los fármacos en el torrente sanguíneo sedesplazan unidos a proteínas plasmáticas,dependiendo la unión de la afinidad específicade los fármacos. Únicamente el fármaco librees activo.

La interacción adquiere relevancia paraaquellos fármacos con un elevado grado deunión a proteínas plasmáticas y/o su tasa deeliminación es baja.

Ej. acenocumarol, antidiabéticos orales (sulfonilureas),fenitoína, metotrexato o ácido valproico, sonfármacos que se ven afectados por este tipo deinteracción.

Proteínas de transporte

Interacciones farmacocinéticas

La glicoproteína-P es una proteína transportadora queafecta a los procesos de absorción, distribución yexcreción de fármacos. Protege al organismo frente asustancias que considera tóxicas, reduciendo suabsorción (intestino) y acelerando su eliminación(riñón y bilis).

Su actividad en el transporte de fármacos (ej.

ondansetron, digoxina o tacrolimus) se ve alterada porpolimorfismos genéticos y por la acción inductora (ej.

hipérico, rifampicina) o inhibidora (ej. amiodarona,

claritromicina, verapamilo) de distintas sustancias.

Metabolismo

Interacciones farmacocinéticas

Tiene como objetivo la transformación de los fármacosdentro del organismo para obtener compuestos que seeliminen con mayor facilidad.

El metabolismo oxidativo se lleva principalmente acabo por el CYP450, un complejo de hemoproteínasdistribuídas principalmente en hígado e intestino.

Un número limitado de isoformas son las responsables(CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4) dela mayoría de las reacciones metabólicas de losfármacos.

Los isoenzimas más importantes son el CYP3A4 (50%),seguido del 2D6 (20%) y del 2C9 (15%).(Leucuta SE, Vlase L. Pharmacokinetics and metabolic drug interactions. Curr Clin Pharmacol.2006;1(1):5-20).

Interacciones farmacocinéticas: metabolismo

Inhibición enzimática

Consiste en la pérdida de lacapacidad metabólica de laisoenzima.

Conduce a un aumento de laexposición y del riesgo detoxicidad del fármaco objeto.

Tiene un efecto inmediato y puedeser reversible o irreversible.

Inducción enzimática

Consiste en un aumento de lacapacidad metabólica de laisoenzima.

Conduce a una disminución de lasconcentraciones del fármacoobjeto, con una posible pérdida deeficacia.

Se manifiesta más tarde que lainhibición, y cuando se suspendehay que tener en cuenta que lasconcentraciones del fármacoobjeto pueden aumentar, con elriesgo de toxicidad.

Tabla inductores enzimáticos

(Leucuta SE, Vlase L. Pharmacokinetics and metabolic drug interactions. Curr

Clin Pharmacol. 2006;1(1):5-20).

Excreción

Interacciones farmacocinéticas

El riñón es el órgano más importante de excreción.Las interacciones resultarán clínicamentesignificativas si afectan a moléculasfarmacológicamente activas.

Los procesos de filtración, secreción y reabsorciónpueden verse afectados por variaciones del pH (ej.

alcalinización de orina + metotrexato), de la secrecióntubular (ej. amiodarona + digoxina; diuréticos + litio) ydel flujo renal (ej. AINE + litio).

Otros procesos de excreción incluyen laeliminación por la bilis (ej. anticonceptivos orales +

penicilinas o tetraciclinas) o intestinal.

Relevancia clínica

La relevancia clínica de una interacción farmacológica va a estar definida según la GRAVEDAD delefecto (grave, moderada, leve y no determinada) y de la FRECUENCIA o PROBABILIDAD de lainteracción. Además se deben tener en cuenta si existen factores individuales que predispongan ofavorezcan la aparición de la interacción.

Por otra parte, se debe considerar la EVIDENCIA (escasamente documentadas, documentadas ybien documentadas).

