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UNIVERSIDAD DE JAÉN Facultad de Ciencias Experimentales
Trabajo Fin de Grado
Alumno: Antonio Javier Moreno Sánchez
Julio, 2016
Influencia de los
estrógenos en el
riesgo cardiovascular
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UNIVERSIDAD DE JAÉN Facultad de Ciencias Experimentales
Trabajo Fin de Grado
Influencia de los
estrógenos en el riesgo
cardiovascular
Alumno: Antonio Javier Moreno Sánchez
Julio, 2016
3
ÍNDICE
1. RESUMEN/ABSTRAC……………………………………………………………5
2. INTRODUCCIÓN………………………………………………………………….5
3. CLASIFICACIÓN DETALLADA DE ESTRÓGENOS Y
ANTIESTRÓGENOS……………………………………………………………..6
4. MECANISMO DE ACCIÓN Y REGULACION…………………………………7
4.1 REGULACIÓN DE RECEPTOR DE ESTROGENOS…………………….7
4.2 RECEPTOR DE ESTROGENOS……………………………………………8
4.3 REGULACION DE LA TRASCRIPCION GENICA MEDIADA POR EL
ERE………………………………………………………………………………..10
4.4 MECANISMOS PROPUESTOS PARA LA ACTIVACION
TRANSCRIPCIONAL POR EL RECEPTOR DE ESTROGENOS………….10
4.5 FUNCIÓN DE LOS CORREGULADORES EN LA ACTIVIDAD DEL
RECEPTOR………………………………………………………………………12
5. ESTRÓGENOS: FUNCIONES…………………………………………………14
5.1 ACCIONES ESPECÍFICAS DE LOS ESTRÓGENOS…………………..15
5.2 ACCIONES ESPECÍFICAS DE LA PROGESTERONA………………...16
5.3 ACCIONES GENERALES DE LA ROGESTERONA…………………….16
5.4 ACCIONES SOBRE LOS ÓRGANOS SEXUALES PRIMARIOS Y
SECUNDARIOS………………………………………………………………….17
5.5 ACCIONES DE LOS ESTROGENOS SOBRE LA HIPÓFISIS ………..18
6. EFECTOS PROVOCADOS POR LA RESISTENCIA A ESTRÓGENOS…18
7. EFECTOS ESTROGÉNICOS SOBRE EL RIESGO CARDIOVASCULAR Y
SU PAPEL CARDIOPROTECTOR……………………………………………20
7.1 INFLUENCIA DE LOS ESTRÓGENOS SOBRE EL METABOLISMO
LIPOPROTEICO………………………………………………………………….22
7.2 ESTRÓGENOS Y SU RELACION CON LA COAGULACIÓN………….24
7.3 EFECTOS MEDIADOS POR ESTEROIDES SOBRE EL
ENDOTELIO………………………………………………………………………25
7.4 ÓXIDO NITRICO…………………………………………………………….26
7.5 ENDOTELINA………………………………………………………………..27
7.6 EFECTOS DE LOS ESTRÓGENOS SOBRE EL MÚSCULO
VASCULAR (MLV)……………………………………………………………….28
4
7.7 EFECTOS MODULADORES DE LOS ESTROGENOS SOBRE LA
EXCITABILIDAD Y TONO VASCULAR……………………………………….28
7.8 OTROS EFECTOS CARDIOVASCULARES DE LOS
ESTRÓGENOS…………………………………………………………………..29
8. ESTRÓGENOS Y DEPORTE………………………………………………….30
9. PREVENCION CARDIOVASCULAR: TERAPIA DE REEMPLAZO
HORMONAL EN PREVENCION CARDIOVASCULAR…………………….34
10. ESTRÓGENOS Y ENFERMEDADES NO CARDIOVASCULARES:
OSTEOPOROSIS Y ALZHEIMER…………………………………………….39
11. CONCLUSIONES……………………………………………………………….40
12. BIBLIOGRAFIA…………………………………………………………………..44
5
1. RESUMEN
Con la realización de este trabajo se pretende realizar una revisión de los
efectos más significativos de los estrógenos en patologías relacionadas con la
salud cardiovascular. Dentro del amplio abanico de funciones que tiene este
tipo de hormonas esteroideas, este estudio se centra en aquellas que
intervienen de manera directa o indirecta tanto en el desarrollo como en la
prevención de patologías cardiovasculares.
Los estrógenos tienen varias vías de influir en la salud cardiovascular:
influencia sobre el metabolismo lipídico, efecto sobre el endotelio, intervienen
en fenómenos de coagulación sanguínea, intervienen junto al óxido nítrico, el
efecto modulador que producen sobre el tono vascular y su efecto sobre el
musculo vascular. De un modo más concreto se detalla también la relación
existente entre una práctica determinada de deporte y variaciones en los
niveles de estrógenos con su consiguiente incidencia en patologías cardiacas.
ABSTRACT
This study is a review of the most remarkable effects of estrogen on
cardiovascular health. Among the functions of these steroid hormones, this
review focused on those involved directly or indirectly in both the development
and prevention of cardiovascular diseases.
Estrogens have several ways to influence cardiovascular health: influence on
lipid metabolism, effect on the endothelium, involved in phenomena of blood
coagulation, involved with nitric oxide, the modulatory effect produced on
vascular tone and its effect on vascular muscle. In a more concrete way the
relationship between a particular practice of sport and variations in estrogen
levels with its consequent impact on heart diseases is also detailed.
2. INTRODUCCIÓN
Los estrógenos se definen como compuestos químicos derivados de
ciclopentaanoperhidrofenantreno, son esteroides que constan de 3 anillos
hexanos y un anillo de pentano. En su estructura poseen 10 átomos de C.
6
Podemos hacer una gran división entre estrógenos naturales o sintéticos,
dentro de los naturales cabe destacar la función de 17 betaestradiol, principal
producto de la secreción endócrina del ovario. El estradiol, otro estrógeno
natural, tiene 3 dobles enlaces en el anillo A, un OH en C3, y otro OH en C 17,
en posición beta. La estrona, producto de oxidación del estradiol, se produce
por la incorporación de un grupo cetónico en C 17. El estriol, se produce por la
adicción de OH en C 16.Estrona= O (C17) Estriol= OH (C16) Etinilestradiol=
C=CH (C17) Mestranol= -C= CH (C17) -O-CH3 (C3).
El estradiol es sintetizado por las células de la granulosa ovárica a partir de la
androstenediona y la testosterona, ambos precursores ováricos del estradiol,
se produce por una reacción catalizada un conjunto de monooxigenasas que
hacen uso de NADPH y oxigeno como sustratos (Weil A. 2006). A nivel
hepático se lleva a cabo una interconversion del estradiol y se excreta por
orina, conjugado por orina conjugados con ácido glucurónico y sulfato. Existen
también otros derivados sintéticos de acción estrogenica que no proceden de
los esteroides sino que son derivados del estilbeno. Estos compuestos son
similares a los esteroides en cuanto a estructura química, siendo capaces de
activar los receptores específicos de los estrógenos.
3. CLASIFICACIÓN DETALLADA DE ESTRÓGENOS Y ANTIESTRÓGENOS
Estrógenos naturales:
Estradiol- 17- beta- estradiol
Benzoato (Progynon B)
Valerato ( Progynon D)
Cipionato o ciclopentil-propanato (Estradep).
Enantato (en combinaciones Perlutal).
Diundicelinato (Etrosterón)
Hemisuccinato (Eutocol)
Estrona Estrógenos conjugados (Premarín).
Estriol ( Orgestriol)
Succinato ( Stytanon)
Estrógenos semisintéticos y sintéticos:
Esteroides (Derivados del estradiol)
7
Etinilestradiol
Mestranol
Quinestrol
No esteroides (Derivados del estilbeno):
Dietilstilbestrol
Dienestrol (Dienoestrol)
Clorotrianisene (Hormonisene)
Hexestrol
Benzestrol
Dietildioxistilbestrol (Fosfotilben)
4. MECANISMO DE ACCIO Y REGULACIÓN
El pilar fundamental sobre el que sustenta la acción es la presencia o no de
receptores intracelular y su especificidad. Estos receptores se encuentran en el
citosol celular siendo específicos para estrógenos en células del útero, vagina,
glándulas mamarias, trompas, hipotálamo, hipófisis, suprarrenales, testículo,
riñón, y otros órganos y sistemas.
Teniendo en cuenta su naturaleza liposoluble, los estrógenos atraviesan la
membrana celular, y se ligan al receptor citosólico, se forma así el complejo
esteroide-receptor. Se produce por tanto un cambio conformacional que
permite la entrada del estrógeno al núcleo donde se une a la cromatina celular,
este proceso esta mediado por la acción de un receptor específico que se une
al complejo esteroide-receptor.
Este receptor es una proteína fijadora de DNA que estimula la actividad de
RNA polimerasas lo que conlleva a la transcripción del DNA. Se producen RNA
mensajeros que pasan al citoplasma donde se lleva a cabo la síntesis de las
proteínas estructurales enzimáticas que caracterizan el tejido sobre el que se
produce produciendo así el efecto fisiofarmacológico. La localización de las
hormonas esteroideas como los estrógenos podría ser nuclear ya que los
receptores citosólicos frente a estrógenos tienen un origen nuclear previo
ruptura mecánica de las estructuras subcelulares de los que están formados.
(Márquez M. 2005).
4.1 REGULACIÓN DE RECEPTOR DE ESTRÓGENOS
8
Las hormonas femeninas ejercen un efecto directo que modula la
concentración de sus propios receptores. El estradiol induce la síntesis y
desarrollo de estrógenos y progesterona aumentando sus niveles en la fase
folicular del ciclo. La progesterona ejerce un efecto inhibitorio que disminuye
considerablemente los niveles de receptores para estrógenos en el endometrio.
Además incrementa la actividad de la 17-ß-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
que metaboliza la conversión estradiolestrona (Malgor V. 2004)
También pueden producirse estas variaciones relacionadas con el número y la
concentración de los receptores femeninos desde un punto de vista
farmacológico, pudiendo esto tener implicaciones terapéuticas como el
tratamiento de los síntomas de la menopausia entre otros.
4.2 RECEPTOR DE ESTRÓGENOS
El receptor de estrógenos es un compuesto proteico perteneciente a la
superfamilia de receptores nucleares (NR), estos son factores de transcripción
que regulan la expresión génica de manera dependiente de su unión a ligando
y en respuesta a señales fisiológicas específicas y patológicas. A lo largo del
proceso evolutivo se han conservado los dominios de unión al DNA (BDDs) de
los receptores esteroides nucleares y en un menor grado por sus dominios de
unión al ligando (LBDs), indicando esto que este gran grupo de proteínas
provino de una molécula común hereditaria (Yamilet M. y cols, 2008).
