innata clase

RESPUESTA INMUNE INNATA RESPUESTA INMUNE INNATA

SISTEMA INMUNE INNATO 1. Marco conceptual a) ¿qué es? b) ¿dónde se localiza? c) ¿para qué sirve?

2. Componentes del sistema inmune innato a) Células b) Receptores

3. Mecanismos de reconocimiento molecular y activación celular

4. Mecanismos efectores a) Neutralización y destrucción de los microorganismos b) Activación de la respuesta inmune adaptativa c) Traducción de la respuesta inmune innata en memoria inmunológica d) Inflamación

5. La respuesta inmune innata en el desarrollo de enfermedad a) Inflamación crónica y Cáncer b) Autoinmunidad c) Alergia d) Inmunodeficiencias

SISTEMA INMUNE INNATO

2. Componentes del sistema inmune innato

3. Mecanismos de reconocimiento molecular y activación celular

Neutralización y destrucción de los microorganismos Activación de la respuesta inmune adaptativa Traducción de la respuesta inmune innata en memoria inmunológica

5. La respuesta inmune innata en el desarrollo de enfermedad

SISTEMA INMUNE INNATO ¿qué es? ¿dónde se localiza? ¿para qué sirve?

SISTEMA INMUNE

Sistema Inmune Innato Sistema Inmune Adaptativo

En todos los organismos multicelulares

Respuesta Temprana

Receptores codificados en línea germinal

Repertorio de 10 2

Especificidad de Receptor

Macrófagos, Células dendríticas (DC), Polimorfonucleares,NK, etc

SISTEMA DE LIGANDOS

SISTEMA INMUNE

Sistema Inmune Innato Sistema Inmune Adaptativo

En los cordados.

Respuesta Tardía

Receptores que sufren rearreglos

Repertorio teórico de 10 16

Especificidad clonal y memoria

Linfocitos T y Linfocitos B

SISTEMA DE LIGANDOSRECEPTORES

¿para que sirve?

Los organismos multicelulares se desarrollan y conviven con una gran cantidad de microorganismos.

La mayoría de los organismos multicelulares del planeta no cuentan con linfocitos T ni B.

Las plantas se siembran y germinan en medio de un suelo lleno de microorganismos.

Los organismos multicelulares se desarrollan y conviven con una gran cantidad de

La mayoría de los organismos multicelulares del planeta no cuentan con linfocitos T ni B.

Las plantas se siembran y germinan en medio de un suelo lleno de microorganismos.

El total de células humanas es de ~10 13 El total de microorganismos que habitan en las mucosas es de ~10 14 Los sitios inmunoprivilegiados del Los sitios inmunoprivilegiados del organismo (sin linfocitos B y T) como la córnea del ojo esta generalmente libre de signos de infección.

El total de células humanas es de

El total de microorganismos que habitan en las mucosas es de

Los sitios inmunoprivilegiados del Los sitios inmunoprivilegiados del organismo (sin linfocitos B y T) como la córnea del ojo esta generalmente libre de signos de infección.

Inmunidad Innata vs Resistencia Innata

LigandoReceptor vs Barreras

Inmunidad Innata vs Resistencia Innata

Receptor vs Barreras

2. COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNE INNATO

a) Células

b) Receptores

2. COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNE INNATO

INMUNIDAD INMUNIDAD INNATA INNATA

HUMORAL HUMORAL

AFERENTE (SENSORA)

EFERENTE (EFECTORA)

INMUNIDAD INNATA

HUMORA L

•MBL

•MASP1, MASP2 Y MASP3, FICOLINA

•SP-A, SP-D

•PCR, PAS

•BPI

•LBP

•sCD14, etc.

•Complemento

CELULAR CELULAR

AFERENTE (SENSORA)

EFERENTE (EFECTORA) Modificada de

Beutler, B. , Molecular

Immunology, 2004

INNATA

CELULAR

•Complemento

AFERENTE (SENSORA)

EFERENTE (EFECTORA)

LBP, CD1 4, colectinas properdina, C3b, pentrexinas.

Citocinas, péptidos antimicrobianos, BPI, complemento, lactoferrina, reactantes de fase aguda.

