FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

DEPARTAMENTO ACADEMICO DE CIENCIAS BSICAS

ASIGNATURA DE INMUNOLOGA BASICA

DOCUMENTOS

UNIDAD I

BASES DE LA INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA

2007

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GUIA PARA LA PRESENTACION DE ACTIVIDADES DE

APRENDIZAJE

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ASIGNATURA DE INMUNOLOGA BSICA - 2007

GUIA PARA LA PRESENTACION DE ACTIVIDADES DE APRENDIZAJE

1. Las Actividades de Aprendizaje de la Asignatura de Inmunologa Bsica sern desarrolladas en forma grupal durante las sesiones tericas en forma oral y escrita.

2. Cada grupo tiene plena libertad para reunirse y organizarse de la manera ms adecuada.

3. Cada grupo debe designar un coordinador de grupo, quin es responsable de pasar asistencia durante las reuniones y determinar el cumplimiento de los criterios de evaluacin de todos los integrantes sealados en la Ficha de Coevaluacin.

4. Durante las sesiones tericas, el alumno coordinador pasar la asistencia al grupo (solo a los integrantes presentes al inicio de cada sesin), la cual debe contener todos los datos que se solicitan. Solo as, la Ficha de Coevaluacin y la asistencia sern aceptadas por el profesor responsable de la sesin. Dicha Ficha de Coevaluacin deber ser entregada sin borrones, manchas o enmendaduras.

5. La presentacin del trabajo grupal constar de dos (2) partes: Una presentacin escrita y una presentacin oral.

6. La presentacin escrita tendr las siguientes caractersticas: a. Ser escrita en el Formato nico para Presentaciones (FUP) proporcionado

por la Facultad de Medicina Humana. Para esto los alumnos deben imprimir o fotocopiar la ficha original. No se aceptarn copias improvisadas o inventadas por los alumnos.

b. Cada una de las actividades propuestas sern desarrolladas en una cara del Formato FUP.

c. La redaccin del informe escrito se realizar en formato de Microsoft Word, tipo de letra Arial tamao 10.

d. Se respetarn los mrgenes del Formato FUP. e. En cada actividad se deber sealar las fuentes bibliogrficas utilizadas por

el grupo para el desarrollo del trabajo.

7. La presentacin oral tendr las siguientes caractersticas: a. Ser desarrollada en Power Point. b. El tipo y tamao de letra es opcional, siempre y cuando no sean menores al

tamao proporcional de su semejante Arial n 20. c. La creatividad y el uso de cuadros, tablas, figuras, esquemas, mapas

conceptuales u otros, es opcional siempre y cuando estn referidos al tema planteado en la actividad.

d. El desarrollo de cada una de las actividades deber ser diseada para 5 - 7 minutos cada una.

8. En cada sesin, la presentacin del trabajo grupal (escrito y oral) ser aleatoria o de acuerdo al criterio del profesor responsable de la sesin.

9. Todos los integrantes deben estar presentes y preparados para la presentacin oral, puesto que la seleccin del alumno responsable de la presentacin ser aleatoria. Los alumnos debern portar un documento de identidad (carnet universitario o DNI) para la presentacin.

10. La presentacin del trabajo grupal para cada sesin es obligatoria y en esa nica fecha.

11. Los criterios de evaluacin durante la presentacin del trabajo grupal sern registrados en la Ficha de Evaluacin Grupal por el profesor responsable de la sesin.

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SESIN No. FECHA / / 2007 GRUPO No.

ASIGNATURA DE INMUNOLOGA BSICA FICHA DE COEVALUACIN

Puntuacin: Cada smbolo () significa que el integrante cumple con el criterio. Cada smbolo (X) significa que el integrante no cumple con el criterio.

INTEGRANTES DEL GRUPO CRITERIOS DE EVALUACIN 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 Asiste puntualmente a la reuniones

de grupo Permanece durante todo el

desarrollo del trabajo Muestra inters y esta atento al

tema que se desarrolla Acepta, tolera y respeta las normas

y opiniones del grupo COM

PETE

NCIA

S AC

TITU

DINA

LES

Participa, coopera y cumple con las tareas del grupo

Toma notas o apuntes del tema desarrollado durante las reuniones

Grafica, dibuja, confecciona tablas y esquemas en su trabajo

Planifica y disea la ejecucin, desarrollo y entrega final del trabajo Encuentra informacin importante

para la realizacin del trabajo COM

PETE

NCIA

S PR

OCE

DIM

ENTA

LES

Estructura y comunica sus ideas de manera clara y objetiva

BALANCE ACADMICO DE LA SESIN (Llenado por el profesor)

Alumno coordinador Profesor responsable

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SESIN No. FECHA / / 2007 GRUPO No.

CONTROL DE ASISTENCIA: P = Presente en la sesin; A = ausente en la sesin.

ALUMNO CDIGO FIRMA CONTROL DE ASISTENCIA

01.

02.

03.

04.

05.

06.

07.

08.

09.

10.

11.

12.

OBSERVACIONES FECHA:

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UNIVERSIDAD DE SAN MARTIN DE PORRES FACLTAD DE MEDICINA HUMANA

ASIGNATURA DE INMUNOLOGA BSICA

F U P SESIN TEORICA

GRUPO:

SESIN: FECHA: / / 2007

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UNIVERSIDAD DE SAN MARTIN DE PORRES FACLTAD DE MEDICINA HUMANA

ASIGNATURA DE INMUNOLOGA BSICA

F U P - SESIN TEORICA

GRUPO:

SESIN: FECHA: / / 2007

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DOCUMENTOS

UNIDAD I

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ASIGNATURA DE INMUNOLOGA BSICA 2007 Facultad de Medicina de la Universidad de San Martn de Porres.

Documento N 1

Unidad I: Bases de la inmunidad innata y adaptativa. Sesin terica: Visin General del sistema inmune. Introduccin a la Inmunologa. Conceptos bsicos. Barreras naturales. Origen, organizacin y funciones de los principales componentes del sistema inmune. Redaccin: Dr. Jorge H. Velsquez Pomar Profesor responsable de la sesin: Dr. Jorge H. Velsquez Pomar.

Objetivo de la Sesin: Establecer la organizacin general del sistema inmunitario, identificando sus principales componentes celulares y moleculares.

I. Introduccin.

1. Definicin de sistema inmune:

1.1 Los seres vivos defienden constantemente su integridad biolgica frente a agresiones, procedentes del exterior as como del propio organismo. De no ser as, moriran como consecuencia de infecciones por bacterias, virus, hongos, parsitos as como por el desarrollo de tumores.

1.2 Para que estos fenmenos de defensa se lleven a cabo, los organismos disponen de un conjunto de clulas y molculas, conocido como sistema inmune el que adems de proteger contra las infecciones, evita el desarrollo de de clulas tumorales y participa en la eliminacin de molculas nocivas originadas por el envejecimiento, trauma o procesos metablicos. La accin colectiva y coordinada del sistema inmune es conocida como respuesta inmunitaria.

1.3 El sistema inmune es esencial para la existencia pues permite a los seres vivos preservar su identidad e integridad. Sin embargo, existen algunas circunstancias en que la respuesta inmune es en s misma causa de dao tisular y enfermedad

2. Clases de inmunidad:

2.1 El ser humano ha evolucionado de tal manera que posee barreras naturales o fsicas, como la piel y las mucosas intactas, que impiden el ingreso de los microorganismos al interior del organismo.

2.2 Si esta primera lnea de defensa es sobrepasada los patgenos se ponen en contacto con ciertas clulas y molculas del sistema inmune que mantienen una vigilancia continua para la deteccin y destruccin de molculas extraas y que conforman la llamada inmunidad innata o natural.

2.3 Si la inmunidad innata a su vez se muestra incapaz de controlar la agresin, enseguida se inician una serie de procesos que conducen a la produccin de anticuerpos (inmunidad humoral), y de clulas con capacidad de destruccin selectiva del agente patgeno (inmunidad celular). Estos procesos son conocidos como inmunidad adquirida o adaptativa.

2.4 El sistema inmune se comporta como una red interconectada de los diferentes componentes, tanto de la inmunidad innata como de la adquirida.

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2.5 El objetivo de esta primera sesin es proporcionar a los estudiantes una perspectiva general de los componentes y del funcionamiento tanto de la inmunidad natural como de la inmunidad adquirida.

II. Las barreras naturales o fsicas.

3. Piel y mucosas:

3.1 La piel intacta es una barrera impermeable para la casi totalidad de los microorganismos.

3.2 Muchas bacterias son incapaces de sobrevivir en la piel debido al efecto inhibitorio del cido lctico y los cidos grasos presentes en el sudor y las secreciones sebceas y a su pH cido. Una efraccin, an mnima, constituye la puerta de los microorganismos.

3.3 Las mucosas que recubren las superficies internas de nuestro organismo secretan mucus, que acta como una barrera protectora, inhibiendo la adherencia de los microorganismos a las clulas epiteliales. Estos microorganismos y otras partculas extraas son posteriormente expulsados por accin de la actividad mecnica de los cilios.

3.4 Tambin a nivel de las mucosas, numerosos fluidos corporales actan inhibiendo la multiplicacin de agentes patgenos (lisozima en la saliva y lagrimas, cido clorhdrico en el jugo gstrico, espermina y zinc en el semen, lactoperoxidasa en la leche etc).

III. La inmunidad innata o natural.

4. La caracterstica esencial del sistema inmunitario es la existencia de un componente innato de defensa que existe con anterioridad a cualquier exposicin a un agente patgeno y un componente adaptativo que requiere ms tiempo en ser movilizado pero que es especfico y posee memoria. Ambos componentes no son independientes sino que actan funcionalmente integrados.

5. La inmunidad innata o natural existe bajo alguna forma en la mayora de organismos.

6. Los principios fundamentales bajo los que opera la inmunidad innata son:

6.1 Acta solo frente a microorganismos.

6.2 Es rpido, a diferencia del sistema adaptativo que puede tardar das en ser movilizado, la inmunidad natural se pone en marcha inmediatamente.

6.3 Reconoce estructuras comunes presentes en grupos relacionados de microorganismos no utiliza molculas de reconocimiento patgeno-especficas.

6.4 Utiliza clulas fagocticas (principalmente neutrfilos y macrfagos) y clulas citolticas naturales (clulas NK).

6.5 Adems utiliza ciertas molculas, como protenas de la sangre (sistema del complemento y otros mediadores de la inflamacin) y protenas reguladoras (citoquinas).

7 Muchos de sus componentes pueden afectar las clulas del sistema inmune adaptativo. De hecho ambos sistemas estn interconectados y superpuestos. El sistema adaptativo solo se pone en marcha cuando la inmunidad innata no logra controlar al patgeno o cuando ste ltimo logra evitar la interaccin con el sistema natural.

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IV. La inmunidad adquirida o adaptativa.

7. Mientras que la inmunidad innata se encuentra muy difundida en la naturaleza, la inmunidad adquirida o adaptativa es observada solo a nivel de los vertebrados.

