Infección por Rotavirus en Infección por Rotavirus en el RNel RN

Dr. Raúl Llanos LamDr. Raúl Llanos Lam

Pediatra – NeonatólogoPediatra – Neonatólogo

Lima 2007Lima 2007

VIRUSVIRUS

Pertenece a la familia Pertenece a la familia de los reovirus.de los reovirus.

75 nm, sin envoltura y 75 nm, sin envoltura y 3 capas concéntricas.3 capas concéntricas.

Clasificación por Clasificación por proteínas de proteínas de superficie:superficie:VP7: G1 – G8, G10 y G12VP7: G1 – G8, G10 y G12VP4: P1A, P1B, P2A, P3, VP4: P1A, P1B, P2A, P3,

P3B, P4, P5, P8, P12P3B, P4, P5, P8, P12

producen Abs.producen Abs.RNA virus, genoma de RNA virus, genoma de

11 segmentos.11 segmentos.

Frecuencia Mundial de Frecuencia Mundial de cepascepas

PatogenesisPatogenesis

Rotavirus infecta al enterocito maduro Rotavirus infecta al enterocito maduro (epitelio velloso medio, superior).(epitelio velloso medio, superior).

Lactasa actúa como receptor y enzima Lactasa actúa como receptor y enzima que abre al virus y facilita su que abre al virus y facilita su penetración.penetración.– Infrecuente en prematuros: actividad Infrecuente en prematuros: actividad

lactasa es 30% menor.lactasa es 30% menor. Destrucción del enterocito y liberación Destrucción del enterocito y liberación

de virus. de virus.

Se altera la mucosa intestinal Se altera la mucosa intestinal aplanándose.aplanándose.

Diarrea:Diarrea:– Malabsorción por destrucción de enterocitos.Malabsorción por destrucción de enterocitos.– Isquemia de la vellosidad.Isquemia de la vellosidad.– Alteración de fluidos transepiteliales.Alteración de fluidos transepiteliales.– Secreción de líquidos y electrolitos al Secreción de líquidos y electrolitos al

activarse el sistema nervioso entérico.activarse el sistema nervioso entérico.– Acción de toxina.Acción de toxina.

InmunidadInmunidad

Las infecciones neonatales protegen Las infecciones neonatales protegen contra reinfecciones severas.(bishop RF. contra reinfecciones severas.(bishop RF. 1983)1983)– Respuesta inmunitaria que apoyó el Respuesta inmunitaria que apoyó el

desarrollo de la vacuna.desarrollo de la vacuna. Correlación entre anticuerpos Correlación entre anticuerpos

antirotavirus, séricos e intestinales y antirotavirus, séricos e intestinales y protección contra infección.protección contra infección.– Crewe (1980) solo 21% con Abs circulantes.Crewe (1980) solo 21% con Abs circulantes.

Lactancia Materna da protección:Lactancia Materna da protección: Alta prevalencia de Abs antirotavirus en el Alta prevalencia de Abs antirotavirus en el

calostro y leche materna.calostro y leche materna. IgA secretora inhibe capacidad de IgA secretora inhibe capacidad de

adherencia sobre enterocito.(Yolken RH. adherencia sobre enterocito.(Yolken RH. 1978)1978)

Glicoproteinas de la leche materna inhiben Glicoproteinas de la leche materna inhiben adherencia del rotavirus.adherencia del rotavirus.– Más Lactadherina en leche de bebes con Más Lactadherina en leche de bebes con

infección Asintomática.(Newburg DS. 1998)infección Asintomática.(Newburg DS. 1998)

EpidemiologíaEpidemiología

Infección en neonatos es más común de Infección en neonatos es más común de lo observado. Epidémico.lo observado. Epidémico.

Mayoría asintomático o leve.Mayoría asintomático o leve. Con una prevalencia de infección de Con una prevalencia de infección de

18.4%.18.4%. La incidencia varia según el lugar de La incidencia varia según el lugar de

estadía del RN: estadía del RN: 36% en sala decuidados36% en sala decuidados 29% en sala de bebes comunitario29% en sala de bebes comunitario 2% alojamiento conjunto. 2% alojamiento conjunto.

Tendencia estacional: otoño e invierno.Tendencia estacional: otoño e invierno. Al ingresar a un sala se vuelve endémico.Al ingresar a un sala se vuelve endémico. Infección probablemente al nacer:Infección probablemente al nacer:

– Virus en las deposiciones en el 1° día de vida.Virus en las deposiciones en el 1° día de vida.– Excreción al 3°-4° con o sin síntomas.Excreción al 3°-4° con o sin síntomas.

