Inmunoestimulación vía oral

Dr. Arnoldo Quezada L.Facultad de Medicina Universidad de Chile

Hospital Dr. Exequiel González Cortés

Deficiencia de Zinc número y función de linfocitos T• Desviación de la respuesta hacia TH2• Reducción de la formación de anticuerpos

especialmente neoAg (mayor compromiso de LB naive que LB de memoria)

actividad citotóxica de células Natural killer (NK) fagocitosis y destrucción intracelular en

granulocitos, monocitos y macrófagos Activación de mastocitos vía FcR número y reclutamiento de neutrófilos• Células dendríticas y activación vía lipopolisacáridos

LPS (receptores Toll)

Receptores Toll-like, LPS y Zn

• LPS activa TLR-4, regula proteínas y moléculas co-estimulatorias, producción y liberación de citoquinas pro-inflamatorias (TNF)

• Zinc puede inhibir secreción de citoquinas pro-inflamatorias

• En modelos experimentales Zn protege del shock inducido por LPS y daño hepático

• El daño hepático es más severo en animales deficientes de Zn

• Rol en inflamación y autoinmunidad

“Zinc Supplementation for Prevention or Treatment of Childhood Pneumonia: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials”

• 8 estudios con 11701 participantes sugieren que la suplementación con Zn no previene la ocurrencia de neumonía

• 2 estudios con 2230 participantes reportaron que ZN disminuye las neumonías

• 1 estudio con 800 participantes mostró aumento de incidencia y prevalencia en neumonía

• No hay evidencia que avale efecto favorable de la adición de Zn al tratamiento antimicrobiano

• 1 estudio mostró incremento de 2.4 veces en readmisiones por neumonía cuando se usó Zn más AB

Mathew JL. Indian Pediatrics 2010

“Preventive zinc supplementation in developing countries: impact on mortality and morbidity due to

diarrhea, pneumonia and malaria”

• 18 estudios de suplementación de zinc preventiva en niños menores de 5 años por más de 3 meses

• Reducción en mortalidad – por diarrea 13% – por neumonía 15%

• Sin efecto en mortalidad por malaria

Yakoob et al. BMC Public Health 2011

“Zinc supplements for preventing otitis media”

• 12 ensayos • En ensayos de niños sanos de comunidades

de bajos ingresos:– 2 ensayos (3191 participantes), no demostraron

una diferencia significativa entre los grupos de suplemento de zinc y de placebo

– 1 ensayo mostró una tasa de incidencia significativamente inferior de otitis media en el grupo de zinc

• Un ensayo pequeño de 39 neonatos que recibieron tratamiento para la desnutrición grave indicó un beneficio del zinc

Abba K et al. Cochrane Database System Rev 2010 CD006639

Probióticos

• Son microorganismos vivos que administrados en cantidades suficientes benefician la salud del huésped

• PREBIOTICO es todo ingrediente alimentario, no digerible, que estimula selectivamente el crecimiento y la actividad de una o de un número limitado de bacterias en el colon y beneficia la salud del huésped

• SIMBIOTICOS son productos que contienen ambos elementos: probióticos y prebióticos

Mecanismos de acción

• Inhibición de la adhesión de microorganismos a las células del epitelio intestinal

• Modificación de toxinas liberados por patógenos o de sus receptores celulares

• Competición por nutrientes esenciales para los agentes microbianos

• Modificación de otras funciones intestinales• Acciones sobre la respuesta inmune

– capacidad de inmunomodulación – producción de sustancias antimicrobianas

PROBIOTICOS

Mucosa intestinal Células NK

LTH1

LTreg

LTH2

GALT/Ganglios mesentéricos

Agentes infecciosos

Alergenos

Respuesta TH1

Eliminación

Activación Macrófagos

IL-12/CXCL10

Respuesta TH2

Inflamación

Hiperreactividad

IL-4/IL-13/IL-9

BALT/NALT/SALT(vía aérea, pulmón, piel)

IL-12

IL-10 TGF

IFNCélulas

Dendríticas

Respuesta inmune• La regulación de la respuesta depende de

varios factores:– características específicas de la cepa probiótica– características del huésped como inmadurez

inmunológica, contacto de los antígenos con el tejido linfoide de la mucosa e integridad de la barrera intestinal

• En las enfermedades alérgicas:– modifican la respuesta inmunológica alterada de

los enfermos atópicos– redireccionan la respuesta Th2 hacia Th1 y

reducen la actividad Th2

Estudios clínicos • 326 niños entre 3 y 5 años de edad recibieron

Lactobacillus acidophilus solo o combinado con Bifidobacterium animalis dos veces al día durante 6 meses:– menor frecuencia y menor duración de fiebre, tos o

rinorrea– menos tratamientos antibióticos– menos ausentismo a guarderías en forma significativa

en relación al placebo• 72 menores de 2 años recibieron diariamente

Lactobacillus rhamnosus GG y Bifidobacterium lactis Bb-12 o placebo hasta los 12 meses:– reducción de otitis media aguda y del uso de

antimicrobianos entre los 7 y 12 meses en los niños que recibieron probióticos comparado con el grupo placebo