8. En contraste con la inmunidad innata la inmunidad adquirida es capaz de reconocer y distinguir especficamente entre diferentes sustancias microbianas y no microbianas an aquellas muy relacionadas entre s.

9. La inmunidad adquirida es estimulada por la exposicin previa a los agentes patgenos pues guarda en memoria dicha(s) exposicin(es) y aumenta su capacidad defensiva con las mismas.

10. Para este fin la inmunidad adquirida cuenta con un sistema de molculas de reconocimiento (receptores) que interacta con las sustancias extraas al organismo (antgenos). Los genomas de los vertebrados contienen genes que codifican un gran nmero de receptores.

11. La capacidad defensiva de los vertebrados se encuentra incrementada por la duplicacin de genes que codifican protenas que pueden funcionar como receptores. Esto ha llevado a la formacin de familias de genes codificadoras de receptores (anticuerpos, receptores de los linfocitos T, protenas del complejo mayor de histocompatibilidad).

12. Adicionalmente a la duplicacin de genes, la diversidad de la respuesta inmune adaptativa esta asegurada por la existencia de mutaciones somticas en clulas no germinales que afectan solo su fenotipo pero no se transmiten a la descendencia. Estas mutaciones somticas modifican los genes que codifican ciertos receptores, mejorando su eficacia.

13. La respuesta inmune adaptativa esta mediada por molculas producidas por los llamados linfocitos B, y que se conocen como anticuerpos y por clulas que reciben el nombre de linfocitos T. Los anticuerpos y los linfocitos T constituyen la inmunidad humoral y la inmunidad celular respectivamente.

14. La inmunidad adquirida o adaptativa, tanto humoral como celular presenta las siguientes caractersticas:

14.1 Es especfica para los diferentes antgenos y para las diferentes partes de cada antgeno (determinantes antignicos o eptopos).

14.2 Es especializada respondiendo de forma diferenciada frente a cada patgeno. 14.3 Posee memoria gracias a la generacin y expansin de clones de linfocitos B y T

especficos para cada antgeno (clulas de memoria).

14.4 Es autolimitada disminuyendo la respuesta con el tiempo despus del estmulo y tras la eliminacin del antgeno desencadenante (homeostasis).

14.5 Reconoce lo propio de lo no-propio no reaccionando frente a los antgenos del individuo (autotolerancia).

V. Componentes del sistema inmunitario.

15. Como hemos visto anteriormente los principales elementos constitutivos del sistema inmune son celulares y humorales pudindose estos adems subdividirse en especficos y no especficos segn sus funciones:

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15.1 Principales elementos constitutivos del sistema inmune

Inmunidad

No especfica

Especfica

Celular Polimorfonucleares Fagocitos mononucleares Clulas NK (Natural Killer) Clulas dendrticas

Linfocitos B Linfocitos T

Humoral Defensinas, mediadores solubles de la inmunidad innata. Sistema del complemento

Mediadores solubles de la inmunidad adaptativa Inmunoglobulinas

16. Las clulas que participan en la inmunidad innata o natural son: Las clulas fagocticas (neutrfilos, macrfagos) y las clulas NK (natural killer).

17. Las clulas que participan en la inmunidad adquirida o adaptativa son: los linfocitos, las clulas presentadoras de antgenos y las clulas efectoras. Las clulas presentadoras de antgenos son aquellas clulas especializadas en captar los antgenos (microbianos y no microbianos) y presentarlos a los linfocitos T al mismo tiempo que emiten seales para la activacin y proliferacin de estos. La activacin de los linfocitos por los antgenos desencadena una serie de mecanismos con la finalidad de eliminar estos antgenos. Para ello cuenta con la accin de un grupo de clulas llamadas clulas efectoras. entre las que tenemos: los linfocitos T activados, los fagocitos mononucleares y otros leucocitos.

18. Los polimorfonucleares:

18.1 Neutrfilos:

18.1.1 Producidos por la mdula sea y de vida corta constituyen la poblacin ms abundante de leucocitos circulantes.

18.1.2 Poseen una gran capacidad de movimiento tanto de patrullaje sin direccin cierta, como dirigido hacia las zonas de infeccin atrados por sustancias llamadas quimiotcticas.

18.1.3 Son capaces de fagocitar los microorganismos invasores gracias a sus receptores de membrana para el complemento y el fragmento Fc de las inmunoglobulinas.

18.1.4 Su equipamiento enzimtico (mieloperoxidasa, proteasas, defensinas, agua oxigenada, derivados clorados y del xido ntrico) les permiten la lisis intracelular del microorganismo fagocitado.

18.1.5 El contenido de sus grnulos puede ser vertido y actuar en el medio extracelular.

18.1.6 Su rol es capital en la defensa contra las bacterias, lo que explica la gravedad de las infecciones bacterianas en los pacientes neutropnicos.

18.1.7 Adems de su funcin fagoctica, los neutrfilos desempean un importante papel en los procesos inflamatorios.

18.2 Eosinfilos:

18.2.1 Los polimorfonucleares eosinfilos provienen de la mdula sea y tras su maduracin circulan en la sangre aunque su localizacin es esencialmente tisular, principalmente en las mucosas de los aparatos digestivo, respiratorio y urinario.

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18.2.2 Responden a diferentes factores quimiotcticos siendo atrados hacia los focos de inflamacin y de reaccin alrgica.

18.2.3 Poseen grnulos cuyo contenido es extremadamente bsico (pH cercano a 10). Estos grnulos contienen hidrolasas y protenas especficas que son muy txicas para los helmintos, las bacterias y en algunos casos tambin para el tejido normal.

18.2.4 Los eosinfilos se unen a los microorganismos revestidos por anticuerpos IgE o IgA y liberan el contenido de sus grnulos sobre ellos.

18.2.5 Estos polimorfonucleares estn destinados a la lucha antiparasitaria y a la regulacin de los procesos de inflamacin.

18.2.6 Conjuntamente con los basfilos y mastocitos son las clulas efectoras de las reacciones de hipersensibilidad inmediata y de la enfermedad alrgica.

18.3 Basfilos y mastocitos:

18.3.1 Proceden de la mdula sea y se encuentran localizados en sangre perifrica (Basfilos) y en los tejidos (mastocitos).

18.3.2 Los mastocitos maduros se distribuyen por todo el organismo, aunque predominan en las proximidades de los vasos sanguneos, los nervios y bajo los epitelios, as como en los rganos linfticos.

18.3.3 Poseen grnulos de contenido marcadamente cido (pH cercano a 1) y en ellos se encuentra: Proteasa, histamina, heparina, sulfato de condroitina.

18.3.4 Estas clulas los elementos centrales de los procesos inflamatorios, incluyendo los alrgicos. Tambin participan en los procesos de cicatrizacin, reparacin de los tejidos y en la eliminacin de microorganismos.

19. Los fagocitos mononucleares:

19.1 Clulas cuya funcin ms importante es la fagocitosis aunque tambin participan en el procesamiento y presentacin de los antgenos, regulacin homeosttica y funcin citotxica.

19.2 Los fagocitos mononucleares se originan en la mdula sea, circulan en la sangre madurando y activndose en los tejidos.

19.3 Los monocitos, salidos de la mdula sea no son clulas totalmente diferenciadas. Migran rpidamente de la sangre hacia los diferentes tejidos en donde maduran y se convierten en macrfagos, adquiriendo una morfologa diferente segn los tejidos: clulas de Kupffer a nivel heptico, clulas microgliales en el cerebro, macrfagos alveolares en pulmn, osteoclastos en el hueso etc.

19.4 Poseen numerosos receptores que facilitan su funcin e interaccin con otras clulas.

19.5 Su activacin lleva a una importante produccin de intermediarios reactivos de oxgeno, xido ntrico y enzimas lisosmicas lo que permite la lisis de los microorganismos fagocitados.

19.6 Despus de la lisis de los microorganismos fagocitados, los macrfagos son capaces de reconstituir su arsenal enzimtico con la finalidad de reiniciar el proceso de fagocitosis.

19.7 Conservan su capacidad de multiplicarse en los tejidos y pueden formar, por fusin o por segmentacin parcial de sus ncleos, las llamadas clulas epitelioides y clulas gigantes multinucleadas caractersticas de algunos procesos inflamatorios crnicos.

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19.8 Aunque los macrfagos pueden responder directamente a los microorganismos en las reacciones inmunitarias innatas, su capacidad aumenta gracias a la participacin de los linfocitos T de la inmunidad adaptativa. Son pues importantes clulas efectoras de ambos tipos de inmunidad.

19.9 Los macrfagos son adems clulas presentadoras de antgenos, que en asociacin con el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) HLA de clase I y II permiten la activacin de los linfocitos T.

20. Clulas dendrticas mielocticas:

20.1 Son las clulas presentadoras de antgeno ms importantes. La mayora de estas clulas deriva de la lnea monoctica recibiendo el nombre de clulas dendrticas mielocticas.

20.2 Desempean una funcin importante en la captacin del antgeno y en la induccin de las respuestas de los linfocitos T a antgenos proteicos.

20.3 Se localizan en la mayor parte de rganos por debajo de los epitelios (ejemplo: clulas de Langerhans de la piel) en donde captan los antgenos extraos transportndolos a los rganos linfticos perifricos.

20.4 Tienen la capacidad de presentar el antgeno a los linfocitos jugando un rol mayor en el inicio de la repuesta celular.

20.5 Adems producen interfern alfa, siendo muy importantes en la respuesta antiviral.

21 Clulas dendrticas foliculares:

21.1 Son clulas presentes en los centros germinales de los folculos linfocticos de los ganglios linfticos, el bazo y los tejidos linfticos de las mucosas.

21.2 La mayora de estas clulas no parecen derivar de precursores de la mdula sea sino de las clulas del estroma o de los fibroblastos de las reas B de los rganos linfoides secundarios.

21.3 Son capaces de captar antgenos por medio de complejos antgeno-anticuerpo o productos del complemento y presentarlos a los linfocitos B, manteniendo de esta manera un estmulo antignico prolongado de estos linfocitos en las zonas foliculares.

22 Los linfocitos:

22.1 Estas clulas reconocen y responden de manera especfica a los antgenos extraos al organismo, por lo que son considerados como mediadores de la inmunidad humoral y celular. Segn la forma en que reconocen los antgenos y de acuerdo a sus funciones, los linfocitos pueden ser divididos en subpoblaciones T y B.

22.1.1 Los linfocitos T:

22.1.1.1 Son las clulas responsables de la inmunidad celular.

22.1.1.2 Su origen es la mdula sea y se diferencian en el timo donde son eliminados los clones capaces de actuar sobre los antgenos propios del organismo.

22.1.1.3 Las clulas T reconocen los antgenos presentados en asociacin con las molculas del complejo HLA por una clula presentadora de antgeno (clula dendrtica, macrfago o linfocito B).

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22.1.1.4 Para este reconocimiento las clulas T poseen un receptor denominado TCR (T cell receptor).

