INMUNOLOGAde Kuby

Iconos usados en este libro

Pptido antignico Anticuerpo

Receptor de clula T CD3

CD4

MHC clase I

Citocina Receptor de citocina

CD8

MHC clase II

Timocito inmaduro

Clula TH

Clula TC

Clula T citotxica

Clula asesina natural

Clula B

Clula plasmtica

Clula estromtica de la mdula sea

Eritrocito

Plaquetas

Neutrfilo

Basfilo

Eosinfilo

Mastocito

Clula dendrtica MHC clase I

Monocito

Macrfago

Clula presentadora de antgeno MHC clase II

CD8 Clula TC Clula propia alterada Clula B

CD4 Clula TH

INMUNOLOGAde KubySEXTA EDICIN

Thomas J. KindtNational Institutes of Health

Richard A. GoldsbyAmherst College

Barbara A. OsborneUniversity of Massachusetts at Amherst

Traduccin:

Roberto Palacios MartnezUniversidad Autnoma de Baja California

MXICO BOGOT BUENOS AIRES CARACAS GUATEMALA LISBOA MADRID NUEVA YORK SAN JUAN SANTIAGO SAO PAULO AUCKLAND LONDRES MILN MONTREAL NUEVA DELHI SAN FRANCISCO SINGAPUR ST. LOUIS SIDNEY TORONTO

Editor sponsor: Javier de Len Fraga Correccin de estilo: Roberto Palacios Martnez Supervisor de edicin: Camilo Heras Martnez Supervisora de produccin: ngela Salas Caada Composicin y formacin: Ediciones y Recursos Tecnolgicos, S.A. de C.V. Diseo de portada: Impulso Creativo Publicidad y Diseo, S.C.

NOTALa medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirn cambios de la teraputica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosicacin medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparacin de la obra garantizan que la informacin contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha informacin se obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habr que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administracin. Esto es de particular importancia con respecto a frmacos nuevos o de uso no frecuente. Tambin deber consultarse a los laboratorios para recabar informacin sobre los valores normales.

INMUNOLOGA de Kuby Prohibida la reproduccin total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorizacin escrita del editor.

DERECHOS RESERVADOS 2007, respecto a la segunda edicin en espaol por McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V. A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongacin Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegacin lvaro Obregn C. P. 01376, Mxico, D. F. Miembro de la Cmara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. nm. 736 ISBN 13: 978-970-10-6454-2 ISBN 10: 970-10-6454-2 Translated from the sixth english edition of Kuby Immunology Copyright 2007, 2003, 2000, 1997, 1994, 1992 by W.H. Freeman and Company. All Rights Reserved ISBN 13: 978-1-4292-0211-4 ISBN 10: 1-4292-0211-4 1234567890 Impreso en Mxico 09865432107 Printed in Mexico

Comit asesor para la revisin cientfica de la edicin en espaolDra. Alicia del Toro Arreola Doctora en Ciencias Biomdicas, Orientacin en Inmunologa, Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara. Dra. Susana del Toro Arreola Doctora en Ciencias de la Salud, Orientacin Biomdica, Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara. Profesor Investigador Titular C Centro Universitario de Ciencias de la Salud Universidad de Guadalajara. Dra. Trinidad Garca Iglesias Doctora en Inmunologa Centro Universitario en Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara. Profesora de Bioqumica en el Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara. Miembro de Bilogos Colegiados de Jalisco A.C. Dra. Cecilia Magdalena Guilln Vargas Doctora en Inmunologa y Profesora Investigadora Titular A de la Universidad de Guadalajara, Centro Universitario de Ciencias de la Salud, Departamento de Fisiologa. Dra. Ana Molina Ocaa Doctora en Ciencias Biolgicas Investigadora y Docente en la Seccin de Inmunopatologa Experimental e Inmunoqumica de Investigacin, Hospital Ramn y Cajal (Madrid). Investigadora y Docente en el Department of Nutritional Chemistry, School of Medicine, University of Tokushima (Japn). Investigadora y Docente en el rea de Inmunologa, Facultad de Biologa, Universidad de Vigo (Pontevedra). Miembro de la Sociedad Espaola de Inmunologa (SEI). Dr. Saturnino Muoz Martnez Doctor en Ciencias Biolgicas Investigador y Docente en la Seccin de Inmunopatologa Experimental e Inmunoqumica de Investigacin, Hospital Ramn y Cajal (Madrid). Investigador y Docente en el Department of Nutritional Chemistry, School of Medicine, University of Tokushima (Japn). Investigador y Docente en el rea de Inmunologa, Facultad de Biologa, Universidad de Vigo (Pontevedra). Miembro de la Sociedad Espaola de Inmunologa (SEI). Dr. Pedro Ernesto Snchez Hernndez Doctor en Ciencias Biomdicas con orientacin a inmunologa Centro Universitario de Ciencias de la Salud Centro Universitario de Ciencias Biolgicas y Agropecuarias de la Universidad de Guadalajara. Profesor de Inmunologa del Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.

ACERCA DE LOS AUTORES

De izquierda a derecha: Richard A. Goldsby, Barbara A. Osborne y Thomas J. Kindt

Thomas J. Kindt es requerido con regularidad como consultor en temas de inmunologa y enfermedades infecciosas por organizaciones gubernamentales y privadas, y ha fungido por muchos aos como director de investigacin intramuros en el National Institute of Allergy and Infectious Diseases de los National Institutes of Health, un cargo que lo mantiene en contacto diario con la vanguardia de la inmunologa clnica y experimental. Es profesor adjunto en el Departamento de Biologa de la University of New Mexico y pertenece a la Regional Association of Medical and Biological Organizations con sede en New Mexico.

Richard A. Goldsby ensea inmunologa a estudiantes de licenciatura y posgradoen el Amherst College. Sus intereses en la investigacin incluyen tecnologas para generar anticuerpos humanos y sometidos a ingeniera gentica en biorreactores animales. En muchas ocasiones ha sido director de curso en el Chautauqua Short Course Program de la National Science Foundation, donde presenta los avances vigentes en la inmunologa a profesores universitarios.

Barbara A. Osborne, de la University of Massachusetts at Amherst, es una contribuyente reconocida en las reas rpidamente cambiantes de muerte celular programada y desarrollo de reacciones de clulas T. Investigadora muy activa, Barbara tambin imparte cursos de inmunologa a estudiantes de licenciatura y posgrado. Janis Kuby, quien muri en 1997, ense en la San Francisco State University y en la University of California at Berkeley. La profesora Kuby fue quien inici este libro y es autora de las primeras tres ediciones. Su enseanza experta y sus habilidades para la escritura hicieron de Inmunologa el texto ms vendido para el curso; su visin de la obra como una forma de combinar el contenido actualizado con un formato accesible y pedaggicamente rico persiste en la nueva edicin.

A nuestros muchos alumnos, compaeros y colegas que han hecho de nuestras carreras en inmunologa un tiempo de continua emocin y alegra. Esperamos que las generaciones futuras de inmunlogos encuentren el tema tan satisfactorio como nosotros.

Prefacio

E

n la segunda edicin de Inmunologa, Janis Kuby escribi: ...el crecimiento continuo de la inmunologa es inevitable y desafa tanto a la comunidad mdica como a la acadmica para mantenerse actualizada. Nuestro objetivo con cada nueva edicin de Inmunologa es presentar el conocimiento a una nueva generacin de cientficos y profesionales mdicos. Debemos dar a quienes se aproximan por primera vez al tema un panorama amplio del campo de la inmunologa. Tenemos que mantenernos actualizados. Y debemos adems introducir los experimentos y modelar los sistemas sobre los cuales se ha construido nuestro conocimiento del sistema inmunitario.

Clulas, molculas antimicrobianas solubles y receptores unidos a membrana colaboran para montar un ataque instantneo contra los agentes infecciosos. El sistema inmunitario acta no slo como primera lnea de defensa, sino tambin como un activador esencial para el sistema inmunitario adaptativo. Los defectos en los componentes del sistema inmunitario innato a menudo dan por resultado reacciones dbiles o inadecuadas del sistema inmunitario adaptativo.

Nuevo captulo 3: Inmunidad innataLos medios por los cuales se dedujeron los mecanismos del sistema inmunitario innato y el rpido avance en el conocimiento sobre esta rama de la inmunidad se encuentran entre los desarrollos ms impactantes en inmunologa desde la edicin anterior de este libro. El nuevo captulo 3, Inmunidad innata, explora el modo en que Las actividades de efectores inmunitarios como los receptores de reconocimiento de patrn se integran en la inmunorreaccin innata.

Hincapi en la pertinencia clnicaUna inmunorreaccin deficiente o excesiva puede tener consecuencias nefastas. Es fundamental que quienes estn interesados en seguir carreras mdicas comprendan el funcionamiento de este sistema. En todo el libro se cubre una amplia gama de enfermedades e infecciones nuevas, y se actualizan los ensayos Enfoque clnico y sus correspondientes Preguntas de estudio al final del captulo. En esta edicin se incorporan: Explicacin de la presentacin cruzada en lo que se refiere a inmunidad a virus y otros agentes infecciosos (cap. 8).

Clula bacteriana (E. coli)

Organizacin de la pared celular Lipopolisacrido (endotoxina)

Membrana externa Peptidoglucano Membrana interna

FIGURA 3-9 Lipopolisacrido (LPS) en la pared celular de E. coli. El LPS es un potente estmulode la inmunidad innata. [Micrografa de Gary Gaugler/Visuals Unlimited.]

P R E FAC I O

ix

Una exposicin ms amplia de las citocinas y su cometido en inflamacin y enfermedad (cap. 12 en adelante). ltimos descubrimientos sobre la diversidad de receptores de clula NK y el modo en que su variabilidad gentica influye en la susceptibilidad a enfermedades (cap. 14). Nuevo ensayo Enfoque clnico sobre la influencia de KIR/MHC en la enfermedad (cap. 14). Nueva cobertura de la tolerancia central y perifrica y el modo en que se relacionan con enfermedad autoinmunitaria y rechazo de aloinjertos (cap. 16). Nuevas exposiciones sobre mtodos para aliviar el sufrimiento causado por diversos trastornos de autoinmunidad como esclerosis mltiple, lupus eritematoso y enfermedad de Crohn (cap. 16). Cobertura del uso clnico creciente de los anticuerpos monoclonales como agentes teraputicos (caps. 4, 5, 6, 16, 17 y otros). Mayor cobertura de enfermedades infecciosas, incluyendo descripciones de grupos de patgenos importantes y las inmunorreacciones caractersticas que provocan; material actualizado sobre gripe, incluidas las cepas aviares y las amenazas que representan para las poblaciones humanas; y por qu las enfermedades micticas han aumentado en grado significativo debido a la propagacin del SIDA y al aumento de la cantidad de personas que toman medicamentos contra enfermedades autoinmunitarias (cap. 18). Cobertura del SARS, incluidos el descubrimiento y la determinacin del modo en que salt de los animales al ser humano (caps. 18 y 19). Nuevos datos sobre consecuencias del SIDA (cap. 20). Informe sobre la relacin entre el virus del papiloma humano (HPV) y el cncer cervicouterino, los ensayos de vacunas para su prevencin, y un nuevo Enfoque clnico donde se examinan ms a fondo estos descubrimientos (cap. 21).