Leyer GJ et al. Pediatrics 2009;124:e172–e179

EC y metanálisis• 251 niños entre 3 y 12 años recibieron leche fermentada

con Lactobacillus casei o placebo diariamente durante 20 semanas:– reducción de la duración e incidencia de infecciones

respiratorias altas y bajas en aquellos niños/as que tomaron el probiótico

• METANALISIS: efecto de diferentes probióticos (Lactobacillus, Bifidobacterium o Enterococcus faecalis no patógeno) en la prevención de infecciones respiratorias:– 14 estudios randomizados y controlados que incluían

sujetos sanos o con infecciones respiratorias recurrentes

– Hubo efectos beneficiosos en la severidad y duración de síntomas pero sin disminución de la incidencia

Vouloumanou EK et al. International J Antimicrobl Agents 2009;34:197.e1–e10

Enfermedades alérgicas• 187 prescolares entre 2 y 5 años con asma y/o rinitis

recibieron 12 meses formula fermentada con L casei o placebo: sin cambios en los asmáticos; los episodios de rinitis fueron significativamente menos frecuentes en el grupo tratado

• 1223 mujeres embarazadas alérgicas recibieron probióticos o placebo durante 2 a 4 semanas antes del parto

• Los bebés recibieron el mismo probiótico que sus madres más un prebiótico o placebo

• A los 2 años se evaluó incidencia de alergia alimentaria, eczema, asma y rinitis alérgica– Los niños tratados con probióticos no mostraron menor

incidencia de enfermedades alérgicas, excepto en reducción de eczema atópico

– Los lactobacilos y bifidobacterias colonizaron con mayor frecuencia el intestino de los niños tratados con probióticos → efecto modulador de la microbiota intestinal para prevenir el eczema en lactantes de alto riesgo

Kukkonen K et al. J Allergy Clin Immunol 2007;119:192-8

Enfermedades alérgicas II• 20 niños atópicos tratados 30 días con dos cepas de

Lactobacillus: cambios en su enfermedad en un solo paciente, aumento en el porcentaje de LT CD4+, en la producción de IL-12 e IL-10 y en la actividad de células NK in vitro

• 131 niños entre 6 y 24 meses con al menos 2 episodios de sibilancias e historia de alergia familiar recibieron durante 6 meses Lactobacillus rhamnosus (LGG) o placebo:– Se evaluó necesidad de inhaladores, días libres de síntomas, IgE

total y específica, eosinófilos, proteína catiónica y TGF – Se encontró menos episodios de asma y menor sensibilización a

aeroalergenos con diferencias significativas en el grupo tratado

Rose MA et al. Clin Exp Allergy 2010;40:1398

Enfermedades alérgicas III

• Escolares de 6 a 12 años • n= 49 o placebo n=56 con asma y rinitis• Suplementación diaria con Lactobacillus

gasseri A5 por 8 semanas• Evaluando PEF, cartilla diaria de síntomas,

IgE total, producción de citoquinas:– Se encontró aumento de función pulmonar y

PEF significativo, disminución en score de síntomas

– Reducción en TNF, IFN, IL-12 e IL-13

Chen YS et al. Pediatr Pulmonol 2010;45:1111–1120

Simbióticos• 90 lactantes < 7 meses con DA con fórmula AH con

Bifidobacterium breve y una mezcla de un prebiótico vs. la misma fórmula sin simbiótico durante 12 meses

• Se evaluó síntomas respiratorios, uso de medicamentos, IgE total y específica – Las sibilancias frecuentes o sibilancias/respiración

ruidosa no asociadas a resfríos fueron significativamente menos frecuente en el grupo que recibió simbióticos

– Menos niños requirieron medicamentos para asma– Ningún niño tuvo IgE específica para gato vs 15% en

el grupo sin simbióticos → el uso de simbióticos previenen manifestaciones de asma en niños con DA

van der Aa LB et al. Allergy 2011; 66: 170–177

Conclusiones• Los probióticos podrían tener un lugar en reducir el

desarrollo, disminuir la morbilidad y reducir los síntomas de las enfermedades alérgicas

• Existen muchas áreas no resueltas: – cepas más efectivas– conveniencia de utilizar una o más cepas– asociadas o no a prebióticos– mejor momento para administrarlos (prenatal, en recién nacidos

de alto riesgo)– como preventivos de la sensibilización o durante la enfermedad

como adyuvantes– dosis y tiempo de administración más apropiados

• Han demostrado seguridad y no presentan efectos adversos de relevancia

• Considerando la heterogeneidad de los estudios, se necesitan más ensayos clínicos para una recomendación general de aplicación terapéutica