22.1.1.5 Los linfocitos T se dividen en poblaciones funcionalmente diferentes, entre ellas las mejor caracterizadas son:

22.1.1.6 Los, llamados cooperadores o helper son activados cuando el antgeno de origen exgeno esta asociado a las molculas HLA de clase II. Estos linfocitos sintetizan citocinas, protenas cuya funcin es estimular la proliferacin y diferenciacin de los linfocitos B, macrfagos y leucocitos.

22.1.1.7 Los citotxicos o citolticos son activados cuando el antgeno esta asociado a las molculas HLA de clase I. Estos linfocitos destruyen los microorganismos y las clulas infectadas as como las clulas tumorales.

22.1.1.8 La mayor parte de los linfocitos T cooperadores expresan una protena de superficie denominada CD4 mientras que la mayora de los citotxicos expresan una protena denominada CD8 por lo que los nombres de ambas protenas se utilizan como sinnimos (linfocitos cooperadores = linfocitos T CD4 + ; linfocitos citotxicos = linfocitos T CD8 +).

22.1.2 Los linfocitos B:

22.1.2.1 Clulas responsables de la produccin de anticuerpos (inmunidad humoral).

22.1.2.2 Se originan y diferencian en la mdula sea.

22.1.2.3 Una inmunoglobulina de superficie especfica del linfocito B permite el reconocimiento de los antgenos y constituye el receptor llamado BCR.

22.1.2.4 Despus de la activacin, los linfocitos B pierden esta inmunoglobulina de superficie y se diferencian en clulas plasmticas o plasmocitos secretores de inmunoglobulinas.

22.1.2.5 Los linfocitos B son capaces de modificar sus BCR aumentando su afinidad por los antgenos y cambiando la clase de inmunoglobulina secretada (fenmeno de switch).

22.1.3 Los linfocitos T y B de memoria: Parte de los linfocitos B y T estimulados por antgenos se diferencia en clulas de memoria lo que les permite una respuesta ms rpida y ms especfica en caso de una reexposicin al antgeno. Estas clulas de memoria pueden sobrevivir en reposo funcional durante muchos aos despus de haberse eliminado el antgeno.

23 Las clulas NK (natural killer):

23.1 Originados en la mdula sea, las clulas NK son linfocitos que poseen receptores que les permiten el reconocimiento de clulas anormales.

23.2 Su funcin principal es la inmunidad innata frente a las infecciones producidas por virus y otros microorganismos intracelulares.

23.3 Destruye las clulas infectadas gracias a la accin de una protena denominada perforina y enzimas granzimas que inducen la apoptosis celular.

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23.4 Desempean un rol central en la activacin del sistema inmunitario frente a una agresin mediante la sntesis de citoquinas como el interfern gamma que activa los macrfagos para eliminar los microorganismos fagocitados.

23.5 Son capaces de destruir ciertas clulas tumorales, en especial las de origen hematopoytico.

24 Los principales elementos humorales de la inmunidad innata son ciertas protenas de la sangre que forman parte del sistema del complemento y los pptidos denominados defensinas mientras que en el caso de la inmunidad adaptativa la inmunidad humoral esta mediada por molculas denominadas anticuerpos. Las citocinas, mediadores solubles, juegan un rol importante en ambos tipos de inmunidad:

25 Las citocinas o citoquinas:

25.1 Son glicoprotenas solubles secretadas por las clulas de la inmunidad innata y adaptativa y que permiten la comunicacin y cooperacin de las clulas inmunitarias gracias a la presencia de receptores celulares especficos.

25.2 Las citocinas se sintetizan y secretan como respuesta a la presencia de microorganismos y otros antgenos, de modo que una citosina es producida por diferentes tipos de clula estimulando respuestas diferentes en los componentes del sistema inmune.

25.3 En la fase de activacin de las respuesta inmunitaria adaptativa, las citocinas estimulan el crecimiento y diferenciacin de los linfocitos, mientras que en las fases efectoras de la inmunidad innata y adaptativa activan a las diferentes clulas efectoras con el objetivo de eliminar los microorganismos y otros antgenos.

25.4 Las citocinas tambin estimulan el desarrollo de las clulas hematopoyticas.

25.5 Su rol es complejo, dependiendo del estado de activacin de la clula y del nivel de expresin de los receptores. Las caractersticas de las principales citoquinas que intervienen en la defensa contra las infecciones se muestran en cuadro de la pgina siguiente:

25.6 Principales citoquinas de defensa anti-infecciosa

Citoquinas

Clula productora

Funciones principales

IL-1 alfa y beta Monocitos,macrfagos,Linfocitos Clulas epiteliales Activacin de clulas T Aumenta produccin de Defensinas

IL-2 Clulas TH1 Activacin pluricelular: Clulas T, B, macrfagos

IL-4 Clulas TH2 Produccin de IgE

IL-5 Clulas TH2 Factor de crecimiento de eosinfilos Proliferacin y secrecin de clulas B

IL-6 Monocitos, clulas endoteliales, clulas T Produccin de anticuerpos

IL-12 Monocitos, macrfagos, linfocitos B Aumento de clulas TH1 productoras de IL-2 e interfern gamma.

Interfern alfa Leucocitos Defensa antiviral Interfern beta Fibroblastos

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Interfern gamma Linfocitos T CD4, CD8, NK Defensa antiviral.Activacin de macrfagos

TNF-alfa Macrfagos Activacin de gran nmero de clulas TNF-beta Clulas T

G-CSF

Macrfagos, fibroblastos, clulas endoteliales

Factor de crecimiento de la lnea mieloide

GM-CSF

Macrfagos, clulas endoteliales, clulas T

Factor de crecimiento de polinucleares y monocitos

TGF-beta

Clulas T, macrfagos

Accin activadora e inhibidora de clulas T, B y NK

IL = Interleuquina o interleucina; TNF= Factor de necrosis tumoral; G-CSF = Factor estimulador de colonias de granulocitos; GM-CSF = Factor estimulador de colonias de granulocitos-macrfagos; TGF = Factor de transformacin del crecimiento.

26 Las Defensinas:

26.1 Los epitelios producen pptidos con funciones antibiticas naturales. Los pptidos de este tipo mejor conocidos son las defensinas.

26.2 Se encuentran en la piel y en los grnulos de los neutrfilos.

26.3 Las defensinas actan como antibiticos de amplio espectro que destruyen muchas bacterias y hongos.

26.4 La sntesis de defensinas aumenta en respuesta a citocinas inflamatorias, como la interleucina 1 (IL-1) y al factor de necrosis tumoral (TNF) que producen los macrfagos y otras clulas en respuesta a los microorganismos.

27 Sistema del complemento:

27.1 Constituido por una treintena de protenas sricas y de superficie celular que interactan entre ellas y con otras molculas del sistema inmunitario de una forma sumamente regulada.

27.2 Estas protenas estn normalmente inactivas, activndose solo en determinadas circunstancias para generar productos que intervienen en varias funciones efectoras.

27.3 El complemento permite una defensa inmunitaria no especfica, pero su activacin puede ser desencadenada por inmunoglobulinas especficas.

27.4 Se distinguen tres vas de activacin de este sistema:

27.4.1 La va alternativa en la que intervienen las endotoxinas y los polisacridos bacterianos.

27.4.2 La va clsica, iniciada por los complejos antgeno-anticuerpo.

27.4.3 La va de las lectinas que se activa con la fijacin de una lectina plasmtica fijadora de manosa sobre los residuos de manosa de los azcares constituyentes de la pared bacteriana.

27.5 En los 3 casos, la activacin en cascada conduce a la formacin del complejo de ataque a la membrana, el que genera la formacin de un poro en la membrana de las bacterias sensibles, produciendo su lisis osmtica.

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27.6 Por otra parte, las sub-unidades C3a y C5a del complemento poseen un efecto quimiotctico sobre los neutrfilos.

28 Las inmunoglobulinas o anticuerpos:

28.1 La inmunidad humoral esta mediada por inmunoglobulinas secretadas y cuya funcin fisiolgica consiste en la defensa contra los microorganismos extracelulares y las toxinas microbianas.

28.2 Los anticuerpos son producidos por linfocitos B y las clulas plasmticas en los rganos linfticos y la mdula sea, pero realizan sus funciones efectoras en zonas alejadas a la de su sntesis.

28.3 Las inmunoglobulinas son protenas constituidas por dos cadenas pesadas idnticas, que definen las diferentes clases y subclases de inmunoglobulinas, y de dos cadenas ligeras.

28.4 Cada proteina esta constituida de una parte variable que entra en la constitucin del sitio de fijacin al antgeno (Fab) y de una parte constante que constituye el sitio de fijacin a las clulas inmunitarias (fragmento Fc de las cadenas pesadas).

28.5 Existen 5 tipos de cadena pesada las que corresponden a las 5 clases de inmunoglobulinas: G, A, M, D y E (mencionadas en orden decreciente de concentracin en el suero humano).

28.6 Las principales propiedades de las 5 clases de inmunoglobulinas se presentan en el siguiente cuadro:

28.7. Principales caractersticas de las inmunoglobulinas IgG IgA IgM IgD IgE

Concentracin srica

8 a 16 mg/l

1.5 a 4 mg/l

0.5 a 2 mg/l

< 0.5 mg/l

< 3 g/l

Vida media (das)

23

6

5

2.5

2.5

Fijacin del complemento Va clsica IgG1, IgG3 +

- -

Va alterna IgG4 IgA1, IgA2 -

+ -

Rol en la defensa

antiinfecciosa

Opsonizacin Pasaje

placentario Inmunidad

mucosa

Respuesta primaria o

reactivacin Inmunoglobulina

de membrana Actividad

antiparasitaria

28.8 Las funciones de los anticuerpos son diversas:

28.8.1 Anticuerpos antitoxinas: Neutralizan las toxinas, en particular las exotoxinas. Su rol es primordial en la defensa contra enfermedades debidas a la accin de exotoxinas como el ttanos y la difteria. La determinacin de la tasa de anticuerpos antitoxina en el suero permite saber si un sujeto esta o no protegido contra estas enfermedades. La inmunidad puede ser adquirida en forma pasiva por la administracin de IgG especfica, o activamente mediante la vacunacin con una anatoxina.

19

28.8.2 Anticuerpos bactericidas: Poseen un efecto ltico sobre ciertas bacterias gramnegativas (Neisseria). Estos anticuerpos intervienen en la citotoxicidad a mediacin celular dependiente de anticuerpos. En este caso los anticuerpos aseguran el reconocimiento especfico de un antgeno sobre la membrana de la clula diana por su Fab y su unin a una clula citotxica por intermedio de receptores Fc que inician la seal de lisis.

28.8.3 Anticuerpos opsonizantes: Estos anticuerpos se fijan por su fragmento Fab a los constituyentes de superficie bacterianos y por su fragmento Fc a los receptores especficos de los polimorfonucleares neutrfilos. De esta manera se forma un puente entre la bacteria y el fagocito lo que permite y facilita su fagocitosis.

28.8.4 Inhibicin de la adherencia bacteriana: Las IgA son capaces de inhibir la adherencia bacteriana a las mucosas formando voluminosos complejos inmunes.