Mayor cobertura del receptor de clula T , incluida una imagen tridimensional reciente que revela diferencias en el modo en que los receptores de clula T y se unen a antgeno (caps. 9 y 10).

Nuevas tcnicasLas siguientes exposiciones de tcnicas modernas importantes han producido fascinantes conocimientos nuevos en el campo de la inmunologa: Descripcin de la tcnica de resonancia de plasmones superficiales y su aplicacin a interrogantes bsicas en inmunologa (cap. 6). Uso de tetrmeros antgeno-MHC marcados para etiquetar receptores de clula T unidos a membrana (cap. 14). Ilustracin del poder de la microscopia bifotnica para seguir el recorrido de clulas en un ganglio linftico (caps. 11 y 22).

Organizacin actualizadaTras consultar con numerosos profesores de inmunologa, en la sexta edicin se realizaron los siguientes cambios de organizacin para mejorar la secuencia de exposicin y evitar redundancias: Se combinaron los captulos sobre anticuerpo y antgeno (cap. 4). El captulo acerca del complemento se adelant, para situarlo inmediatamente despus de los captulos sobre anticuerpo (cap. 7). Se combinaron los captulos de MHC y presentacin de antgeno (cap. 8).

Herramientas pedaggicasFiguras para visualizacin de conceptosVarios conceptos son especialmente cruciales para que los estudiantes establezcan conocimientos firmes de inmunologa. En este libro se emplean imgenes diseadas de manera especfica con este fin, para ayudar a los estudiantes a dominar el material. Los conceptos principales se ilustran en figuras para visualizacin de conceptos. Estas figuras resumen ideas y procesos importantes de tal manera que un texto escrito no puede lograr por s solo; a menudo se disponen como diagramas de recorrido, que incluyen leyendas ms extensas y sistemticas que ayudan a visualizar procesos clave. Se hace uso consistente de iconos, los cuales representan diversas clulas del sistema inmunitario y molculas de membrana importantes, para ayudar a los estudiantes a visualizar relaciones complejas. Estos iconos aparecen al principio del libro en un cuadro, que constituye una gua accesible.

Mayor cobertura sobre sealizacinEn los ltimos pocos aos ha habido un gran avance en el conocimiento sobre los procesos que ocurren despus de que los receptores se unen a sus ligandos. Ahora se dedica una seccin a presentar el tema general de la transduccin de seales, donde se resume el patrn general de sealizacin y se nombran algunos de los componentes clave ms universales. Por ejemplo, se incluyen Una nueva seccin donde se describe la transduccin de seales que sigue a la unin de los receptores tipo Toll con sus ligandos (cap. 3). Mayor cobertura de las interacciones moleculares implicadas en la migracin y la extravasacin celulares (caps. 3 y 13). Nuevos detalles sobre las vas de sealizacin que llevan a maduracin, diferenciacin y activacin de diversos tipos celulares (caps. 10 y 11).

x

PREFAC I O

FIGURA 1-6 PARA VISUALIZACIN DE CONCEPTOS:

Temas comunes

en la transduccin de sealesRecepcin de la seal 1 Las vas de sealizacin se inician cuando una seal se une a su receptor Receptor en la superficie celular Seal unida a membrana Ligando hidrosoluble Ligando soluble en membrana

Receptor intracelular

Transduccin 2 La unin del ligando al receptor induce el ensamblaje de componentes de la va de sealizacin Generacin mediada por seal del sitio de unin La protena adaptadora se une Se unen una o ms protenas adicionales

3 La generacin de segundo mensajero lleva la seal al interior de la clula

Sustrato (inactivo) 4 Los ciclos de fosforilacin/ desfosforilacin bajo control de la va de sealizacin activan/ desactivan componentes adicionales de la va Cinasa P

P Segundo mensajero

Activacin de componentes de la va

Inactiva

ATP

ADP

Activa

P

P Fosfatasa 5 Cascadas enzimticas amplifican la seal, convirtiendo molculas a sus formas activas P Pueden ocurrir cientos o miles de reacciones en cada nivel

Efectores metablicos

P R E FAC I O

xi

Preguntas de estudioIdeadas por Janis Kuby, las Preguntas de estudio de Inmunologa han demostrado ser un valioso recurso para instructores y estudiantes por igual. En todos los captulos de la sexta edicin se presentan preguntas nuevas y revisadas, incluida una serie totalmente nueva titulada Analice los datos, donde se utilizan bibliografa moderna y datos cuantitativos, y se desafa a los estudiantes a extrapolar informacin con las herramientas adquiridas en el estudio del texto. Las preguntas se complementan con respuestas ampliadas y actualizadas como material de respaldo al final del libro.

ReconocimientosDebemos un agradecimiento especial a varios colegas que ayudaron a realizar complejas revisiones y que realizaron lecturas detalladas, todo lo cual desemboc en grandes mejoras al texto. Entre estos notables contribuyentes se incluyen los doctores J. Donald Capra y Kendra White de la Oklahoma Medical Research Foundation, la doctora JoAnn Meerschaert de la Saint Cloud State University, el doctor Jiri Mestecky de la University of Alabama at Birmingham, el doctor Jonathan Yewdell de NIAID, NIH, el doctor James Kindt de la Emory University, la doctora Johnna Wesley de la Brown University, y el doctor Eric Long de NIAID, NIH. Esperamos que el producto final refleje la alta calidad de lo aportado por estos expertos y por todos aquellos que se enumeran ms adelante, que proporcionaron ideas crticas y orientacin. Tambin deseamos expresar nuestra gratitud y aprecio a la doctora JoAnn Meerschaert de la Saint Cloud State University por haber escrito excelentes problemas nuevos, y al doctor Stephen K. Chapes, de la Kansas State University, por crear las preguntas de la seccin Analice los datos. Agradecemos a los siguientes revisores sus comentarios y sugerencias acerca del manuscrito durante la elaboracin de esta sexta edicin. Su maestra y su agudeza contribuyeron enormemente a este libro. Ruth D. Allen, Indiana University-Purdue University Indianapolis Avery August, The Pennsylvaia State University Pamela J. Baker, Bates College Kenneth J. Balazovich, University of Michigan Cynthia L. Baldwin, University of Massachusetts Amherst Scott R. Barnum, University of Alabama, Birmingham Stephen H. Benedict, University of Kansas Earl F. Bloch, College of Medicine Howard University Lisa Borghesi, University of Pittsburgh Lauren Brossay, Brown University Jane Bruner, California State University, Stanislaus James W. Campbell, Rice University Stephen Keith Chapes, Kansas State University Koteswara R. Chintalacharuvu, UCLA Jefrey R. Dawson, Duke University, School of Medicine Janet M. Decker, University of Arizona

Michael Edidin, The Johns Hopkins University Sherry D. Fleming, Kansas State University Scott C. Garman, University of Massachusetts, Amherst Elizabeth Godrick, Boston University Sandra O. Gollnick, Roswell Park Cancer Institute Hans W. Heidner, The University of Texas at San Antonio Vincent W. Hollis, Jr., Howard University W. Martin Kast, University of Southern California Dennis J. Kitz, Southern Illinois University, Edwardsville Katherine L. Knight, Loyola University Paul M. Knopf, Brown University Kay K. Lee-Fruman, California State University, Long Beach Alan D. Levine, Case Western Reserve University Judith Manning, University of Wisconsin School of Medicine James A. Marsh, Cornell University College of Veterinary Medicine John Martinko, Southern Illinois University Carbondale Andrea M. Mastro, The Pennsylvania State University Jennifer M. Mataraza, Boston College Dennis W. McGee, Binghamton University JoAnn Meerschaert, Saint Cloud State University Jiri Mestecky, University of Alabama, Birmingham Michael F. Minnick, University of Montana Thomas W. Molitor, University of Minnesota, College of Veterinary Medicine David M. Mosser, University of Maryland Rita B. Moyes, Texas A&M University Philip C. Nelson, University of Pennsylvania Alma Moon Novotny, Rice University Kim ONeill, Brigham Young University Luke ONeill, Trinity College, Dublin, Ireland Leonard D. Pearson, Colorado State University Christopher A. Pennel, University of Minnesota Wendy R. Raymond, Williams College Robert C. Rickert, University of California, San Diego Kenneth H. Roux, Florida State University Abhineet Sheoran, Tufts Cummings School of Veterinary Medicine Michail Sitkovsky, Northeastern University Robert C. Sizemore, Alcorn State University Gary Splitter, University of Wisconsin, Madison Douglas A. Steeber, University of Wisconsin, Milwaukee Lisa Steiner, Massachusetts Institute of Technology Jeffrey L. Stott, University of California, Davis School of Veterinary Medicine Denise G. Wingett, Boise State University Jon Yewdell, NIH-NIAID Kirk Ziegler, Emory University School of Medicine Asimismo, deseamos dar las gracias a nuestros experimentados y talentosos colegas de W. H. Freeman and Company. Nuestro agradecimiento en especial a Kate Ahr, Georgia Lee Hadler, Karen Taschek, Vicki Tomaselli, Paul Rohloff, Susan Timmins, Ted Szczepanski, Hannah Thonet y Nick Tymoczko. La ejecucin de este trabajo no habra sido posible sin la frrea determinacin de nuestro editor de desarrollo, Morgan Ryan, quien nos ayud a ilustrar la historia de la inmunologa.