Los receptores para estrógenos se encuentran en su mayoría en el SNC donde
existen tanto receptores α, como receptores β, y son muy abundantes en la
amígdala, el sistema límbico, el locus cerolous, el cerebelo, el hipocampo,
corteza cerebral, el hipotálamo, y el área preóptica. Se han identificado dos
receptores de estrógenos conocidos como ERα y ERβ, formados por una sola
cadena de 565 y 530 aminoácidos, respectivamente. ERα y ERβ se codifican
por diferentes genes y su expresión varía dependiendo del tipo de tejido: por un
lado, ERα es expresado en órganos reproductivos, hígado y en el sistema
nervioso central, mientras que la forma β es expresada en otros tejidos como
hueso, endotelio, pulmones, tracto urogenital, ovario, sistema nervioso central y
próstata (Yamilet M. y cols, 2008).
Los receptores descritos anteriormente se constituyen de 6 dominios (A, B, C,
D, E y F) codificados por 8-9 exones .Tienen un dominio central de unión al
9
DNA (DBD) que mediante dos “dedos de zinc” se une a secuencias específicas
en el promotor o a los sitios específicos de genes regulados por estrógenos.
Dentro de cada receptor, la región carboxilo-terminal constituye el dominio de
unión a ligando (LBD) que se une a los estrógenos naturales como 17β-
estradiol y ligandos sintéticos, estos pueden ser antagonistas totales o
SERMs (Moduladores Selectivos del ER) y pueden activar o inhibir al receptor
dependiendo del contexto celular y del promotor. El LBD está formado por una
región de localización a nivel nuclear, regiones de homodimerizacion y un
dominio de transactivacion, AF-2, dependiente de la unión al ligando. La
interacción con E2 activa al receptor promoviendo una serie de cambios
conformacionales que incluyen dimerización, localización nuclear y muy
importantemente una superficie sobre la región AF-2 que promueve su
interacción con coactivadores transcripcionales determinados (Dionicio A.
2009).
Existe una región variable entre BDB y LBD que recibe el nombre de bisagra.
La región amino- terminal es la región más variable, tanto en tamaño como
secuencia de aminoácidos y contiene una región de transactivacion
denominada AF-1, la cual es ligando-independiente (Yamilet M. y cols, 2008).
Tanto la región AF-1 como la AF-2 pueden activar la transcripción
independientemente dependiendo del contexto celular que rodee el proceso y
el promotor. En la región N-terminal existen diversos sitios de fosforilación
regulados por proteínas cinasas como se muestra en la siguiente figura.
FIGURA 1Imagen de la estructura de los receptores de estrógenos alfa y beta (ER). (Dionicio A. 2009).
10
La fosforilación en la actividad de los receptores nucleares está involucrada en
la modulación de la actividad de AF-1 y su interacción con correguladores, así
como en la intercomunicación con otras vías de transducción de señales.
Diversos estudios confirman que la fosforilación del ER puede relacionarse con
su unión a sus elementos de respuesta a estrógenos (ERE) y que todos los
receptores de esteroides son fosforilados una vez unidos a sus ligandos
respectivos.
4.3 REGULACION DE LA TRANSCRIPCIÓN GÉNICA MEDIADA POR EL
ERE
La secuencia consenso ERE, que es una repetición palindrómica invertida (IR):
5´-GGTCAnnnTGACC-3´, donde n es cualquier nucleótido y se diferencia en
sólo 2 pb del GRE (elementos de repuesta a glucocorticoides. Esta secuencia
tiene un tamaño de 17pb. La mayoría de los genes que responden a
estrógenos presentan secuencias nopalindrómicas que se han localizado
EREs funcionales en promotores de genes humanos como TGF-α, catepsina D,
c-fos, c-myc, pS2, lactoferrina, prolactina, PR 28 oxitocina, y complemento 3
entre muchos otros (Giulianelli S. y cols. 2009).
Cuando ERα se une a ERE provoca una curvatura del DNA sobre el surco
mayor que facilita las interacciones entre los componentes del complejo de
transcripción basal y el promotor del gen blanco, además, permite la entrada de
otras proteínas, incluyendo a correguladores, que pueden estabilizar estas
interacciones y promover la iniciación de la transcripción. Una vez que el
complejo de iniciación está completo, la RNA polimerasa II es reclutada y
activada, y se inicia la transcripción (Giulianelli S. y cols. 2009).
4.4 MECANISMOS PROPUESTOS PARA LA ACTIVACIÓN
TRANSCRIPCIONAL POR EL RECEPTOR DE ESTRÓGENOS
Se han descrito cuatro mecanismos mediante los cuales el receptor de
estrógenos regula el crecimiento y proliferación celular:
- Activación independiente de ligando: Varias cinasas de las redes de
señalización de factores de crecimiento alcanzan a activar al ER y sus
proteínas correguladoras en ausencia de ligando.
11
- Señalización no-genómica: Activación de otras señales de transducción
de señales por medio de un receptor estrógeno-regulado anclado a la
membrana llamado GPR30.
- Activación dependiente del ligando: La unión de ligando activa al ER
induciendo interacción con el DNA y activación transcripcional de
determinados genes.
- Activación independiente de la unión del complejo hormona-receptor a
su elemento de respuesta específico sobre el DNA. El ER unido a su
ligando puede activar promotores mediante su unión a otros factores de
transcripción, como AP-1.
-
El mecanismo de acción dependiente del ligando es el principal mecanismo
como se muestra en la siguiente figura. El receptor de estrógenos, cuando
exista una ausencia de ligando, se encuentra en un complejo nuclear inactivo
con proteínas de choque térmico como Hsp90 y Hsp70.
Figura 2.Figura de las vías de señalización de ER. (Yamilet M. y cols 2008).
Cuando se une a un estrógeno, el ER se activa y se disocian las proteínas de
choque térmico sufriendo cambios conformacionales para lograr la unión con
sus elementos de respuesta sobre el DNA en las regiones reguladoras de
genes blanco (Kubota T. y cols. 20016).
12
El conjunto ER-coactivador regula el acceso a la cromatina y estabilizan el
complejo de preiniciación transcripcional. La transcripción de muchos genes se
aumenta en presencia de estradiol, los genes regulados positivamente están
involucrados en proliferación y progresión del ciclo celular, mientras que
aquellos que son regulados negativamente tienen que ver con apoptosis y
regulación antiproliferativa (Yamilet M. y cols. 2008).
4.5 FUNCIÓN DE LOS CORREGULADORES EN LA ACTIVIDAD DEL
RECEPTOR
Los correguladores son proteínas que interactúan con factores de transcripción
para regular su actividad positiva o negativamente. Se pueden clasificanr en
coactivadores o correpresores. Los coactivadores no interactúan de una
manera directa con el DNA pero lo hacen de manera indirecta a través de
factores de transcripción (entre los que se encuentra el receptor de
estrógenos).
La unión del ligando al ER produce un cambio conformacional en LBD, en el
cual se forma una cavidad hidrofóbica que permite la interacción con
coactivadores a través de una secuencia o motivo LxxLL (donde L es leucina y
x es cualquier aminoácido) llamada caja NR. Esta caja NR está presente en un
gran número de coactivadores que se presentan en complejos multiprotéicos
los cuales interactúan con factores de transcripción y modifican la cromatina
para facilitar la transcripción (Terán Dávila J. y cols. 2005)
Los coactivadores facilitan la conformación activa de la maquinaria general de
la transcripción y están involucrados en la activación de Polimerasa II. Cada
vez se descubren más proteínas que modulan positivamente la actividad de
factores transcripcionales mediante otros mecanismos que incluyen la
estabilización de los complejos sobre el DNA y la estabilización del mRNA, así
como regulación del recambio de complejos proteicos sobre los promotores.
Cuando los receptores nucleares actúan como represores transcripcionales,
los correpresores intervienen en dicha regulación. Muchos de los RN reprimen
la transcripción en ausencia de su ligando o en presencia de ligandos
antagonistas, esta regulación negativa está mediada en parte por los
correpresores. La unión de antiestrógenos causa un cambio conformacional en
AF-2 que bloquea la interacción con coactivadores de AF-2 y permite la entrada
de correpresores. Los correpresores se unen a los receptores por medio de
13
una caja CoRNR que tiene una secuencia similar a las cajas RN: LxxxI/
HIxxxI/L. La expresión de algunos correpresores es muy alta en tejidos que
responden al estímulo hormonal (Terán Dávila J. y cols. 2005).
Los correpresores presentan modificaciones postraduccionales como son
fosforilación o acetilación y que pueden translocarse del citoplasma al núcleo
con facilidad y viceversa. Los correpresores forman parte de complejos
multiprotéicos y unen desacetilasas de histonas (HDAC) que evitan el acceso a
factores de transcripción críticos sobre el templado. Existen otros represores
que inhiben la actividad transcripcional de los receptores nucleares mediante
diferentes mecanismos como inhibir las interacciones entre los receptores y sus
coactivadores o interrumpir el reclutamiento de la maquinaria basal de
transcripción.
El receptor de estrógenos también está relacionado con el cáncer de mama. Si
se toman de referencia los datos de del Instituto Nacional de Estadística y
Geografía, hasta hace tres años, por cada 100 ingresos hospitalarios asociados
a la presencia de algún tumor maligno en mujeres, 36 eran de mama. El factor
hereditario, un uso indebido de hormonas sintéticas, una edad avanzada,
alcoholemia o la obesidad elevan de manera significativa la incidencia de
padecer dicho cáncer. El receptor de estrógenos tiene un papel fundamental en
la fisiopatología del cáncer de mama ya que, la expresión de ERα es factor de
buen pronóstico en pacientes de cáncer de mama. Estudios recientes apoyan
que ERβ y varias de sus isoformas, pueden regular la actividad de ERα en
cáncer de mama (aproximadamente el 70% de los tumores de mama expresan
ER, por lo que son candidatos para terapia antihormonal).
Los SERMs son ligandos cuya actividad depende del contexto celular y del
promotor. La terapia endócrina constituye parte esencial del tratamiento por la
expresión de los receptores de estrógenos (ER) y/o los receptores de
progesterona (PR). Los correguladores intervienen de manera directa en la
transcripción mediada por ER lo que produce un incremento en la
concentración de coactivadores que aporta al tumor una ventaja selectiva para
su proliferación (Lemmo W. 2016).