28.8.5 Neutralizacin e inactivacin de ciertos virus en situacin extracelular previniendo su diseminacin (varicela, sarampin, rubola).

28.9 En la respuesta inmunitaria existe siempre al inicio la produccin de IgM luego de IgG a nivel srico. La bsqueda de IgM permite precisar la fecha de una infeccin y detectar una primoinfeccin.

VI. Fases de la respuesta inmunitaria.

29. Tanto la respuesta inmunitaria innata como la respuesta inmunitaria adaptativa pueden dividirse en distintas fases: a) Fase de reconocimiento del antgeno; b) Fase de activacin celular y c) Fase efectora de eliminacin del antgeno.

30. Inmunidad innata:

30.1 Los mecanismos de la inmunidad innata existen antes de la exposicin a los microorganismos. Este sistema de defensa se pone en marcha cuando los microorganismos rompen las barreras epiteliales y penetran en los tejidos o la circulacin.

30.2 El sistema inmunitario innato utiliza receptores de reconocimiento de patrones que tienen como objetivo reconocer estructuras compartidas por los microorganismos y que no estn presentes en las clulas de los mamferos. Estas estructuras compartidas a menudo son esenciales para la supervivencia de los microorganismos lo que limita su capacidad para evadir la deteccin.

30.3 Las principales clulas efectoras de la inmunidad innata son los neutrfilos, los fagocitos mononucleares y las clulas NK.

30.4 Los macrfagos y las clulas NK, secretan citocinas que activan a los fagocitos y estimulan la reaccin celular de la respuesta innata, lo que se denomina inflamacin.

30.5 La inflamacin consiste en la atraccin de leucocitos y en la extravasacin de protenas plasmticas en la zona de infeccin, as como en la activacin de estos leucocitos y protenas para eliminar el agente infeccioso. La inflamacin es tambin capaz de lesionar tejidos normales.

30.6 Los neutrfilos y los macrfagos son fagocitos que destruyen los microorganismos ingeridos mediante la sntesis de intermediarios reactivos del oxgeno, xido ntrico y enzimas en los fagolisosomas. Los macrfagos tambin secretan citocinas que favorecen el remodelado tisular de las zonas de infeccin.

30.7 Los fagocitos reconocen y responden a los productos microbianos a travs de diferentes tipos de receptores.

20

30.8 Los linfocitos NK nos defienden contra los microorganismos intracelulares al destruir las clulas infectadas y secretar interfern gamma, activador de los macrfagos. El reconocimiento por parte de las clulas NK de las clulas infectadas esta regulado por una combinacin de receptores activadores e inhibidores que impiden que se destruyan las clulas normales del hospedero.

30.9 Cuando los microorganismos penetran en la circulacin son combatidos por protenas circulantes de la inmunidad innata como las del sistema del complemento.

30.10 El sistema del complemento se activa por la presencia de microorganismos, de modo que los productos de la activacin favorecen la fagocitosis, la lisis del microorganismo y estimulan la inflamacin.

30.11 Diversas citocinas de la inmunidad innata atraen y activan a los leucocitos, potencian la actividad microbicida de los fagocitos y estimulan la respuesta de los linfocitos.

30.12 Las molculas producidas durante la respuesta inmunitaria innata estimulan e influyen en la naturaleza de la respuesta inmunitaria adaptativa.

31. Inmunidad adaptativa:

31.1 La respuesta inmunitaria adaptativa comienza con el reconocimiento de los antgenos extraos por parte de los linfocitos que son las nicas clulas capaces de reconocer antgenos de una manera especfica.

31.2 El organismo posee numerosos clones de linfocitos. Todos los linfocitos de un clon particular expresan receptores de una determinada especificidad y por lo tanto son capaces de reconocer y responder a un antgeno especfico, de manera que cuando llega un antgeno, ste selecciona y activa el clon especfico preexistente (hiptesis de la seleccin clonal).

31.3 Las poblaciones B y T de linfocitos difieren en sus receptores de antgenos y funciones. Las clulas presentadoras de antgenos especializadas capturan los antgenos y los presentan para que sean reconocidos por los linfocitos.

31.4 La activacin de los linfocitos requiere dos seales distintas: la primera consiste en un antgeno y la segunda en productos microbianos o componentes de la respuesta inmunitaria innata a estos microorganismos (hiptesis de las 2 seales). La primera seal asegura que la respuesta sea especfica y la segunda que se active cuando son necesarias.

31.5 La respuesta de los linfocitos a estas dos seales consiste en la sntesis de nuevas protenas, la proliferacin celular y la diferenciacin en clulas efectoras.

31.6 La fase efectora de la inmunidad adaptativa precisa la participacin de diferentes mecanismos de defensa. Los linfocitos que han sido activados de forma especfica por los antgenos realizan las funciones efectoras que conducen a la eliminacin de los antgenos.

31.7 Los anticuerpos y los linfocitos T eliminan los microorganismos extracelulares e intracelulares respectivamente. Estos a su vez necesitan el concurso del sistema del complemento y los fagocitos, que tambin participan en la inmunidad innata.

31.8 La respuesta inmunitaria adaptativa amplifica los mecanismos de defensa de la inmunidad innata.

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ACTIVIDADES DE APRENDIZAJE SESIN 1

Las siguientes actividades de aprendizaje sern desarrolladas y presentadas en grupo durante la siguiente clase (sesin terica del 17 y 18 de agosto) de acuerdo a las instrucciones descritas en la GUIA DE ACTIVIDADES DE APRENDIZAJE publicada por la Asignatura.

ACTIVIDAD 1:

Investigue y responda las siguientes interrogantes consultando diferentes fuentes de informacin biomdica. Luego prepare un informe escrito y una presentacin oral en Power point.

1. Usando un esquema explique Cuales son las funciones principales del sistema inmunitario?

2. Confeccione un cuadro sealando las diferencias entre inmunidad innata y adaptativa. 3. Confeccione un esquema sealando los principales componentes celulares y

moleculares del sistema inmune innato y adaptativo. 4. Teniendo como fondo la fotografa de estos personajes, explique:

a. Porque Edward Jenner es considerado el padre de la inmunologa? b. Cual es el aporte de Luis Pasteur a la inmunologa?

5. Usando esquemas o dibujos, explique A qu se llama inmunidad pasiva? Qu es la inmunidad activa? Mencione 1 ejemplo de cada una.

ACTIVIDAD 2:

Durante la clase se realizarn actividades de debate grupal de temas propuestos por el docente, los cuales debern ser entregados en forma escrita en el tiempo indicado por el docente. A cada grupo se le entregar una ficha de Co-Evaluacin que deber ser entregada junto con el trabajo escrito.

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ASIGNATURA DE INMUNOLOGA BSICA 2007 Facultad de Medicina de la Universidad de San Martn de Porres.

Documento N 2

Unidad I: Bases de la inmunidad innata y adaptativa. Sesin terica: Inmunidad innata. Contenido: Introduccin. Barreras naturales: Piel, mucosas, secreciones. Componentes celulares: Macrfagos, monocitos, clulas dendrticas, clulas NK, neutrfilos, eosinfilos, basofilos, mastocitos. Componentes moleculares: Citokinas, protenas de la va alternativa y va de las lectinas del Sistema del complemento. Mecanismos de reconocimiento de patgenos: Patrones moleculares asociados a patgenos (PAMPs) y receptores Toll Like (TLRs).

Redaccin: Prof. Miguel Marzal M. Profesor responsable de la sesin: Prof. Miguel Marzal M.

Objetivo de la Sesin: Identificar los componentes celulares y moleculares de la inmunidad innata, analizando esquemticamente sus mecanismos de activacin frente a microbios patgenos, con el propsito de valorar su rol como primera lnea de defensa del cuerpo.

I. Introduccin

1. En general, la respuesta inmunitaria puede clasificarse en dos tipos: INNATA (conocida tambin como natural, nativa o no especfica) y ADAPTATIVA. (conocida tambin como adquirida o especfica).

2. La inmunidad innata es la primera lnea de defensa del cuerpo contra infecciones causadas por microorganismos, y recibe este nombre gracias a que sus mecanismos de defensa siempre estn presentes y listos para reconocer y eliminar a los microbios invasores o clulas que han sido daadas por microbios.

3. En general, la inmunidad innata se caracteriza porque precede a la inmunidad adaptativa, no genera inmunidad protectora (es decir no genera memoria inmunolgica como la inmunidad adaptativa) y no presentan mecanismos de reconocimiento ni efectores que sean especficos para el antgeno (como ocurre en la inmunidad adaptativa; adems, estos mecanismos defensivos son semejantes en plantas, invertebrados y vertebrados).

4. Sin embargo, para algunos autores, el trmino no especfico resulta poco apropiado para referirse a la inmunidad innata, puesto que sus componentes celulares son capaces de reconocer estructuras moleculares comunes (patrones) presentes en muchos tipos de patgenos.

5. La inmunidad innata es importante porque cumple las siguientes funciones: 5.1. Detecta rpidamente cualquier agente infeccioso, independientemente si este es un

virus, bacteria, hongo o parsito. 5.2. Las clulas de la inmunidad innata pueden reconocer y categorizar rpidamente el tipo

de agente infeccioso invasor, ya sea como agentes intracelulares o como agentes extracelulares.

5.3. Las defensas de la inmunidad innata pueden ayudar por si misma a la erradicacin o al control temporal de infecciones.

5.4. La inmunidad innata es crucial para iniciar y activar en forma efectiva a la inmunidad adaptativa (segunda lnea de defensa del cuerpo) para eliminar la infeccin y prevenir su recurrencia.

6. Para llevar a cabo sus funciones, esta formada por epitelios que forman barreras naturales contra los agentes infecciosos, clulas en la circulacin y tejidos, y varias molculas proteicas en el plasma.

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II. Componentes de la Inmunidad Innata

1. Barreras naturales 1.1. Las barreras naturales estn formadas por barreras fsicas, qumicas y celulares. 1.2. Las barreras fsicas estn formadas por la piel, el tracto gastrointestinal y el tracto

respiratorio, las cuales cuentan con epitelios y sustancias qumicas contra infecciones. 1.3. Los epitelios cuentan con clulas especializadas y produccin de pptidos con poder

bactericida. 1.4. Mayores detalles de este punto son revisados en el Documento N 1 proporcionado por la

asignatura.

2. Principales componentes celulares

2.1. Clulas fagocticas (Fagocitos) 2.1.1. La respuesta inmunitaria innata es ejecutada principalmente por las clulas fagocticas

(principalmente como los macrfagos y neutrfilos), primero a travs del reconocimiento del patgeno y luego por el proceso de fagocitosis.

2.1.2. Los neutrfilos, pertenecen a un grupo de leucocitos (glbulos blancos) conocidos como Polimorfonucleares (PMNs) debido a la forma de su ncleo, son abundantes en la sangre, y su nmero se incrementa rpida y principalmente frente a infecciones bacterianas y por hongos.

2.1.3. Los neutrfilos pueden fagocitar abundantes microbios en la sangre o cuando se extravasan (es decir cuando salen de los vasos sanguneos o circulacin) hacia los tejidos, muriendo a las pocas horas.