Contenido resumido Prefacio

PARTE I

Introduccin1 2 3 Panorama general del sistema inmunitario Clulas y rganos del sistema inmunitario Inmunidad innata 1 23 52

PARTE II

Respuestas de las clulas B y T4 5 6 7 8 9 10 11 Antgenos y anticuerpos Organizacin y expresin de los genes de inmunoglobulina Interacciones antgeno-anticuerpo: principios y aplicaciones Sistema del complemento Complejo mayor de histocompatibilidad y presentacin de antgeno Receptor de clula T Maduracin, activacin y diferenciacin de la clula T Generacin, activacin y diferenciacin de la clula B 76 111 145 168 189 223 245 271

PARTE III

Mecanismos inmunoefectores12 13 14 15 16 Citocinas Activacin y migracin de leucocitos Reacciones citotxicas mediadas por clulas Reacciones de hipersensibilidad Tolerancia y autoinmunidad 302 327 351 371 401

PARTE IV

El sistema inmunolgico en la salud y la enfermedad17 18 19 20 21 22 Inmunologa de los trasplantes Inmunorreaccin a las enfermedades infecciosas Vacunas SIDA y otras inmunodeciencias Cncer y sistema inmunitario Sistemas experimentales 425 447 475 493 525 546 A-1 A-27 G-1 R-1 I-1

Apndice I: Antgenos CD Apndice II: Citocinas Glosario Respuestas a las preguntas de estudio ndice alfabtico

Contenido

Prefacio

viii

PARTE I1

Introduccin

En la hemostasia hematopoytica intervienen muchos factores La muerte celular programada es un mecanismo homeosttico esencial Las clulas madre hematopoyticas pueden enriquecerse

26 26 28

Clulas del sistema inmunitario

3030 32 34 34 35 35 36 36 37 38 38 40

Panorama general del sistema inmunitario

Clulas linfoides

122 3

ENFOQUE CLNICO CLULAS MADRE: USOS CLNICOS Y POTENCIAL Linfocitos B (clulas B) Linfocitos T (clulas T) Las poblaciones de clulas B y T comprenden subpoblaciones de clonas Clulas asesinas naturales Fagocitos mononucleares La fagocitosis es seguida de la digestin y presentacin de antgeno Clulas granulocticas Clulas cebadas Clulas dendrticas Clulas dendrticas foliculares

Perspectiva histricaLos estudios pioneros sobre la vacunacin abrieron el campo para la inmunologa La vacunacin es una tarea continua a nivel mundial

Primeros estudios sobre inmunidad humoral y celular Desafos tericos Infeccin e inmunidad Inmunidad innata y adaptativaLas clulas fagocticas constituyen una barrera contra las infecciones Algunas molculas solubles contribuyen a la inmunidad innata La colaboracin entre la inmunidad innata y la adaptativa incrementa la inmunorreactividad La inmunidad adaptativa es altamente especca Linfocitos y clulas presentadoras de antgeno cooperan en la inmunidad adaptativa Las clulas presentadoras de antgeno interactan con clulas T Las inmunorreacciones humoral y celular tienen distintas funciones efectoras Los receptores de antgeno de los linfocitos B y T son diversos Las molculas del complejo mayor de histocompatibilidad unen pptidos antignicos La seleccin de antgeno por los linfocitos causa expansin clonal

4 5 7 89 9 9 10 12 14 14 14 16 16

rganos del sistema inmunitariorganos linfoides primarios rganos linfoides secundarios

4040 43

Clulas y rganos linfoides: comparaciones evolutivas

49

3

Inmunidad innata

5253 55 5759

Barreras anatmicas Conexiones entre la inmunidad innata y la adaptativa InamacinLa extravasacin leucocitaria es un proceso altamente regulado de mltiples pasos

Disfuncin inmunitaria y sus consecuenciasENFOQUE CLNICO ALERGIA Y ASMA COMO PROBLEMAS GRAVESDE SALUD PBLICA

1820

Molculas solubles y receptores relacionados con membranaLos pptidos antimicrobianos contribuyen a la defensa innata contra bacterias y hongos Las protenas de la reaccin de fase aguda contribuyen a la inmunidad innata La inmunidad innata utiliza diversos receptores para detectar infeccin

5959 61 61

2

Clulas y rganos del sistema inmunitario

232324

HematopoyesisLa hematopoyesis se regula a nivel gentico

xiii

xiv

CO N T E N I D O

Receptores tipo Toll Tipos celulares de inmunidad innataLos neutrlos se especializan en fagocitosis y matanza ENFOQUE CLNICO LA PROTENA C REACTIVA ES UN MARCADORCLAVE DE RIESGO CARDIOVASCULAR

62 6565 66 66

La citotoxicidad mediada por clulas dependiente de anticuerpo (ADCC) destruye otras clulas Algunos anticuerpos pueden cruzar capas epiteliales por transcitosis

95 95

Clases de anticuerpos y actividades biolgicasInmunoglobulina G (IgG) Inmunoglobulina M (IgM) ENFOQUE CLNICO TERAPUTICA PASIVA CON ANTICUERPO Inmunoglobulina A (IgA) Inmunoglobulina E (IgE) Inmunoglobulina D (IgD)

9595 96 98 99 100 100

Los macrfagos despliegan varios recursos contra los patgenos Las clulas NK son una importante primera lnea de defensa contra los virus y constituyen una seal de activacin clave para otras clulas Las clulas dendrticas atacan patgenos e invocan inmunorreacciones adaptativas al activar clulas T

68 68

Determinantes antignicos en inmunoglobulinasIsotipo Alotipo Idiotipo

100101 101 101

Vas de transduccin de sealesLa sealizacin por TLR es tpica de las vas de transduccin de seales

6969

Ubicuidad de la inmunidad innata

71

Receptor de clula BLos receptores Fc se enlazan con regiones Fc de anticuerpos

102102

PARTE II Respuestas de las clulas B y T4 Antgenos y anticuerpos 767777 78 80

Superfamilia de las inmunoglobulinas Anticuerpos monoclonalesLos anticuerpos monoclonales tienen usos clnicos importantes Las abzimas son anticuerpos monoclonales que catalizan reacciones

103 105106 106

Inmunogenicidad y antigenicidadLos haptenos son valiosos instrumentos de investigacin y diagnstico Las propiedades del inmungeno contribuyen a la inmunogenicidad El sistema biolgico contribuye a la inmunogenicidad

5

Organizacin y expresin de los genes de inmunoglobulina

111

Diseo de un modelo gentico compatible con la estructura de la inmunoglobulinaModelos de lnea germinal y de variacin somtica propuestos para explicar la diversidad de anticuerpos Dreyer y Bennett propusieron un revolucionario modelo de dos genes-un polipptido La bomba de Tonegawa: los genes de la inmunoglobulina se reordenan

112113 113 114

EptoposLos eptopos de clulas B tienen propiedades caractersticas

8181

Estructura bsica y funcin de los anticuerposLos anticuerpos son heterodmeros Mtodos qumicos y enzimticos revelaron la estructura bsica del anticuerpo La determinacin de las secuencias de la cadena ligera revel regiones constantes y variables Existen cinco clases principales de cadenas pesadas Las inmunoglobulinas poseen mltiples dominios con base en el plegamiento de la inmunoglobulina

8485 85 87 87 87

Organizacin multignica de genes de inmunoglobulinaCada familia multignica tiene caractersticas distintas Familia multignica de la cadena pesada

115115 115

Reordenamientos gnicos de regin variableEl DNA de la cadena ligera experimenta reordenamientos VJ El DNA de cadena pesada experimenta reordenamientos VDJ

116117 118

Sitio de unin de anticuerposLas CDR unen antgeno La unin de antgeno puede inducir cambios conformacionales Dominios de regin constante

8990 92 93

Mecanismo de los reordenamientos de DNA de regin variableSecuencias seal dirigen la recombinacin Los segmentos gnicos se unen mediante recombinasas Los reordenamientos del gen de inmunoglobulina (Ig) pueden ser productivos o improductivos

119119 119 121

Funciones efectoras mediadas por anticuerpoEl anticuerpo promueve la opsonizacin Los anticuerpos activan el complemento

9494 95

CONTE N ID O

xv149 149150

La exclusin allica asegura la especicidad antignica nica

Reactividad cruzada121

Resonancia de plasmones supercialesLa SPR puede usarse para caracterizar las especicidades de eptopo de grupos de anticuerpos

Generacin de diversidad de anticuerposExisten numerosos segmentos gnicos V, D y J de la lnea germinal La unin combinatoria VJ y VDJ genera diversidad La exibilidad de unin contribuye a la diversidad La adicin P aade diversidad a secuencias palindrmicas La adicin N promueve una considerable diversidad por la agregacin de nucletidos La hipermutacin somtica agrega diversidad en segmentos gnicos ya reordenados Un origen ltimo de la diversidad es la asociacin combinatoria de cadenas pesada y ligera La diversicacin de los genes de inmunoglobulina diere entre las especies

123123 123 123 125 125 125 127 127

Reacciones de precipitacinLas reacciones de precipitacin en gel producen lneas de precipitina visibles La inmunoelectroforesis combina electroforesis e inmunodifusin doble

151151 152

Reacciones de aglutinacinLa hemaglutinacin se utiliza en la tipicacin sangunea La aglutinacin bacteriana se emplea para diagnosticar infecciones La aglutinacin pasiva es til con antgenos solubles En la inhibicin de la aglutinacin, la ausencia de aglutinacin es diagnstica de antgeno

153153 154 154 154

Cambio de clase entre genes de la regin constanteLa desaminasa de citidina inducida por activacin (AID) media tanto la hipermutacin somtica como el cambio de clase

128

Radioinmunoensayo128

154 155155

Ensayo de inmunosorbente ligado a enzimaExisten mltiples variantes de ELISA

Expresin de genes de inmunoglobulinaLos transcritos primarios de cadena pesada experimentan procesamiento diferencial del RNA

130130

Western blotting Inmunoprecipitacin

158 158 160 161 162163

Sntesis, ensamblaje y secrecin de inmunoglobulinas Regulacin de la transcripcin de genes de inmunoglobulinaEl reordenamiento del DNA acelera en gran medida la transcripcin En las clulas T est inhibida la expresin de los genes de inmunoglobulina

133 133135 135

Inmunouorescencia Citometra de ujo y uorescencia Alternativas a las reacciones antgeno-anticuerpoENFOQUE CLNICO CITOMETRA DE FLUJO Y TIPIFICACIN DELEUCEMIAS

Genes de anticuerpos e ingeniera de anticuerposLos anticuerpos monoclonales quimricos y humanizados poseen un gran potencial clnico Se han creado ratones con loci de inmunoglobulina humana Las bibliotecas de exhibicin en fago permiten producir anticuerpos monoclonales sin necesidad de inmunizacin ENFOQUE CLNICO TERAPUTICA DEL LINFOMA NO HODGKINY OTRAS ENFERMEDADES MEDIANTE ANTICUERPOS ELABORADOS POR INGENIERA GENTICA

136136 137

Microscopia inmunoelectrnica

164

7

Sistema del complemento

168168 169 169170 173 175 175

Funciones del complemento Componentes del complemento Activacin del complementoLa va clsica se inicia con la unin de antgeno y anticuerpo La va alterna es independiente de anticuerpo La va de lectina se inicia con la unin de protenas del hospedador a supercies microbianas Las tres vas del complemento convergen en el complejo de ataque a membrana

137

140

6

Interacciones antgenoanticuerpo: principios y aplicaciones

145145145 148

Regulacin del sistema del complemento Consecuencias biolgicas de la activacin del complemento

177 180

Potencia de las interacciones antgeno-anticuerpoLa anidad de anticuerpo es una medida cuantitativa de la fuerza de la unin La avidez del anticuerpo incorpora la anidad de mltiples sitios de unin

El complejo de ataque a membrana puede lisar una amplia gama de clulas 180 Los productos de escisin de componentes del complemento median la inamacin 182

xvi

CO N T E N I D O

ENFOQUE CLNICO HEMOGLOBINURIA PAROXSTICA NOCTURNA:UN DEFECTO DE LA REGULACIN DE LA LISIS POR COMPLEMENTO

183 184 184 185

Pruebas de la existencia de diferentes vas de procesamiento y presentacin de antgeno Antgenos endgenos: va citoslicaComplejos de proteasa llamados proteasomas generan los pptidos para presentacin Los pptidos se transportan del citosol al retculo endoplsmico rugoso Los pptidos se ensamblan con MHC clase I auxiliados por carabinas moleculares ENFOQUE CLNICO LA DEFICIENCIA DE TRANSPORTADORES RELACIONADOS CON LA PRESENTACIN DE ANTGENO (TAP) CAUSA

