INSUFICIENCIA

HEPATICA.

Generalidades y Dosificación de

Fármacos

Susana Belda Rustarazo

R1 HU San Cecilio

INSUFICIENCIA HEPATICA:

• Es la consecuencia mas grave de la enfermedad hepática.

• Indica la existencia de daño hepatocelular o

hepatocirculatorio que se acompaña de alteraciones

morfológicas: Necrosis hepática masiva, enfermedad hepática

crónica, disfunción hepática ...

• El higado posee gran reserva funcional por lo que se requiere un

daño severo entre el 80% y 90% para que este se traduzca en

alteración de las pruebas de función hepática.

Las enfermedades hepáticas son la quinta causa de muerte en España

Anualmente se realizan en España más de 1.000 trasplantes hepáticos

1 Virus

-Virus de hepatitis (A,B,C,D,E?)

- Otros virus

2 Toxicos

-Tetracloruro de carbono

- Compuestos fosforados

- Hongos (Amanita F)

3 Fármacos

- Paracetamol

- Isoniacida

- Halotano

-Tetraciclinas

- IMAO

- AINES

- Antitiroideos

4 Vascular

- Hepatitis isquémica

- Budd Chiari agudo

- Ligadura de arteria hepática más trombosis de vena porta

5 Esteatosis aguda del embarazo

6 Miscelánea

- Enfermedades de Wilson

- Sindrome de Reye

- Hepatitis autoinmune

- Infecciones bacterianas sistémicas

- Invasion tumoral hepática masiva.

INSUFICIENCIA HEPATICA Etiología

SINTOMAS Y SIGNOS DE INSUFICIENCIA HEPATICA

• ictericia.

• ascitis-edemas.

• encefalopatìa portal.

• alteraciones cutàneas y endocrinas.

• compromiso del estado general.

• alteraciones circulatorias.

• hemorragias y alteraciones de la coagulación sanguínea.

• hipoalbuminemia.

• sindrome hepatorrenal. ( 55% )

INSUFICIENCIA HEPATICA AGUDA O FULMINANTE

• Rápido desarrollo de una disfunción hepatocelular,

• Presencia de encefalopatía hepática en un período variable que

puede abarcar hasta las ocho semanas del inicio del cuadro.

• Ausencia de enfermedad hepática previa.

Causa mas frecuente: Hepatitis Viral Aguda

tóxicos y fármacos,

lesiones vasculares e inflitraciones grasas de

tipo microvesicular.

INSUFICIENCIA HEPATICA CRONICA

• Es la consecuencia de un daño hepático crónico,

independiente de su etiologìa y del tipo de lesión existente.

• Aparece sólo en afecciones intensas y difusas del hígado, en

especial la cirrosis y hepatitis crónicos.

• Es un proceso irreversible, que cursa con remisiones y

reagudizaciones.

• Se caracteriza por variadas manifestaciones clínicas que se

expresan con diferente intensidad.

CAUSAS MAS FRECUENTES DE INSUFICIENCIA HEPATICA CRONICA:

• Cirrosis Hepática y Enfermedad hepàtica alcohólica:

• Hepatitis crónica viral: virus C y B.

• Hepatitis crónica autoinmune.

• Hepatitis crónica por drogas.

• Cirrosis Biliar Primaria y secundaria.

La cirrosis hepatica probablemente es la que produce mayor

grado de alteración de la farmacocinética de los fármacos

(alteracion global de la estructura del hígado):

– reducción del flujo sanguıneo hepático,

– presencia de derivación intra y extrahepática,

– capilarización de los sinusoides

– reducción del número de hepatocitos.

Se estiman 800.000 muertes cada año a nivel mundial.

En España, se estima una prevalencia de 1,5%. Mortalidad entre 5 y 30

casos por cada 100.000 habitantes

(En 2007 se dieron 20.965 altas hospitalarias con dicho diagnóstico principal

de las cuales un 10% correspondieron a fallecimientos)

Parámetros analíticos en la enfermedad hepática

Transaminasas.

• La AST(GOT) y la ALT (GPT) son las de mayor valor diagnóstico

• Valores normales de ALT (5-55 U/L) y AST (5-40 U/L).

• La ALT está elevada en: hepatitis aguda (viral), colestasis intrahepática.