2.1.4. Los macrfagos son el estadio maduro de los monocitos sanguneos, cuando estos salen de la circulacin, y se localizan y especializan en diferentes tejidos, por eso tambin se les conoce como sistema fagocito mononuclear.

2.1.5. Los macrfagos a diferencia de los Neutrfilos, sobreviven en los tejidos por largos periodos.

2.1.6. Ambos tipos celulares derivan de una clula madre (stem cell) en la mdula sea. 2.1.7. Ambos tipos celulares pueden extravasarse porque al igual que el endotelio vascular

(cara interna de los vasos) pueden expresar en sus superficies celulares molculas de adhesin (adhesinas, selectinas) complementarias en procesos inflamatorios.

2.1.8. Los microbios presentan protenas que inician seales de activacin en varias clulas del cuerpo, las cuales a su vez liberan sustancias llamadas quimiocinas (o quimioatrayentes) para atraer a los fagocitos y ubicar a los microbios.

2.1.9. Los macrfagos liberan sustancias de comunicacin celular (citocinas) que pueden activar a otras clulas defensivas.

2.1.10. Reconocimiento de patgenos 2.1.10.1. Los fagocitos no pueden reconocer un tipo especfico de microbio invasor; pero si

son capaces de reconocer esquemas moleculares repetidos que son comunes en varios tipos de patgenos. Estas conformaciones moleculares comunes son conocidas como Patrones Moleculares Asociados a Patgenos o PAMPs (del ingles pathogen-associated molecular patterns) y existen varios tipos de PAMPs actualmente descritos.

2.1.10.2. Los PAMPs pueden ser reconocidos por receptores especficos presentes en la superficie de los fagocitos, llamados Receptores de Reconocimiento de Patrones o PRRs (del ingles pattern-recognition receptors).

2.1.10.3. Existen varios tipos de PRRs; pero los ms estudiados son los llamados TLRs (del ingles Toll Like Receptors)

2.1.11. Fagocitosis

2.1.11.1. La fagocitosis se caracterizada por la ingestin y digestin de partculas extraas tales como virus, bacterias y parsitos, e incluso partculas inertes.

2.1.11.2. La fagocitosis es el proceso en el cual el fagocito extiende su membrana plasmtica alrededor del microbio que ha reconocido a travs de sus PRRs,

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englobndolo y luego internalizndolo hacia el citosol formando una vescula llamada fagosoma. Luego el fagosoma se fusiona con el lisosoma (vescula rica en enzimas) formando el fagolisosoma.

2.1.11.3. Entre las principales enzimas del fagolisosoma tenemos: La fagocito-oxidasa transforma el oxigeno molecular en Intermediarios

Reactivos de Oxigeno o ROI, tales como el anin superxido y radicales libres, que son txicos para los microbios.

La oxido nitrico sintetasa o NOS cataliza la conversin de la arginina a oxido ntrico, que es txico para los microbios.

Las proteasas lisosomales rompen protenas microbianas. Los macrfagos secretan tambin componentes del complemento, que son un

conjunto de protenas que se encuentran en la sangre y que en combinacin con los anticuerpos tienen la capacidad de alterar la estructura normal de las membranas y en esa forma destruir a inactivar las clulas correspondientes, por ejemplo bacterias.

2.2. Clulas Asesinas Naturales o Natural Killer (NK) 2.2.1. Son un tipo de linfocitos que carecen de receptores de reconocimiento especfico para

antgenos, a diferencia de los linfocitos T y B. 2.2.2. Representan el 10% de los linfocitos sanguneos y de tejidos linfoides perifricos, y al

igual que las anteriores pueden extravasarse en casos de inflamacin. 2.2.3. Contiene abundantes grnulos citoplsmicos y presentan molculas de superficie

propias distintas a los linfocitos. 2.2.4. Actan contra microbios intracelulares eliminando las clulas infectadas y produciendo

citocinas (como el IFN-) de activacin para el macrfago. 2.2.5. Durante la inmunidad innata, las NK reconocen a las clulas infectadas a travs de su

receptor de activacin e inician su ataque. Sin embargo, durante la inmunidad adaptativa estas clulas son inhibidas de atacar, debido a que las clulas infectadas expresan abundantes molculas MHC tipo I, que inhiben el receptor de activacin de NK.

2.2.6. Despus de la activacin del receptor de activacin, las NK inician la liberacin de grnulos de perforina y enzimas llamadas granzimas B. Las perforinas generan hoyos en la membrana de las clulas infectadas dejando pasar a las granzimas B, que inician seales de apoptosis (conocido tambin como muerte celular programada) en el interior de la clula atacada.

2.2.7. Algunas veces las NK inician la apoptosis de la clula infectada a travs de molcula de superficie Fas Ligando (FasL) que entra en contacto con la molcula Fas de la clula infectada.

3. Principales componentes moleculares

3.1. Sistema del Complemento 3.1.1. Es un conjunto de protenas proteolticas plasmticas que son activadas por la

membrana de los microorganismos y promueven su destruccin e inflamacin. 3.1.2. Esta formado por 9 (nueve) componentes bsicos denominados desde C1 hasta C9. 3.1.3. Su activacin se inicia secuencialmente, es decir primero una, despus otra, y as

sucesivamente, razn por la cual se habla de la cascada del complemento. 3.1.4. Actan tanto en la inmunidad innata como adaptativa. 3.1.5. Existen 3 vas de activacin del complemento, con vas de activacin diferente; pero las

tres convergen en una va comn para la convertasa de C5 (enzima que corta la molcula C5 en dos partes).

3.1.6. Durante la inmunidad innata se activa por dos vas: La va Alternativa y la va de las Lectinas.

3.1.7. La va de las lectinas se activa cuando la protena MBL (del ingles Mannosa Binding Lectin) de las clulas humanas se une a los residuos terminales de manosa de las glicoprotenas presentes en la superficie celular de los microbios.

3.1.8. La va Alternativa se activa cuando algunas protenas del complemento se unen a carbohidratos de los microorganismos, tales como el LPS de la pared bacteriana.

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3.1.9. Durante la activacin del complemento se generan varios productos que median las funciones de la inmunidad innata, tales como: C3b ( favorece la fagocitosis proceso llamado opsonizacin) C3a, C4a, C5a (favorecen la liberacin de mediadores Inflamatorios, conocidas

como anafilotoxinas) C5a (Actan como sustancias quimioatrayentes de neutrfilos) C5b C9 MAC (Generan hoyos en la superficie del microbio)

3.1.10. El Sistema del Complemento ser tratado con ms detalle en el Documento N 6.

3.2. Citocinas 3.2.1. Las citocinas son molculas proteicas responsables de la comunicacin intercelular

(entre clula y clula) y la regulacin de la fase efectora de la respuesta inmune innata y adaptativa.

3.2.2. Las principales citocinas de la inmunidad innata son: IFN-I (Interfern tipo I o Interfern alfa o beta), IL-15, IL-12, TNF-, IL-1, IL-6, IL-10, y varias quimiocinas (QQ) entre otras. Las funciones de estas citocinas estn sealadas en el cuadro N 1.

Cuadro N 1. Funciones de las Citocinas de La Inmunidad Innata.

3.2.3. El IFN I, conocido tambin como IFN- e IFN-, es la principal citosina de defensa durante la inmunidad innata. Esta citocina pude prevenir directamente la infeccin viral de clulas vecinas no infectadas, a travs de la activacin de mecanismos intracelulares de bloqueo de la replicacin viral.

3.2.4. La fiebre es parte de la respuesta de fase aguda de la infeccin. Esta fase aguda es iniciada por la liberacin de IL-1, IL-6 y TNF. El aumento de temperatura corporal disminuye la replicacin de virus y bacterias. Estas citocinas promueven la produccin de otras protenas plasmticas de fase aguda, como C3, C4 y PCR.

3.2.5. La respuesta temprana frente a una infeccin se conoce como respuesta de fase aguda.

3.3. Otras protenas plasmticas 3.3.1. Adems del Complemento, varias protenas circulantes estn asociadas a la defensa

contra infecciones en la inmunidad innata.

FUENTE CELULAR CELULA DIANA EFECTOS

IFN I (): FMN, otros. ():Fibroblastos,ot. Todas.

Clulas NK Estado antiviral, expresin de MHC I Activacin

IL-15 FMN, otros. Clulas NK y LT Proliferacin.

IL-12 FMN, Dendriticas Clulas NK y LT Sntesis de IFN-, funcin citocida, diferenciacin de LT CD4+

TNF FMN, LT

Neutrfilo C. endotelial Hipotlamo

Hgado Msculo, grasa

Activacin (inflamacin) Activacin (inflamacin Coagulacin) Fiebre Reactante de fase aguda (amiloide srico A) Catabolismo (caquexia)

IL-1 FMN, otros

Timocito C. endotelial Hipotlamo

Hgado Musculo

Coestimulacin (in vitro) Activacin (inflamacin Coagulacin) Fiebre Reactate de fase aguda (amiloide srico A) Catabolismo (caquexia)

IL-6 FMN, clulas endoteliales, LT

LB maduro Hgado

Crecimiento Reactantes de fase aguda (fibringeno)

QQ FMN, C. endotel, fibrob, LT, plaquet Leucocitos Quimiotaxis, quimioquinesis, adhesin, activacin.

IL-10 FMN, LT FMN LB Inhibicin Activacin

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3.3.2. La protena MBL reconoce carbohidratos microbianos puede unirse a la superficie de microbios para facilitar y aumentar la fagocitosis (opsonizacin) o activar la va de las Lectinas.

3.3.3. La protena surfactante pulmonar protege las vas areas de agentes infecciosos. 3.3.4. La protena C Reactiva (PCR) se une a los fosfolpidos en la superficie de los

microbios, facilitando la fagocitosis por macrfagos que presentan receptores para PCR. Tambin puede activar la va de las Lectinas del complemento y aumenta dramticamente durante la inflamacin por accin del TNF. La PCR, tiene valor clnico como protena de fase aguda.

3.3.5. Otras protenas de fase aguda tambin participan en la inmunidad innata, tales como: Proteasas plasmticas (cininas y protenas de la coagulacin), mediadores lipdicos (prostaglandinas, leucotrienos) y xido ntrico.

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ACTIVIDADES DE APRENDIZAJE SESIN 2

Las siguientes actividades de aprendizaje sern desarrolladas y presentadas en grupo durante la siguiente clase (sesin terica del 24 y 25 de agosto) de acuerdo a las instrucciones descritas en la GUIA DE ACTIVIDADES DE APRENDIZAJE publicada por la Asignatura.

ACTIVIDAD 1:

Investigue y responda las siguientes interrogantes consultando diferentes fuentes de informacin biomdica. Luego prepare un informe escrito y una presentacin oral en Power point.