Variaciones existentes en la proporción entre coactivadores y correpresores en
células de cáncer de mama están implicadas en la respuesta diferencial del ER
14
a ligandos agonistas o antagonistas. Se ha comprobado la existencia de
algunos correguladores involucrados con el desarrollo del cáncer mamario,
uno de los más representativos es SRC1: se sobre-expresa en líneas celulares
de cáncer de mama en respuesta a estradiol y contribuye a la actividad
agonista de TAM en presencia de un AF1 intacto (Yamilet M. y cols, 2008).
Aun, no se tiene claro el papel de muchos correguladores de ERα, pero el
hecho de saber que éstos pueden modular la actividad del receptor es de vital
ayuda en el futuro de la terapia endocrina ya que, en donde una detección
oportuna de la desregulación de alguno de estos correguladores, puede ser
signo orientativo de qué tipo de tratamiento deben seguir los pacientes con
cáncer de mama ERα (+) y sobre todo los pacientes recurrentes tratados con
SERMs o antiestrógenos.
5. ESTRÓGENOS: FUNCIONES
A pesar de que el estrógeno está presente tanto en mujeres como en hombres,
en el caso femenino su concentración es mucho mayor en edad reproductiva.
Características sexuales secundarias como el desarrollo de los pechos en el
caso de las mujeres vienen marcadas por el índice de estrógenos. Los
estrógenos también van a influir de manera directa en el engrosamiento de las
paredes del endometrio y en el funcionamiento equilibrado de los ciclos
menstruales.
En el caso de los hombres, la concentración de estrógenos va a marcar la
maduración de las células del esperma y el incremento de los instintos
sexuales, sobretodo en la pubertad.
NEUROPROTECTORES: ACCION DE LOS ESTROGENOS EN EL SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL
Estabilizan la función neuronal
Colaboran con la viabilidad neuronal
Bajo ciertas condiciones previenen la muerte neuronal (apoptosis)
Aumentan la regeneración neuronal
Modulación de la neurotransmisión
Facilitan la potenciación de largo término (LPT)
Incrementan el flujo cerebral
Modulación del metabolismo del β amiloide
15
ACCIÓN DE LOS ESTRÓGENOS SOBRE LOS NEUROTRANSMISORES EN
EL SNC
Estimulan síntesis de noradrenalina (NA)
Mayor captación del triptófano
Aumentan serotonina 5HT
Aumentan acetilcolina (ACH)
Aumentan la β endorfina
Aumentan dopamina (DA)
Aumentan endorfinas
Disminuyen CRH
Disminuyen GnRH
Una de las características del estrés oxidativo y de la acumulación de radicales
libres en las neuronas es la destrucción del sistema de neuronas
dopaminérgicas, ya que los estrógenos estimulan su síntesis a través de una
estimulación de las enzimas involucradas en la síntesis de catecolaminas, entre
ellas la dopamina (Zúñiga, C. 2009). Debido a esto, una disminución en los
niveles de estrógenos induce la aparición patología psiconeurológica vinculada
con la disminución de la actividad de este sistema como la enfermedad de
Parkinson o estados depresivos entre otras patologías. En siguiente figura se
detalla el mecanismo de acción.
Figura 3. Estimulación estrogenica del efecto protector de la dopamina frente sobre las sunciones sensoriales. (Zúñiga
C. 2009).
16
Este déficit estrogénico induce un desequilibrio entre los neurotransmisores
centrales que están involucrados en la regulación del centro térmico
hipotalámico y del sistema vegetativo.
5.1 ACCIONES ESPECÍFICAS DE LOS ESTRÓGENOS:
Estimulan el desarrollo de ovarios, trompas de Falopio, útero y vagina
durante la pubertad
Interactúan con las secreciones hipotalámicas e hipofisarias para regular
el ciclo menstrual
Estimulan el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios
Promueven la proliferación cíclica del endometrio
Promueven la proliferación celular y el crecimiento de los órganos
reproductivos y de las mamas
Tienen efecto antirresortivo óseo
Incrementan depósitos de grasa, la perfusión vascular y el colágeno de
la piel
Proporcionan protección sobre varios parámetros cardiovasculares.
5.2 ACCIONES ESPECÍFICAS DE LA PROGESTERONA:
Induce cambios a nivel endometrial durante el ciclo menstrual en
preparación para la implantación del huevo
Regular el ciclo menstrual actuando sobre las secreciones del
hipotálamo y de la hipófisis
Incrementa la viscosidad del moco cervical
Prepara las mamas para la lactancia
5.3 ACCIONES GENERALES DE LA PROGESTERONA:
Induce la diferenciación tisular
Actúa en conjunto con los estrógenos
Otras funciones a destacar son:
• Desarrollo de los caracteres sexuales secundarios en las mujeres.
• Aceleración del metabolismo y la grasa.
• Desaceleración de la altura
• Reducción de la masa muscular
• La estimulación del crecimiento endometrial
• El aumento del crecimiento uterino
• El aumento de la lubricación vaginal
17
• El engrosamiento de la pared vaginal
• El aumento de la formación ósea, así como la restauración del hueso
• Síntesis de proteínas
Además de estas funciones intrínsecas de la propia hormona, el estrógeno
puede tener aplicaciones farmacológicas que pasan a explicarse a
continuación.
Algunas las aplicaciones farmacológicas de los estrógenos se producen de
manera intensa al administrar esta hormona al paciente pero a veces se
pueden producir efectos colaterales indeseables con el uso de esta terapia
(Groom, AG. y cols. 2016).
5.4 ACCIONES SOBRE LOS ORGANOS SEXUALES PRIMARIOS Y
SECUNDARIOS
1. Cuello uterino: la secreción de moco por parte del cuello uterino es un
proceso que depende directamente de los estrógenos, por acción de estos el
moco o mucus cervical adquiere las características fisicoquímicas esenciales
para el correcto tránsito de los espermatozoides.
2. Mucosa vaginal: se compone de un epitelio poliestratificado en cuyo
desarrollo intervienen de manera directa lo estrógenos. Efecto estrogénico
sobre la mucosa vaginal puede ponerse de manifiesto por medio de la
realización de extendidos vaginales tomando una muestra de mucosa vaginal
(Escribano J.J. 2008). Estas hormonas estimulan la secreción de glándulas
vaginales regulando de este modo el tropismo de este órgano sexual primario.
Durante la menopausia, la disminución de la secreción estrogénico puede
ocasionar un cuadro conocido como vaginitis senil o atrófica, En estos casos la
administración de estrógenos tiende a corregir la vaginitis aunque son más
efectivos en la profilaxis o prevención de los mismos.
3. Endometrio: Los estrógenos producen en el endometrio la fase de
proliferación, en esta acción la capa funcional del endometrio prolifera, se
vasculariza, aumenta de espesor y las glándulas se hipertrofian, aumentan de
tamaño. El efecto estrogenico sombre el endometrio se testa por medio de
biopsia. Estudios recientes apoyan el papel de los estrógenos en una mayor
incidencia de cáncer de endometrio en mujeres postmenopáusicas
18
4. Miometrio: Los estrógenos ejercen una acción trófica sobre el miometrio,
aumentando la motilidad y contractilidad espontánea e incrementando la
sensibilidad del músculo a la oxitocina en el útero durante la gestancia
5. Glándulas mamarias: Los estrógenos producen un estímulo trófico y de
proliferación sobre los conductos mamarios, la vascularización y los tejidos
grasos de las mamas.
6. Trompas: Los estrógenos desarrollan un efecto trófico sobre las trompas de
Falopio, incrementando el revestimiento mucoso y la actividad de las células
ciliada, de vital importancia para el trasplante del óvulo fecundado (Dorantes
M. 2006).
7. Caracteres sexuales secundarios: Los estrógenos dictan todos los
caracteres típicamente femeninos a partir de la pubertad como pueden ser: la
configuración pilosa, la conformación corporal, moldeando los contornos por
distribución de la grasa, las características de la cintura escapular y pelviana, el
tamaño de la laringe y cuerdas vocales, y el comportamiento psicológico
(Dorantes M. 2006)
8. Papel de los andrógenos del ovario: aldosterona y testosterona, ambos
precursores de los estrógenos, son secretadas en condiciones normales en
cantidades de 0.5 mg/día, para la androstenediona, y 1.5 mg. para la
testosterona. Su producción es estimulada por la gonadotrofina luteinizante
(LH). Las funciones de los andrógenos, no están bien definidas en la mujer,
aunque evidencias sugieren que actúan cooperativamente con los estrógenos
en sus efectos tróficos, metabólicos, y sobre el crecimiento óseo y corporal
(Gamón Valero García M. 2015).
5.5 ACCIONES DE LOS ESTROGENOS SOBRE LA HIPÓFISIS
1. Inhiben la secreción de FSH que produce un estímulo trófico sobre el
folículo ovárico, un por una acción de retroalimentación negativa,
disminuyendo GnRH (factor de liberación de gonadotrofinas
hipotalámico).
2. Estimulan por retroalimentación positiva, la liberación de gonadotrofina
LH (hormona luteinizante), responsable de la ovulación en la mitad del
ciclo sexual femenino. Con la administración de dosis altas,
farmacológicas, los estrógenos producen una inhibición de la secreción
de todas las gonadotrofinas.
19
6. EFECTOS PROVOCADOS POR LA RESISTENCIA A ESTRÓGENOS A
CORTO, MEDIO Y LARGO PLAZO
MANIFESTACIONES DE LA DEFICIENCIA ESTROGÉNICA A CORTO
PLAZO:
Síntomas vasomotores, bochornos, sudoración
Trastornos del sueño, insomnio
Trastornos a nivel cognitivo, pérdida de la capacidad de solución de
problemas
Cambios de carácter, irritabilidad, depresión, llanto fácil
Resequedad de mucosas, vagina, ojos, etc.
Disminución del deseo sexual
CONSECUENCIAS A MEDIANO PLAZO:
• Disminución de la memoria
• Trastornos urogenitales
• Cambios cutáneos
La disminución de la memoria tiene causas psicoinmunoneuroendocrinológicas
que ocurren por la deficiencia estrogénica. Estudiando la relación entre el nivel
de estrógenos con el colágeno de la piel, el climaterio, provoca en la mujer un
desorden del tejido conectivo, especialmente del colágeno aunque no se sabe
con exactitud los motivos que producen este fenómeno. En los trastornos
urogenitales, el descenso de estrógenos que se lleva a cabo durante la
menopausia induce una serie de síntomas que se enumeran en la siguiente
tabla
Síntomas comunes del envejecimiento urogenital.
