inhibidores de la integrasaen el tratamiento de...

Inhibidores de la Integrasa en el tratamiento de inicio

Dr. S. Echevarria

H.U.”M.de Valdecilla”. Santander

1981 2000 2008

Primer caso de SIDA

19

81

19

87

19

91

19

92

19

94

19

95

19

96

19

97

19

98

19

99

20

01

20

03

20

05

20

06

20

07

20

08

Zidovudina

DidanosinaZalcitabina

Estavudina

Lamivudina, saquinavirRitonavir, indinavir, nevirapina

Nelfinavir, delavirdinaEfavirenz, abacavir

Amprenavir

TenofovirEnfuvirtide, atazanavir, emtricitabina

Tipranavir

Darunavir

Maraviroc, RaltegravirEtravirina

Lopinavir/r

20

00

NRTIsNNRTIsIPsInhib.Fusion Inhib. CCR5 Inhib. Integrasa

Arsenal terapéutico VIH

20

13

RilpivirinaDolutegravir

Elvitegravir

Inhibidores de la Integrasa disponibles

RALTEGRAVIR ELVITEGRAVIR DOLUTEGRAVIR

RAL EVG/COBI DTG

Nº comp./día

Administración BID QD

Necesidad alimentos ± Sí ±

QD / BID*

*Pacientes infectados por el VIH-1 con resistencia a los inhibidores de la integrasa (documentada o con sospecha clínica). La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg (un comprimido) dos veces al día.

Fichas tecnicas: Isentress, Stribild, Tivicay

Inhibidores de la Integrasa : dosificación

5

GESIDA : Combinaciones de TAR de inicio recomendada s(actualización enero 2015)

6

GESIDA : Combinaciones de TAR de inicio recomendada s(actualización enero 2015)

7

EACS : Noviembre 2014

DHHS Guidelines 2014Regimenes recomendados en Tto inicial

DHHS Guidelines. May 2014. Günthard HF, et al. JAMA. 2014;312:410-425.

ClaseTodos. Independientemente de

CV o CD4Pts con CV < 100,000 c/mL

NNRTI� EFV/TDF/FTC � EFV + ABC/3TC*

� RPV/TDF/FTC�

Boosted PI� ATV/RTV + TDF/FTC

� DRV/RTV + TDF/FTC

� ATV/RTV + ABC/3TC*

INSTI

� RAL + TDF/FTC � EVG/COBI/TDF/FTC� DTG + ABC/3TC*� DTG + TDF/FTC

*Sólo para pts con HLA-B*5701 negativo. † Sólo para aquellos con CD4+ > 200 cells/mm3.

9

INHIBIDORES DE LA INTEGRASA

Estudios en pacientes con Terapia de Inicio

Terapia de inicioA-Inhibidores de Integrasa vs ITINN

Ensayo clínico Fármacos Resultados

STARTMRK RAL vs EFV(n=281) (n=283)

NO INFERIORIDAD a semana 48-144(Superioridad desde semana 192)

Study 102 ELV/Cob vs EFV(n=348) (n=352)

NO INFERIORIDAD sem 48Se mantiene sem 96, 144

SINGLE DTG vs EFV(n=414) (n=419)

SUPERIORIDAD a 48,96 y 144 sem

STARTMRK: Datos finales a 5 años

Rockstroh J, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013;63:77-85.

281282

100

80

60

40

20

0HIV

-1 R

NA

< 5

0 c/

mL

(%)

0 48 72 96 120 144

Wks

RALEFV

Pts at Risk, n281282

278282

280281

281282

277281

280281

86

82

81

79

75

69

281282

192

76

67

24012 216

71

61

277282

279279

24

279282

168

281282

RAL + TDF/FTC

EFV/TDF/FTC

250243

400

300

200

100500

Cha

nge

Fro

m B

asel

ine

CD

4+ C

ell C

ount

(ce

lls/m

m3 )

0 48 72 96 120 144

Wks

RALEFV

Pts at Risk, n281281

272268

258251

255252

240234

235228

189

163

240

225

331

295

235220

192

361

301

24012 216

374

312

227218

222212

24

266266

168

231224

RAL + TDF/FTC

EFV/TDF/FTC

350

250

150

∆: +9.5% (95% CI: 1.7% to 17.3%;No inferioridad P < .001)

superioridad

Endpoint de Eficacia: CV <50 c/mL Study 102/103 – Primario (Sem 48) y Secundario (Sem 96/144)

*Virologic success as defined by FDA Snapshot algorithmSax P, et al. Lancet. 2012;379:2439-2448. DeJesus E, et al. Lancet. 2012;379:2429-2438.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144

DLG 50mg + ABC/3TC CDF QD (n=414)

ATRIPLA® QD (n=419)

DTG + ABC/3TC fue estadísticamente superior a Atripla® en las semanas 48, 96 y 144.