1. Confeccionar un mapa conceptual de los componentes de la inmunidad innata y sus mecanismos de activacin frente a patgenos

2. Con ayuda de un esquema describa el proceso de fagocitosis. 3. Investigue las diferencias entre la va de las Lectinas y las va Alternativa del

complemento. 4. Haga un esquema y explique el mecanismo de accin del IFN tipo I en la inmunidad

innata. 5. Con ayuda de esquemas explique Cul es el origen de los TLR? Mencione 4 ejemplos

de TLRs y sus respectivos PAMPS en la inmunidad innata. 6. Explique el mecanismo de ataque de las clulas NK

ACTIVIDAD 2:

Durante la clase se realizarn actividades de debate grupal de temas propuestos por el docente, los cuales debern ser entregados en forma escrita en el tiempo indicado por el docente. A cada grupo se le entregar una ficha de Co-Evaluacin que deber ser entregada junto con el trabajo escrito.

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ASIGNATURA DE INMUNOLOGA BSICA 2007 Facultad de Medicina de la Universidad de San Martn de Porres.

Documento N 3

Unidad I: Bases de la inmunidad innata y adaptativa. Sesin terica: Presentacin del antgeno e Inmunidad adaptativa Contenido: Introduccin. Organizacin y funciones de la Inmunidad Adaptativa. Principales componentes celulares y moleculares. Clulas presentadoras de antgeno. Molculas MHC clase I y clase II. Mecanismos de presentacin del antgeno. Antgenos y tipos de antgeno.

Redaccin: Prof. Adriana Paredes A. Profesor responsable de la sesin: Prof. Adriana Paredes A.

Objetivo de la Sesin: Identificar los principales componentes celulares y moleculares que participan en la presentacin del antgeno, analizando el proceso molecular de la presentacin del antgeno, a fin de reconocer su importancia en la activacin efectiva de la inmunidad adaptativa contra los patgenos.

I. Introduccin.

1. La inmunidad innata es la primera lnea de defensa del cuerpo contra infecciones causadas por microorganismos, y recibe este nombre gracias a que sus mecanismos de defensa siempre estn presentes y listos para reconocer y eliminar a los microbios invasores o clulas que han sido daadas por microbios.

2. Sin embargo, cuando la inmunidad innata no es suficiente para eliminar al agente agresor, existe una segunda lnea de defensa mucho mas especializada y que recibe el nombre de inmunidad adaptativa, puesto que se desarrolla como una respuesta especfica frente a la infeccin.

3. Los mecanismos de la respuesta inmunitaria innata y adaptativa forman un sistema integrado de defensa en el cuerpo, donde existe una cooperacin funcional de sus componentes celulares y moleculares.

4. El nexo entre la inmunidad innata y adaptativa es la presentacin del antgeno a los linfocitos T por parte de las clulas presentadoras de antgeno o APC (del ingles antigen presenting cells).

II. Clulas presentadoras de Antgeno (APC) y Restriccin por MHC

1. Las APC son clulas que tiene la capacidad de reconocer, capturar y procesar antgenos para presentarlos eficientemente a los linfocitos T (LT).

2. Las APC siempre presentan antgenos unidos a molculas MHC (Complejo Mayor de Histocompatibilidad, del ingles Major histocompatibility complex) que ellas mismas sintetizan, y esto debido a que los linfocitos solo reconocen y reaccionar contra antgenos peptdicos extraos unidos a stas molculas MHC propias.

3. Las molculas MHC son protenas integrales de la membrana celular. y pueden ser de clase I o de clase II segn su estructura molecular.

4. Antgenos que no estn unidos a molculas MHC propias no son reconocidos por linfocitos. Solo los linfocitos T cooperadores pueden reconocer antgenos unidos a MHC clase II. Y solo los linfocitos T citotxicos pueden reconocer antgenos unidos a MHC clase I. A estos eventos se les denomina restriccin por MHC.

5. Solo las APC profesionales pueden expresar molculas MHC de clase II unidas al antgeno y activar eficazmente a linfocitos T cooperadores vrgenes.

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6. Por otro lado, a pesar que la mayora de las clulas nucleadas del cuerpo pueden expresar molculas MHC de clase I unidas al antgeno; solo las APC profesionales pueden expresar molculas MHC de clase I unidas al antgeno y activar eficazmente a linfocitos T citotxicos vrgenes.

7. Las APC profesionales son los macrfagos, los linfocitos B y principalmente las clulas dendrticas (CD), debido a su capacidad para capturar y presentar eficazmente antgenos peptdicos a los linfocitos T vrgenes.

III. Fases de la Presentacin del Antgeno

1. Captura y reconocimiento del antgeno por las APC 1.1. Las principales vas de ingreso para los microorganismos son: La piel, el tracto

gastrointestinal y el tracto respiratorio. La infeccin a travs de picaduras de insectos vectores es menos frecuente.

1.2. Los epitelios contienen poblaciones de APC que pertenecen al linaje de las clulas dendrticas, las cuales tambin estn presentes en reas ricas de Linfocitos T en los rganos linfoides perifricos.

1.3. Inicialmente, las APC detectan y reconocen PAMPs del microorganismo extrao a travs de sus receptores PRR (TLR). Revisar documento N 2.

1.4. Luego, los antgenos particulados son capturados por fagocitosis y los antgenos solubles por pinocitosis.

1.5. En presencia de los microorganismos en los tejidos, las clulas epiteliales y macrfagos responden produciendo citocinas, tales como factor de necrosis tumoral (TNF) e interleucina 1 (IL-1), las cuales van a favorecer la migracin de la clula dendrtica inmadura hacia los ganglios linfticos.

1.6. Durante la migracin, la clula dendrtica termina de madurar y adquiere las condiciones adecuadas para actuar como APC, aumentando la expresin de molculas MHC e inician la expresin de molculas co-estimuladoras.

1.7. En general los antgenos son transportados y concentrados en los ganglios linfticos, en reas ricas en linfocitos T, para favorecer el encuentro con los mismos.

1.8. La presentacin del antgeno por las diferentes APC tiene caractersticas particulares:

1.8.1. Clulas Dendrticas: Son las principales APCs para la activacin de linfocitos T vrgenes. Adems de iniciar la respuesta, dependiendo del tipo de CD, tambin pueden influenciar la naturaleza de la misma, estimulando diferentes tipos de respuestas efectoras o en algunos casos inhibiendo al LT.

1.8.2. Macrfagos: Son clulas que fagocitan activamente microbios. Despus de presentar a los antgenos microbianos al LT, el linfocito activar al macrfagos para aumentar su poder destructivo en la eliminacin efectiva del microorganismo.

1.8.3. Linfocito B: Usa su receptor de antgeno BCR (del ingles B cell receptor) para reconocer e internalizar antgenos proteicos y luego presentarlos al linfocito T. Este proceso es importante para el desarrollo de la respuesta humoral.

2. La Estructura y Funcin de las Molculas MHC 2.1. Las molculas MHC son protenas de membrana que utilizan las APC para presentan

antgenos (pptidos) a los linfocitos T, debido a que los linfocitos T pueden reconocer esta molculas MHC.

2.2. El MHC, es una regin de genes altamente polimrficos (variable), cuyos productos se expresan en la superficie celular de todos los mamferos.

2.3. En el humano, el MHC es conocido como sistema Antgeno Leucocitario Humano o HLA (del ingles Human Leukocyte Antigen).

2.4. La funcin principal de las molculas MHC, es unir antgenos (pptidos extraos), para formar complejos pptido-MHC que puedan ser reconocidos por los linfocitos T a travs de sus receptores para antgeno o TCR (del ingles T cell receptor)

2.5. Los genes del MHC codifican dos tipos de protenas: Molculas clase I y molculas clase II, cuya estructura general es muy semejante, pero difieren en las sub-unidades que las conforman.

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2.6. La molcula Clase I: 2.6.1. Esta conformada por una cadena (alfa), unida no covalentemente a una protena

llamada 2-microglobulina (esta protena no es codificada por los genes MHC). 2.6.2. La cadena esta organizada en tres regiones o dominios: 1, 2, y 3. 2.6.3. Los dominios 1 y 2 forman una hendidura o bolsillo para la unin y presentacin del

antgeno. 2.6.4. El tamao de la hendidura permite la unin de fragmentos proteicos de 8-11

aminocidos (permitiendo as la unin nicamente de pptidos lineales y no de protenas globulares o nativas).

2.6.5. La base de la hendidura sirve para la unin al antgeno, y los lados y superficie para establecer la unin al TCR y presentar al antgeno.

2.6.6. Las regiones polimrficas de la molcula MHC (las que difieren entre las diferentes molculas MHC individuales), se encuentran localizadas en los dominios 1 y 2 de la cadena . Lo que da lugar a la variabilidad de la regin de unin al pptido e incrementa la posibilidad de reconocer un mayor nmero antgenos.

2.6.7. El dominio 3 es el que se encuentra insertado a la membrana plasmtica. Es invariante, y constituye el lugar de unin para el co-receptor CD8 del linfocito T.

2.6.8. La activacin del linfocito T requiere del reconocimiento del antgeno peptdico (unido a una molcula MHC) a travs de su TCR y simultneamente el reconocimiento de la molcula MHC por su co-receptor.

2.6.9. Los linfocitos T CD8+, solo reconocen pptidos asociados a molculas MHC clase I, que permiten la unin de su co-receptor.

2.7. La molcula Clase II: 2.7.1. Esta conformada por dos tipos de cadenas denominadas: cadena (alfa) y cadena

(beta). 2.7.2. Cada cadena se encuentra organizada en dos regiones o dominios: 1, 2, y 1, 2. 2.7.3. Los dominios 1 y 1 constituyen los dominios polimrficos, e interactan para formar

la hendidura o bolsillo para la unin y presentacin del antgeno. 2.7.4. El tamao de la hendidura permite la unin de fragmentos proteicos de 10-30

aminocidos. 2.7.5. Las regiones no polimrficas de la molcula MHC (invariantes) las constituyen los

dominios 2 y 2, que se encuentran insertados a la membrana plasmtica. 2.7.6. El dominio 2 expresa el lugar de unin para el co-receptor CD4 del linfocito T. 2.7.7. Los linfocitos T CD4+, solo reconocen pptidos asociados a molculas MHC clase II,

ya que la molcula CD4 se une nicamente a molculas MHC clase II.

2.8. Las molculas clase I son expresadas en todas las clulas nucleadas, mientras que las molculas clase II nicamente en las APC profesionales (clulas dendrticas, macrfagos y linfocitos B).

2.9. Cada molcula MHC puede presentar solo un pptido a la vez, ya que tiene una nica hendidura o bolsillo de unin para el antgeno.

2.10. Sin embargo, cada molcula de MHC es capaz de presentar muchos pptidos diferentes. Se dice que tiene una amplia especificidad para la unin a pptidos: cada molcula puede unir muchos, pero no todos los posibles pptidos.

2.11. Las molculas MHC se unen solo a pptidos y no a otra clase de antgenos. Esta es la razn por la cual los linfocitos CD4+ y CD8+ solo reconocen y responden a antgenos proteicos.

2.12. Las molculas MHC se unen al pptido durante su biosntesis y ensamblaje en el interior de la clula. De esta forma las molculas MHC podrn unir pptidos de microbios que estn en el interior de las clulas.