Síntomas urinarios Síntomas vaginales
Frecuencia miccional
Cistitis recurrente
Uretritis
Disuria
Incontinencia con urgencia, de
esfuerzo y urinaria mixta
Sequedad vaginal
Pérdida de lubricación
Dispareunia
Vaginitis
Flujo vaginal
Purito y ardor vulval
20
Tabla 1.Consecuencias de la deficiencia de estrógenos a corto, medio y largo plazo. (Zúñiga C. y cols. 2009)
CONSECUENCIAS A LARGO PLAZO:
Padecimientos cardiovasculares
Osteoporosis
Enfermedad de Alzheimer
Procesos crónicos degenerativos
Enfermedad cardiovascular, factores de riesgo:
Aspectos genéticos
Tabaquismo, alcoholismo
Hipercolesterolemia
Estrés
Deficiencia estrogénica.
7. EFECTOS ESTROGÉNICOS SOBRE EL RIESGO CARDIOVASCULAR Y
SU PAPEL CARDIOPROTECTOR
A continuación se pasan a explicar los mecanismos de acción de los
estrógenos sobre el sistema cardiovascular.
FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR EN LA MUJER
Los datos que se tienen acerca del riesgo de cardiovascular en mujeres han
sido obtenidos en la mayoría de las veces extrapolando los resultados
obtenidos de estudios sobre varones, debido a un sesgo en la selección de
individuos para estudios epidemiológicos y ensayos clínicos.
Los factores de riesgo relacionados directamente con enfermedades
cardiovasculares en las mujeres son:
- Hipertensión. Aunque su impacto en los índices de mortalidad entre las
mujeres es menor, conforme la edad de la mujer aumenta el efecto se hace
más notorio. En el caso de las mujeres con edad > 55 años, un aumento de PA
sistólica >160 mmHg con PA diastólica normal es síntoma predictivo de una
patología cardiovascular (Chiavaroli L. y cols. 2016)
- Consumo de tabaco. Considerado siempre como un hábito predominante en
varones, el consumo prolongado de tabaco es un hábito frecuente en mujeres
en edad perimenopáusica.
21
- Dislipemia. Se detecta riesgo importante principalmente con una disminución
del colesterol-HDL (400 mg/dl). Framingham, Donolo-Tel Aviv y cols. (1991)
apoyan la innegable relación entre el colesterol total y las patologías
cardiovasculares en mujeres; aunque estas cifras de colesterol son mayores
que en el varón (>265 mg/dl). Merece especial mención que en las mujeres el
porcentaje de colesterol-HDL en el nivel de colesterol total disminuye con la
edad.
- Diabetes mellitus. La diabetes tipo 2 es la forma más frecuente de diabetes
en mujeres ancianas, con una prevalencia del 9% en mujeres > 65 años y un
25% en mujeres > 85 años.
- Obesidad. La incidencia de obesidad aumenta el triple y alcanza un máximo
aproximadamente a los 65 años, se asocia con otros factores de riesgo lo que
hace aumentar el riesgo de enfermedades cardiovasculares y muerte.
- Sedentarismo. Relacionado con otros factores de riesgo como la obesidad.
- Raza. La incidencia de enfermedades cardiacas en las mujeres de raza
negra es mayor que en mujeres de raza blanca siendo en estas últimas la
incidencia mayor que en mujeres no negras de otras razas.
- Historia familiar de enfermedad cardiovascular. En madre o hermana
antes de los 60 años y/o en padre o hermano antes de los 50 años.
- Menopausia prematura. El descenso en los niveles estrogénicos que
produce la menopausia conlleva un riesgo de patología cardiaca 2 veces más
elevado que una mujer premenopáusica de la misma edad. Este hecho varía
en la menopausia fisiológica ya que el descenso sería progresivo a lo largo de
unos años permitiendo la acción de mecanismos adaptativos que permitan al
organismo responder
Una gran variedad de estudios clínicos testan que el hombre tiene una mayor
probabilidad de sufrir patologías cardiovasculares respecto a la mujer debido a
la protección que ejercen sobre estas los niveles de estrógenos en sangre. Los
estrógenos tienen un papel fundamental en la fisiopatología cardiovascular
aunque los mecanismos a través de los cuales estas hormonas llevan cabo
este papel cardioprotector no se conocen con total exactitud. Antecedentes
clínicos sobre esta función estrogénica (Kalin y Zumoff. 1990) analizan una
22
población de 100 000 observando cierta tendencia del género masculino a
padecer enfermedades coronarias.
El uso de terapia de reemplazo hormonal (TRH) utilizada en mujeres
premenopáusica (Ikegami H. y cols. 1992) ha mostrado beneficios en algunos
trastornos vasomotores previniendo patologías cardiovasculares, observándose
una disminución significativa de sufrir enfermedad cardiovascular y
cerebrovascular en el 50% de las mujeres tratadas, comparadas con las
mujeres que no recibieron dicha terapia.
Hay varios estudios que tratan de explicar el mecanismo del efecto
cardioprotector de los estrógenos en mujeres. Una de las posibles
explicaciones se relaciona con el efecto estrogenico sobre el metabolismo
lipídico, también hay que tener en cuenta los efectos de los estrógenos sobre la
hemostasis sanguínea. Otro enfoque para explicar esta función está
relacionado con los efectos de los estrógenos sobre las células endoteliales
generando la síntesis de factores derivados del endotelio como las
prostaciclinas, endotelina-1 (ET-1) y óxido nítrico (ON).
También hay estudios enfocados directamente sobre los efectos que producen
los estrógenos sobre los receptores de membrana del musculo liso vascular
cuyo objetivo es dilucidar de manera general los mecanismos propuestos que
explican la función estrogénica relacionada con la fisiología y fisiopatología del
sistema cardiovascular con el fin del desarrollo y la optimización de patologías
(Delgado Marin JL. 2013)
7.1 INFLUENCIA DE LOS ESTRÓGENOS SOBRE EL METABOLISMO
LIPOPROTEICO
En los individuos que presentan aterosclerosis se produce el depósito de
material lipídico en los vasos sanguíneos provocando lesiones que dan lugar a
la placa fibrosa, la cual aporta la rigidez necesaria a dichos vasos. Esta
patología está íntimamente relacionada con la menopausia, durante la cual se
23
observan incrementos bastante considerables en la concentración de
triglicéridos, colesterol libre y/o asociado a lípidos de baja densidad.
Este proceso induce cambios en las propiedades hemodinámicas del sistema
circulatorio generando patologías cardiovasculares en el individuo (C-LDL). Sin
embargo el colesterol unido a lípidos de alta densidad (C-HDL) se reduce.
Estos eventos producen cambios en las propiedades hemodinámicas del
sistema circulatorio que generan problemas cardiovasculares.
Si a estos pacientes se les administran dosis controladas de estradiol (E2) junto
a agentes análogos sintéticos se aprecia un incremento de la producción de
HDL debido a una reducción en la lipasa endotelial hepática, produciéndose
simultáneamente un incremento en la síntesis hepática de apoliproteina A1. La
función principal de Apo-A1 es la de activar la lipasa de lipoproteína que
favorece el transporte de colesterol y otros lípidos a los tejidos.
El efecto provocado sobre el metabolismo lipídico por parte de los estrógenos
va a venir marcado por la vía de administración:
Por vía oral, se incrementan la concentración de lipoproteínas de baja
densidad (VLDL) y de triglicéridos por acción directa de los estrógenos
sobre el hígado, provocando una disminución de CLDL (que proviene de
VLDL) y el consiguiente catabolismo de CLDL acelerando así su
eliminación del torrente circulatorio. La principal consecuencia de esto es
la prevención de depósitos lipídicos y la formación de placa de ateroma.
Diversos estudios con la administración de TRH unido a estrógenos
equinos conjugados expresan un incremento de en torno a un 13% en
los niveles en sangre de C-HDL debido al aumento de los niveles de
HDL2 y triglicéridos total y en contraposición una disminución en los
niveles de C-LDL y del colesterol total en un 16% y 6% respectivamente.
Walsh y cols. (1995) realizaron un estudio cruzado doble ciego que consistió
en tratar a dos grupos de mujeres posmenopáusicas durante un periodo de 6
semanas comparando E2 oral (2 mg/día) y E2 transdérmico (0.1 mg 2 veces a
la semana). Ambos experimentadores observaron que el primer tratamiento
producía un incremento de HDL2 y HDL3-ApoA1 entre un 40% y un 10%
respectivamente. Un incremento considerable de ApoA1 como este indica que
24
la fracción catabólica no se vio afectada por el tratamiento. En cambio, el
segundo tratamiento, E2 transdérmico, provocó alteraciones semejantes al
tratamiento por vía oral aunque no variaron los niveles HDL. Este segundo
tratamiento da como conclusión que los estrógenos están involucrados en el
transporte hepático de lipoproteínas además de en la inducción de los
receptores hepáticos para LDL.
7.2 ESTRÓGENOS Y SU RELACIÓN DIRECTA CON LA COAGULACIÓN
En la hemostasia sanguínea tienen un papel fundamental tres mecanismos
básicos: el vascular, la hemostasia primaria y la coagulación sanguínea. La
regulación estrogénica sobre el sistema vascular viene marcada por la
liberación de diversos factores como pueden ser agentes derivados del
endotelio como la prostaciclina, el óxido nítrico vasodilatador, la endotelina,
agente vasoconstrictor, sulfato de heparano (agente anticoagulante) y la
trombomodulina, sustancia que capta trombina que regula y activa al
plasminógeno capaz de fijarse a la fibrina, generando plasmina local que
produce la eliminación de coágulos.La prostaciclina es un antiagregante
plaquetario de vital importancia en el correcto funcionamiento del aparato
cardiovascular. La liberación de todos y cada uno de los factores nombrados
anteriormente intervienen de forma directa o indirecta en la modulación de los
tonos vascular y venoso. La administración oral de estrógenos afecta de
manera directa a
algunos componentes de la cascada de la coagulación como los factores VII, IX
y X, el fibrinógeno, antitrombina III, proteína S (inhibidores de la coagulación) y
el inhibidor del factor tisular (IFT).