209 210211 211 212

La unin de C3b y C4b facilita la opsonizacin El sistema del complemento tambin neutraliza la infectividad vrica El sistema del complemento depura inmunocomplejos de la circulacin

Deciencias de complemento

185

8

Complejo mayor de histocompatibilidad y presentacin de antgeno

189190190 191 193

UNA DIVERSA GAMA DE ENFERMEDADES

213

Antgenos exgenos: va endoctica Organizacin general y herencia del MHCEl MHC codica tres clases de molculas principales Las formas allicas de los genes MHC se heredan en grupos unidos llamados haplotipos Las cepas endogmicas de ratn han sido de utilidad en el estudio del MHC Los pptidos se generan a partir de molculas internalizadas en vesculas endocticas La cadena invariante gua el transporte de molculas MHC clase II a las vesculas endocticas Los pptidos se ensamblan con molculas MHC clase II por desplazamiento de CLIP

214214 214 215

Molculas y genes MHCLas molculas clase I tienen una cadena pesada de glucoprotena y una cadena ligera protenica pequea Las molculas clase II tienen dos cadenas glucoprotenicas distintas La disposicin de exones e intrones en los genes clase I y clase II reeja su estructura de dominio Las molculas clase I y clase II muestran polimorsmo en la regin que se une a pptidos Las molculas clase I y clase II muestran diversidad dentro de una especie, y se presentan mltiples formas de ellas en un individuo

193193 195 196

Presentacin cruzada de antgenos exgenos Presentacin de antgenos no peptdicos

217 217

9

Receptor de clula T

223223224 224 224

Primeros estudios sobre el receptor de clula T197 Experimentos clsicos demostraron la restriccin del receptor de clula T al MHC propio El uso de anticuerpos clonotpicos permiti aislar receptores de clula T El gen de la cadena del TCR se clon mediante hibridacin sustractiva

199

Mapa genmico detallado de los genes MHCLa regin de la clase I humana abarca alrededor de 2 000 kb en el extremo telomrico del complejo de antgenos de histocompatibilidad leucocticos (HLA) Los genes del MHC clase II se localizan en el extremo centromrico del HLA Los genes del MHC clase III del ser humano estn entre las clases I y II

201

202 203 203

Receptores de clula T y funciones

y

: estructuras 226 228229 230 231 232 231 232

Organizacin y reordenamiento de los genes del TCRLos genes de la regin variable del TCR se reordenan de manera similar a los genes de anticuerpo Mecanismo de los reordenamientos del DNA del TCR Exclusin allica de los genes de TCR Los genes del TCR reordenados se ensamblan a partir de segmentos gnicos V, D y J ENFOQUE CLNICO REORDENAMIENTOS DE CLULAS T COMOMARCADORES DE CLULAS CANCEROSAS

Expresin celular de molculas MHC Regulacin de la expresin del MHC MHC y susceptibilidad a enfermedades MHC e inmunorreactividad Restriccin de clulas T a MHC propio Funcin de las clulas presentadoras de antgenoEs necesario que el antgeno sea procesado para que las clulas T lo reconozcan La mayora de las clulas puede presentar antgeno con MHC clase I; la presentacin con MHC clase II se restringe a clulas presentadoras de antgeno (APC)

203 204 205 206 207 207208

La diversidad de TCR se genera en forma similar a la diversidad de anticuerpos pero sin mutacin somtica

Complejo receptor de clula T: TCR-CD3 Molculas de membrana accesorias de la clula TCorreceptores CD4 y CD8 se unen a regiones conservadas de las molculas MHC clase II o I

235 236236

209

CONT E N ID O

xvii

La anidad del TCR por complejos pptido-MHC es intensicada por correceptores

238

Estructuras tridimensionales de complejos TCR-pptido-MHCLos TCR interactan de manera diferente con molculas clase I y clase II

240241

Los marcadores de supercie celular identican las etapas del desarrollo Las clulas B-1 son un subconjunto de clulas B que se renuevan por s mismas En la mdula sea se seleccionan negativamente clulas B autorreactivas Es posible rescatar clulas B autorreactivas al editar genes de cadena ligera

275 275 276 278

Alorreactividad de las clulas T

241

Activacin y proliferacin de la clula BLos antgenos dependientes e independientes del timo tienen diferentes requerimientos para reaccionar Dos tipos de seales impulsan a las clulas B hacia el ciclo celular y a travs de l La transduccin de seales activadoras incluye heterodmeros Ig- /IgLa sealizacin de clulas B es iniciada por la unin de antgeno e induce muchas vas de transduccin de seales El complejo correceptor de clula B puede intensicar las reacciones de la clula B, y el CD22 es capaz de inhibirlas ENFOQUE CLNICO AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL SEXO:UNA FALLA EN LA TRANSDUCCIN DE SEALES Y EL DESARROLLO DE LA CLULA

278278 279 279

10

Maduracin, activacin y diferenciacin de la clula T

245245 248249 250 250 251

Timo y maduracin de la clula T Seleccin tmica del repertorio de clulas TLa seleccin positiva asegura la restriccin en MHC La seleccin negativa asegura la autotolerancia Algunos experimentos revelaron los elementos esenciales de las selecciones positiva y negativa Algunos temas centrales de la seleccin tmica an no se resuelven

281 281

B

284 285 287

Activacin de la clula TLa unin del TCR inicia mltiples vas de sealizacin Cuntos complejos de TCR deben ensamblarse para inducir la activacin de la clula T? Para la activacin completa de las clulas T se requieren seales coestimuladoras Cuando no existe una seal coestimuladora se presenta anergia clonal Los superantgenos inducen la activacin de clulas T al unir el TCR y el MHC II de modo simultneo

254254 258 259 259 260

Las clulas TH tienen acciones esenciales en la mayor parte de las reacciones de la clula B Es posible la seleccin negativa de clulas B autorreactivas maduras en la periferia

Reaccin humoralLas respuestas primaria y secundaria dieren en grado signicativo Las clulas T colaboradoras tienen un papel crtico en la reaccin humoral a conjugados de hapteno y portador

289289 290

Diferenciacin de la clula TLas clulas T activadas generan clulas T efectoras y de memoria Una subpoblacin CD4 CD25 de clulas T regula de modo negativo las inmunorreacciones Las clulas presentadoras de antgeno tienen propiedades coestimuladoras caractersticas

261262 263 263

Sitios in vivo para la induccin de reacciones humorales Centros germinales y diferenciacin de la clula B inducida por antgenoLa maduracin de la anidad es el resultado de mutaciones y selecciones repetidas Las clulas B de memoria y las clulas plasmticas se generan en centros germinales

292 292293 296

Muerte celular y poblaciones de clulas TENFOQUE CLNICO LA FALTA DE APOPTOSIS CAUSA HOMEOSTASISDEFECTUOSA DE LINFOCITOS

264266

Regulacin de la inmunorreaccin efectoraDiferentes antgenos pueden competir entre s La presencia de anticuerpo puede suprimir la reaccin al antgeno

297297 297

11

Generacin, activacin y diferenciacin de la clula B

271271272 273 274 275

PARTE III

Maduracin de la clula BLas clulas B progenitoras proliferan en la mdula sea El reordenamiento del gen de inmunoglobulina (Ig) produce clulas B inmaduras Para el desarrollo de la clula B es esencial el receptor de clula pre-B En experimentos de desactivacin gnica se identicaron factores de transcripcin esenciales

Mecanismos inmunoefectores302302305

12

Citocinas

Propiedades de las citocinasLas citocinas pertenecen a cuatro familias estructurales

xviii

CO N T E N I D O

Las citocinas tienen mltiples funciones biolgicas

306

Receptores de citocinasLos receptores de citocina pertenecen a cinco familias Las subfamilias de los receptores de citocina clase I tienen en comn subunidades de sealizacin IL-2R es uno de los receptores de citocinas estudiado de modo ms extenso Los receptores de citocina inician la sealizacin

307308 309 311 312

El sistema de la coagulacin proporciona mediadores de la inamacin generados por la brina El sistema brinoltico proporciona mediadores de la inamacin generados por la plasmina El sistema del complemento produce analatoxinas Algunos lpidos actan como mediadores de la inamacin Algunas citocinas son mediadores importantes de la inamacin

338 338 338 339 339

Proceso inamatorioLos neutrlos tienen un papel temprano e importante en la inamacin Las reacciones inamatorias pueden ser localizadas o generalizadas ENFOQUE CLNICO DEFICIENCIA DE ADHESIN LEUCOCTICA (LAD)EN SERES HUMANOS Y BOVINOS

340340 340 343 344 344 346

Antagonistas de citocinas Secrecin de citocinas por los subconjuntos TH1 y TH2El desarrollo de los subconjuntos TH1 y TH2 depende del ambiente de las citocinas Los perles de citocinas son regulados de manera cruzada El balance TH1/TH2 determina los resultados nales de una enfermedad

314 314316 317 318

Enfermedades relacionadas con citocinasEl choque sptico es comn y potencialmente letal El choque txico bacteriano se debe a superantgenos La actividad de las citocinas se relaciona con los cnceres linfoide y mieloide La enfermedad de Chagas es causada por un parsito

318318 319 319 320

Se desarrolla inamacin crnica cuando el antgeno persiste Funciones de IFN- y TNF- en la inamacin crnica En enfermedades inamatorias crnicas se producen estructuras tipo HEV

Agentes antiinamatoriosLos tratamientos con anticuerpos reducen la extravasacin de leucocitos Los corticosteroides son frmacos antiinamatorios potentes Los NSAID combaten el dolor y la inamacin

346346 347 347

Tratamientos basados en citocinas Citocinas en la hematopoyesisENFOQUE CLNICO TERAPUTICA CON INTERFERONES

320 321322

14

Reacciones citotxicas mediadas por clulas

351351 352352 352 353

13

Activacin y migracin de leucocitos

327327 329331

Reacciones efectoras Propiedades generales de las clulas T efectoras

Molculas de adhesin celular QuimiocinasLos perles de receptores de quimiocina median la actividad de los leucocitos

Las necesidades de activacin de las clulas T son diferentes Las molculas de adhesin celular facilitan las interacciones mediadas por el receptor de clula T (TCR) Las clulas T efectoras expresan varias molculas efectoras

Clulas T citotxicasLos linfocitos T citotxicos efectores se generan a partir de precursores propios Los linfocitos T citotxicos CD8 pueden rastrearse con tecnologa de tetrmeros MHC Los linfocitos T citotxicos (CTL) destruyen clulas de dos maneras

353353 355 355

Extravasacin de leucocitos: el paradigma de los pasos mltiples Recirculacin de linfocitos Extravasacin de linfocitosLas vnulas con endotelios altos (endotelios venulares altos, HEV) son sitios de extravasacin de linfocitos El direccionamiento (trco) de los linfocitos es guiado por perles y seales de los receptores Los linfocitos vrgenes recirculan hacia tejido linfoide secundario Los linfocitos efectores y de memoria adoptan patrones de trco distintos