2.13. Las molculas MHC I adquieren los pptidos de protenas citoslicas y molculas de clase II de protenas en vesculas intracelulares.

3. Procesamiento del Antgeno 3.1. En funcin de las caractersticas del antgeno a ser procesado (intracelular o extracelular),

existen dos vas para el procesamiento del antgeno, cada una de ellas con sus propios requerimientos.

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3.2. Las APC profesionales toman las protenas antignicas extracelulares presentes en patgenos extracelulares y las internalizan en vesculas, luego estas protenas son procesadas y asociadas a molculas MHC clase II.

3.3. Por otro lado, las protenas antignicas intracelulares presentes en el citosol de las APC, y en general de todas las clulas nucleadas, son procesadas y asociadas a molculas MHC clase I; pero solo las APC pueden presentar estos antgenos eficientemente.

3.4. Procesamiento de antgenos extracelulares asociados a molculas MHC clase II: 3.4.1. Las APC pueden internalizar microorganismos extracelulares o protenas microbianas

por varios mecanismos: Por unin a receptores especficos para productos microbianos, por unin a receptores que reconocen anticuerpos o productos de activacin del complemento unidos a los microbios, por fagocitosis o pinocitosis sin reconocimiento especfico, o en el caso del linfocito B, por reconocimiento de antgenos a travs de su BCR.

3.4.2. Despus que la APC internaliza los productos microbianos, estos van a permanecer en vesculas intracelulares llamadas endosomas o fagosomas, que luego se fusionan con los lisosomas (vesculas con alto contenido de enzimas proteolticas) formando endolisosomas o fagolisosomas, donde las protenas antignicas son fraccionadas en muchos pptidos, con diferentes secuencias de aminocidos y longitud variada.

3.4.3. Las APCs, constantemente sintetizan molculas MHC clase II en el retculo endoplsmico (RE).

3.4.4. Cada molcula de MHC clase II recin sintetizada esta unida a una protena llamada cadena invariante, la cual contiene una secuencia CLIP (pptido de la cadena invariante clase II), que se une fuertemente a la hendidura de unin al pptido de la molcula clase II manteniendola bloqueada.

3.4.5. Esta molcula MHC de clase II bloqueada comienza su transporte hacia la superficie celular en una vescula exoctica, la cual luego se fusiona a una vescula endosmica que contiene los fragmentos peptdicos derivados de las protenas extracelulares procesadas.

3.4.6. En la misma vescula endosmica se encuentra una protena llamada HLA-DM, cuya funcin es remover la secuencia CLIP de la molcula clase II, dejando disponible la hendidura para aceptar algn pptido.

3.4.7. Si la molcula clase II es capaz de unir algn pptido de forma especfica, el complejo se hace estable y es expresado en la superficie celular.

3.4.8. Si la molcula clase II no es capaz de unir algn pptido, el complejo se hace inestable y es degradado por las proteasas presentes en el endosoma.

3.4.9. Los pptidos derivados del antgeno, capaces de estimular una respuesta en el organismo, se dicen que son epitopes inmunodominantes del antgeno.

3.5. Procesamiento de antgenos citoslicos asociados a molculas MHC clase I: 3.5.1. Las protenas antignicas pueden ser producidas en el citoplasma por clulas

infectadas por virus, por microbios fagocitados que han logrado escapar de las vesculas hacia el citoplasma y a partir de productos de clulas transformadas o mutadas.

3.5.2. Estas protenas son marcadas para su destruccin por proteolisis por unin a un pptido llamado ubiquitina.

3.5.3. Luego pasan a travs de proteosoma donde las protenas marcadas son degradadas por enzimas proteolticas. Los proteosomas cortan (o clivan) los pptidos antignicos de tamao y secuencia adecuada para su unin con molculas MHC clase I que estn en el interior del RE.

3.5.4. Estos pptidos cortados (clivados) pasan al interior del RE a travs de molculas TAP (molculas transportadoras asociadas al procesamiento del antgeno).

3.5.5. En el interior del RE, las molculas MHC clase I se encuentran adheridas dbilmente a la cara interna del las TAPs. De modo que cuando entran los pptidos antgenos se pueden unir a estas molculas MHC clases I, liberndolas del TAP.

3.5.6. Slo los pptidos antignicos con cierta conformacin estructural pueden unirse de manera estable a las molculas MHC clase I formando un complejo pptido- MHC I., y ser luego este complejo es trasportado por vesculas exocticas a la membrana externa de la clula.

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3.5.7. Durante su viaje a la membrana externa, estos complejos pueden ser interceptados por endosomas, pero debido a la estabilidad del complejo ya no es degradado por enzimas del endosoma.

4. Seales Coestimulatorias para la Presentacin del Antgeno (Seal 2) 4.1. La presentacin de pptidos antignicos unidos a molculas MHC, tambin se conoce

como seal 1 para la activacin de linfocitos. 4.2. Pero, las APC no solo presentan pptidos antignicos unidos a molculas MHC, sino que

adems expresan molculas secundarias (llamadas seales secundarias o seales 2) que ayudan a la activacin eficaz del antgeno por parte del linfocito T.

4.3. Solo cuando ambas seales se dan simultneamente se puede hablar de un reconocimiento y activacin eficaz de linfocito T.

4.4. Las molculas de seal 2 son inducidas durante la inmunidad innata por diferentes sustancias microbianas, y son de dos tipos: Molculas Coestimulatorias y Citocinas.

4.5. Ejemplo: Los microbios, o el IFN- producido por NK, estimulan a las clulas dendrticas y macrfagos a producir 2 tipos de seales secundarias para activar linfocitos:

4.5.1. La seal secundaria inicial es la expresin de molculas coestimulatorias (como la molcula B7) que se unirn a receptores especficos de la membrana de un linfocito T virgen (CD28) durante la presentacin del antgeno.

4.5.2. Y la seal secundaria siguiente es la secrecin de IL-12 por la misma APC, la cual estimula al linfocito T virgen a diferenciarse en linfocito activado de inmunidad adaptativa. Esta segunda seal o secrecin de citocinas, es considerada por algunos inmunlogos como la seal 3 durante la presentacin del antgeno.

IV. Organizacin de la Inmunidad Adaptativa 1. La inmunidad adaptativa se clasifica en dos tipos: Inmunidad humoral e inmunidad celular,

segn el componente que participa en la respuesta inmunitaria. 2. La inmunidad humoral, se caracteriza por la participacin de los linfocitos B y los

anticuerpos. Los anticuerpos son producidos por las clulas plasmticas (plasmocitos), las cuales son clulas diferenciadas a partir de linfocitos B activados.

3. La inmunidad celular, se caracteriza por la participacin de los linfocitos T. 4. En ambos tipos de respuestas se producen y se liberan abundantes citocinas. Unas

favorecen la inmunidad humoral y otras la inmunidad celular. 5. Existen varios tipos de linfocitos que participan en la respuesta inmunitaria, tales como

linfocitos T, linfocitos B y NK.

V. Principales componentes de la inmunidad humoral 1. Los linfocitos B y los anticuerpos son los principales componentes de la inmunidad

humoral. 2. Los linfocitos B se originan de clulas precursoras linfoides, las cuales a su vez se

originaron por diferenciacin de la stem cell pluripotencial en la mdula sea. 3. Las clulas B inmaduras que salen a la circulacin completan su maduracin en los

rganos linfoides perifricos. 4. Los linfocitos B presentan receptores especficos para el antgeno denominados

Receptores del Linfocito B o BCR (del ingls B cell receptor). 5. Cuando estas clulas reconocen especficamente algn antgeno, se activan, proliferan y

se diferencian en clulas plasmticas capaces de producir anticuerpos.

VI. Principales componentes de la inmunidad Celular 1. Los Linfocitos T y las citocinas producidas por los mismos, constituyen los principales

componentes de la inmunidad celular. 2. Los linfocitos T se originan de clulas precursoras linfoides, las cuales a su vez se

originaron por diferenciacin de la stem cell pluripotencial en la mdula sea, al igual que el linfocito B.

3. Las clulas T inmaduras que salen a la circulacin completan su maduracin en el Timo (por eso reciben el nombre de linfocitos T).

4. Los linfocitos T se dividen en dos poblaciones funcionalmente distintas: Los linfocitos T cooperadores o ayudadores y los Linfocitos T citotxicos o citolticos.

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5. Los linfocitos T estn dotados de receptores especficos para el antgeno, denominados Receptores del Linfocito T o TCR (del ingls T cell receptor).

6. Durante la respuesta inmunitaria, los linfocitos T cooperadores activan a otros tipos celulares a travs de la liberacin de citocinas, mientras que los linfocitos T citotxicas directamente eliminan clulas infectadas o daadas.

7. Los linfocitos T cooperadores expresan en la superficie de la membrana celular la molcula CD4, por eso tambin se les conoce como Linfocitos T CD4+. Mientras que los linfocitos T citotxicos expresan en la superficie de la membrana celular la molcula CD8, por eso tambin se les conoce como Linfocitos T CD8+.

VII. Caractersticas de la Respuesta Inmunolgica Adaptativa 21. Es especfica, porque que es capaz de reconocer y distinguir especficamente diferentes

antgenos y diferentes partes de un mismo antgeno. 22. Posee una gran diversidad de respuesta, porque potencialmente varias clonas de

linfocitos son capaces de reconocer una gran diversidad de antgenos a travs de sus receptores para antgenos, y reaccionar contra ellos.

23. Presenta memoria inmunolgica, porque despus de la primera exposicin frente a un determinado antgeno se forman linfocitos de memoria, los cuales frente a segundas exposiciones con el mismo antgeno lo reconocern en forma ms rpida, ms potente y duradera, aumentando su capacidad defensiva contra las mismas.

24. Es especializada, porque responde de forma diferente para cada tipo de patgeno. 25. Es autolimitada, porque es capaz de regularse a si misma, es decir que la respuesta

disminuye con el tiempo cuando el antgeno se ha controlado o eliminado. 26. Reconoce lo propio de lo no-propio, y en normalmente no reacciona frente a

molculas o antgenos del mismo individuo (autotolerancia); pero es capaz de reaccionar contra molculas que son reconocidas como peligrosas sean propias o no propias.

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ACTIVIDADES DE APRENDIZAJE SESIN 3

Las siguientes actividades de aprendizaje sern desarrolladas y presentadas en grupo durante la siguiente clase (sesin terica del 31 de agosto y 01 de setiembre) de acuerdo a las instrucciones descritas en la GUIA DE ACTIVIDADES DE APRENDIZAJE publicada por la Asignatura.

ACTIVIDAD 1:

Investigue y responda las siguientes interrogantes consultando diferentes fuentes de informacin biomdica. Luego prepare un informe escrito y una presentacin oral en Power point.

6. Usando un esquema o dibujo explique Qu es el Sistema Mayor de Histocompatibilidad? Y Cul es su relacin con el Sistema HLA?

7. Con ayuda de un dibujo o esquema responda qu clulas son APC profesionales? Y Por qu son importantes en la respuesta inmunitaria adaptativa?