L

E

C

T

I

P R

MASP1, MASP2 Y MASP3,

AFERENTE (SENSORA)

EFERENTE (EFECTORA)

TLR‛s, Dectin- 1 , CD1 4, receptor para FMLP, NOD1 y 2.

Péptidos antimicrobianos, proteasas, lipasas, glicosidasas, moléculas de adhesión, H 2 O 2 , radical hidroxilo, ión superóxido, NO, peroxinitrito.

R E C E P T O R E S

•RM

•DEC205

•CD14

•CD18

•TLRs

•SR, etc.

I

N

A

S

R R

Lípido A

Glc

Glc Glc

Patrones moleculares asociados a Microorganismos

Patrones moleculares asociados a patógenos

Lípido A

asociados a Microorganismos

Receptores de reconocimiento

de patrones

3. Mecanismos de reconocimiento 3. Mecanismos de reconocimiento molecular y activación celular del SISTEMA INMUNE INNATO

3. Mecanismos de reconocimiento 3. Mecanismos de reconocimiento molecular y activación celular del SISTEMA INMUNE INNATO

MONOCITOS, MACRÓFAGOS, POLIMORFONUCLEARES, NK, NKT, LINFOCITOS B1, CÉLULAS DENDRÍTICAS LINFOCITOS T γδ

Beutler. Mol. Immunol 2004 FMLP = formylmethionylleucyl

phenylalanine Beutler. Mol. Immunol 2004

Receptores tipo Toll

Respuesta celular aferente

Monocitos, macrófagos, neutrófilos, células endoteliales, fibroblastos,

células cebadas, microglia, linfocitos B, células dendríticas, células NK

Receptores tipo Toll


Monocitos, macrófagos, neutrófilos, células endoteliales, fibroblastos,

células cebadas, microglia, linfocitos B, células dendríticas, células NK

Descubrimiento de los receptores tipo Toll (TLRS)

1980 Stuart, NüssleinVolhard, Andersson Gen que codifica para la proteína receptor “Toll” (Estupendo, fantástico, chido) función: vía que establece el eje dorsoventral en el embrión

Drosophila:

función: vía que establece el eje dorsoventral en el embrión

Toll participa también en la respuesta inmune de la mosca activa la expresión de péptidos antifúngicos.

En 1997 se describe el primer homólogo en mamíferos y es denominado “Receptor tipo Toll”

Descubrimiento de los receptores tipo Toll (TLRS)

Volhard, Andersson Gen que codifica para la proteína receptor “Toll” (Estupendo, fantástico, chido) función: vía que establece el eje dorsoventral en el embrión función: vía que establece el eje dorsoventral en el embrión

Toll participa también en la respuesta inmune de la mosca, activa la expresión de péptidos antifúngicos.

En 1997 se describe el primer homólogo en mamíferos y es denominado “Receptor tipo Toll”

Toll/IL1 receptor homologous

Aisling Dunne and Luke A. J. O'Neill Sci. STKE, Vol. 2003, Issue 171, pp. re3, 25 February 2003

1 receptor homologous

http://stke.sciencemag.org/content/sigtrans/vol2003/issue171/images/large/1712003re3F1.jpeg

Leucinerich Repeats

Akira, Nature Rev Immunol. July 2004

Toll/IL1 receptor homologous

Kaiho and Akira. J Allergy Clin Immunol. May 2006 Kaiho and Akira. J Allergy Clin Immunol. May 2006

Kawai and Akira. Cell Death Differentiation. 2006

TRAM, Trifrelated adapter molecule

Trif, TIR domaincontaining adapter inducing IFNb

TIR domaincontaining adapter protein


related adapter molecule

containing adapter

myeloid differentiation primary response protein 88

IkB kinase TANKbinding kinase 1

Receptor interacting protein

TNF receptor assoc factor 6

IFN regulatory factor


TGFb–activated kinase

IL1 receptor–associated kinase

Receptor interacting protein

TNF receptor assoc factor 6

Activating protein1 Nuclear Factor KB

Mitogenactivated protein kinase

Mecanismos que regulan negativamente la activación celular iniciada por TLR

IκB

TLR Receptor de TNFα

Receptor soluble de TNF

TNFα Agonista

Internalización STAT

MyD88

Desestabilización del mRNA

NFκB

Citocinas proinflamatorias, moléculas de adhesión y coestimulación

Mecanismos que regulan negativamente la activación celular iniciada por TLR Receptor soluble de TNFα

IL10 TGFβ

Receptor de IL 10

Receptor de TGFβ STAT3

SOCS3 SHIP

RECEPTORES DE PEPTIDOGLICANA

Functions of insect and mammalian PGRP proteins.