Gottsäter y cols. (2004) analizaron el efecto de valerato de estradiol durante 3
meses de tratamiento 51 en mujeres posmenopáusicas sanas conservando una
clara disminución en los niveles del fibrinógeno (P < 0.001), en la antitrombina
III y en la proteína S total (P < 0.001) y un aumento del FVII (P < 0.01).Estos
resultados pusieron de manifiesto que la administración de andrógenos está
relacionada con efectos beneficiosos y más concretamente de tipo
trombogénico desde el punto de vista cardiovascular
25
Koh KK y cols. (1998) estudiaron que efecto producen los estrógenos, en ese
caso equinos conjugados (ECC) unidos a acetato de medroxiprogesterona
(AMP) en mujeres premenopáusicas tanto por vía oral como por vía
transdérmica, llegando a la conclusión de que ECC (solos o en combinación
con AMP) inducían una disminución en los niveles del inhibidor del activador
del plasminógeno 1 (PAI-1; P < 0.001). No se produjeron diferencias
significativas entre los tratamientos estrogénicos por vía oral y por vía
transdérmica.
Luyer y cols. (2004) determinaron los efectos de la TRH sobre la vía extrínseca
de la coagulación, la fibrinólisis y los lípidos en sangre. En este estudio la TRH
redujo considerablemente los niveles del inhibidor del factor tisular y LDL a
nivel sérico, en contraposición, aumentaron los niveles de plasminógeno. A
partir de estos resultados se interpreta que a partir de esta terapia se
produce una disminución del riesgo de la enfermedad arterial y al mismo
tiempo se da un aumento en el riesgo de trombosis venosa.
Del mismo modo, experimentos realizados en animales de experimentación y
sobre sistemas in vitro apoyan que los estrógenos tienen efectos significativos
sobre el metabolismo de las proteínas participantes en el proceso de
coagulación y que los estrógenos sintéticos (17β-aminoestrógenos) producen
efectos anticoagulantes prolongados que contrastan con los efectos
procoagulantes de los estrógenos naturales. Una posible explicación a este
suceso puede estar debido a la complejidad intrínseca de la respuesta del
sistema de coagulación frente a estímulos multifactoriales.
7.3 EFECTOS MEDIADOS POR ESTEROIDES SOBRE EL ENDOTELIO
El tono vascular se encuentra regulado por cambios en la actividad liberadora
de vasodilatadores y vasoconstrictores por parte del endotelio, así como
también por la función celular del MLV.
Los estrógenos promueven la reparación del endotelio, esto fue comprobado
por Krasinkiy cols. (1997) en un experimento en el que mostró que en ratas
ovariectomizadas a las que se les produjo cierto daño en la arteria carótida por
medio de una angioplastia la administración de 1.5 ó 5.0 mg de E2 durante 30
26
días mediante implantes subcutáneos, disminuyeron la incidencia de
aterosclerosis, reduciendo así el daño. El E2 aceleró la función endotelial
provocando un incremento en la reendotelización que fue dependiente de la
dosis, lo que se midió por la producción de óxido nítrico. La acción
antiaterogénica de los estrógenos podría estar mediada de alguna manera por
los efectos directos sobre las células endoteliales de la rata y este efecto es
semejante al que se manifiesta en humanos con dosis fisiológicas de E2
El efecto ateroprotector de los estrógenos involucra la expresión de genes
relacionados con procesos de diferenciación y crecimiento celular, y la
expresión de genes que sintetizan sustancias vasodilatadoras como la
prostaciclina y el ON entre otros.
7.4 ÓXIDO NITRICO
Las hormonas estrogénicas tienen un papel fundamental en el funcionamiento
cardiovascular como moduladores que favorecen el balance de los agentes
vasodilatadores y vasoconstrictores. La actividad vasodilatadora o inhiben la
actividad vasoconstrictora.
El ON que se sintetiza en el endotelio tiene como función la modulación de la
relajación del músculo liso vascular por medio de la estimulación de la
guanilato ciclasa soluble.
Figura 6. Función del óxido nítrico en la relajación de MLV. (Marciá R. y cols 2007)
27
La producción ON se lleva a cabo por la estimulación de acetilcolina
y bradicinina que actúan mediante vías de receptores de membrana sobre las
células del endotelio, ligados a la activación de la proteína G. Los niveles en
sangre de nitrato y nitrito (metabolitos del NO) derivado del endotelio, sufren un
incremento durante la fase folicular del ciclo menstrual coincidiendo con el
aumento de los niveles de E2 disminuyendo después en la fase postovulatoria,
cuando se producen los picos de progesterona.
Se ha comprobado que, en mujeres premenopáusicas, los niveles de
endotelina (ET-1), un vasoconstrictor derivado de endotelio, son mucho más
bajos en contraposición con hombres de la misma edad (Marciá R. y cols
2007). Los cambios en las concentraciones fisiológicas de hormonas femeninas
afectan la producción y actividad del ON. No todos los estudios apoyan que la
vasodilatación inducida por E2 esté mediada por ON, otros estudios exponen
que el E2 puede inducir la relajación dependiente de endotelio a través de dos
mecanismos fundamentalmente:
1) mediante la interacción con receptores específicos a estrógenos
2) por acción directa sobre canales iónicos en la membrana celular.
7.5 ENDOTELINA 1 (ET-1)
La endotelina es un agente vasoconstrictor que actúa por medio de 2
receptores, ET-1A o RETA y ET-1B o RETB, asociados a una respuesta
intracelular que involucra una respuesta de cascada intracelular relacionada
con la proteína G. Una activación del receptor ETA en las células MLV supone
una constricción del vaso por la activación de canales iónicos de Ca y la
fosfolipasa C. Por otro lado, la activación de ETB sobre las células endoteliales
estimula la liberación de ON y de prostaciclina (Marciá R. y cols 2007).
La liberación de ET-1 es estimulada por varias sustancias, como la trombina
entre otras que al estimular ET-1 produce un incremento de ON, a su vez este
reduce la producción de ET-1. Se produce un feed back entre ambos. Mención
especial merecen los eicosanoides, las células endoteliales metabolizan ácido
araquidónico para producir eicosanoides a través de las rutas enzimáticas de la
28
ciclooxigenasa, peroxidasa y lipooxigenasa. El proceso de vasodilatación es
mediado por la prostaciclina y la prostaglandina E2, mientras que el
tromboxano A2, prostaglandina F2α y algunos leucotrienos son
vasoconstrictores. El tromboxano A2 bloquea los efectos de la prostaciclina por
medio de la liberación del calcio intracelular mediado por el inositol-1,4,5-
trifosfato (IP3).
Existen evidencias que se contradicen de los efectos de los estrógenos sobre
la producción de eicosanoides en el músculo liso. Las concentraciones del E2
producen aumento tanto en la producción de prostaciclina como de los
prostanoides con actividad contráctil en MLV (Franco Y. 2013), la
indometacina, inhibidor de la ciclooxigenasa que impide la formación de
tromboxano y prostaglandina F reduciendo la respuesta contráctil inducida por
norepinefrina en presencia de E2.
7.6 EFECTOS DE LOS ESTRÓGENOS SOBRE EL MÚSCULO VASCULAR
(MLV)
Los estrógenos tienen funciones que repercuten directamente sobre las
células musculares del sistema cardiovascular por medio de receptores de
membrana musculares específicos: en aorta, arteria coronaria, vena safena y
arteria mamaria de humano; así como en células únicas disgregadas de dichos
tejidos.
Los estrógenos, son sustancias con actividad vascular, la aplicación de E2 en
diferentes modelos de experimentación animal, genera aumentos del gasto
cardiaco, la velocidad de flujo arterial, la perfusión miocárdica y disminuye las
resistencias vasculares, la presión arterial sistólica y la diastólica;
observándose también vasodilatación arterial coronaria.
El efecto crónico que produce E2 en mujeres posmenopáusicas de tensión
normal durante la TRH, se caracteriza por una disminución en el índice de
pulsatilidad de la arteria carótida, lo que afirma que los estrógenos ejercen un
efecto vasodilatador directo mediante un mecanismo que afecta el grado de
excitabilidad celular del músculo liso vascular (Jacobsohn MK, Bauder S, Pine
SR, Jacobsohn GM. 2004).
7.7 EFECTOS MODULADORES DE LOS ESTRÓGENOS SOBRE LA
EXCITABILIDAD Y TONO VASCULAR
29
La actividad eléctrica del músculo liso (ML), provee a las células la capacidad
de propagación de los estímulos; así como la inducción del proceso de
relajación-contracción del músculo liso vascular. El mecanismo por el cual el
potencial de membrana regula el proceso contráctil, involucra la actividad de
los diferentes canales de K+, [canales de K+ dependientes del voltaje (Kv),
canales de K+ dependientes de Ca2+ (KCa 2+) y de canales de K+
dependientes de ATP (KATP)]. Un cambio en el potencial de membrana
revierte un efecto directo sobre la concentración de Ca celular, se regula así el
Ca que sale/entra de la célula y por consiguiente también se regulan los
procesos de contracción muscular. Los estrógenos actúan sobre la actividad
eléctrica del MLV y sobre los elementos reguladores de su fisiología
Harder y cols. (1979), evaluaron in vitro los efectos del estrógeno sintético,
dietilestilbestrol (DES), registrando la actividad eléctrica de células de arteria
coronaria, evaluando directamente el potencial de membrana y los potenciales
de acción espontáneos e inducidos .Los resultados obtenidos confirmaron la
participación de los canales de K+ presentes en la membrana del músculo liso
vascular. En contraposición, estudios recientes afirman los estrógenos tienen
efectos también sobre los canales de calcio presentes en el músculo liso
vascular.
Los estrógenos no tienen un efecto considerable sobre los canales catiónicos
inespecíficos acoplados a los receptores como los activados por ET-1 y
vasopresina, lo que indica que es en la modulación del tono vascular donde los
estrógenos juegan un papel fundamental mediante un mecanismo de acción
específico. Este mecanismo inhibe los canales de Ca tipo L dependientes del
voltaje. Los estrógenos producen alteraciones en el flujo de Ca en el MLV por
medio de la modulación de los canales Ca2+ (Harder y cols. 1979). Estas
evidencias apoyan la hipótesis de que los estrógenos tienen la capacidad de
modificar la actividad contráctil del músculo liso vascular, mediante una
interacción directa con la célula muscular, por medio de procesos en los que no
se requiere la síntesis de nuevas proteínas en los que participan los canales de
calcio y potasio presentes en la membrana de estas células.