Los pacientes que recibieron DTG + ABC/3TC alcanzaron una supresión virológica más rápida

que los tratados con Atripla® (28 días frente a 84 días, respectivamente; P<0,0001)

DTG+ABC/3TC: 71%

ATRIPLA ® : 63%

81%

Adaptado de Walmsley S. y cols. N Engl J Med 2013; 369:1807-18

Ficha técnica de TIVICAY (dolutegravir), 06/2014.

Adaptado de Walmsley S. y cols. Póster presentado en: 21º CROI 2014. Póster 543

Adaptado de Pappa K, et al. Abstract presentado en: 54th ICAAC 2014. Abstract H-

647a

Semana

Por

cent

aje

con

AR

N d

el V

IH-1

< 5

0 c/

ml

88%

Diferencia ajustada de la

respuesta en la semana 48 (IC

del 95%):

7,4% (2,5% a 12,3%) P = 0,003


8,0% (2,3% a 13,8%); P = 0,006.


respuesta en la semana 96 (IC del

95%):

8,0% (2,3% a 13,8%); P = 0,006.

80%

72%


respuesta en la semana

144 (IC del 95%):

8,3% (2,0% a 14,6%);

P=0,010

DTG + ABC/3TC MANTUVO UNA EFICACIA ESTADÍSTICAMENTE SUPERIOR EN COMPARACIÓN CON ATRIPLA ® HASTA LAS 144 SEMANAS

margen de no inferioridad del –10% con pruebas de superioridad predeterminadas

14

STARTMRK 102 SINGLE

% mujeres 19% 12% 16%

% con CV> 100.000

Sem 48

(respondedores)

55%

91% vs 89%

34%

84% vs 82%

32%

83% vs 76%

% con CD4< 200

Sem 48

(respondedores)

47%

50-200 : 89% vs 86%

<50 : 84% vs 86%

(escaso nº)

12%

<350 : 83% vs 84%

14%

79% vs 77%

Poblaciones especiales

Terapia de inicioA-Inhibidores de Integrasa vs ITINN

- Tan eficaces o más que los ITINNs- Con respuesta de CD4 superior a ITINNs- Con mayor rapidez en alcanzar indetectabilidad- Eficaces en CV altas- Pocos ptes con inmunosupresión avanzada (excepto RAL)

Terapia de inicioB-Inhibidores de Integrasa vs IPs


ACTG 5257 RAL vs DRV vs ATV(n=603) (n=601) (n=605)

NO INFERIORIDAD sem 96 por eficacia virológicaSUPERIORIDAD sem 96 en combinado eficacia/tolerabilidad

Study 103 ELV/Cob vs ATV/r(n=353) (n=355)

NO INFERIORIDAD sem 48Se mantiene sem 96, 144

FLAMINGO DTG vs DRV/r(n=242) (n=242)

SUPERIORIDAD a 48 sem

ACTG 5257 :Incidencia acumulada de Fracaso Viral

Diferencias en incidencia acumulada a sem 96 (97.5% CI)

-20 0-10 10 20

3.4% (-0.7%, 7.4%)

5.6% (1.3%, 9.9%)

-2.2% (-6.7%, 2.3%)

ATV/r vs RAL

DRV/r vs RAL

ATV/r vs DRV/r

Landovitz RJ et al. CROI 2014. Abstract 85

DRV: 15% (87)ATV: 13% (75)RAL: 10% (55)

ACTG 5257 : Incidencia acumulada de Fallo virológico o tolerabilidad

Diferencias en incidencia acumulada a sem 96 (97.5% CI)

-20 0-10 10 20

15% (10%, 20%)

7.5% (3.2%, 12%)

7.5% (2.3%, 13%)

ATV/r vs RAL

DRV/r vs RAL

ATV/r vs DRV/r

Favors RAL

Favors RAL

Favors DRV/r

*Consistent results seen with TLOVR at a 200 copies/ml threshold

Landovitz RJ et al. CROI 2014. Abstract 85

Endpoint de Eficacia: CV <50 c/mL Study 102/103 – Primario (Sem 48) y Secundario (Sem 96/144)

*Virologic success as defined by FDA Snapshot algorithmSax P, et al. Lancet. 2012;379:2439-2448. DeJesus E, et al. Lancet. 2012;379:2429-2438.