RECEPTORES DE PEPTIDOGLICANA

Functions of insect and mammalian PGRP proteins.

Receptores tipo NOD (NLRs)


Nucleotidebinding oligomerization domain (NOD)

Monocitos, macrófagos, células endoteliales, células

dendríticas

Receptores tipo NOD (NLRs)


binding oligomerization domain (NOD)

Monocitos, macrófagos, células endoteliales, células

dendríticas

Fritz, Nat Fritz, Nat. Immunol 2006 7:1250

Receptores tipo RIG (RLRs)

Retinoic acid inducible gene 1


Fibroblastos, células dendríticas pDC

Receptores tipo RIG (RLRs)



Fibroblastos, células dendríticas pDC

Reconocimiento de componentes virales (dsRNA) en el citoplasma

CARD: Caspase activation and recruitment domain

Retinoic acid inducible gene 1 Melanoma diff

IFNβPromoter stimulator

TANKbinding kinase 1


Reconocimiento de componentes virales (dsRNA) en el citoplasma

Retinoic acid inducible gene 1 Melanoma diffassoc gene

Promoter stimulator

Fasassociated death domain


NOD Like Receptors

Creagh and O

RIG Like Receptors


Melanoma diffassoc gene

Creagh and O´Neill. Trends in Immunology. 2006

IFNβPromoter stimulator

Receptores tipo lectina C (CLRs)


Monocitos, macrófagos, neutrófilos, células endoteliales, células

dendríticas

Receptores tipo lectina C (CLRs)


Monocitos, macrófagos, neutrófilos, células endoteliales, células

dendríticas

Lectinas Respuesta humoral aferente

Proteínas que unen carbohidratos

Tipo C Tipo II: DCSIGN

Tipo III: Colectinas (MBL, SP

Tipo IV: Selectinas Ctype lectinlike domains (CTLD)

Pentrexinas

Tipo V: NKG2D, dectina 1

Tipo VI: Receptor de manosa (MR)

Cortas: proteína C reactiva, amiloide P del suero

Largas: PTX3

Lectinas Respuesta humoral aferente

SIGN

Tipo III: Colectinas (MBL, SPA, SPD)

Tipo IV: Selectinas

Tipo V: NKG2D, dectina 1

Tipo VI: Receptor de manosa (MR)

Cortas: proteína C reactiva, amiloide P del suero

Nat. Immunol 2006 7:1258

Colectinas y Ficolinas

http://www.growingtulips.com/cat-Fresh-Tulips-48.htm

Receptor de manosa

Receptor de

Robinson, Nat. Immunol 2006 7:1258

extracellular signal extracellular signalregulated kinase

Proteínas surfactantes (SP) A y D Proteínas surfactantes (SP) A y D

4. Mecanismos efectores del INNATO

a) Neutralización y destrucción de microorganismos

b) Activación y regulación de la respuesta inmune b) Activación y regulación de la respuesta inmune adaptativa

c) Traducción de la respuesta inmune innata en memoria inmunológica

d) Inflamación

4. Mecanismos efectores del SISTEMA INMUNE

a) Neutralización y destrucción de

b) Activación y regulación de la respuesta inmune b) Activación y regulación de la respuesta inmune

c) Traducción de la respuesta inmune innata en

PRRs y sus ligandos involucrados en la activación celular PRRs y sus ligandos involucrados en la activación celular

Karin et al. Cell. 2006. 124:823835

PRRs y sus ligandos involucrados en la modulación de la activación celular PRRs y sus ligandos involucrados en la modulación de la activación celular

Karin et al. Cell. 2006. 124:823835

a) Neutralización y destrucción de microorganismos microorganismos a) Neutralización y destrucción de

Los péptidos antimicrobianos muy antiguas. Su presencia a lo largo de los reinos animal y vegetal sugiere que los péptidos anti fundamentales en el desarrollo y evolución de los organismos multicelulares.