7.8 OTROS EFECTOS CARDIOVASCULARES DE LOS ESTRÓGENOS
30
Podemos destacar también otros efectos beneficiosos de los estrógenos
relacionados de manera directa o indirecta con la salud cardiovascular.
a) Efectos inhibitorios de la apoptosis de las células endotelio.
Actualmente se ha postulado como un nuevo mecanismo de acción de los
estrógenos el inhibir la muerte programada de las células endoteliales. Este
fenómeno se puede inducir in vitro mediante la exposición de células
endoteliales al factor necrótico tumoral-citoquina. Mediante esta experiencia in
vitro se ha demostrado la inhibición de esta apoptosis por parte de los
estrógenos, dicha inhibición se puede anular por los antagonistas del receptor
de estrógenos. Paralelamente, las células inflamatorias y musculares de las
placas de ateroma contienen citoquina: la exposición de las células del
endotelio ante esta citoquina produce una destrucción celular que se inhibe por
la acción estrogénica
b) Efectos alfa bloqueantes.
Confirmados en modelos animales, bloquean procesos patológicos
cardiovasculares.
c) Aumento de la síntesis de prostaciclina.
Esto produce vasodilatación y antiagregación plaquetaria.
d) Reendotelización acelerada arterial.
Intervienen en la regeneración de las células endoteliales de las arterias.
8. ESTRÓGENOS Y DEPORTE
A continuación se va a pasar a explicar la relación directa entre la producción
de estrógenos y otras hormonas y la realización de una actividad física de
cierto nivel, sobre todo en mujeres. La inclusión femenina en el ámbito
deportivo ha puesto de manifiesto la necesidad de llevar a cabo estudios sobre
la influencia tienen la práctica de deporte en la fisionomía femenina ya que se
exige un mayor nivel de esfuerzo y resistencia lo que da lugar a alteraciones en
la misma como desórdenes menstruales.
Este fenómeno de alteración del ciclo menstrual puede ser de varios tipos,
como menstruaciones irregulares, amenorrea, dismenorrea llegando incluso a
menorragias. Este tipo de disfunciones pueden estar relacionadas con
31
procesos clínicos no relacionados con mujeres que practiquen deporte como
pudieran ser problemas de tiroides. Se ha valorado la posibilidad que estas
patologías tuvieran un origen hipotalámico.
Varias de las afecciones ocasionadas por el envejecimiento están íntimamente
relacionadas con las modificaciones de los esteroides sexuales, las cuales
pueden ser mejoradas por la acción del ejercicio. Los estrógenos ejercen
efectos contrapuestos sobre la salud de las mujeres, de manera que su
disminución origina una serie de problemas y su aumento los cánceres de
mama y útero. Como se expuso en los factores de riesgo en mujeres para
padecer un problema cardiovascular, las mujeres posmenopáusicas
sedentarias obesas poseen niveles sanguíneos elevados de estrógenos, lo que
les aumenta dos veces el riesgo a sufrir dichos tumores cancerígenos.
El principal mecanismo porque el ejercicio influye sobre los niveles de
esteroides sexuales en estas mujeres es a través de la disminución de la grasa
corporal, un substrato para la producción de los estrógenos y la testosterona, lo
que disminuye la aromatización de los andrógenos adrenales y su conversión
en estrógenos. De esta manera al disminuir los niveles estrogénicos disminuye
la posible incidencia de patologías cardiovasculares
Diez E. García S. y cols (2007) realizaron un estudio multicéntrico cuya
finalidad es conocer los niveles de estrógenos, progesterona y gonadotropinas
FSH y LH en mujeres que practicaban deporte de diversas modalidades y la
influencia del ejercicio físico sobre este tipo de hormonas.
En dicho estudio se compara un grupo control de mujeres con el grupo de
estudio: el grupo de atletas estudiado lo constituían 92 mujeres con una media
de 19 a los pertenecientes a la comunidad de Castilla y León, todas ellas
atletas de competición y que presentaban amenorrea secundaria. Todas las
individuas debían entrenar unos 3 días a la semana un mínimo de 3 horas
durante un periodo entre 1 y 5 años para unos resultados fiables, todas habían
realizado un test de esfuerzo de esfuerzo en tapiz rodante con análisis continuo
de gases. El umbral aeróbico se determinó por método ventilatorio definiéndose
como el incremento del VE/VO2 sin aumento del VE/VCO2 (VT1).
32
Se establecieron 3 grupos según el esfuerzo: 1º ejercicios de esprint corto, 2º
ejercicios de esprint largo que realizaban esfuerzo de media duración y alta
intensidad (1.500, 800, 400 m.l. y 400 m. vallas) recorriendo una media de 70
km/semana y 3º esfuerzos de larga duración, estando éste integrado por
atletas que realizaban esfuerzo de larga duración y de mediana intensidad
(Maratón, 10.000, 5.000 y 3.000 m.l.) recorriendo una media de 105
Km/semana. Los entrenamientos que desarrollaban estaban basados en series
de trabajo Umbral Aeróbico, realizándose dos días por semana, y por último
durante un día o dos a la semana entrenaban mediante "Ritmo de
competición".
Para la toma de resultado se han medido mediante muestra de sangre en
periodo de competición los niveles de FHS, LH Estradiol y progesterona, para
esto se obtenía 10 cc de sangre venosa tras 48h sin haber llevado a cabo
ejercicio físico. La determinación de los niveles hormonales se realizó por
medio de radioinmunoensayo, midiéndose los niveles de
LH y FSH en mIU/ml y los de los estrógenos y progesterona en pg/ml.
- Análisis estadístico
Las diferencias existentes entre los niveles hormonales de las atletas de los
grupos en los que fueron agrupados y su comparación con el grupo control se
realizó por medio de un análisis de varianza, en el cual si F resulte significativa,
se tratará de indagar las relaciones entre diferentes niveles, con la intención de
averiguar si la influencia global se encuentra o no localizada en unas pocas
relaciones entre parejas de variables.
Para ello, se utilizó el método LSD basado en la prueba de Fisher de mínima
diferencia significativa con la finalidad de detectar errores de tipo I, se realizó el
estudio de la probabilidad alfa, estableciendo el nivel de significación en 0.05.
En la Tabla 2 se muestran los valores medios y desviaciones típicas de los
niveles FSH, LH, progesterona y estradiol del grupo total de atletas, se
detallan también las determinaciones hormonales de las individuas control. En
dicha tabla se pone de manifiesto que en el caso de FSH existe una mayor
desviación específica en el grupo control siendo los valores medios de esta
hormona similares tanto en el grupo control como el grupo de atletas. Por otro
33
lado el valor de LH es claramente superior en el grupo control aunque los
valores de desviación típica son similares en ambos grupos. Los valores de
progesterona y estradiol y sus desviaciones típicas son similares tanto en el
grupo control como el grupo de deportistas.
Según los datos recogidos en la tabla 3, los estrógenos presentan valores más
elevados en los tres grupos sometidos a ejercicio que en el control, aunque en
el grupo en el que las atletas realizaban esfuerzo de larga duración son
inferiores a las determinaciones de los otros dos grupos, siendo estas
diferencias significativas, P= 0.001.
Los valores de Progesterona son similares en los tres grupos, los de FSH se
encuentran dentro de los límites normales, P= 0.0021. La LH presenta valores
dentro de la normalidad. La determinación del error tipo I fue de alfa menor de
0.01, por lo tanto, la asignación a los distintos grupos de tratamiento y la
comparación con los controles no presentan errores significativos.
A partir de este estudio se ha comprobado que cualquier tipo de desorden
menstrual puede estar causada por una actividad deportiva excesivamente
agotadora, pero estas alteraciones suelen ser más frecuentes e intensas y
aparecen en atletas de competición, mientras que, en las mujeres que hacen
deporte por mero ocio, los desórdenes menstruales eran menores. Es
necesario determinar los niveles hormonales en las atletas en función del nivel
de esfuerzo que realizan en el entrenamiento, ya que esto repercute en el ciclo
menstrual y el equilibrio reproductivo en función de que el ejercicio realizado va
a disminuir la producción de gonadotropinas induciendo insuficiencia de cuerpo
lúteo y anovulación.
Niveles hormonales según el tipo de esfuerzo (valores de FSH, LH y β-
estradiol por debajo de los normales). Se hace referencia a aumentos de un
solo parámetro en el que se eleva la LH. La liberación pulsátil de la FSH y LH
34
en atletas amenorreicas y oligomenorreicas es la responsable de la obtención
de valores similares.
Las atletas presentan valores de estrógenos inferiores a los normales debido al
fortalecimiento aeróbico. Las variaciones de los niveles de estrógenos y de la
progesterona van a estar relacionados con las cifras de la LH, de tal forma que
cuando ésta se eleva suele disminuir la β-estradiol.
En las atletas que presentan amenorrea, los estrógenos son inferiores a los
que presentan deportistas con oligomenorrea o eumenorrea. Los valores de la
FSH y la LH se presentan dentro de la normalidad aunque deberían estar más
elevados, como en el grupo control, al igual que ocurre con la progesterona.
Según esto, las variaciones en las alteraciones menstruales van a depender de
los niveles hormonales, pues cuanto más severos sean éstos, menores serán
los valores de los estrógenos.
Se ha comprobado que los valores de estrógenos eran inferiores en las atletas
que hacían ejercicio de larga duración (21.50 pg/ml), que en el resto de las
atletas. La progesterona presenta valores similares en todas las deportistas
(2.57 pg/ml) aunque inferiores al control. La FSH y LH se encuentra dentro de
los límites normales bajos (7.31 y 5.30 mIU/ml), pero menores que el grupo
control.
Como conclusión podemos resaltar que la práctica de un ejercicio físico alto
produce modificaciones hormonales en las mujeres reduciendo la
concentración de estrógenos en el organismo con el consiguiente aumento del
riesgo cardiovascular debido al papel cardioprotector de dicha hormona
9. PREVENCION CARDIOVASCULAR: TERAPIA DE REEMPLAZO
HORMONAL EN PREVENCION CARDIOVASCULAR.
Terapia de reemplazo hormonal en cardiología
El uso terapéutico de los estrógenos tiene efecto favorable sobre el perfil
lipídico capaz de revertir algunos de los cambios que la menopausia provoca
en mujeres como la disminución del colesterol de las lipoproteínas de baja
densidad (C-LDL) y el aumentado el colesterol de las lipoproteínas de alta
densidad (C-HDL) así como el nivel de apolipoproteína A-I (Apo A-I) (Raman S,
35
Grimberg A. y cols 2015) y la disminución de niveles de apolipoproteína B (Apo
b) y el nivel de lipoproteína (a).