FLAMINGO: Proporción de (95% IC) de Individuos con CV <50 c/mL en el tiempo – Snapshot

Pro

port

ion

(%)

DTG: 80%

DRV/r: 68%

BL 4 8 12 16 3624 4896Week

Test for superiority: P=0.002

Molina et al. HIV Drug Therapy Glasgow 2014; Glasgow, UK. Slides O153.

FavoreceDRV/r

IC 95% para la Diferencia

0%-12%

W48

W96

7.1%

12.4%

0.9%

4.7% 20.2%

13.2%

12%

FavoreceDTG

90%

83%

21

5257 103 FLAMINGO

% mujeres 24% 8% 13%

% con CV> 100.000

Sem 48

(respondedores)

30% 42%

85% vs 82%

25%

93% vs 70%

% con CD4< 200

Sem 48

(respondedores)

30% 15%

<350 : 89% vs 88%

10%

<350: 88% vs 80%

Poblaciones especiales

Terapia de inicioB-Inhibidores de Integrasa vs IPs

-Tan eficaces o más que los IPs- Con respuesta de CD4 superior o igual a IPs- Con mayor rapidez en alcanzar indetectabilidad- Eficaces en CV altas- Pocos ptes con inmunosupresión avanzada

Terapia de inicioC-Inhibidores de Integrasa vs Inhib . de integrasa


QDMRK RAL qd vs RAL bid(n=382) (n=388)

INFERIORIDAD frente a RAL bid

SPRING-2 DTG vs RAL(n=411) (n=411)

NO INFERIORIDAD a 48 y 96 sem

QDMRK: RAL QD Inferior a RAL BID a sem. 48 en Paacientes con Tratamiento inicial

• Ensayo randomizado, de no inferioridad, fase III def RAL 800 mg QD (n = 382) vs RAL 400 mg BID (n = 389), ambos con TDF/FTC[1]

• RAL QD inferior a RAL BID a semana 48 en análisis ITT (NC = F)

1. Eron J, et al. Lancet Infect Dis. 2011;11:907-915. 2. Krishna R, et al. EACS 2013, Abstract PE10/17.

HIV

-1 R

NA

< 50

c/m

L(N

C =

F)

83 89

20

40

60

80

100

RAL 800 mgQD (n = 382)

RAL 400 mgBID (n = 389)

318/382

∆: -5.7 (95% CI: -10.7 to -0.83;

P for noninferiority = .044)

Wk 48

343/389

TratamientoNúmero de pacientes con respuesta/

total evaluado, n (%)Diferencia ajustada en

porcentaje (IC del 95%) (DTG - RAL)

DTG 50 mg 1 v/d 332/411 (81) 4,5% (–1,1%, 10,0%)

RAL 400 mg 2 v/d 314/411 (76)

Las barras de error representan los IC del 95%

1. Raffi F et al. IAS 2013. Lámina TULBPE172. Raffi F et al. Lancet 2013;381:735–43

EN LOS PACIENTES NAIVE AL TAR, DTG ES NO INFERIOR A RAL EN LA SEMANA 96

DTG y RAL se asociaron con aumentos similares en la cifra de CD4+ desde el momento basal a lo largo del tiempo.

DTG y RAL se asociaron con aumentos similares en la cifra de CD4+ desde el momento basal a lo largo del tiempo.1,2

DTG 88%

RAL 85%

Semana

Por

cent

aje

con

AR

N d

e V

IH-1

<50

c/m

l

DTG 50 mg 1 v/dRAL 400 mg 2 v/d

El límite inferior del IC del 95% (-1,1%) sigue siendo más elevado que -10%, lo que indica que DTG sigue siendo no inferior a RAL en la semana 96

DTG 81%

RAL 76%

CARACTERÍSTICAS BASALES

CaracterísticaDTG 50 mg una vez al día

(n= 411)RAL 400 mg 2 v/d

(n= 411)

Media de edad en años (intervalo) 37 (18–68) 35 (18–75)

Sexo masculino, n (%) 348 (85) 355 (86)

Raza, %Blanco 346 (84) 352 (86)