RELEVANCIA CLÍNICANivel I: riesgo muy alto: los efectos pueden causar efectos graves y no deben asociarse.Nivel II: riesgo alto: los efectos son graves y se debe modificar la posología y valorar los efectos

terapéuticos y/o tóxicos.Nivel III: riesgo medio: efectos moderados, se debe modificar la posología y valorar los efectos.Nivel IV: riesgo bajo o leve: efectos tolerables

Importancia de las IF

¿QUÉ PUEDO HACER?

Medicamentos susceptibles de interacciones

Reglas prácticas

Conocer bien las características que se asocian con más frecuencia a las interacciones,en especial aquellos fármacos que más se utilizan.

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a) Fármacos con elevada unión a proteínas plasmáticas salicilatos y sulfamidas.

b) Fármacos que alteran el metabolismo y/o excreción de otros fármacos

inductores (rifampicina) o inhibidores (claritromicina)

Fármacos precipitantes

a) Fármacos con una curva dosis-efecto de gran pendiente acenocumarol.

b) Fármacos con eliminación por vías metabólicas o transportadores inducibles o saturables

fenitoína, simvastatina, etc.

c) Fármacos con un margen terapéutico estrecho tacrolimus, digoxina, etc.

Fármacos objeto

“Top Ten” de las IF de mayor riesgo

La iniciativa “Top Ten Dangerous Drug Interactions in Long Term Care” recoge lasinteracciones especialmente problemáticas en centros gerontológicos.

Las diez IF más frecuentes en geriatría

1. Anticoagulantes orales ↔ AINEs (incluyendo inhibidores COX-2)

2. Anticoagulantes orales ↔ Grupo Sulfa-

3. Anticoagulantes orales ↔ Macrólidos

4. Anticoagulantes orales ↔ Quinolonas

5. Anticoagulantes orales ↔ Fenitoína

6. IECA ↔ Suplementos de potasio

7. IECA ↔ Espironolactona

8. Digoxina ↔ Amiodarona

9. Digoxina ↔ Verapamilo

10. Teofilina ↔ Quinolonas (ciprofloxacino, norfloxacino)

Incluye medicamentosfrecuentemente utilizadosen personas mayores enestos centros y cuyacombinación tiene elpotencial de provocarefectos tóxicos.

http://www.amda.com/tools/clinical/m3/topten.cfm

Reglas prácticas

Tener en cuenta de forma especial las interacciones que dan origen a situaciones más graves.

2

a) Aplasia medular (brivudina + capecitabina)

b) Rabdomiolisis (simvastatina + amiodarona)

c) Arritmias graves por prolongación del intervalo QT (escitalopram + azitromicina)

Determinar los niveles o el efecto del fármaco objeto cuando se sospeche de IF.3

Digoxina, antiepilépticos

Acenocumarol, hipoglucemiantes

¿Cómo pedir niveles plasmáticos?

Datos demográficos del paciente actuales

(EDAD, PESO y TALLA)Nombre legible y rúbrica. ¿Urgente?

Diagnóstico. ¿Cómo es la respuesta? ¿Efectos adversos asociados?

¿Por qué se decide monitorizar?

Indicar posología previa A rellenar por Enfermería. Indicar lahora exacta resulta esencial.

Sobre todo cuando hay sospecha de interacciones

Indicar especialidad, horario de administración y desde qué día en caso de inicio o cambio de dosis,

Reglas prácticas

Sustituir el fármaco precipitante u objeto por otro del mismo grupo, pero con menor potencial de interacción.

4

Simvastatina Pravastatina

Nifedipino Amlodipino

Claritromicina Azitromicina

Evitar las asociaciones de fármacos que están contraindicadas en ficha técnica.5

Nifedipino ↔ Rifampicina

Gemfibrozilo ↔ Repaglinida

Simvastatina ↔ Claritromicina

Reglas prácticas

Considerar siempre la situación de aquellos órganos cuya enfermedad puede originar más frecuentemente una interacción.