332 334 334334 336 336 337

Clulas asesinas naturalesLas clulas asesinas naturales (NK) y las clulas T comparten algunas caractersticas La destruccin (muerte) por clulas asesinas naturales es similar a la mediada por linfocitos T citotxicos Las clulas asesinas naturales tienen receptores de activacin e inhibicin ENFOQUE CLNICO COMBINACIONES DE GENES MHC-KIRINFLUYEN EN LA SALUD

360361 361 362 364

Otros mediadores de la inamacinLa lesin tisular activa el sistema de las cininas

338338

CONTE N ID O

xix

Clulas NKT Citotoxicidad mediada por clulas dependiente de anticuerpo Valoracin experimental de la citotoxicidad mediada por clulasEl cultivo concurrente de clulas T con clulas extraas estimula la reaccin de linfocitos mixtos Es posible demostrar la actividad de linfocitos T citotxicos mediante linflisis mediada por clulas La reaccin de injerto contra hospedador indica citotoxicidad mediada por clulas

364 366 366366 367 367

16

Tolerancia y autoinmunidad

401402403 404 406 407 407

Establecimiento y mantenimiento de la toleranciaLa tolerancia central limita el desarrollo de clulas T y B autorreactivas La tolerancia perifrica regula las clulas autorreactivas en circulacin Las clulas T reguladoras son un componente de la tolerancia perifrica El secuestro de antgeno es un modo de proteger antgenos propios El fallo de la tolerancia causa autoinmunidad

15

Reacciones de hipersensibilidad

371371 372373 377 377 379 381 383 383 384 386 386

Enfermedades autoinmunitarias especcas de rganosAlgunas enfermedades autoinmunitarias son mediadas por lesin celular directa Algunas enfermedades autoinmunitarias son mediadas por autoanticuerpos estimuladores o bloqueadores

407407 409

Clasicacin de Gell y Coombs Hipersensibilidad mediada por IgE (tipo I)Existen varios componentes comunes de las reacciones tipo I El enlace cruzado de IgE inicia la desgranulacin Sucesos intracelulares inducen la desgranulacin de los leucocitos Diversos agentes farmacolgicos median las reacciones tipo I Las reacciones tipo I pueden ser generales o localizadas Las reacciones de fase tarda inducen inamacin localizada Las reacciones tipo I son reguladas por muchos factores ENFOQUE CLNICO GENTICA DEL ASMA Se emplean diversos mtodos para identicar las reacciones de hipersensibilidad tipo I Las hipersensibilidades tipo I pueden controlarse por medios mdicos

Enfermedades autoinmunitarias sistmicasEl lupus eritematoso sistmico ataca muchos tejidos La esclerosis mltiple ataca el sistema nervioso central La artritis reumatoide ataca las articulaciones

410410 411 411

Modelos animales de enfermedades autoinmunitariasLos animales pueden desarrollar autoinmunidad de manera espontnea Puede inducirse autoinmunidad de manera experimental en animales

411412 413

Pruebas de la participacin de clulas T CD4 , MHC y TCR en la autoinmunidadLas clulas T CD4 y el equilibrio entre las clulas TH1 y TH2 desempean una funcin importante en la autoinmunidad de algunos modelos animales La autoinmunidad puede relacionarse con MHC o con receptores de clulas T particulares

413

Hipersensibilidad citotxica mediada por anticuerpo (tipo II)Las reacciones transfusionales son tipo II La enfermedad hemoltica del neonato se debe a reacciones tipo II La anemia hemoltica inducida por frmacos es una reaccin tipo II

414 414

388388 389 391

Mecanismos propuestos para la induccin de autoinmunidadLa liberacin de antgenos secuestrados puede inducir enfermedad autoinmunitaria ENFOQUE CLNICO POR QU LAS MUJERES SON MS SUSCEPTIBLES QUE LOS VARONES A LA AUTOINMUNIDAD? DIFERENCIAS DE GNERO

414415

Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (tipo III)Las reacciones tipo III pueden ser localizadas Las reacciones tipo III tambin pueden ser generalizadas

391392 392

EN LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS

416 416 418 418 419

Hipersensibilidad tipo IV o tarda (DTH)Existen diversas fases de la reaccin de hipersensibilidad tarda Numerosas citocinas participan en la reaccin de hipersensibilidad tarda La reaccin de hipersensibilidad tarda se identica con una prueba cutnea La dermatitis por contacto es un tipo de reaccin de hipersensibilidad tarda

393394 395 396 396

El mimetismo molecular puede contribuir a la enfermedad autoinmunitaria Se cuenta con pruebas de imitacin entre MBP y pptidos vricos La expresin inapropiada de molculas MHC clase II puede sensibilizar las clulas T autorreactivas La activacin de las clulas B policlonales puede ocasionar enfermedad autoinmunitaria

Tratamiento de las enfermedades autoinmunitariasEl tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias del ser humano plantean desafos especiales

419420

xx

CO N T E N I D O

La inamacin es un blanco del tratamiento de la autoinmunidad Las clulas T activadas son un posible blanco teraputico Los antgenos orales pueden inducir tolerancia

420 421 421

El trasplante de pncreas ofrece una curacin de la diabetes mellitus Se emplean injertos cutneos para tratar a las vctimas de quemaduras El xenotrasplante puede ser la solucin ante la escasez de rganos de donante humano

443 443 444

PARTE IV El sistema inmunolgico en la salud y la enfermedad17 Inmunologa de los trasplantes 425

18

Inmunorreaccin a las enfermedades infecciosas

447448449 450 450 451 454 454

Infecciones vricas Bases inmunitarias del rechazo de injertosEl rechazo de aloinjertos maniesta especicidad y memoria Las clulas T desempean una funcin clave en el rechazo de los aloinjertos Los perles antignicos similares propician la aceptacin de los aloinjertos Se determinan los antgenos eritrocticos y los MHC de los donantes y los receptores de injertos El rechazo de injerto mediado por clulas se produce en dos etapas

426426 426 428 428 431

Muchos virus son neutralizados por anticuerpos La inmunidad mediada por clulas es importante para el control y la depuracin vricos Los virus pueden evadir los mecanismos de defensa del hospedador La gripe es la causa de algunas de las peores pandemias de la historia La reaccin humoral a la gripe es especca de cepa La cepa aviar H5N1 representa una amenaza de pandemia

Infecciones bacterianasLas reacciones inmunitarias a las bacterias extracelulares e intracelulares pueden diferir Las bacterias pueden evadir con ecacia los mecanismos de defensa del hospedador Las reacciones inmunitarias pueden contribuir a la patognesis bacteriana La difteria (Corynebacterium diphteriae) puede controlarse mediante inmunizacin con toxoide desactivado La tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis) es controlada primordialmente por clulas T CD4

455455 455 457 458 458

Manifestaciones clnicas del rechazo de injertosLos anticuerpos preexistentes en el receptor median el rechazo hiperagudo Reacciones de clulas T median el rechazo agudo El rechazo crnico ocurre meses o aos despus del trasplante

433433 434 434

Tratamiento inmunosupresor generalLos inhibidores de la mitosis impiden la proliferacin de las clulas T ENFOQUE CLNICO TIENEN FUTURO CLNICO LOS XENOTRASPLANTES? Los corticosteroides suprimen la inamacin Algunos metabolitos micticos son inmunosupresores La radiacin linfoide total elimina los linfocitos

434434 435 436 436 436

Enfermedades parasitariasLas enfermedades por protozoarios afectan a millones de personas en todo el mundo El paludismo (especies de Plasmodium) infecta a 600 millones de personas en todo el mundo Dos especies de Trypanosoma causan la enfermedad del sueo La leishmaniosis es un modelo til para demostrar las diferencias en las reacciones del hospedador Diversas enfermedades son causadas por gusanos parsitos (helmintos)

460460 460 462 462 462

Tratamiento inmunosupresor especcoLos anticuerpos pueden suprimir las reacciones de rechazo de injerto Bloquear las seales coestimuladoras puede inducir anergia

436437 438

Inmunotolerancia a los aloinjertosLos sitios privilegiados aceptan desigualdades antignicas La exposicin temprana a los aloantgenos puede inducir tolerancia especca

439439 439

Enfermedades micticasLa inmunidad innata controla la mayora de las infecciones micticas La inmunidad contra patgenos micticos puede ser adquirida

465466 466

Trasplante clnicoEl rgano trasplantado con ms frecuencia es el rin Se practican trasplantes de mdula sea para tratar leucemias, anemias e inmunodeciencias El trasplante cardaco es una operacin desaante Los trasplantes de pulmn son cada vez ms comunes Los trasplantes de hgado se practican para tratar defectos congnitos y lesiones por agentes vricos o qumicos

440441 441 442 442

Enfermedades infecciosas emergentesLas enfermedades pueden resurgir por diversas razones ENFOQUE CLNICO AMENAZA DE INFECCIN POR AGENTESPOTENCIALES DE BIOTERRORISMO

467467 468 470 470

442

Otras enfermedades letales han aparecido recientemente El brote de SARS desencaden una rpida respuesta internacional

CONTE N ID O

xxi

19

Vacunas

475476

ENFOQUE CLNICO VACUNACIN: DESAFOS EN ESTADOS UNIDOSY EN PASES EN DESARROLLO

Inmunizaciones activa y pasivaLa inmunizacin pasiva consiste en la transferencia de anticuerpos preformados La inmunizacin activa conere proteccin prolongada

477477 478

Los estudios in vitro revelaron el ciclo de multiplicacin del VIH-1 La infeccin por el VIH-1 propicia infecciones oportunistas Los agentes teraputicos inhiben la multiplicacin de los retrovirus Es posible que una vacuna sea el nico medio para detener la epidemia de VIH/SIDA

509 512 515 518

21

Cncer y sistema inmunitario

525525 526 527527 529 530

Diseo de vacunas para inmunizacin activa Vacunas con microorganismos vivos atenuados Vacunas de microorganismos desactivados o muertos Vacunas subunitariasAlgunos toxoides se emplean como vacunas Se usan cpsulas bacterianas de polisacrido como vacunas Podran elaborarse vacunas con glucoprotenas vricas Por medio de tcnicas recombinantes se obtienen protenas de agentes patgenos El empleo de pptidos sintticos como vacunas ha progresado con lentitud

481 481 484 484485 485 485 485 485

Cncer: origen y terminologa Transformacin maligna de clulas Oncogenes e induccin de cncerLos genes relacionados con el cncer tienen muchas funciones Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes La induccin del cncer es un proceso de mltiples etapas

Tumores del sistema inmunitario Antgenos tumoralesAlgunos antgenos son especcos de tumor ENFOQUE CLNICO UNA VACUNA QUE PREVIENE EL CNCER Los virus pueden inducir antgenos tumorales Pocos antgenos tumorales son exclusivos de clulas tumorales Los tumores pueden inducir reacciones inmunitarias potentes Clulas asesinas naturales y macrfagos son importantes en el reconocimiento de tumores

530 531532 534 535 536 537 537

Vacunas conjugadasUn polisacrido conere proteccin contra varios hongos Las vacunas subunitarias multivalentes coneren inmunidad celular y humoral