Afroamericana o de origen africano 49 (12) 39 (9)Otras 16 (4) 20 (5)

ARN de VIH-1 basal

Mediana (log10 c/ml) 4,5 4,6

>100.000 c/ml, n (%) 114 (28) 116 (28)

Recuento de CD4 basal+

Mediana (células/mm3) 359 362

<200 células/mm3, n (%) 55 (13) 50 (12)

Coinfección por hepatitis, n (%)

Hepatitis B 7 (2) 8 (2)

Hepatitis C 41 (10) 35 (9)

Combinación de dos ITIAN seleccionada por el investigador, n (%)

TDF/FTC 242 (59) 247 (60)

ABC/3TC 169 (41) 164 (40)

Adaptado de la tabla 1 publicada por Raffi F et al. Lancet 2013;381:735–43

DTG ES EFICAZ INDEPENDIENTEMENTE DE LA CARGA VIRAL Y DE LA PAREJA DE ANALOGOS DE NUCLEÓSIDOS (SEMANA 48)

267297

Adaptado de Raffi F et al. Lancet 2013;381:735–43*p=0,236; †p=0,264; valores de p evaluados con la prueba de homogeneidad

RAL 400 mg 2 v/d

DTG 50 mg 1 v/d

Por

cent

aje

con

AR

N d

e V

IH-1

<50

c/m

l 0,4 (–4,5-5,3)

7,5 (–3,1-18,0)* –0,8 (–8,2- 6,6) 4,6 (–1,3-10,6)†

ARN de VIH-1 en plasma, valor basal, c/ml

≤100.000 >100.000Dos ITIAN

ABC/3TC TDF/FTC

Tratamiento de InicioOpciones con Inhibidores de Integrasa

Fármaco Dosificación STR Precisapotenciación

Resistencias en Fracaso virológico

Resistenciacruzada

Raltegravir BID No No Si Si

Elvitegravir QD Si Si Si Si

Dolutegravir QD Si No No hasta ahora Parcial

Mutaciones de Resistencia a INSTI

HSA

G

HRK

NQ

G

S

Q

E

IAK

T

Adapted from the Stanford HIV Drug Resistance Database.

H

N

RCH

Y

KA

E

HRK

Q

Q

E

SA

HRK

Q

Q

E

G

E

KA

T

A

E

KA

G

SA

R

K

Mutaciones en ROJO asociadas a niveles altos de disminución de susceptibilidad o respuesta.

Mutaciones en AZUL reducen la susceptibilidad a INSTI

15597 14814792 155140 1481479266 138Elvitegravir

155143140 14892 13866Raltegravir

263140 14813892Dolutegravir

30


Efectos adversos

Inhibidores de la Integrasa y Efectos Adversos

SNC NO

Diarrea/vómitos NO

Toxicidad hepática NO

Alteración perfil lipídico NO

R.Hipersensibilidad NO

Metabolismo óseo NO

Afectación renal ?

32

Perfil Lipídico

RALTEGRAVIR:- STARTMRK : menos ColT, c-LDL y TG- 5257 : menos ColT,c-LDL, TG,CT/HDL, ApoA1, ApoB

ELVITEGRAVIR:- 102: menos ColT, c-LDL- 103: menos TG

DOLUTEGRAVIR:- FLAMINGO : menos ColT, c-LDL, TG, CT/HDL- SPRING-2 : neutro respecto a RAL

En general mejor perfil lipídico vs IPs/r y NNRTIs

-30

-20

-10

0

10

20

30

Fasting Triglycerides (mg/dL)ATV RAL DRV

-5

0

5

10

Fasting LDL-C (mg/dL)

ATV RAL DRV

0

2,5

5

7,5

10Fasting HDL-C (mg/dL)

ATV RAL DRV

ACTG 5257:Cambios lipídicos a 96 semanasC

hang

e fr

om B

asel

ine

(mg/

dL)

Cha

nge

from

Bas

elin

e (m

g/dL

)

Cha

nge

from

Bas

elin

e (m

g/dL

)

Ofotokun I, et al. 21st CROI; Boston, MA; March 3-6, 2014. Abst. 746.

Cobicistat is associated with reduced active secretion of creatinine in the renal tubules

leading to initial rises in creatinine levels

Sax P, et al. Lancet. 2012;379:2439-2448. DeJesus E, et al. Lancet. 2012;379:2429-2438.