8. Usando un esquema explique las etapas principales en la presentacin del antgeno. 9. Usando un esquema, describa la secuencia de eventos moleculares para el

procesamiento de antgenos extracelulares asociados a molculas MHC clase II. 10. Usando un esquema, describa la secuencia de eventos moleculares para el

procesamiento de antgenos intracelulares asociados a molculas MHC clase I. 11. Investigue En que partes del cuerpo se da la presentacin del antgeno? Y explique

Por qu el sistema inmune elige estos lugares como estrategia?

ACTIVIDAD 2:

Durante la clase se realizarn actividades de debate grupal de temas propuestos por el docente, los cuales debern ser entregados en forma escrita en el tiempo indicado por el docente. A cada grupo se le entregar una ficha de Co-Evaluacin que deber ser entregada junto con el trabajo escrito.

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ASIGNATURA DE INMUNOLOGA BSICA 2007 Facultad de Medicina de la Universidad de San Martn de Porres.

Documento N 4

Unidad I: Bases de la inmunidad innata y adaptativa. Sesin terica: Linfocitos T y Citocinas: Reconocimiento del antgeno y activacin de la inmunidad adaptativa. Contenido: Introduccin. Tipos de linfocitos y sus funciones. Molculas CD4+ y CD8+. Receptor TCR. Mecanismos de activacin y reconocimiento del antgeno. Citocinas: nomenclatura, funciones en la inmunidad adaptativa, citocinas de respuesta Th1 y Th2.

Redaccin: Prof. Miguel Marzal M, Prof. Adriana Paredes A. Profesor responsable de la sesin: Prof. Miguel Marzal M.

Objetivo de la Sesin: Identificar los principales componentes moleculares del reconocimiento del antgeno por linfocitos T, analizando los mecanismos de activacin durante este proceso, a fin de reconocer su importancia en la activacin efectiva de la inmunidad adaptativa contra los patgenos.

I. Introduccin.

1. El nexo entre la inmunidad innata y adaptativa es la presentacin del antgeno a los linfocitos T por parte de las clulas presentadoras de antgeno o APC (del ingles antigen presenting cells).

2. La inmunidad adaptativa se inicia con el reconocimiento del antgeno por parte del Linfocito T a travs de su receptor para antgeno, el cual tambin recibe el nombre de Receptor de Clula T o TCR (del ingles T cell receptor).

3. Tanto la presentacin del antgeno como el reconocimiento del antgeno ocurren preferentemente en los rganos linfoides perifricos, como el ganglio linftico o el bazo, a donde llegan abundantes antgenos y clulas APCs a travs de la linfa de los tejidos o de la sangre, respectivamente.

II. Tipos de linfocitos T : Origen y maduracin

1. Los Linfocitos T se originan en la mdula sea (MO) a partir de clulas madres o stem cells, las cuales se diferenciarn primero en clulas progenitoras linfoides, y despus en linfocitos inmaduros pro-T.

2. Los linfocitos inmaduros pro-T abandonan la MO y entran a circulacin sangunea, y por esta va pueden llegar al Timo donde completarn su maduracin. Estos linfocitos se caracterizan porque no presentan TCR, ni expresan molculas CD4 o CD8 (es decir son triple negativos TRC- CD4- CD8-).

3. Al proceso de maduracin del linfocito T en el Timo tambin se le llama educacin tmica o seleccin tmica, debido a que en este rgano los linfocitos T maduran y se diferencian en linfocitos T colaboradores o linfocitos T citotxicos, y adquieren un TCR capaz de reconocer antgenos propios de extraos.

4. En el timo se encuentran abundantes clulas nodrizas, llamadas as porque ayudarn a los linfocitos a madurar y diferenciarse.

5. Durante este proceso de maduracin en el Timo, el linfocito T sufre cambios en su estructura, tales como: Recombinacin somtica y expresin de genes del TCR, proliferacin, seleccin tmica y adquisicin de fenotipo de madurez y capacidades funcionales.

6. Cuando el linfocito pro-T entra en la corteza del Timo se diferencia en: 6.1. Primero se diferencia en linfocito pre-T, que se caracteriza porque empieza a recombinar

sus genes de TCR (conocido como receptor pre-T)

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6.2. Luego se diferencia en Linfocito T CD4+ CD8+ TCR+, que se caracterizan porque expresan simultneamente las molculas CD4 y CD8 y un TCR . Sin embargo, algunos linfocitos pre-T pueden diferenciarse en linfocitos T con TCR que no expresan molculas CD4 o CD8.

7. Cuando los linfocitos T CD4+CD8+TCR+ entran en la mdula del Timo, sern seleccionados:

7.1. Seleccin positiva: Sobreviven solo aquellos linfocitos cuyas molculas CD y TCR son capaces de reconocen con alta afinidad a molculas propias de MHC clase I o clase II (sin importar que estn o no unidas a antgeno).

7.2. Seleccin negativa: Mueren todos aquellos linfocitos cuyas molculas CD y TCR son capaces de reconocer con alta afinidad a molculas propias de MHC clase I o clase II que se encuentran unidas a antgenos propios. En otras palabras, sobreviven solo aquellos que reconocen con muy baja afinidad a molculas MHC clase I o clase II unidos a antgenos propios.

8. Los linfocitos T que no cumplan con las condiciones de seleccin positiva y negativa son eliminados en el Timo por apoptosis.

9. Al final de la seleccin tmica los linfocitos se encuentran diferenciados y abandonan el Timo como LT maduros vrgenes, que pueden ser:

9.1. LT cooperadores o LT CD4+ TCR+, que pueden reconocer antgenos unidos a MHC clase II. 9.2. LT citotxicos (LTC) o LT CD8+ TCR+, que pueden reconocer antgenos unidos a

MHC clase I.

10. Los LT maduros vrgenes entran a la circulacin y se alojan principalmente en los rganos linfoides perifricos, y solo cuando las APC profesionales les presenten adecuadamente a los antgenos peptdicos, estos dejarn de ser vrgenes y se diferenciarn en LT efectores o activados.

III. Tipos de Linfocitos T

1. Los Linfocitos T se pueden agrupar en diferentes tipos, de acuerdo a su estado de activacin, estructura, funcin y citocinas que producen cuando estn activados.

2. En el siguientes cuadro se resumen estos tipos de linfocitos:

TIPOS DE LINFOCITOS

ACTIVACION ESTRUCTURA DEL TCR FUNCION PRODUCCION DE

CITOCINAS

LT vrgenes

LT efectores

LT

LT

LT cooperadores

LT Citotxicos

LT Memoria

LT Reguladores

Linfocitos TH1

Linfocitos TH2

Linfocitos TH0

IV. Complejo de Reconocimiento del Antgeno (seal 1)

1. Los LT reconocen al antgeno a travs de su Complejo de Reconocimiento del antgeno, conformado por las molculas de reconocimiento del antgeno: TCR, CD4 o CD8, y CD3.

2. El TCR- es el receptor predominante del 95% de los linfocitos T humanos

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3. Estructura y funcin del Complejo de Reconocimiento del Antgeno: 3.1. El TCR- es una molcula proteica heterodimera, conformadas por dos cadenas

polipeptdicas transmembrana, denominadas y ; ambas unidas covalentemente entre s por puentes disulfuro. Cada Cadena esta a su vez constituida por: Dos regiones globulares unidas a carbohidratos (una regin variable (V) amino terminal y una regin constante (C) carboxilo terminal), una regin transmembrana hidrofbica, y una cola citoplasmtica corta.

3.2. La expresin del TCR esta codificada por genes. En la cadena , la regin variable est codificada por los genes V y J, y la regin constante est codificada por el gen C. En la cadena , la regin variable est codificada por los genes V, D y J, y la regin constante est codificada por el gen C.

3.3. Las regiones variables de las cadenas y del TCR- , forman los sitios de unin para el antgeno.

3.4. La recombinacin de los genes de la regin variable hace posible la expresin de un gran nmero de TCR- capaces de reconocer una gran diversidad de antgenos.

3.5. La molcula CD3 es una molcula proteica compleja formada por 4 cadenas polipeptdicas, denominadas , , y .

3.6. Cada una de las cadenas , y presentan una regin extracelular grande, una regin transmembrana con cargas negativas y una cola citoplasmtica que contiene una secuencia conservada ITAM (del ingles Immunoreceptor Tyrosine-Based Activation Motif) rica en Tirosinas. Mientras que la cadena presenta una regin extracelular muy corta, una regin transmembrana con cargas negativas y una cola citoplasmtica larga que contiene tres regiones ITAMs.

3.7. Las cadenas , y forman heterodmeros entre s: - y -; mientras que la cadena forma un homodmero - unidos entre s por puentes disulfuro.

3.8. La molcula CD3 se une al TCR- no covalentemente a travs de cargas inicas en la regin transmembrana.

3.9. Las molculas CD3 son idnticas en todos los LT y su funcin es iniciar la sealizacin intracelular a travs de fosforilacin de las Tirosinas de las regiones ITAMs, razn por la cual las molculas CD3 son llamadas molculas sealizadoras.

3.10. Las molculas CD4 y CD8 son molcula proteicas de transmembrana que se unen a las regiones conservadas de las molculas MHC de clase II y I respectivamente, y ayudan a mantener el contacto y adhesin entre el LT y la APC, y activan seales bioqumicas

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intracelulares importantes para el reconocimiento del antgeno; razones por las cuales a estas molculas tambin se las llama molculas co-receptoras y co-estimuladoras. Revisar el documento N 3.

3.11. La molcula CD4 es un monmero formado por 1 cadena polipeptdica que contiene 4 regiones o dominios extracelulares (D1, D2, D3 y D4) del tipo inmunoglobulina, una regin transmembrana hidrofbica y una cola citoplasmtica larga. Los dominios D1 y D2 se unen a la regin 2 de la MHC II.

3.12. La molcula CD8 es un heterodimero formado por 2 cadenas polipeptdicas, denominadas y unidas entre s por puentes disulfuro. Cada cadena presenta una sola regin o dominio extracelular, una regin transmembrana hidrofbica y una cola citoplasmtica larga. Los dominios extracelulares se unen a la regin 3 de la MHC I.

V. Molculas de Co-estimulacin (Seal 2)

1. La segunda seal para la activacin adecuada de los linfocitos T est dada por molculas co-estimuladoras, que ayudan a la activacin eficaz del antgeno por parte del linfocito T.

2. La seal 1 induce en el LT virgen a la expresin de molculas CD40L (CD40 Ligando) que se unen a las molculas CD40 de la APC activada. Esto aumenta la expresin de B7 y produccin de IL-12 en las APC activadas. Luego estas molculas B7-1 (CD80) y/o B7-2 (CD86) de la APC activada se unirn a las molculas CD28 del LT activado.

3. La principal molcula co-etimuladora para LT es la molcula CD28, que induce seales necesarias que aumentan la respuesta de LT frente al antgeno, incluyendo mayor sobrevivencia, produccin del citocinas como IL-2 y diferenciacin de