A pesar de su linaje ancestral, estos péptidos se han conservado como un mecanismo de defensa efectivo, lo que paradójicamente se enfrenta al concepto de que las bacterias, hongos y virus se enfrenta al concepto de que las bacterias, hongos y virus desarrollan resistencia a cualquier tipo de sustancia.

Los péptidos antimicrobianos usan como blanco partes características de la membrana celular de microorganismos que no están presentes en los organismos multicelulares de plantas y animales.

péptidos antimicrobianos son armas evolutivamente muy antiguas. Su presencia a lo largo de los reinos animal y vegetal sugiere que los péptidos antimicrobianos han sido fundamentales en el desarrollo y evolución de los organismos

A pesar de su linaje ancestral, estos péptidos se han conservado como un mecanismo de defensa efectivo, lo que paradójicamente se enfrenta al concepto de que las bacterias, hongos y virus se enfrenta al concepto de que las bacterias, hongos y virus desarrollan resistencia a cualquier tipo de sustancia.

microbianos usan como blanco partes características de la membrana celular de microorganismos que no están presentes en los organismos multicelulares de plantas y

Clustering of cationic and hydrophobic amino acids into distinct domains in several antimicrobial peptides of different structural classes. This 'amphipathic' design is evident in many, but not all, antimicrobial peptides. Red, basic (positively charged) amino acids; green, hydrophobic ('oily') amino acids. Other amino acids are not shown. Magainin is depicted in its α helical configuration.

Neutrófilos porcinos

Piel de rana

Clustering of cationic and hydrophobic amino acids into distinct domains in several antimicrobial peptides of different structural classes. This 'amphipathic' design is evident in many, but not all, antimicrobial peptides. Red, basic (positively charged) amino acids; green, hydrophobic ('oily') amino acids. Other amino acids are not shown.

Neutrófilos bovinos

The membrane target of antimicrobial peptides of multicellular organisms and the basis of specificity. The membrane target of antimicrobial peptides of multicellular organisms and the basis of specificity.

The Shai–Matsuzaki–Huang model of the mechanism of action of an antimicrobial peptide. An Carpeting of the outer leaflet with peptides. b, Integration of the peptide into the membrane and thinning of the outer leaflet. The surface area of the outer leaflet expands relative to the inner leaflet, resulting in strain within the bilayer (jagged arrow transition and 'wormhole' formation. Transient pores form at this stage. Diffusion of peptides onto intracellular targets (in some cases). f, Collapse of the membrane into fragments and physical disruption of the target cell's membrane. Lipids with yellow headgroups are acidic, or negatively charged. Lipids with black headgroups hav

net charge.

Huang model of the mechanism of action of an antimicrobial peptide. An α helical peptide is depicted. a, , Integration of the peptide into the membrane and thinning of the outer leaflet. The

surface area of the outer leaflet expands relative to the inner leaflet, resulting in strain within the bilayer (jagged arrows). c, Phase transition and 'wormhole' formation. Transient pores form at this stage. d, Transport of lipids and peptides into the inner leaflet. e,

, Collapse of the membrane into fragments and physical disruption of the target cell's membrane. Lipids with yellow headgroups are acidic, or negatively charged. Lipids with black headgroups have no

Péptidos antimicrobianos: defensinas y catelicidinas Péptidos antimicrobianos: defensinas y catelicidinas

SALZMAN, et al. Nature 422, 522 526 (2003)

Funciones de las Colectinas (MBL, SP Funciones de las Colectinas (MBL, SPA, SPD)

Receptor: Signal inhibitory regulatory protein (SIRP)α

Especies reactivas de oxígeno

IFNγ Linfocitos

NK, NKT activadas por macrófagos

Especies reactivas de oxígeno

Figure 2 Figure 235

b) Activación y regulación de la respuesta inmune adaptativa respuesta inmune adaptativa b) Activación y regulación de la respuesta inmune adaptativa respuesta inmune adaptativa

La polimerización de C3d sobre el antígeno actúa como adyuvante Disminuyendo el umbral de activación del linfocito

The CR2–BCR complex.

Receptor del virus de Epstein Barr (activador policlonal de LB)

La polimerización de C3d sobre el antígeno actúa como adyuvante Disminuyendo el umbral de activación del linfocito vacunas

B.P. Morgan et al. / Immunology Letters xxx (2004) xxx

(Receptor de HCV)

Role of CR1 in processing C3b for engagement of CR2. B.P. Morgan et al. / Immunology Letters xxx (2004)

Reduce activación

Favorece la activación

Pulendran. Cell. 2006. 124:849863.