Células dendríticas

Placas de Peyer

Administración Inmunoestimulante por vía oral

Estimulación del Sistema Inmune

Sistema Inmune Adaptativo (Específico)

Linfocitos B

Sistema Inmune Innato (Inespecífico)

Inmunoglobulinas: IgA

↑Actividad de linfocitos T colaboradores (CD4)

Linfocitos T citotóxicos

Células NK

↑ Número y actividad de macrófagos

Actividad antiviral y antibacteriana en mucosa de la vía aérea

Mecanismo de acción de los inmunoestimulantes orales

Activaciónvia TLR

Activaciónvia TLR

Activación de macrófagos

Macrófagos

fagocitosis

Estimulación de inmunidad innata

Emmerich et al, Respiration, 1990, 57, 90-99Wybran et al., 1989 Immunopharmacol and Immunotoxicol, 11, 1, 17-32

Zelle-Rieser et al, 2001 Immunol Letters, 76, 63-67Lusuardi et al, Eur. Respir Rev.,1996, 6, 36, 182-5 and 2002, Eur Resp J, 19, 785-6

Atracción de neutrófilos

Atracción de neutrófilos

Activación de células

NK

Activación de células

NK

Destrucción de células infectadas por virus

Inducción de Inmunidad Adaptativa

Célula Célula dendríticadendrítica

Estimulación de Inmunidad Adaptativa

estimulación

Células Dendrític

as

Células Dendrític

as

Plasmocitos

Proliferación policlonal

potente reacción

Linfocitos TLinfocitos T

activación producción

de citokinas

Puigdollers et al, Respiration, 1980, 40, 142-149Byl et al, J Interferon and cytokines Res,1998, 18, 817-21 Quezada et al, J Inv Allergol Clin Immunol., 1999, 9, 3, 178- 82

Genel et al, Cur ther Res., 2003, 64, 8, 600-15Bowman et al, Infection and Immunity, 2001, 3719-27Lusuardi et al, Eur. Respir Rev.,1996 and 2002 , Eur Resp J, 19, 785-6Huber et al, Int. J. Eur J Med Res, 2005, 10, 209-17

Producción de anticuerpos y opsonización

“Effect of bacterial antigen lysate on IgG and IgA levels in children with recurrent infections

and hypogammaglobulinemia”

• 14 niños con infecciones recurrentes + hipogamaglobulinemia vs. control

• Broncho Vaxom 1x60-90 días vs placebo• Evaluación clínica y niveles de IgG e IgA

Promedio Ig Variación p

PreT PostT %

IgG 707 1022 +44% <0.01

IgA 41 83 +100% <0.01

Quezada A et al. J Invest Allergol Clin Immunol 1999

Niveles séricos de IgG e IgA antes y después de tratamiento

con OM 85BV

Diseño

Jara-Perez (2000), Mexico:Prevención de IRAs

- Randomizado, doble ciego, placebo-controlado (6 meses)

-200 niños entre 6 -13 años con IRAs-Inclusión: 5 IRAs en los últimos 6 meses

- Broncho-Vaxom® vs placebo:

- 3 meses seguimiento

Jara-Perez JV , Berber A Clinical Therapeutics 2000;22:748-759

1 caps por 10 ds / mes por 3 meses

- BV

Jara-Perez (2000):Prevención de IRAs

Menor incidencia de IRAs:↘ 51 - 68% (p<0.001)

Infecciones Respiratorias Altas y Otitis +++

Sin infecciones bajas en el grupo con Broncho-Vaxom®

1.

Jara-Perez JV, Berber A. Clinical Therapeutics 2000;22:748-759

Broncho-Vaxom® vs placebo

0

50

100

150

200

250

IRAs altasTotal IRAs

300

143

299

135

273

↘52% ↘51%

p<0.001

08

25

↘68%

0

5

10

15

20

25

Otitis

p<0.001

- Placebo

Jara-Perez (2000):Prevención de IRAs

OM 85BV

Jara-Perez JV, Berber A. Clinical Therapeutics 2000;22:748-759

Broncho-Vaxom® vs placebo

Placebo

IRAs promedio 1.0 (0.0-3.0) 3.0 (2.0-4.0)

Duración días 5.0 (0.0-19.0) 19.0 (12.0-31.0)

Promedio curas ATB 1.0 (0.0-3.0)

Duración tratamientos concomitantes 5.0 (0.0-27.1) 24.0 (11.1-35.0)

Promedio días ausentismo 0.0 (0.0-4.6) 3.0 (12.0-7.0)

2.0 (1.0-4.0)

Promedio otros fármacos 1.0 (0.0-3.3) 2.0 (2.0-4.0)