Transferencia de partículas virales por las Transferencia de partículas virales por las manos de los tratantes.manos de los tratantes.

Proximidad y frecuencia de atención, Proximidad y frecuencia de atención, principales factores de incidencia.principales factores de incidencia.

ClínicaClínica

Desde una infección asintomática Desde una infección asintomática hasta una enfermedad severa.hasta una enfermedad severa.

Hipótesis de cepas menos virulenta:Hipótesis de cepas menos virulenta:– P2A cepa circulante en unidades.P2A cepa circulante en unidades.– G6 también visto en niños mayores G6 también visto en niños mayores

sintomáticossintomáticos Catalogado como asintomático por las Catalogado como asintomático por las

características de las deposiciones. .características de las deposiciones. .

No hay signos clínicos No hay signos clínicos patognomónicos.patognomónicos.

Deposiciones líquidas amarillas, Deposiciones líquidas amarillas, verdes, con sangre y moco verdes, con sangre y moco ocasionalmente.ocasionalmente.

Puede provocar ECN con perforación.Puede provocar ECN con perforación. Deposiciones sanguinolentas y Deposiciones sanguinolentas y

distensión abdominal más en distensión abdominal más en preterminos.preterminos.

Tratamiento y Tratamiento y prevenciónprevención

Básicamente de soporte.Básicamente de soporte.– Balance hidroelectrolítico.Balance hidroelectrolítico.– Restablecer las perdidas.Restablecer las perdidas.

Prevención:Prevención:– Lavad de manos antes y después.Lavad de manos antes y después.– Lactancia maternaLactancia materna– Alojamiento conjunto.Alojamiento conjunto.– Vacunación.Vacunación.

Vacuna contra Vacuna contra rotavirusrotavirus

Se inició el desarrollo en los 80’s con cepas Se inició el desarrollo en los 80’s con cepas atenuadas:atenuadas:– Bovinos y monos rhesusBovinos y monos rhesus– HumanasHumanas– Bovino y humanosBovino y humanos– Humanos y mono rhesusHumanos y mono rhesus

1998 Rotashield (tetravalente humano 1998 Rotashield (tetravalente humano simio)simio)

2005 Rotarix (monovalente humano)2005 Rotarix (monovalente humano) 2006 Rotateq (pentavalente humano 2006 Rotateq (pentavalente humano

bovino)bovino)

Rotashield Rotashield ™™

Vacuna tetravalente Humano (G1, G2, G4) y mono Vacuna tetravalente Humano (G1, G2, G4) y mono Rhesus (G3).Rhesus (G3).

Finlandia Finlandia VenezuelaVenezuela

Cualquier GE Cualquier GE 68 % 68 % 48 % 48 %HospitalizaciónHospitalización 100 % 100 % 70 % 70 %GE Severa (score GE Severa (score >>15/20) 100 %15/20) 100 % 88 % 88 %

AutorizadaAutorizada en los EU el 31 Agosto de 1998 en los EU el 31 Agosto de 1998 AsociadaAsociada con intususcepción, Junio de 1999 con intususcepción, Junio de 1999 AAP y ACIP AAP y ACIP revocaron sus recomendacionesrevocaron sus recomendaciones RotaShield™ fue RotaShield™ fue retiradaretirada en Octubre de 1999 en Octubre de 1999

Rotashield™ e IntususcepciónRotashield™ e Intususcepción

1999: Junio 1999: Junio 99 casos de IS reportados 99 casos de IS reportados (~1,800,000 dosis administradas) (~1,800,000 dosis administradas)

– 60/99 (61%) dentro de 7 días post-60/99 (61%) dentro de 7 días post-vacunaciónvacunación

49 (82%) post 1ra dosis49 (82%) post 1ra dosis 10 (17%) post 2da dosis10 (17%) post 2da dosis

1999: 1999: Estudio casos:controles realizado por Estudio casos:controles realizado por el CDCel CDC

– Odds ratio IS en vacunados: Odds ratio IS en vacunados: 1.81.8– OR para día 3-7: OR para día 3-7: 2525

De establecerse un programa universal de De establecerse un programa universal de vacunación ocurrirvacunación ocurriríaía 1 caso de IS por cada 1 caso de IS por cada 10.000 niños vacunados 10.000 niños vacunados

Rotashield™ e Rotashield™ e IntususcepciónIntususcepción

1. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR 1999;48(RR-2):1–23. 2. Vesikari T, Matson DO, Dennehy P, et al. N Engl J Med. 2006;354:23–33.