Los TLR están en las células dendríticas y los linfocitos

Activación de linfocitos “naive”

(IFNγ)

Los TLR están en las células dendríticas y los linfocitos

Proliferación, apoptosis

Localización de los TLR

Secuencia en que se activan, duración de la señal

Curr. Op. Immunol. 2005 17:230

Señal1: TCR o BCR

Señal 2: Coestimulación o cooperación

Señal 3: TLR (“ Señal de peligro” )


Señalización a través de TLR9 en linfocitos B Señalización a través de TLR9 en linfocitos B


c) Traducción de la respuesta inmune c) Traducción de la respuesta inmune innata en memoria inmunológica c) Traducción de la respuesta inmune c) Traducción de la respuesta inmune innata en memoria inmunológica

Pulendran. Cell. 2006. 124:849863.

Adyuvantes: sustancias usadas con un antígeno para producir inmune más robusta que

Ann. Inst. Pasteur. 1924 38:1

VACUNAS


“Immunologist´s dirty little

Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1989 54:1

usadas en combinación producir una respuesta la del antígeno sólo.


VACUNAS


Biomol. Engineer. 2001 18:69

little secret”

Charles Janeway, Jr. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1989 54:1

Biomol. Engineer. 2001 18:69

MDP = Muramyl dipeptide , MPL = Monophosphoryl Lipid A, SAF = syntex adjuvant formulation, Iscom´s = Immunostimulating complex (Ag, cholesterol, phospholipid, saponin), PLG = polylactidecoglycolides

Pulendran. Cell. 2006. 124:849863.

“Es el proceso de reclutamiento y activación de células del sistema inmune innato en respuesta a una infección (moléculas asociadas a microorganismos) o lesión de tejidos

Inflamación

•PAMP = Patrones moleculares asociados a patógenos

•DAMP = Patrones moleculares asociados a daño

microorganismos) o lesión de tejidos (moléculas endógenas)

“Es el proceso de reclutamiento y activación de células del sistema inmune innato en respuesta a una

(moléculas asociadas a o lesión de tejidos

Inflamación

PAMP = Patrones moleculares asociados a

DAMP = Patrones moleculares asociados a

o lesión de tejidos (moléculas endógenas)”.


a) Inflamación crónica y Cáncer

b) Autoinmunidad b) Autoinmunidad

c) Alergia

e) Inmunodeficiencias


a) Inflamación crónica y Cáncer

e) Inmunodeficiencias

Respuesta Inflamatoria

Local Ataque inicial (Bacterias, virus, trauma, quemaduras)

Propagación sistémica de mediadores proinflamatorios

Reacción sistémica Reacción sistémica

SRIS (proinflamatorio)

SRAC (anti

MARS (mixta)

C Compromiso cardiovascular

(choque)

Predomina SRIS

H Homeostasis

SRAC y SRIS

balanceados

Apoptosis (muerte

celular)Muerte con mínima inflamación

Respuesta

antiinflamatoria local Ataque inicial

(Bacterias, virus, trauma, quemaduras)

Propagación sistémica de mediadores antiinflamatorios

Reacción sistémica Reacción sistémica

inflamatorio)

SRAC (antiinflamatorio)

MARS (mixta)

A Apoptosis (muerte

celular)Muerte con mínima inflamación

O Disfunción de

órganos

Predomina SRIS

S Supresión del

Sistema Inmune

Predomina SRAC

Los mismos receptores reconocen moléculas endógenas y exógenas Los mismos receptores reconocen moléculas endógenas y exógenas

Nat. Rev. Immunol 2004 4:469

Ligandos (agonistas) endógenos y exógenos de TLR4

Receptor “ promiscuo”

Ligandos (agonistas) endógenos y exógenos de TLR4

Nat. Rev. Immunol 2004 4:469

Receptor “ promiscuo”

Rudolf Virchow: Abnormal physiology of Cells as cause of disease. Vs Germ Theory of Pasteur and Koch .

GermCell Theory? Marshall and Warren Nobel Prize 2005 H. Pilory cause of chronic inflammation Of peptic ulcer.