M1 M2 M3 M4 M5 M6

Diseño- Randomizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo (6 meses)- 220 niños entre 3 – 8 años IRAs (> 3 infecciones)

- Broncho-Vaxom® vs placebo:

- Seguimiento 1 mes

Schaad (2002), Switzerland and Germany:Eficacia y seguridad en IRAs

- Punto de corte primario: reducción IRAs

Schaad UB et al. Chest 2002;122:2042-2049

1 caps/d por 1 ms/ 1 ms descanso,1 caps/10 ds por 3 meses

1.Dos veces menos riesgo de desarrollar infecciones ( ≥ 3) con Broncho-Vaxom® Odd ratio* = 0.51 al mes 5

En niños entre 3 y 8 años con IRAs frecuentes:

Schaad (2002):Eficacia y seguridad en IRAs

- BV

- Placebo

0

5

10

15

20

25

M1

30

↘75%

% patients with infections ≥ 3

35

M2 M3 M4 M5 M6

40

45

50

↘57%

↘38%

↘24%

p<0.01

p<0.01

p<0.05

Cumulated % of patients reporting3 or more URTIs during the study period

Broncho-Vaxom® vs placebo

Duración del estudio 7 meses

399 niños randomizados 2 a 6 años con IRA recurrente mínimo 4 episodios por año durante el año anterior al estudio– Activos: 198 / Placebo: 201

V1V1Month 4Month 4Month 3Month 3Month 2 Month 2

1100

Month 1Month 1

30 days30 days 1100

1100

Months 6 and 7Months 6 and 7V2V2 V3V3 V4V4 V5V5 V7V7

Follow-up periodFollow-up periodTreatment periodTreatment period

Treatment No treatment

V6V6Month 5Month 5

“Double-blind, placebo-controlled, randomised multicenter study of OM-85 (Broncho-vaxom®), an

immunostimulant, in paediatric recurrent upper respiratory tract infections”

Schaad et al. European Society Pediatric Infectious Diseases 2010

• Resultados– Promedio de IRAS durante el periodo de tratamiento

(150 días) significativamente menor en el grupo con BV vs placebo (1.97 vs 2.42; ANOVA p=0.0016)

– Grado de severidad y duración de IRAS significativamente menor (p=0.0029, p=0.0002).

– Menor consumo de AB (p < 0.0001). – BV bien tolerado. Efectos adversos más frecuentes en el

grupo placebo • Conclusiones

– BV reduce significativamente el promedio, severidad y duración de IRAS en niños con infecciones recurrentes

– Seguridad y tolerancia excelentes

“DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, RANDOMISED MULTICENTER STUDY OF OM-85 (BRONCHO-VAXOM®), AN IMMUNOSTIMULANT, IN PAEDIATRIC RECURRENT UPPER

RESPIRATORY TRACT INFECTIONS”

“The immunostimulant OM-85 BV prevents wheezing attacks in preschool children”

• 75 niños con sibilancias recurrentes 1- 6 años de edad

• OM-85 BV o placebo (1 capsula/día por 10 días por 3 meses

• Niños tratados tuvieron menos episodios de sibilancias: diferencia 2.18 por año, 37% de reducción (p < .001).

• Reducción en IRAs (p < .001)• Duración de los episodios de sibilancias 2 días

menos (p < .001)

Razi CH et al. J Allergy Clin Immunol 2010;126:763-9

“OM-85 BV, an immunostimulant in pediatric recurrent respiratory tract

infections: a systematic review”

Broncho-Vaxom®Resumen: IRAs recurrentes en niños

Número de recurrencias –(rinitis, faringitis, amigdalitis, sinusitis, otitis media, bronquitis)

• Efectivo durante el período de tratamiento–(Paupe J, 1991)

50% en el número de IRAs–(Jara-Perez JV 2000, Schaad 2002, 2005)

48% riesgo de presentar 3 IRAs –(Collet, 1993)

41 - 45% en uso de ATB y en duración tratamiento–(Gutierrez-Tarango 2001)

37 % ausentismo escolar–(Gutierrez-Tarango 2001)

Del-Rio-Navarro BE, 2007 The Cochrane Collaboration

Perfil de seguridad de Broncho-Vaxom Broncho-Vaxom®®

•Comercializado desde hace 30 años: alrededor de 3.5 millones de enfermos tratados por año en todo el mundo (adultos y niños)

* Alrededor de 3 reportes de efectos colaterales por cada 100.000 enfermos tratados. Incidencia 1.43/100.000 niños; 1.09/100.000 adultos

* 622 casos reportados de eventos adversos desde 1990

•Efectos adversos reportados en 19.3% en grupos tratados versus 19.4% en grupo placebo

Source : Broncho-Vaxom ® - latest PSURs / Risk management Plan / DrugWatch database