Estos y algunos otros mecanismos mencionados como antiateroscleróticos
pueden ser responsables de la disminución de cuadros clínicos agudos que
han destacado los estudios observacionales de terapia estrogénica. Merece
especial mención que las poblaciones sobre las que se ensaya este tipo de
terapias son individuos con estilos de vida medianamente saludables y
generalmente pertenecen a grupos sociales más elevados y mejor educados
que las mujeres que no la utilizan. Sin embargo, el uso de esta terapia
combinada (estrógenos/progestágenos) disminuye los efectos favorables los
efectos favorables sobre los niveles lipídicos (Baladé Martínez L, Montero
Corominas D, Macías Saint-Gerons D. 2016).
No se conocía como influyen los tratamientos combinados en la incidencia de
eventos cardiovasculares, debido a esto y dichos efectos nocivos parecen ser
los factores que hacen que las mujeres postmenopáusicas no comiencen o
abandonen la TRH al cabo de breves períodos de tratamiento (se calcula que
sólo el 20% de las mujeres candidatas a TRH la inicia y que más de la mitad de
las que iniciaron un tratamiento lo abandona antes de un año).
El Estudio HERS
Este estudio, cuyas siglas vienen del nombre en inglés (Heart and
Estrogen/progestin Replacement Study: tuvo como objetivo determinar si la
TRH combinada altera el riesgo de eventos coronarios en mujeres
postmenopáusicas con enfermedad coronaria.
En la realización de este estudio, la mayoría de las 2.763 mujeres participantes
(mujeres postmenopáusicas de 66,7 años de edad media (44 a 79 años), todas
con útero) habían pasado por un procedimiento de revascularización, un 45%
habían sido tratadas con angioplastia coronaria y 42% con cirugía de
revascularización; además, un 17% tenía antecedentes de infarto de miocardio
tipo Q y el 10% presentaba fallo cardíaco congestivo al momento de entrar al
estudio. Se les administraron 0,625 mg de estrógenos equinos conjugados y
2,5 mg de medroxiprogesterona por medio de un solo comprimido diariamente,
o placebo de una manera predispuesta con anterioridad: 1.380 mujeres fueron
36
tratadas con TRH y con placebo 1.383. Se llevó a cabo un seguimiento
aleatorio entre los distintos tipos de mujeres durante 5 años aproximadamente.
Es un estudio de prevención secundaria en mujeres postmenopáusicas con
útero, por lo cual los resultados no pueden trasladarse a la población de
mujeres postmenopáusicas del nivel de prevención primaria con o sin útero, ni
a las de prevención secundaria sin útero.
El objetivo principal de estudio fue la determinación de las variaciones en un
parámetro combinado: infarto de miocardio (IM) no fatal o muerte de causa
coronaria, con una serie de mediciones secundarias como la incidencia de
revascularización miocárdica (RM), cirugía de revascularización miocárdica
(CRM) y angioplastia trasluminal coronaria (APTC), angina inestable (AI), fallo
cardíaco (ICC), paro cardíaco resucitado, accidente cerebrovascular (ACV) o
accidente isquémico transitorio (AIT), vasculopatía periférica y mortalidad total.
Durante el desarrollo de dicha terapia se obtuvo una adherencia de 82% al
cabo del primer año, o sea un abandono del 18% y un 75% de adherencia al
cabo del tercer año (abandono del 25%).
A medida que se administraban los estrógenos se producían cambios lipídicos
apreciables en las pacientes, al cabo de los 4 años desde que se empezó la
terapia el colesterol de las LDL disminuyó hasta un 11% en el grupo tratado
con TRH, con una significación de p < 0,001 respecto del placebo. Por otro
lado, El colesterol de las HDL aumentó un 10%, con una significación de p <
0,001 respecto del placebo.
La terapia combinada de estrógeno más progestágeno puede atenuar los
efectos "estrogénicos" sobre los lípidos. Esto ha sido probado en estudios con
menores poblaciones y con menores plazos que el HERS; sin embargo, en
este estudio al cabo de 4,5 años los niveles de C-LDL descendieron y los de C-
HDL aumentaron, como si la adición de progestágenos no mitigara en forma
significativa el efecto favorable de los estrógenos sobre los lípidos (Demidova
IA, Tsepenshchikova EO, Gikalo MB. 2015).
Los resultados relacionados al objetivo principal fueron los siguientes:
ausencia de cambios significativos (-2%) en la incidencia del punto final
combinado de IM o muerte coronaria
37
encontramos un aumento no significativo del 24% en el ítem muerte
coronaria, con una disminución del 10% no significativa en el ítem IM no
fatal en el grupo tratado con TRH
La mortalidad total presentó un aumento no significativo del 7% en el
grupo tratado.
De dichos datos obtenemos que la tasa de muertes no-coronarias que se
reduciría un 8% no significativo. Las medidas secundarias derivadas del
objetivo principal del estudio mostraron datos contrarios estadísticamente, que
no aportaban un resultado fiable.
Cabe destacar la evaluación que se llevó a cabo de la incidencia de fenómenos
tromboembólicos que aumentó un 186%. De esta forma se evidencia
claramente una tendencia a presentar mayor incidencia de embolia pulmonar
aguda (TEP) en el grupo tratado. Se hallaron dos casos de TEP fatal, ambos
en el grupo TRH.
En cuanto a los valores de colecistopatía, cáncer y fracturas, destaca
claramente la incidencia de colecistopatía en el grupo tratado, un leve aumento
aunque no significativo en la tasa de nuevos casos de cáncer de mama y una
muy baja incidencia de cáncer de útero, tanto en el grupo tratado como en el
grupo placebo.
Durante el primer año de estudio, el punto final primario, IM o muerte coronaria
se presentó más frecuentemente en el grupo tratado, por el contrario, en el
último año del estudio, a excepción de los fenómenos tromboembólicos que
siguen predominando en el grupo TRH, las demás tendencias tienden a
revertirse y las diferencias son significativas, marcan tendencia o son no
significativas.
Una vez analizados los resultados obtenidos se llegó a la conclusión de que
las mujeres postmenopáusicas con enfermedad coronaria y menores de 80
años no recibieron beneficios al ser tratadas con TRH (estrógenos conjugados
y medroxiprogesterona por vía oral) durante 4,5 años. Además, se evidenció un
aumento significativo del riesgo de padecer fenómenos tromboembólicos Al
final del primer año, las pacientes que tomaban diariamente TRH tuvieron
mayor incidencia de fenómenos tromboembólicos y de la combinación de
infarto de miocardio o muerte coronaria.
38
Todos los resultados relacionados con enfermedad coronaria (el mencionado
IM o muerte coronaria y los siguientes: IM no fatal, muerte coronaria, angina
inestable o revascularización miocárdica quirúrgica o por cateterismo) fueron
más frecuentes en el grupo tratado al final del primer año más concretamente
mostrando una tendencia a la reversión de este fenómeno al final del período
de seguimiento en el grupo tratado. Estas diferencias fueron significativas, en
algunos casos. Esto no ocurrió con los fenómenos tromboembólicos que fueron
más frecuentes en el grupo tratado con TRH.
Tras esto los autores expusieron la conclusión de que no se recomienda iniciar
este tratamiento (TRH) para prevenir secundariamente la enfermedad coronaria
aunque dado el patrón favorable en los eventos coronarios tras varios años de
tratamiento determinan que es adecuado continuar para mujeres que ya lo
están haciendo.
Estrógenos y enfermedad cardiovascular en el varón
Según el estudio llevado a cabo por Wagner y cols (2004), el tratamiento
hormonal posmenopáusico no previene los episodios cardiovasculares clínicos
en mujeres sanas ni en las afectadas de coronariopatía. También en el varón
hay pruebas (tanto clínicas como experimentales) que hacen que se tenga en
cuenta considerar el papel estrogenico frente a la enfermedad cardiovascular.
Como hemos expuesto durante este trabajo, no se conoce con total exactitud
las acciones estrogénicos aunque hay estudios que apoyan que los estrógenos
se consideran esenciales para el correcto desarrollo del varón, como se
observa en los casos poco frecuentes de déficit, por defecto de la enzima
aromatasa (enzima responsable de la biosíntesis estrogénica) o resistencia
estrogénica, por alteración en el receptor celular estrogénico. Estos casos se
han descrito fenotípicamente con osteoporosis, estatura alta, retraso en el
cierre epifisario. Desde un punto de vista metabólico, la resistencia estrogénica
se asocia con cambios en el perfil lipídico, hiperglucemia e insulinorresistencia.
Los aspectos citados a anteriormente varían en función del mecanismo que
provoque el déficit estrogénico ya que, por ejemplo en un paciente varón con
resistencia a los estrógenos se observan bajas concentraciones de colesterol
unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL), colesterol unido a lipoproteínas
de baja densidad (cLDL) y triglicéridos (TG) normales, mientras que en varones
39
deficientes en aromatasa se han encontrado bajos valores de cHDL y altos de
cLDL y TG2 (Miller VM, Lahr BD, Bailey KR. y cols. 2016).
En varones sanos, los niveles de estradiol están íntimamente relacionados con
la concentración de apolipoproteína E, la regulación de las cifras de presión
arterial sistólica y diastólica que, junto con la testosterona, mantiene los valores
normales de insulinosensibilidad. En dicho experimento se determinó la
asociación existente asociación entre las concentraciones más altas de
estradiol y el menor riesgo de enfermedad, para varones mayores de 56 años
especialmente. Los suplementos estrogénicos en varones sanos mayores de
65 años reducen las concentraciones de homocisteína, fibrinógeno e inhibidor
del activador del plasminógeno (PAI), y actúan favorablemente sobre el
colesterol asociado con lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), cLDL y
cHDL.
En varones sanos en edad fértil un tratamiento de supresión estrogénica
provocó una disminución de las concentraciones plasmáticas de cHDL y un
descenso significativo de la vasodilatación mediada por flujo. En transexuales
en tratamiento estrogénico crónico se observó una mayor reactividad vascular
que en controles, así como mayores concentraciones de cHDL y TG, grasa
visceral y subcutánea, disminución de cLDL, y sensibilidad a la insulina.