0.35

Cha

nge

from

BL

in S

erum

Cre

atin

ine

(mg/

dL) (

IQR

)

0.30

0.25

0

-0.05

-0.10

0.15

0.10

0.05

0.20

2 4 8 12 16 24 32 40 48Wks

EVG/COBI/TDF/FTC

EFV/TDF/FTC0.28

0.24

0.04

0

-0.04

0.16

0.12

0.08

0.20

Wks2 4 8 12 16 24 32 40 48

EVG/COBI/TDF/FTC

ATV/RTV + TDF/FTC

BLBL

Estudios GS-US-236-0102 y 0103: Creatinina plasmática

35

1. Raffi F, et al. Lancet. 2013;381:735-743.

Change in Serum Creatinine, Mean (± SD)

Mea

n C

han

ge F

rom

Bas

elin

eo

f C

reat

inin

e (µ

mo

l/L) 25

20

15

10

5

0

-5

2 4 8 12 16 24 32 40 48

Wk

Baseline (µmol/L): DTG 74.7 vs RAL 75.2

+12.3

+4.7

Change in CrCl, Mean (± SD)

Mea

n C

han

ge F

rom

Bas

elin

e(µ

mo

l/L)

10

0

10

-20

-30

BL 4 12 24 48

Wk

Baseline (mL/min): DTG 125 vs RAL 128

DTG 50 mg QD (n = 411) RAL 400 mg BID (n = 411)

DTG associated with small, rapid increase in serum creatinine in first 4 wk that remained stable

through Wk 48. Rise in creatinine related to inhibition of tubular secretion of creatinine by DTG

Estudio SPRING-2: Creatinina y CrCl a 48 semanas

Creatinina plasmática en estudios con DTG

36

Secreción Tubular Proximal Activa de Creatinina

La creatinina se elimina por filtración glomerular y porsecreción tubular proximal activa (10-30%) mediada portransportadores

Transportadores Inhibidores ARV Sustratos

OAT1 RTV DTG, 3TC, TDF, ddI

OAT3 DTG, RTV TDF

OCT2 DTG, RPV 3TC

Pgp-1 COBI RTV, SQV

MRP1 EFV

MRP2 EFV, RTV LPV, TDF?

MPR4 RTV TDF, ZDV

MPR7 TDF, NVP

MATE1 DTG, RTV, COBI 3TC

Yombi JC, et al. AIDS 2014; 28:621-632

Tivicay. Ficha técnica. ViiV Healthcare

OAT: organic anion transporter.

OCT: organic cation transporter.

Pgp: P glycoprotein.

MRP: multidrug resistance protein.

MATE: multidrug and toxine extrusion

Relación entre transportadores renales y antirretrovirales

Efecto de ARV en transportadores tubulares renales

38Yombi JC et al. AIDS 2014, 28:621-632

* Tivicay. Ficha técnica. ViiV Helathcare

Substratos OAT1•Cidofovir•Adefovir•Furosemida•Ciprofloxacina•Metotrexato•Captopril•Dolutegravir•Lamivudina•Tenofovir•ddI

Substratos OAT3•AINES•Metotrexato•Pravasatatina•Furosemida•Bencilpenicilina•Tenofovir

Substratos OCT2•Dofetilid •Procainamid•Metformin•Cisplatino•Oxaliplatino •Pindolol•Propranolol Ranitidina •Amantadina •Amiloride•Vareniclina•Pancuronium

Substratos P-gp1: digoxina, daunorubicina, vinblastina, doxorrubicina, paclitaxel, docetaxel, quinidina, verapamil, saquinavir, ritonavir

Substratos MRP1: daunorubicina, etopósido, metrotexato, vincristina

Substratos MRP2: daunorubicina, etopósido, metrotexato, vincristina, cisplatino, metotrexato, lopinavir, tenofovir (?)

Substratos MRP4: adefovir, zidovudina,p rostaglandinas, metotrexato, tenofovir

Substratos MRP7: Tamoxifeno, docetaxel, paclitaxel, daunorubicina, vincristina, etopósido, tenofovir, nevirapina

Substratos MATE1: Cefalexina, cimetidina, procainamida, metformina, oxaliplatino, creatinina, lamivudina