Rotarix Rotarix ™™ Vacuna Monovalente humana P1A(8)G1Vacuna Monovalente humana P1A(8)G1 Desde 2005 en el mercado.Desde 2005 en el mercado. Contres fases de estudioContres fases de estudio

EficaciaEficacia FaseIIb FaseIIb 86-90% contra GE por RV 86-90% contra GE por RV severasevera

88% contra serotipos 88% contra serotipos G1G1

83% contra serotipos 83% contra serotipos no G1no G1 (G1, G2, G3, G9)(G1, G2, G3, G9)

70-72% contra GE RV 70-72% contra GE RV cualquier severidadcualquier severidad

79% contra hospitalización GE RV severa79% contra hospitalización GE RV severa

93% eficacia hasta los 2 años de edad93% eficacia hasta los 2 años de edad

1 Vesikari T, et al, Pediatr Infect Dis J, 2004; 2 De Vos B, et al, PIDJ, 2004; 3 Vesikari T, et al, Vaccine, 2004;

EficaciaEficacia

12 países (11 Latinoamérica y Finlandia)12 países (11 Latinoamérica y Finlandia)

Población del estudioPoblación del estudio– 63,225 lactantes (aleatorización 1:1)63,225 lactantes (aleatorización 1:1)

31,673 vacunados31,673 vacunados 31,552 placebo31,552 placebo

– Dosis 1: 6-17 semanas de edadDosis 1: 6-17 semanas de edad

(edad promedio: 8 semanas)(edad promedio: 8 semanas)

– Dosis 2: 4-8 semanas despuésDosis 2: 4-8 semanas después

(edad promedio: 16 semanas)(edad promedio: 16 semanas)

Eficacia de acuerdo a la severidad Eficacia de acuerdo a la severidad

84.8

85.8

84.9

86 87.3

89.8

90.2

96.7

100

100

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

>=11 >=12 >=13 >=14 >=15 >=16 >=17 >=18 >=19 >=20

Vesikari Scoring

Vac

cin

e E

ffic

ay f

rom

Do

se 2

+ 2

wee

ks

N Eng J Med 2006; 354: 11-22

N Eng J Med 2006; 354: 11-22

Eficacia contra Episodio Eficacia contra Episodio SeveroSevero

Eficacia de Contra Hospitalización por GE por Eficacia de Contra Hospitalización por GE por Rotavirus Rotavirus

N sujetosN sujetos

VacunadosVacunados PlaceboPlaceboEficacia vacunal [95% CI]Eficacia vacunal [95% CI] Valor de PValor de P

9

8

8585 [69.6; 93.5] [69.6; 93.5]

8686 [70.4; 94.2] [70.4; 94.2]

< 0.001< 0.001

< 0.001< 0.001

5959

5656

ClinicaClinicaScore de Score de Vesikari Vesikari

(desde 14 días post-dosis 2 a 12 meses de edad; cohorte ATP )(desde 14 días post-dosis 2 a 12 meses de edad; cohorte ATP )

N Eng J Med 2006; 354: 11-22

Riesgo de Riesgo de intusucepsiónintusucepsión

N Eng J Med 2006; 354: 11-22

dentro 30 díasdentro 30 días fuera 30 díasfuera 30 díasGran Gran TotalTotal

HRV post dosis HRV post dosis 11 11 22 33

HRV post dosis HRV post dosis 22 55 11 66

HRV totalHRV total 66 33 99Placebo post Placebo post

dosis 1dosis 1 22 55 77

Placebo post Placebo post dosis 1dosis 1 55 44 99

placebo totalplacebo total 77 99 1616

1313 1212 2525

Intususcepción TotalIntususcepción Total

Incidencia total de IS Incidencia total de IS 2.8/10,000 (IC 1.3 ; 5.4) para 2.8/10,000 (IC 1.3 ; 5.4) para RotarixRotarix 5.1/10,000 (IC 2.9 ; 8.2) para 5.1/10,000 (IC 2.9 ; 8.2) para PlaceboPlacebo

Conclusiones finalesConclusiones finales

La infección en el Recién Nacido es más La infección en el Recién Nacido es más común de lo que parece.común de lo que parece.

Hay factores protectores que hacen que Hay factores protectores que hacen que la infección sea asintomática.la infección sea asintomática.

Los factores más importantes para la Los factores más importantes para la incidencia son la proximidad y el incidencia son la proximidad y el manipuleo frecuente.manipuleo frecuente.

El impacto en la infección neonatal del El impacto en la infección neonatal del efecto inmunitario para disminuir las efecto inmunitario para disminuir las cepas de rotavirus circulantes.cepas de rotavirus circulantes.

GRACIAS