• La AST es mayor que la ALT en: hepatitis alcohólica, cirrosis, colestasis

extrahepática

Fosfatasa alcalina.

• Valores normales entre 85 y 190 U/L.

• Aumenta en la ictericia obstructiva, neoplasias de vías biliares, cirrosis

biliar primaria.

γ−Glutamil transpeptidasa.

• Valores séricos normales: 8-37 U/L en varones y 5-24 U/L en

mujeres.

• Su actividad aumenta en hepatitis vírica, mononucleosis infecciosa,

citomegalovirus, obstrucción biliar y, en particular, la enfermedad

alcohólica.

5´-nucleotidasa.

•Valores normales <5 U/L.

• Determinación complementaria a FA,(confirmar la naturaleza

hepática de su elevación, y descartar su origen óseo. )

• Los valores aparecen elevados en la colestasis (extra o

intrahepática), cáncer hepático.

LDH. Es más inespecífica.

Parámetros analíticos en la enfermedad hepática

Cambios farmacocinéticos en la enfermedad hepática

• hígado órgano principal de detoxificación del

organismo y metabolizador, por lo que determina la disposición de un gran número de fármacos.

• La enfermedad hepática va a afectar por tanto la farmacocinética, fundamentalmente el metabolismo, pero también puede afectar de manera sustancial la dinamia de algunos fármacos.

Absorción y biodisponibilidad

Efecto de primer paso hepático

(detoxificación de fármacos)

capacidad funcional del sistema P450

INSUFICIENCIA HEPATICA

BIODISPONIBILIDAD

Fármacos que presentan primer paso hepático que se metabolizan más del 50% antes de alcanzar la circulación.

Acetilsalicílico Isoprenalina Nitroglicerina

Clometiazol Labetalol Prazosina

Clorpromazina Lidocaína Salbutamol

Dextropropoxifeno Meperidina Terbutalina

Dinitrato isosorbida Metoprolol Verapamilo

Hidralazina Morfina Propanolol

Cuidado

Distribución

Desplazamiento de la unión a Pp

HIPOALBUMINEMIA

( alfa1-glicoproteína ácida

Y/O ASCITIS)

Vd Fármacos unen a Pp

HIPERBILIRRUBINEMIA

Vida media, Tee

INSUFICIENCIA HEPATICA

ACUMULACION DE FARMACO

Acido valproico Fenitoína Salicilatos

Clonazepam Morfina Sulfadiazina

Diazepam Naproxeno Tiopental

Disopiramida Oxprenolol Tolbutamida

Etomidato Penbutolol Verapamilo

Fenilbutazona Quinidina

Eritromicina Propranolol

Fármacos cuya unión a proteínas está reducida en la Enfermedad Hepática.

Cuidado

Metabolismo hepático

NUMERO DE HEPATOCITOS CAPACIDAD METABOLIZADORA

Especialmente en cit 450

FARMACOS CON

METABOLISMO

HEPATICO

ALTA Eh

(flujo hepático)

BAJA Eh

(fracción unida a Pp y procesos metabólicos

Cl

Variaciones

menos

predecibles

(el Cl puede ó )

F QUE SUFREN 1

PASO HEPATICO

Fármacos que se excretan por vía biliar

Acebutolol Digitoxina

Ampicilina Digoxina

Carbenoxolona Doxiciclina

Estradiol Rifampicina

5-fluorouracilo Cloranfenicol

Hidrocortisona Testosterona

Indometacina Vincristina

Metronidazol

Cambios farmacodinámicos en la enfermedad hepática

HEPATOPATIAS

AINEs, IECA y paracetamol HEPATOTOXICIDAD Y

FALLO HEPATORRENAL

Sensibilidad del SNC

Opioides, barbitúricos

episodio pre-coma o coma hepático con dosis únicas.

Bdz, antidepresivos, IMAO

permeabilidad de BHE o

sensibilidad de los receptores.

Mayor sensibilidad a

Anticoagulantes orales

disminución de la síntesis de los

factores de coagulación, alteración

en la absorción de vit K

Ajuste de dosis en la enfermedad hepática

no hay una prueba de laboratorio o

prueba funcional que sea

claramente útil para guiar en el

ajuste de dosis en la

insuficiencia hepática.