486486 486

Vacunas de DNA Vacunas con vectores recombinantes

488 488

20

SIDA y otras inmunodeciencias

493493495 500 502 502 503

Evasin del sistema inmunitario por los tumoresLos anticuerpos antitumorales pueden intensicar el crecimiento de los tumores Los anticuerpos pueden modular los antgenos tumorales Las clulas tumorales expresan con frecuencia concentraciones bajas de molculas MHC clase I Las clulas tumorales pueden emitir seales coestimuladoras decientes

538538 538 538 538

Inmunodeciencias primariasLas inmunodeciencias linfoides pueden incluir clulas T, clulas B o ambas Las inmunodeciencias del linaje mieloide afectan la inmunidad innata Los defectos del complemento causan inmunodeciencia o enfermedad por inmunocomplejos Los trastornos de inmunodeciencia se tratan mediante restitucin del elemento defectuoso Los modelos experimentales de inmunodeciencia incluyen animales alterados por medios genticos

Inmunoterapia del cncerLa manipulacin de las seales coestimuladoras puede incrementar la inmunidad El incremento de la actividad de clulas presentadoras de antgeno puede modular la inmunidad tumoral El tratamiento con citocinas puede acentuar las inmunorreacciones a los tumores Los anticuerpos monoclonales son ecaces para tratar ciertos tumores

539539 540 540 542

SIDA y otras inmunodeciencias adquiridas o secundariasLa epidemia de VIH/SIDA ha cobrado millones de vidas a nivel mundial El VIH-1 se propaga por contacto sexual, sangre infectada y de madre a hijo ENFOQUE CLNICO PREVENCIN DE LA INFECCIN INFANTIL POR VIH MEDIANTE TRATAMIENTO ANTIRRETROVRICO El retrovirus VIH-1 es el causante del sndrome de inmunodeciencia adquirida

504505 505 507 508

22

Sistemas experimentales

546546547

Modelos animales experimentalesLas cepas endogmicas pueden reducir la variacin experimental

xxii

CO N T E N I D O

Los sistemas de transferencia adoptivos permiten el examen in vivo de poblaciones de clulas aisladas

547

Sistemas de cultivo celularLos cultivos de clulas linfoides primarias provienen de sangre u rganos linfoides Las lneas celulares linfoides clonadas son herramientas importantes en inmunologa Creacin de lneas de clulas linfoides hbridas

547547 549 550

El anlisis de retardo en gel identica complejos de DNA y protena Los ensayos de luciferasa miden la actividad transcripcional

561 562

Transferencia de genes a clulas de mamferoLos genes clonados transferidos a clulas cultivadas permiten el anlisis in vitro de la funcin gnica Los genes clonados transferidos a embriones de ratn permiten el anlisis in vivo de la funcin gnica En los ratones con desactivacin gnica, el gen seleccionado se daa La tecnologa knock-in permite reemplazar un gen endgeno La seleccin de genes inducibles por el sistema Cre/lox tiene como nalidad la supresin gnica

562562 563 564 565 565

Bioqumica de protenasLas tcnicas de radiomarcado permiten la identicacin sensible de antgenos o anticuerpos Las marcas de biotina facilitan la deteccin de pequeas cantidades de protenas La electroforesis en gel separa las protenas por tamao y carga La cristalografa de rayos X ofrece informacin estructural

551551 551 551 553

Microarreglos: mtodo para analizar patrones de expresin gnicaENFOQUE CLNICO ANLISIS DE MICROARREGLOS COMOINSTRUMENTO DIAGNSTICO PARA LAS ENFERMEDADES HUMANAs

567568

Tecnologa de DNA recombinanteLas enzimas de restriccin escinden el DNA en secuencias precisas Las secuencias de DNA se clonan en vectores Los vectores de clonacin son de utilidad para duplicar secuencias de DNA denidas La clonacin del cDNA y el DNA genmico permite el aislamiento de secuencias denidas Las clonas de DNA se seleccionan por hibridacin La prueba de Southern blotting identica el DNA de una secuencia determinada La prueba de Northern blotting identica mRNA La reaccin en cadena de la polimerasa amplica cantidades pequeas de DNA

555555 556 556 556 558 559 559 559

Microscopia bifotnica para visualizacin in vivo del sistema inmunitario Avances en la tecnologa de uorescencia

570 571

Apndice I: Antgenos CD Apndice II: Citocinas Glosario Respuestas a las preguntas de estudio ndice alfabtico

A-1 A-27 G-1 R-1 I-1

Anlisis de secuencias reguladoras del DNAEl anlisis de huellas de DNA identica los sitios en que se jan protenas a ste

560560

captulo 1Panorama general del sistema inmunitarioPptido antignico MHC clase I MHC clase II Receptor de clula T CD8 CD4 Clula infectada con virus Clula TH Clula presentadora de antgeno Clula TC Clula TH Clula TC

E

l sistema inmunitario surgi por evolucin para proteger a los organismos multicelulares de los agentes patgenos. Es muy adaptable, y defiende al organismo contra invasores tan diversos como el virus que causa la polio y la planaria que produce la esquistosomiasis. Genera una enorme variedad de clulas y molculas capaces de reconocer y eliminar de manera especfica invasores extraos. Todas esas clulas y molculas actan en conjunto en una red dinmica. La proteccin conferida por el sistema inmunitario puede dividirse en dos actividades vinculadas: reconocimiento y reaccin (o respuesta). El reconocimiento inmunitario es notable por su capacidad de distinguir entre invasores extraos y componentes propios. El sistema puede reconocer patrones moleculares que caracterizan a grupos de patgenos comunes y atacarlos de manera rpida y decisiva. Incluso es capaz de detectar diferencias qumicas sutiles que distinguen a un patgeno de otro. Encima de todo, puede discriminar entre molculas extraas y clulas y protenas del cuerpo (discriminacin entre propio y extrao). Adems, est capacitado para reconocer clulas propias alteradas que pueden desembocar en cncer. Tpicamente, el reconocimiento de un agente patgeno por el sistema inmunitario activa una reaccin efectora, que suprime o neutraliza al invasor. Los mltiples componentes del sistema inmunitario son capaces de convertir el suceso de reconocimiento inicial en una variedad de reacciones (respuestas) efectoras, cada una adaptada de manera nica para anular un tipo especfico de patgeno. Determinadas exposiciones inducen una reaccin de memoria, caracterizada por una respuesta inmunitaria (inmunorreaccin) ms rpida e intensa en caso de ataque ulterior. Se trata de la notable propiedad de memoria que impide contraer por segunda vez algunas enfermedades, y la memoria inmunitaria es la base de la vacunacin, la cual constituye un medio para instruir al sistema inmunitario y prepararlo para ataques posteriores. Aunque se hace referencia al sistema inmunitario, debe sealarse que existen dos de ellos, la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa (o adquirida), que colaboran para proteger al organismo. La inmunidad innata incluye mecanismos moleculares y celulares que se montan antes de una infeccin y cuyo fin es prevenirla o eliminarla. Esta primera lnea de defensa altamente eficaz impide la mayora de las infecciones desde el principio o las anula en las horas que siguen a su contacto con el sistema inmunitario innato. Los elementos de reconocimiento de este sistema distinguen de manera precisa entre lo propio y lo

Reconocimiento del complejo antgeno-MHC por el linfocito T.

Perspectiva histrica Primeros estudios sobre inmunidad humoral y celular Desafos tericos Infeccin e inmunidad Inmunidad innata y adaptativa Disfuncin inmunitaria y sus consecuencias

extrao, pero no estn especializados para distinguir diferencias pequeas en las molculas extraas. Una segunda forma de inmunidad, conocida como inmunidad adaptativa, se establece en respuesta a las infecciones y se adapta para reconocer, eliminar y ms tarde recordar al patgeno invasor. La inmunidad adaptativa se desarrolla a partir de la innata y comienza pocos das despus de la infeccin inicial. Constituye una segunda lnea de defensa amplia que elimina los patgenos que evaden las reacciones innatas o persisten a pesar de stas. Una importante consecuencia de la reaccin inmunitaria adaptativa es la memoria. Si el mismo agente patgeno u otro estrechamente relacionado infectan al organismo en una segunda ocasin, las clulas de memoria aportan los medios para que el sistema inmunitario adaptativo monte un ataque rpido y a menudo muy eficaz contra el invasor. Este captulo es una introduccin al estudio de la inmunologa desde una perspectiva histrica. En l se esbozan sus aspectos altamente prcticos o aplicados, poniendo de relieve el papel de la vacunacin en el desarrollo de la inmunologa como un campo cientfico y como un importante aspecto de la salud pblica. Se presenta un panorama general de los agentes patgenos a los que estamos expuestos, con un repaso amplio de los

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PARTE I

INTRODUCCIN

procesos, clulas y molculas que componen los sistemas inmunitarios innato y adaptativo. Por ltimo, se describen las circunstancias en que dichos sistemas no pueden actuar o en que se constituyen en agresores y dirigen sus impresionantes fuerzas contra el propio organismo.

Perspectiva histricaLa disciplina de la inmunologa surgi cuando se observ que los individuos recuperados de ciertos trastornos infecciosos quedaban protegidos despus contra la enfermedad. El trmino latino immunis, que significa exento, es el origen de la palabra inmunidad, que se refiere al estado de proteccin contra anomalas infecciosas. Tal vez la primera referencia escrita sobre los fenmenos de la inmunidad se encuentra en Tucdides, el gran historiador de las Guerras del Peloponeso. Al describir una plaga en Atenas, escribi en el ao 430 ac que slo quienes se haban recuperado de ella podan cuidar a los enfermos porque no contraeran el padecimiento una segunda vez. Aunque las primeras sociedades reconocieron el fenmeno de la inmunidad, transcurrieron casi 2 000 aos antes que el concepto se convirtiera con xito en una prctica mdica eficaz.

Los estudios pioneros sobre la vacunacin abrieron el campo para la inmunologaLos primeros intentos registrados de inducir inmunidad de manera deliberada los llevaron a cabo los chinos y los turcos en el siglo XV. Pretendan prevenir la viruela, una enfermedad que es letal en alrededor de 30% de los casos y que deja a los sobrevivientes desfigurados de por vida (fig. 1-1). Los informes sugieren que las costras secas dejadas por las pstulas de la viruela se inhalaban por las narinas o se insertaban en pequeos cortes de la piel (una tcnica que se conoce como variolacin). En 1718, lady Mary Wortley Montagu, la esposa del embajador britnico en Constantinopla, observ los efectos positivos de la variolacin en la poblacin nativa y practic la tcnica en sus hijos. En 1798, el mdico ingls Edward Jenner dio un paso gigantesco en el desarrollo deliberado de inmunidad. Intrigado por el hecho de que las nieras que haban contrado la pstula vacuna o pstula mamaria de la vaca (una enfermedad leve) quedaban inmunes a la viruela, que es una afeccin deformante y con frecuencia letal, Jenner razon que al introducir el lquido de una pstula vacuna en una persona (es decir, el mtodo de inoculacin) podra protegrsele de la viruela. A fin de verificar esta idea, inocul a un nio de ocho aos de edad con lquido de una pstula vacuna y luego lo infect de manera intencional con viruela. Como lo esperaba, el nio no present la enfermedad. La tcnica de Jenner de inoculacin con pstula vacuna para proteger contra la viruela se difundi con rapidez en toda Europa. Sin embargo, transcurrieron unos 100 aos antes que se aplicara este mtodo a otras enfermedades. Como sucede con tanta frecuencia en la ciencia, la casualidad combinada con la observacin perspicaz condujo al siguiente adelanto importante en inmunologa, la introduccin de la inmunidad al clera.