OAT: organic anion transporter; OCT: organic cation transporter;P-gp1: P-

glycoprotein 1; MRP: multidrug resitance protein; MATE1: multidrug and toxin

extrusion 1

Inhibición de transportadores renales

Raltegravir No inh >100 >400 NK

Rizk M, et al. AAC 2013

40

COBI inhibe la secreción tubular de creatinina

COBI inhibes MATE1 1-3 usado por la creatinina para salir de la célulatubularl

Otras drogas compiten con la secreción tubular de creatinina, como el ritonavir, cimetidina, trimetoprim, etc, a través de MATE1

41

DTG inhibe OCT2 con lo que disminuye la secrecióntubular activa de creatinina

Proximal Tubule

Blood(Basolateral)

Urine(Apical)Active Tubular Secretion

Creatinine

OCT2

Pgp

MATE2-K

OCTN1

OCTN2

ATP

H+MATE1

BCRPATP

MRP2ATP

ATP-Binding

Cassette

Solute CarrierDolutegravir CimetidineTrimethoprimRitonavirCobicistat

Lepist EI, Ray AS. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2012;8:433-448 ; Yombi JC, et al. AIDS 2014; 28:621-632

Elevación de creatinina

La inhibición de estos transportadores (MATE-1 por Cobiy OCT2 por DTG) justifica el aumento de Cr al disminuir lasecreción tubular activa que no es sinónimo de disminucióndel filtrado glomerular por lo que no podemos hablar de unatoxicidad renal

43

EMBARAZO


Interacciones farmacológicas

45

METABOLISMO de los INSTIs

RAL ELV/Cob DTG

CYP(Citocromo P450)

No es sustrato Sustrato CYP3A4 (predom)Sustrato CYP2D6 (minorit)Inductor debil 2C9, 3A4Cobi:Sustrato CYP3A4 (predom)Sustrato CYP2D6 (minorit)Inhib potente 3A4Inhib debil 2D6,2C8, 2C9

Sustrato CYP3A4

UGT UGT1A1Metabolismo predominante

Inductor debil UGT Sustrato UGT1A1Sustrato UGT1A3 y

UGT1A9

P-gp NO Inhib debil (ELV y Cob) Sustrato

Otras - Cob:Inhib BCRP (intest)Inhib OAT1B1 y B2 (hig)Inhib.MATE

Sustrato BCRP

Interacciones de los INSTIs

Agente Interacciones potenciales

Raltegravir[1]

� Metabolismo por UGT1A� ATV incrementa concentraciones de RAL ; ajuste de dosis no recomendada� Evitar antiácidos que contengan aluminio y/o magnesio� RFP disminuye niveles de RAL; duplicar dosis de RAL si se precisa

Elvitegravir/cobicistat[2]

� Metabolismo por CYP3A, CYP2D6� COBI incrementa niveles de fármacos metabolizados por CYP3A� Separar dosificación de antiácidos con aluminio y/o magnesio� No recomendado con RFP

Dolutegravir[3] � Metabolismo por UGT1A, con contribución de CYP3A� Evitar uso con ETR a menos que se coadministre con IP potenciado; evitar NVP� Separar dosificación de antiácidos con aluminio y/o magnesio� DTG puede aumentar niveles de metformina; ajustar dosis de metformina si

se precisa; monitorizar clinicamente cuando se comience o finalice DTG

1. Raltegravir [package insert]. 2. EVG/COBI/TDF/FTC [package insert]. 3. Dolutegravir [package insert].

RAL[1,2] EVG/COBI[1] DTG[3]

� Rifampicina

� Antacidos (Ca++, Mg++)

� Antiácidos (IBP, anti-H2, etc.)

� Benzodiazepinas, hipnóticos

� Neurolépticos, sedantes

� Betabloqueantes

� Antagonistas del calcio

� Inhibidores de fosfodiesterasa

� Corticoesteroides

� MVC

� ACO (norgestimato)

� Rifampicina

� Estatinas

� Etc…

� Antiácidos con cationes

polivalentes (Ca++, Mg++),

� Metformina

� Rifampicina

� EFV

� ETR

� FPV/r

� TPV/r

� Etc…

1. DHHS Adult Guidelines. February 2013. 2. Raltegravir [package insert]. 3. Dolutegravir [package insert].

Principales interacciones farmacológicas de los INSTIs

Interacciones ARV-DAAs para VHC

ARV Simeprevir Sofosbuvir

EFV No coadministrar Dosis standard

DRV/RTV No coadministrar Dosis standard

COBI No coadministrar Dosis standard

DLV, ETR, NVP No coadministar Dosis standard

RTV No coadministrar Dosis standard

Any PI No coadministrar --

RAL Dosis standard Dosis standard

RPV Dosis standard Dosis standard

TDF, FTC, ABC, 3TC Dosis standard Dosis standard

TPV/RTV No coadministrar No coadministrar

DTG Sin datos; interacción pocoprobable

Sin datos; interaccion pocoprobable

Sofosbuvir [package insert]. Simeprevir [package insert]. Kirby B, et al. AASLD 2012. Abstract 1877. Ouwerkerk-Mahadevan S, et al. IDSA 2012. Abstract 49. http://www.hep-druginteractions.org/