El problema fundamental:

Ajuste de dosis en la enfermedad hepática

• Ausencia de relación entre las alteraciones de las pruebas funcionales hepáticas y los parámetros de eliminación de los fármacos.

• Eliminación a través de metabolismo microsomal y no microsomal, y de la excreción biliar simultáneamente en un mismo fármaco.

• Diferentes consecuencias del metabolismo: inactivación del fármaco con transformación en un derivado inofensivo, activación del fármaco y/o transformación en metabolitos más tóxicos.

• Alteraciones asociadas de fcion renal e hipoalbuminemia que incidirán en provocar alteraciones específicas y sobreañadidas a las de la propia función hepática.

Recomendaciones serán necesariamente poco

precisas

• estudios clínicos y cinéticos que evalúan el impacto de la enfermedad y su

gravedad (leve, moderada, grave) sobre un fármaco concreto.

• evaluación del tipo de cambios fisiopatológicos existentes: fallo hepático,

reducción del flujo, existencia de derivación portosistémica.

En cualquier caso,

iniciar el tratamiento a dosis bajas y ajustar según respuesta del paciente

monitorizar niveles plasmáticos en los casos en que sea posible,

vigilar siempre la posible aparición de eventos adversos.

Ajuste de dosis en la enfermedad hepática

Medición 1 punto 2 puntos 3 puntos

Bilirrubina (total) <2 2-3 >3

Albúmina sérica >3.5 2.8-3.5 <2.8

INR / Tiempo de protrombina

<1.7 / >50 1.71-2.20 / 30 - 50 > 2.20 / <30

Ascitis Ausente Suprimida con

medicinas Refractaria

Encefalopatía hepática Ausente Grado I-II (o suprimida con

medicinas)

Grado III-IV (o refractaria)

Puntos Clase Supervivencia al cabo

de 1 año

Supervivencia al cabo

de 2 años

5-6 A 100% 85%

7-9 B 81% 57%

10-15 C 45% 35%

El sistema más usado para clasificar el grado de disfunción hepática.

Clasificación Child –Pugh

Fármacos con alta tasa Eh (fenómeno de primer paso importante)

Fármacos altamente unidos a Pp

Fármacos Eh y unión Pp el impacto de la disfunción hepática

es mucho menos predecible.

Riesgo de alteración farmacocinética

NECESIDAD DE MODIFICAR DOSIS

De forma general…

Farmacos que necesitan reducción de dosis

• Diazepam (50%): Riesgo de encefalopatía. Utilizar oxazepam o lorazepam

• Clometiazol (50%)

• Labetalol • Lidocaina

• Petidina • Propanolol

• Pirazinamida, Rifampicina: Riesgo de hepatotoxicidad por eliminación

• Metronidazol • Pentazocina • Teofilina • Tetraciclinas • Valproico • vancomicina

Riesgo de toxicidad por del

primer paso hepático

• Amiloride • Amiodarona • Ciclosporina • Fenobarbital • Fluoxetina

Fármacos que necesitan monitorizacion

• Fenitoína: Alteraciones cerebelosas en pacientes con síndrome

hepatorrenal por aclaramiento y de la fracción libre

• Lidocaína: Riesgo de convulsiones por eliminación en la cirrosis

• Teofilina: Riesgo de convulsiones por metabolismo

• Amitriptilina

• Carbamacepina

• Ciclosporina

• Fenobarbital

• Valproico

• vancomicina

M. tiempos

• Acenocumarol

• Warfarina

evitar

• Anticoagulantes orales: riesgo de hemorragias

• Carvenoxolona: Retención de sodio y agua por menor metabolismo y mayor fracción libre

• Cloranfenicol: Riesgo de alteraciones hematológicas cuando hay ascitis e ictericia por menor eliminación

• Diuréticos: Pueden provocar encefalopatía en pacientes cirróticos

con edemas y ascitis por hipopotasemia y alcalosis hipoclorémica. Evitar o asociar a ahorradores de K

• Hipoglucemiantes orales: Riesgo de hipoglucemia (sulfonilureas) y de acidosis (biguanidas) por metabolismo

• Aas, Morfina: ef. 1er paso hepático y alta unión a Pp.

• Pentazocina • Colchicina • Ibuprofeno • Metadona