FIGURA 1-1 Nio africano con el exantema tpico de la viruela en cara, trax y brazos. La viruela, causada por el virus Variola major, tiene un ndice de mortalidad de 30%. Los sobrevivientes a menudo quedan con cicatrices desgurantes. [Centers for DiseaseControl.]

Louis Pasteur tuvo xito en el cultivo de la bacteria que al parecer causaba el clera de las gallinas, y confirm la participacin de este microorganismo cuando los pollos inyectados con la bacteria cultivada murieron por el trastorno. Despus de regresar de unas vacaciones de verano, inyect algunos pollos con un cultivo viejo. Los animales enfermaron pero, para sorpresa suya, se recuperaron. A continuacin, Pasteur desarroll un cultivo nuevo de la bacteria con la intencin de inyectarla en algunos pollos nuevos. No obstante, segn cuenta la historia, su abastecimiento de pollos era limitado y, por esa razn, utiliz los pollos inyectados con anterioridad. Una vez ms, para su sorpresa, los pollos estaban del todo protegidos contra la enfermedad. Pasteur conjetur y demostr que el envejecimiento haba debilitado la virulencia del agente patgeno y que esta cepa atenuada podra administrarse para conferir proteccin contra el padecimiento. Denomin a esta cepa atenuada vacuna (del latn vacca, que significa vaca), en honor del trabajo de Jenner con la inoculacin de pstula vacuna. Pasteur extendi estos descubrimientos a otras afecciones y demostr que era posible atenuar, o debilitar, un agente patgeno y suministrar la cepa atenuada como una vacuna. En un experimento ahora clsico realizado en la pequea aldea de Pouilly-le-Fort en 1881, Pasteur vacun por primera vez a un

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FIGURA 1-2 Grabado en madera de Louis Pasteur que observa a Joseph Meister mientras recibe una vacuna para la rabia. [Tomada de Harpers Weekly 29:836; cortesa de la National Libraryof Medicine.]

grupo de ovejas con el bacilo del carbunco (Bacillus anthracis) atenuado por calor; a continuacin inocul a las ovejas vacunadas y algunas no vacunadas con un cultivo virulento del bacilo. Todas las ovejas vacunadas vivieron y las no vacunadas murieron. Estos experimentos marcaron los inicios de la disciplina de la inmunologa. En 1885, Pasteur administr su primera vacuna a un ser humano, un nio que haba sufrido repetidas mordeduras de un perro rabioso (fig. 1-2). El nio, Joseph Meister, recibi preparados de virus de la rabia atenuados. Vivi y ms adelante se convirti en custodio del Instituto Pasteur.

La vacunacin es una tarea continua a nivel mundialEl surgimiento de la ciencia de la inmunologa y el descubrimiento de las vacunas estn estrechamente vinculados. El descubrimiento, desarrollo y uso apropiado de las vacunas sigue siendo un reto para los inmunlogos en la actualidad. En 1977 se observ en Somalia el ltimo caso conocido de viruela contrada de manera natural. Esta temida enfermedad fue erradicada por la aplicacin universal de una vacuna que no difiere mucho de la que us Jenner en el decenio de 1790. Una consecuencia de la erradicacin es que la vacunacin univer-

sal se hace innecesaria; ste es un tremendo beneficio porque la vacuna de la viruela conllevaba un ligero grado de riesgo tanto para las personas vacunadas como para las expuestas a quienes recin se haban vacunado. Sin embargo, la erradicacin al final de la vacunacin universal tiene un lado oscuro. Con el tiempo, el nmero de personas sin inmunidad a la viruela necesariamente aumentar. Y un da la enfermedad puede ser reintroducida por medios no naturales. De hecho, la viruela se considera una de las ms potentes armas del bioterrorismo. Debido a ello, en la actualidad se desarrollan nuevas y ms potentes vacunas contra esta infeccin. Un logro de la ciencia de las vacunas comparable a la erradicacin de la viruela podra estar a la vuelta de la esquina. En este caso se trata de la poliomielitis paraltica, una enfermedad discapacitante que se espera ser erradicada en el futuro cercano. Una campaa lanzada por la Organizacin Mundial de la Salud se basa en programas de inmunizacin masiva para lograr este objetivo. El proyecto fue frenado por la resistencia en ciertas regiones a causa de rumores en el sentido de que la inmunizacin causa esterilidad en varoncitos. El resurgimiento regional de casos de poliomielitis en determinadas zonas de Asia y frica como resultado de esta resistencia es un retroceso, pero se ha superado por medio de educacin y al observarse los beneficios de la vacuna. El hecho de que la poliomielitis no sea una amenaza a nivel mundial y de que se haya eliminado de la mayora de los pases es un triunfo que no debe ser opacado por las demoras en el programa de erradicacin. En Estados Unidos y otros pases industrializados, las vacunas han eliminado una multitud de enfermedades de la niez que se consideraban inseparables del proceso de crecer hace apenas 50 aos. Sarampin, paperas, tos ferina, ttanos, difteria y poliomielitis son extremadamente raras o no ocurren debido a las prcticas actuales de vacunacin (cuadro 1-1). Es difcil estimar el ahorro que representa para la sociedad la prevencin de estas enfermedades. Aparte del sufrimiento y las muertes, el costo econmico de tratar estas enfermedades y sus secuelas (como parlisis, sordera, ceguera y retraso mental) es inmenso, y junto a l resultan insignificantes los costos de la inmunizacin. Para algunas enfermedades, la inmunizacin es la mejor y ms eficaz defensa, si no la nica. Dado que en la actualidad se dispone de pocos frmacos antivricos, la principal defensa contra la gripe (influenza) debe ser una vacuna eficaz. Si recurre una epidemia de gripe, como muchos expertos predicen que ocurrir, se producir una carrera entre su dispersin y la manufactura y administracin de tal vacuna. Al momento en que esto se escribe, se sigue muy de cerca el surgimiento de una cepa de gripe aviar. Se han documentado unos 200 casos de infeccin en seres humanos, de los cuales alrededor de la mitad fueron letales. Si este virus se adapta para propagarse de manera eficiente en seres humanos, el resultado ser una gran pandemia. Sin una vacuna preventiva, es posible que se iguale o rebase la devastacin causada por la pandemia de gripe de 1918, que dej nada menos que 50 millones de muertos. A pesar de las cifras de xito de las vacunas y de nuestra confianza en ellas, quienes se oponen a los programas de vacunacin han afirmado que las vacunas causan ms dao que beneficio, y que la vacunacin infantil debe restringirse o incluso suspenderse. No hay duda que las vacunas constituyen un tema especial en materia de seguridad, porque se administran a personas

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PARTE I

INTRODUCCIN

CUADRO 1-1

Casos de enfermedades infecciosas seleccionadas antes y despus de la introduccin de vacunas ecacesCASOS/AO CASOS EN 2004 Despus 0 0 37 236 18 957 0 12 26 (casos) 172 Reduccin (%) 100 100 99.99 99.85 87.13 100 99.97 98.02 99.14 Antes 48 164 175 885 503 282 152 209 147 271 16 316 47 745 1 314 (muertes) 20 000

Enfermedad Viruela Difteria Sarampin Paperas Tos ferina Poliomielitis paraltica Rubola Ttanos Inuenza por Haemophilus invasor

FUENTE: Adaptado de W.A. Orenstein et al., 2005, Health Affairs 24:599.

sanas. Adems, existe acuerdo general en que las vacunas deben regularse y las personas deben tener acceso a informacin clara y completa sobre ellas. Si bien los reclamos de los crticos deben ser evaluados, muchos de ellos pueden responderse mediante un anlisis cuidadoso y objetivo de los registros. Un ejemplo reciente es la afirmacin de que el conservador a base de mercurio llamado timerosol, que se usaba en algunas vacunas, causa autismo y fue la causa de aumentos recientes en la incidencia del trastorno, el cual se caracteriza por intensa introspeccin e incapacidad de relacionarse con otros. Este trastorno suele manifestarse entre las edades de uno y dos aos, la ventana de tiempo en que se administran muchas vacunas (cap. 19). El gobierno dans conserva meticulosos registros de la salud de sus ciudadanos, y esa fuente de datos arroja luz reveladora sobre la supuesta conexin causal entre timerosol y autismo. Los registros indican que la incidencia de autismo aument significativamente desde 1992 en Dinamarca. Sin embargo, tambin revelan que el uso de timerosol como conservador en vacunas ya haba cesado por completo en ese pas varios aos antes. Datos como stos hacen difcil vincular el autismo con el uso de timerosol, y sugieren la necesidad de mayor investigacin sobre las causas del incremento del autismo. Quiz el mayor desafo actual en el desarrollo de vacunas es la carencia de ellas para azotes mayores como paludismo y SIDA. Se espera que los inmunlogos de la actualidad, dotados de las herramientas de la biologa molecular y celular, la genmica y la protemica, construyan caminos hacia la prevencin de estas enfermedades. Una preocupacin ms acerca de las vacunas es el hecho de que millones de nios de pases en vas de desarrollo mueren a causa de enfermedades del todo prevenibles por medio de vacunas seguras y accesibles. Altos costos de manufactura, inestabilidad de los productos y problemas de envo impiden que estas vacunas lleguen a quienes se beneficiaran enormemente de ellas. En muchos casos, este problema podra paliarse mediante el desarrollo de vacunas de nueva generacin con bajo costo, termoestables y susceptibles de administrarse por vas distintas de la inyeccin.