Aunque la discordancia de los resultados obtenidos podría indicar la influencia
inhibitoria de los estrógenos frente a la acción de la testosterona, se disponen
de pruebas experimentales, clínicas y estadísticas que apoyan el efecto
beneficioso de los estrógenos en la salud del varón, no solo a nivel
cardiovascular. Es necesaria la realización de más ensayos y experimentos ya
que los datos que se tienen actualmente de las concentraciones fisiológicas de
estrógenos en el varón, sus efectos fisiológicos y del aporte suplementario
cardiovascular de éstos no son fiables en su totalidad
10. ESTRÓGENOS Y ENFERMEDADES NO CARDIOVASCULARES:
OSTEOPOROSIS Y ALZHEIMER
Osteoporosis y estrógenos
La osteoporosis se define como una enfermedad esquelética sistémica
caracterizada por el deterioro de la fortaleza ósea que aumenta el riesgo de
40
fractura debido a la pérdida ósea progresa rápidamente en las mujeres
posmenopáusicas (Zúñiga, C. 2009). Además, una acelerada pérdida ósea
acompaña al cese de la producción hormonal ovárica como consecuencia de
un rápido incremento en resorción ósea.
Figura 4. Comparativa entre hueso sano y hueso con osteoporosis. (Zúñiga, C. 2009)
Enfermedad de Alzheimer y estrógenos:
Los estrógenos estimulan las neuronas colinérgicas, las cuales sintetizan una
proteína antiamiloidea. Poe otro lado estimulan de manera directa la síntesis
una proteína que inhibe el depósito de amiloide en las neuronas (Zúñiga, C.
2009). En la siguiente figura se detalla mejor el mecanismo de acción.
Figura 5. Intervención estrogénica en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (Zúñiga, C. 2009)
11. CONCLUSIONES
El principal objetivo de este trabajo es el de describir los efectos más
beneficiosos de la acción de los estrógenos frente a patologías
cardiovasculares debido a su papel cardioprotector. El aspecto fundamental
que implica la acción de estas hormonas es la presencia o ausencia de
41
receptores intracelulares, los cuales son específicos. Los estrógenos atraviesan
la membrana celular para ligarse a su receptor específico formándose el
complejo esteroide receptor produciéndose un cambio conformacional en dicho
complejo que implica entrada del estrógeno al núcleo donde se une a la
cromatina celular. El receptor de estrógenos es un compuesto proteico formado
por factores de transcripción que regulan la expresión génica de manera
dependiente de su unión a ligando y en respuesta a señales fisiológicas
específicas y patológicas. A pesar de que el estrógeno está presente tanto en
mujeres como en hombres, en el caso femenino su concentración es mucho
mayor en edad reproductiva. Características sexuales secundarias como el
desarrollo de los pechos vienen marcadas por el índice de estrógenos.
Los estrógenos van a tener funciones en el sistema nervioso central como la
estabilización de la función neuronal, van a estimular el desarrollo de la
genitalia femenina durante la pubertad o estimulan el desarrollo de los
caracteres sexuales secundarios entre otras funciones. Una deficiencia de
estrógenos o un brusco descenso en sus niveles van a provocar efectos
adversos a corto, medio y largo plazo como pueden ser trastornos del sueño o
insomnio, trastornos a nivel cognitivo o padecimientos cardiovasculares. Este
trabajo se centra en estos padecimientos cardiovasculares y en el papel
cardioprotector que juegan los estrógenos.
En los individuos que presentan aterosclerosis se produce el depósito de
material lipídico en los vasos sanguíneos. Esta patología está relacionada con
la menopausia, en la que se producen incrementos en la concentración de
triglicéridos, colesterol libre y/o asociado a lípidos de baja densidad lo que
provoca cambios en las propiedades hemodinámicas del sistema circulatorio
generando patologías cardiovasculares. Sin embargo, el colesterol unido a
lípidos de alta densidad (C-HDL) se reduce.
Si a estos pacientes se les administran dosis controladas de estradiol (E2) junto
a agentes análogos sintéticos se aprecia un incremento de la producción de
HDL debido a una reducción en la lipasa endotelial hepática incrementándose
la síntesis hepática de apoliproteina A1. La función principal de Apo-A1 es la de
activar la lipasa de lipoproteína que favorece el transporte de colesterol y otros
lípidos a los tejidos.
42
En la hemostasia sanguínea tienen un papel fundamental tres mecanismos
básicos: el vascular, la hemostasia primaria y la coagulación sanguínea. La
regulación estrogénica sobre el sistema vascular viene marcada por la
liberación de diversos factores como pueden ser agentes derivados del
endotelio como la prostaciclina, el óxido nítrico vasodilatador, la endotelina,
agente vasoconstrictor, sulfato de heparano (agente anticoagulante) y la
trombomodulina, sustancia que capta trombina que regula y activa al
plasminógeno capaz de fijarse a la fibrina, generando plasmina local que
produce la eliminación de coágulos.La prostaciclina es un antiagregante
plaquetario de vital importancia en el correcto funcionamiento del aparato
cardiovascular. La liberación de todos y cada uno de los factores nombrados
anteriormente intervienen de forma directa o indirecta en la modulación de los
tonos vascular y venoso.
Los estrógenos tienen efectos significativos sobre el metabolismo de las
proteínas participantes en el proceso de coagulación y que los estrógenos
sintéticos (17β-aminoestrógenos) producen efectos anticoagulantes
prolongados que contrastan con los efectos procoagulantes de los estrógenos
naturales. El tono vascular se encuentra regulado por cambios en la actividad
liberadora de vasodilatadores y vasoconstrictores por parte del endotelio, así
como también por la función celular del MLV.
Los estrógenos inducen la reparación del endotelio, el efecto ateroprotector de
los estrógenos involucra la expresión de genes relacionados con procesos de
diferenciación y crecimiento celular, y la expresión de genes que sintetizan
sustancias vasodilatadoras como la prostaciclina y el ON entre otros.
Las hormonas estrogénicas tienen un papel fundamental en el funcionamiento
cardiovascular como moduladores que favorecen el balance de los agentes
vasodilatadores y vasoconstrictores. La actividad vasodilatadora o inhiben la
actividad vasoconstrictora.
El ON que se sintetiza en el endotelio tiene como función la modulación de la
relajación del músculo liso vascular por medio de la estimulación de la
guanilato ciclasa soluble.
43
Los niveles de metabolitos del NO sufren un incremento durante la fase
folicular del ciclo menstrual coincidiendo con el aumento de los niveles de E2
disminuyendo después en la fase postovulatoria coincidiendo con los picos de
progesterona.
Los cambios en las concentraciones fisiológicas de hormonas femeninas
afectan la producción y actividad del ON. No todos los estudios apoyan que la
vasodilatación inducida por E2 esté mediada por ON, otros estudios exponen
que el E2 puede inducir la relajación dependiente de endotelio a través de la
interacción con receptores específicos a estrógenos. Los estrógenos tienen
funciones que repercuten directamente sobre las células musculares del
sistema cardiovascular por medio de receptores de membrana musculares
específicos. El efecto crónico que produce E2 en mujeres posmenopáusicas
de tensión normal durante la TRH, se caracteriza por una disminución en el
índice de pulsatilidad de la arteria carótida, lo que afirma que los estrógenos
ejercen un efecto vasodilatador directo mediante un mecanismo que afecta el
grado de excitabilidad celular del músculo liso vascular .Los estrógenos no
tienen un efecto considerable sobre los canales catiónicos inespecíficos
acoplados a los receptores como los activados por endotelina y vasopresina, lo
que indica que es en la modulación del tono vascular donde los estrógenos
juegan un papel fundamental mediante un mecanismo de acción específico.
Existe una clara relación entre el nivel estrogénico y la práctica de deporte y es
que cualquier tipo de desorden menstrual puede estar causada por una
actividad deportiva excesivamente agotadora, pero estas alteraciones suelen
ser más frecuentes e intensas y aparecen en atletas de competición. Es
necesario determinar los niveles hormonales en las atletas en función del nivel
de esfuerzo que realizan ya que esto repercute en el ciclo menstrual y el
equilibrio reproductivo en función de que el ejercicio realizado va a disminuir la
producción de gonadotropinas induciendo insuficiencia de cuerpo lúteo y
anovulación; por lo que podemos concluir que la práctica de un ejercicio físico
alto produce modificaciones hormonales en las mujeres reduciendo la
concentración de estrógenos en el organismo con el consiguiente aumento del
riesgo cardiovascular debido al papel cardioprotector de dicha hormona
44
Por otro lado, el uso terapéutico de los estrógenos tiene efecto favorable sobre
el perfil lipídico capaz de revertir algunos de los cambios que la menopausia
provoca en mujeres como la disminución del colesterol de las lipoproteínas de
baja densidad y el aumentado el colesterol de las lipoproteínas de alta
densidad .El uso de esta terapia combinada (estrógenos/progestágenos) es
responsable de la disminución de cuadros clínicos agudos que han destacado
los estudios observacionales de terapia estrogénica. El estudio HERS tuvo
como objetivo determinar si la TRH combinada altera el riesgo de eventos
coronarios en mujeres postmenopáusicas con enfermedad coronaria. Una vez
analizados los resultados se llegó a la conclusión de que las mujeres
postmenopáusicas con enfermedad coronaria y menores de 80 años no
recibieron beneficios al ser tratadas con TRH y se evidenció un aumento
significativo del riesgo de padecer fenómenos tromboembólicos. Las pacientes
que tomaban diariamente TRH tuvieron mayor incidencia de fenómenos
tromboembólicos y de la combinación de infarto de miocardio o muerte
coronaria.
A pesar de que es en la mujer donde existe una mayor concentración de
estrógenos, en el hombre, este tipo hormonal también tienen una función
importante en el hombre. Aunque no se conoce con total exactitud las acciones
estrogénicos, hay estudios que apoyan que los estrógenos se consideran
esenciales para el correcto desarrollo del varón ya que si a varones sanos se
les somete a un tratamiento de supresión estrogénica se produce una
disminución de las concentraciones de cHDL y un descenso significativo de la
vasodilatación mediada por flujo. La discordancia de los resultados obtenidos
podría indicar la influencia inhibitoria de los estrógenos frente a la acción de la
testosterona, se disponen de pruebas experimentales, clínicas y estadísticas
que apoyan el efecto beneficioso de los estrógenos en la salud del varón, no
solo a nivel cardiovascular por lo que es necesaria la realización de más
ensayos y experimentos ya que los datos que se tienen actualmente de las
concentraciones fisiológicas de estrógenos en el varón así como sus efectos
fisiológicos no son suficientes para realizar una clara determinación.
45
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