6

Edad

Función hepática y renal

Comorbilidades

Tratar de reducir siempre al mínimo el número de medicamentos que deben administrarse.

7

Observar cuidadosamente la acción terapéutica y tóxica, cuando en un tratamiento se adicionen o supriman fármacos.

8

HERRAMIENTAS DE CONSULTA

Fuentes de información

FISTERRA, PREVID…

UPTODATE, DYNAMED…

EVIDENCE-BASED MEDICINE, BMJUPDATES…

Cochrane Plus, informes de la FDA, EPARs de la EMA…

PubMed, OVID…

Algoritmo de búsqueda

Sospecha de IF entre dos o más fármacos

Realizar búsqueda en bases de datos de IF tipo sumarios Estrategia 1

IF descritaSI NOEstablecer

probabilidad y relevancia clínica

Realizar búsqueda en base de datos tipo estudios

Estrategia 2

IF descritaSI

NO

Búsqueda en base de datos tipo estudios y sumarios para establecer IF

Estrategia 3

Hipótesis del mecanismo

de la IF

Algoritmo de búsqueda

Estrategia 1 Bases de datos tipo sumarios

Castellano:

Remedios (Sacyl): http://www.saludcastillayleon.es/intranet/es Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS): www.aemps.es Interacciones VIH: www.interaccionesvih.com

Inglés:

Lexicomp: www.lexi.com Drugs.com: www.drugs.com Micromedex: www.micromedexsolutions.com

Ejemplo práctico

IF en paciente polimedicado

Varón de 71 años, 169 cm y 73 Kg de peso.Aclaramiento de creatinina: 55 mL/min.

Antecedentes personales: DMII, HTA, Hipercolesterolemia, IR moderada.

Tratamiento habitual:

omeprazol 20 mg 1-0-0; losartan/hidroclorotiazida 50/12,5 mg 1-0-0;AAS 100 mg 0-1-0; metformina 850 mg 1/2-0-1/2; simvastatina 20 mg 0-0-1; claritromicina 500 mg 1-0-1 desde hace 5 días por una infección respiratoria.

Diagnóstico:

Ataque agudo de gota. Presencia de tofos.

Debilidad muscular asociada a la posible interacción simvastatina + claritromicina

Anamnesis:

Acude a consulta refiriendo dolor e inflamación del pulgar del pie izquierdo.Además refiere debilidad muscular desde hace dos días, que el paciente asociaal proceso infeccioso.

¿Cómo te enfrentarías a esta IF?

a) Suspender la estatina, al menos mientras se mantengatratamiento con claritromicina.

b) Mantener la estatina y cambiar el antibiótico porazitromicina.

c) Cambiar simvastatina por pravastatina.

FICHA TÉCNICA

AINE: diclofenaco 50 mg (1-1-1), indometacina 50 mg (1-1-1) con disminución gradual tras mejoría, o naproxeno 750 mg inicial y continuar con 250 mg (1-0-1).

Colchicina 1 comprimido (1 mg) inicial. Si el alivio del dolor no se consigue, sepuede administrar un segundo comprimido (1 mg) una o dos horas después de laprimera dosis. No debe tomar más de 2 comprimidos en 24 horas. La dosismáxima es de 3 mg (3 comprimidos) en 4 días, al tratarse de un paciente >65años.

Corticoides en tandas cortas: prednisona 20-40 mg durante 3-4 días y pautadescendente hasta suspender en 10 días.

Posible manejo de la artritis gotosa aguda

¿Qué actitud tomarías?

a) Instaurar el tratamiento con AINE + colchicina. Citar alpaciente en una semana para seguimiento clínico.

b) Instaurar el tratamiento con AINE + corticoides en tandascortas. Citar al paciente en una semana para seguimientoclínico.

c) Instaurar el tratamiento sólo con AINE. Citar al paciente enuna semana para seguimiento clínico.

FICHA TÉCNICA