Primeros estudios sobre inmunidad humoral y celularAunque Pasteur demostr que la vacunacin funcionaba, no comprenda cmo. El trabajo experimental de Emil von Behring y Shibasaburo Kitasato en 1890 proporcion la primera informacin sobre el mecanismo de la inmunidad; esto le vali a von Behring el premio Nobel de medicina en 1901 (cuadro 1-2). Von Behring y Kitasato demostraron que el suero (el componente lquido, no celular, de la sangre coagulada) de animales inmunizados con anterioridad contra la difteria poda transferir el estado de inmunidad a animales no inmunizados. En la investigacin del agente protector, varios cientficos probaron durante la dcada siguiente que un componente activo del suero inmune poda neutralizar y precipitar toxinas y aglutinar (agrupar) bacterias. En cada caso, el agente activo recibi su nombre segn la actividad que mostraba: antitoxina, precipitina y aglutinina, respectivamente. Al inicio se pens que distintos componentes del suero eran los que inducan cada actividad, pero durante la dcada de 1930, en particular con los esfuerzos de Elvin Kabat, qued claro que una fraccin de suero llamada primero globulina gamma (en la actualidad inmunoglobulina) era la que generaba todas estas actividades. Las molculas activas en la fraccin de inmunoglobulina se llamaron anticuerpos. (Los trminos anticuerpo e inmunoglobulina pueden usarse de manera indistinta, pero el primero suele reservarse para inmunoglobulinas con especificidad conocida para un antgeno.) Debido a que los anticuerpos contenidos en lquidos corporales (conocidos en esa poca como humores) mediaban la inmunidad, se acu el trmino inmunidad humoral. La observacin de von Behring y Kitasato se aplic a la prctica clnica. Antes del advenimiento de la antibioticoterapia para las enfermedades infecciosas, pacientes con una variedad de afecciones reciban antisueros, a menudo obtenidos de caballos. En la actualidad existen tratamientos basados en la transferencia de inmunoglobulinas, y con el desarrollo de tecnologa de anticuerpos monoclonales, la terapia con anticuerpos es una empresa comercial bien establecida (vase el enfoque clnico del cap. 4). El

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CUADRO 1-2Ao 1901 1905 1908 1913 1919 1930 1951 1957 1960 1972 1977 1980

Premios Nobel concedidos por investigacin en inmunologaGalardonado Emil von Behring Robert Koch Elie Metchnikoff Paul Ehrlich Charles Richet Jules Bordet Karl Landsteiner Max Theiler Daniel Bovet F. Macfarlane Burnet Peter Medawar Rodney R. Porter Gerald M. Edelman Rosalyn R. Yalow George Snell Jean Dausset Baruj Benacerraf Cesar Milstein Georges E. Khler Niels K. Jerne Susumu Tonegawa E. Donnall Thomas Joseph Murray Peter C. Doherty Rolf M. Zinkernagel Sydney Brenner H. Robert Horvitz J. E. Sulston Pas Alemania Alemania Rusia Alemania Francia Blgica Estados Unidos Sudfrica Suiza Australia Gran Bretaa Gran Bretaa Estados Unidos Estados Unidos Estados Unidos Francia Estados Unidos Gran Bretaa Alemania Dinamarca Japn Estados Unidos Estados Unidos Australia Suiza Sudfrica Estados Unidos Gran Bretaa Investigacin Antitoxinas sricas Inmunidad celular a la tuberculosis Funcin de la fagocitosis (Metchnikoff) y las antitoxinas (Ehrlich) en la inmunidad Analaxis Bacterilisis mediada por complemento Descubrimiento de los grupos sanguneos humanos Desarrollo de la vacuna para la ebre amarilla Antihistamnicos Descubrimiento de la tolerancia inmunitaria adquirida Estructura qumica de los anticuerpos Desarrollo de los radioinmunoensayos Complejo mayor de histocompatibilidad

1984

Anticuerpos monoclonales Teoras reguladoras inmunitarias Transposicin gnica en la produccin de anticuerpo Inmunologa de trasplantes Funcin del complejo mayor de histocompatibilidad en el reconocimiento de antgeno por clulas T Regulacin gentica del desarrollo de rganos y la muerte celular (apoptosis)

1987 1991 1996 2002

empleo de urgencia de sueros que contienen anticuerpos contra venenos de serpientes o escorpiones es una prctica comn en vctimas de ataques de estos animales. Mientras que una vacuna induce inmunidad activa en el hospedador, la transferencia de anticuerpo con determinada especificidad confiere inmunidad pasiva. Los neonatos se benefician de la inmunizacin pasiva conferida por la presencia de anticuerpos maternos en su circulacin. La inmunidad pasiva puede inducirse de manera preventiva (profilctica) en aquellos que se prev que estarn expuestos a una enfermedad dada o en quienes tienen baja inmunidad. Los antisueros contra determinadas toxinas bacterianas, como las causantes de tos ferina y ttanos, pueden administrarse a individuos infectados para detener la enfermedad provocada por la toxina. Un vvido ejemplo de esta aplicacin es el caso del viaje de 674 millas (1 080 km) en trineos tirados por perros sobre los pramos helados de Alaska para llevar antitoxina diftrica desde Fairbanks hasta los nios afectados en la ciudad sitiada por el hielo de Nome durante un brote de difteria en 1925. El feliz desenlace es conmemorado cada ao en la carrera de trineos tirados por perros conocida como Iditarod, y en el Central Park de Nueva York existe una estatua dedicada a Balto, uno de los perros de tiro que particip en el tramo final del viaje.

En 1883, incluso antes de descubrirse que un componente srico poda transferir inmunidad, Elie Metchnikoff (nombre dado en Inglaterra a Ilia Ilich Mechnikov) demostr que las clulas tambin contribuan al estado inmunitario de un animal. Observ que ciertos glbulos blancos, que denomin fagocitos, eran capaces de ingerir (fagocitar) microorganismos y otro material extrao (fig. 1-3). Al observar que estas clulas fagocticas eran ms activas en animales inmunizados, Metchnikoff conjetur que las clulas, en lugar de los componentes sricos, eran los principales efectores de la inmunidad. Las clulas fagocticas activas identificadas por Metchnikoff probablemente eran monocitos y neutrfilos sanguneos (cap. 2).

Desafos tericosSi bien el desarrollo de vacunas seguras y eficaces y el uso de inmunoterapia pasiva siguen siendo problemas desafiantes en la investigacin clnica (tambin llamada traduccional), el estudio de la inmunologa plante asimismo cuestiones tericas intrigantes que ocuparon a la comunidad cientfica.

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PARTE I

INTRODUCCIN

FIGURA 1-3 Dibujo realizado por Elie Metchnikoff de clulas fagocticas que rodean una partcula extraa. Metchnikoff fue el primero en describir y nombrar el proceso de la fagocitosis, o ingestin de materia extraa por leucocitos. [Con permiso de The BritishLibrary: 7616.h.19, Lectures on the Comparative Pathology of Inammation delivered at the Pasteur Institute in 1891, traducido por F.A. Starling y E.H. Starling, con grabados de Ilia Ilich Mechnikov, 1893, pg. 64, g. 32.]

Una interrogante que pronto sali a la superficie se refera a las funciones relativas de la inmunidad celular y la humoral. Surgi una controversia entre quienes planteaban el concepto de inmunidad humoral y quienes concordaban con el concepto de Metchnikoff de inmunidad mediada por clulas. Ahora es claro que ambos son correctos: para una reaccin inmunitaria completa se requieren tanto respuestas celulares como humorales. Los estudios pioneros de las clulas inmunitarias fueron obstaculizados por la falta de modelos animales genticamente definidos y de las tcnicas modernas de cultivo de tejidos, mientras que en los estudios con suero se aprovechaba la amplia disponibilidad de sangre y de tcnicas bioqumicas establecidas para purificar mediadores protenicos de la inmunidad humoral. Por tanto, la informacin sobre la inmunidad celular se rezag respecto de los descubrimientos relacionados con la inmunidad humoral. En un experimento fundamental realizado en la dcada de 1940, Merrill Chase, que trabajaba en el Rockefeller Institute, tuvo xito en la transferencia de inmunidad contra el microorganismo de la tuberculosis al transferir glbulos blancos entre cobayos. Hasta entonces, los intentos por desarrollar una vacuna o terapia de anticuerpos eficaces contra la tuberculosis haban fracasado. As, la demostracin de Chase ayud a reavivar el inters por la inmunidad celular. Con el surgimiento de mejores tcnicas de cultivo de clulas en la dcada de 1950, se reconocieron los linfocitos como las clulas a cargo de las inmunidades celular y humoral. Poco tiempo despus, los experimentos pioneros de Bruce Glick con pollos en la Mississippi State University indicaron que haba dos tipos de linfocitos: linfocitos T, derivados del timo y que mediaban la inmunidad celular, y linfocitos B, de la bolsa de Fabricio (una evaginacin de la cloaca en aves), que participaban en la inmunidad humoral. La controversia sobre las funciones de la inmunidad humoral y celular se resolvi cuando se demostr que los dos sistemas es-

taban entretejidos. Se hizo evidente que ambos eran necesarios para la reaccin inmunitaria. Uno de los mayores enigmas que afrontaron los primeros inmunlogos fue la especificidad de la molcula de anticuerpo en relacin con el material extrao, o antgeno (el trmino general para una sustancia que se une con un anticuerpo especfico). Alrededor de 1900, Jules Bordet ampli en el Instituto Pasteur el concepto de la inmunidad ms all de las enfermedades infecciosas al demostrar que sustancias no patgenas, como los glbulos rojos de otras especies, podan actuar como antgenos. El suero de un animal inoculado previamente con material no infeccioso reaccionaba a este material de una manera especfica en un segundo encuentro. El trabajo de Karl Landsteiner y quienes le siguieron prob que al inyectar a un animal casi cualquier sustancia qumica orgnica poda inducirse la produccin de anticuerpos que se unan de manera especfica a la sustancia qumica. Estos estudios dejaron en claro que los anticuerpos son capaces de una gama ilimitada de reactividad, incluidas las reacciones a compuestos que slo hasta fecha reciente se haban sintetizado en el laboratorio y que no existan antes en la naturaleza. Adems, se demostr que las molculas que diferan en el ms pequeo detalle podan distinguirse por su reactividad con diferentes anticuerpos. Se propusieron dos teoras principales para explicar esta especificidad: la selectiva y la instruccional. La concepcin ms temprana de la teora selectiva procede de Paul Ehrlich en 1900. En un intento de explicar el origen del anticuerpo srico, Ehrlich propuso que las clulas en la sangre expresaban una diversidad de receptores, a los que denomin receptores de cadena lateral, que podan reaccionar con agentes infecciosos y desactivarlos. Con base en un concepto empleado por Emil Fischer en 1894 para explicar la interaccin entre una enzima y su sustrato, Ehrlich propuso que la unin de los receptores a un agente infeccioso era similar al ajuste entre una cerradura y la llave. Ehrlich sugiri que la interaccin entre un agente infeccioso y un receptor unido a la clula inducira a la clula a producir y liberar ms receptores con la misma especificidad (fig. 1-4). Segn la teora de este cientfico, la especificidad del receptor estaba determinada antes de su exposicin al antgeno y este ltimo seleccionaba el receptor apropiado. Por ltimo, se demostr que todos los aspectos de la teora de Ehrlich eran correctos, con la excepcin menor de que el receptor existe como una molcula de anticuerpo soluble y como un receptor unido a la clula; la forma soluble es la que se secreta en lugar de liberarse la forma unida. En los decenios de 1930 y 1940, varias teoras instruccionales desafiaron la teora de la selectividad, en la cual el antgeno tena un sitio central en la determinacin de la especificidad de la molcula de anticuerpo. Segn las teoras instruccionales, un antgeno particular podra servir como una plantilla alrededor de la cual se plegara el anticuerpo. Por consiguiente, la molcula de anticuerpo asumira una forma complementaria a la propia de la plantilla de antgeno. Este concepto lo postularon por primera vez Friedrich Breinl y Felix Haurowitz alrededor de 1930, y en la dcada de 1940, Linus Pauling lo redefini en trminos del plegamiento de protenas. Las teoras instruccionales fueron formalmente desechadas en el decenio de 1960, en el que comenz a publicarse informacin sobre la estructura del DNA, el RNA y las protenas, que ofrecera nuevos datos para resolver el arduo problema de determinar el modo en que un individuo puede elaborar anticuerpos contra casi cualquier cosa.

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