Costes

50Blasco AJ, et al. Costs and cost-efficacy analysis of the 2014 GESIDA/Spanish NationalAIDS Plan recommended guidelines for initial antiretroviral therapy in HIV-infected adults. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2014.

0 5000 10000 15000

EFV

RPV

ATV/r

DRV/r QD

RAL

DTG

ATRIPLA

EVIPLERA

STRIBILD

KIVEXA

TRUVADA

7.349 €

7.077 €

8.492 €9.969€

8.430 €9.907 €

8.149 €9.626 €8.160 €9.637 €

6.228 €7.705 €

7.349 €

4.195 €5.672 €

Coste actual (paciente/año) en nuestro centro (ene ro 2015)

Coste paciente/año (€)

52

Inhibidores de la Integrasa como Terapia de InicioCaracterísticas favorables

Potentes, bien tolerados, con buen perfil metabólico y lipídico

Reducen la CV de forma rápida

Tasa de resistencias primarias muy bajas (por ahora)

Pocas interacciones farmacológicas

Tasas bajas de resistencias en el fracaso virológico (especialmente el DTG)

Disponibles como STR (EVG y proximamente DTG)

Resumen

• Los regimenes basados en INSTIs han demostrado una eficacia al menosno inferior vs regimenes que contienen IPs potenciados o NNRTIs en tratamientos iniciales

– Los INSTIs generalmente se toleran bien

– Tienen pocas interacciones

– Algunos INSTIs tienen una barrera genética baja (RAL, EVG),

la aparición de DTG solventa esta dificultad

– No han aparecido resistencias, hasta la fecha, en fracasos en primeralínea de DTG

• Los regimenes basados en INSTIs están entre las opciones preferiblespara tratamientos de inicio en todas las Guías

• Se dispone de STRs en QD (EVG, DTG)

– Más en un futuro próximo

Desarrollo futuro en el campo de los INSTI

• DTG/ABC/3TC en STR

• EVG/COBI/TAF/FTC en STR

• DTG/RPV en STR

• RAL/3TC en coformulación qd

• Cabotegravir (S/GSK1265744)

55

Muchas gracias ….

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0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144

DLG 50mg + ABC/3TC CDF QD (n=414)

ATRIPLA® QD (n=419)

DTG + ABC/3TC fue estadísticamente superior a Atripla® en las semanas 48, 96 y 144.

Los pacientes que recibieron DTG + ABC/3TC alcanzaron una supresión virológica más rápida

que los tratados con Atripla® (28 días frente a 84 días, respectivamente; P<0,0001)

DTG+ABC/3TC: 71%

ATRIPLA ® : 63%

81%

Adaptado de Walmsley S. y cols. N Engl J Med 2013; 369:1807-18

Ficha técnica de TIVICAY (dolutegravir), 06/2014.

Adaptado de Walmsley S. y cols. Póster presentado en: 21º CROI 2014. Póster 543

Adaptado de Pappa K, et al. Abstract presentado en: 54th ICAAC 2014. Abstract H-

647a

Semana

Por

cent

aje

con

AR

N d

el V

IH-1

< 5

0 c/

ml

88%


respuesta en la semana 48 (IC

del 95%):

7,4% (2,5% a 12,3%) P = 0,003


8,0% (2,3% a 13,8%); P = 0,006.


respuesta en la semana 96 (IC del

95%):

8,0% (2,3% a 13,8%); P = 0,006.

80%

72%


respuesta en la semana

144 (IC del 95%):

8,3% (2,0% a 14,6%);

P=0,010

DTG + ABC/3TC MANTUVO UNA EFICACIA ESTADÍSTICAMENTE SUPERIOR EN COMPARACIÓN CON ATRIPLA ® HASTA LAS 144 SEMANAS

margen de no inferioridad del –10% con pruebas de superioridad predeterminadas

inhibidores de la integrasaen el tratamiento de...

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