Karin et al. Cell. 2006. 124:823835

inflammation Of peptic ulcer.

Kaiho and Akira. J Allergy Clin Immunol. May 2006 Kaiho and Akira. J Allergy Clin Immunol. May 2006

Pyogenic Bacterial Infections in Humans with IRAK Deficiency Capucine Picard, 1 Anne Puel, 1 Marion Bonnet, 1 Cheng Soudais, 1 Stéphanie Dupuis, 1 Jacqueline Feinberg, 1 Claire Fieschi, Lammas, 4 Graham Davies, 5 Abdulaziz AlGhonaium, 6 Hajjar, 6 Ibrahim Zaid AlMohsen, 6 Husn H. Frayha, 6 Rajivi Rucker, Haysam Tufenkeji, 6 Soichi Haraguchi, 3 Noorbibi K. Day, Adrian Ozinsky, 7 JeanLaurent Casanova 18* 1 Laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses, Université René Descartes Faculté Necker, 156 rue de Vaugirard, 75015 Paris, France. 2 Service d'Immunologie Cellulaire, Laboratoire d'Hématologie et d'Immunologie, INSERM U294, Faculté Xavier

Science, Vol. 299, Issue 5615, 2076

2 Service d'Immunologie Cellulaire, Laboratoire d'Hématologie et d'Immunologie, INSERM U294, Faculté Xavier Bichat, 75018 Paris, France. 3 Department of Pediatrics, Division of Allergy and Immunology, University of South Florida and All Children's Hospital, St. Petersburg, FL 33701, USA. 4 MRC Center for Immune Regulation, The Medical School, University of Birmingham, Birmingham B15 2TT, UK. 5 Infectious Diseases Unit, Great Ormond Street Hospital for Children, London WC1N 3JH, UK. 6 Department of Pediatrics, King Faisal Specialist Hospital and Research Center, Riyadh 11211, Arabia. 7 Institute for Systems Biology, 1441 North 34th Street, Seattle, WA 98103, 8 Unité d'Immunologie et d'Hématologie Pédiatriques, Hôpital Necker 75015 Paris, France. * To whom correspondence should be addressed. Email:

Pyogenic Bacterial Infections in Humans with IRAK4

ChengLung Ku, 1 Jacinta Bustamante, 1 Kun Yang, 1 Claire Claire Fieschi, 1 Carole Elbim, 2 Remi Hitchcock, 3 David Hassan AlRayes, 6 Sulaiman AlJumaah, 6 Sami Al

Rajivi Rucker, 3 Thomas R. Hawn, 7 Alan Aderem, 7 Noorbibi K. Day, 3 Robert A. Good, 3 MarieAnne GougerotPocidalo, 2

Laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses, Université René DescartesINSERM U550, Paris, France.

Service d'Immunologie Cellulaire, Laboratoire d'Hématologie et d'Immunologie, INSERM U294, Faculté Xavier

Science, Vol. 299, Issue 5615, 20762079, March 28, 2003

Service d'Immunologie Cellulaire, Laboratoire d'Hématologie et d'Immunologie, INSERM U294, Faculté Xavier

Department of Pediatrics, Division of Allergy and Immunology, University of South Florida and All Children's

MRC Center for Immune Regulation, The Medical School, University of Birmingham, Birmingham B15 2TT, UK. Infectious Diseases Unit, Great Ormond Street Hospital for Children, London WC1N 3JH, UK. Department of Pediatrics, King Faisal Specialist Hospital and Research Center, Riyadh 11211, Kingdom of Saudi

North 34th Street, Seattle, WA 98103, USA. Unité d'Immunologie et d'Hématologie Pédiatriques, Hôpital NeckerEnfants Malades, 149 rue de Sèvres,

mail: [email protected]

mailto:[email protected]

Figure 2. Polymorphisms of TLR signaling molecules and their association w ith human disease.

Polymorphisms of TLR signaling Nature Immunology 5, 975 979 (2004) Tolllike receptors in the pathogenesis of human disease. Donald N Cook, David S Pisetsky & David A Schwartz

CONCLUSION

Dendritic cells, B cells and the regulation of antibody synthesis MacPherson, G. Immunological Reviews, 1999

innata clase

Travel