Centro de investigaciones Escuela Nacional de Médico - Quirúrgicas Ciencias Biológicas La Habana, Cuba México Centro de Investigaciones Biológicas Cuba 1996

Indice La respuesta inmunológica / 1 La respuesta inmunológica específica o adquirida 8 Generación de la respuesta inmunológica adquirida / 10 La respuesta inmunológica celular / 13 La respuesta inmunológica humoral / 16 Daño mediado por la respuesta inmunológica (hipersensibilidad) / 23 Inmunoterapia / 28 Tratamiento con factor de transferencia a pacientes con herpes zoster / 30 El factor de transferencia como inmunomodulador en el asma bronquial extrínseca / 32 El factor de transferencia como complemento terapéutico en infecciones bacterianas graves / 35 Factor de transferencia en la candidiasis mucocutánea / 36

Factor de transferencia en la prevención de infecciones en pacientes con diabetes mellitas tipo II de larga evolución / 38 El factor de transferencia en la tuberculosis y en la lepra / 39 El factor de transferencia en niños con infecciones frecuentes / 41 Factor de transferencia en el tratamiento de la leishmaniasis mucocutánea anérgica diseminada / 43 Tratamiento de la coccidioidomicosis anérgica generalizada con factores de transferencia específica / 44 Tratamiento con factor de transferencia en casos graves de varicela / 45 Uso del factor de transferencia como profiláctico en el pre y post operatorio / 45 Referencias / 47 Gráficos / 49

La respuesta inmunológica L a s p r i me r a s i d e a s s o b r e l a i n mu n i d a d p o s i b l e me n t e aparecieron en las más antiguas civilizaciones, al hacerse consciente e l hecho de que cier tas enfermedades no se repetían en aquellos que ya la habían padecido. Muchos siglos después, el humano trató de prevenir (profilaxis) una d e l a s e n f e r me d a d e s má s t e r r i b l e s : l a v i r u e l a . E s t a enfermedad, que se logró erradicar en este siglo, tenía una a l t í s ima morbi l idad y una al ta morta l idad, dos de cada 1 0 e n f e r m o s m o r í a n , y a d e m á s , m u c h o s d e l o s sobrevivientes presentaban secuelas graves. Los chinos, pa ra p reven i r l a en fe rmedad , u t i l i za ron los po lvos de costras secas molidas, los que eran suministrados por vía nasal a los niños. Con ta l procedimiento se lograba que muchos niños no enfermaran, sin embargo, algunos si lo hacían e incluso mor ían , aunque en menor número . La p revenc ión más segura de la viruela se desarrolló cuando Edgard Jenner aplicó en forma científica las observaciones populares de que los ordeñadores de vacas, al contraer la viruela de las mismas (enfermedad benigna en el humano) no enfermaban nunca de v i rue l a humana ; J e nne r u só ma te r i a l de l a s pústulas de las vacas para inocular niños, demostrando que se protegían de contraer la viruela humana. A finales del siglo XIX, Louis Pasteur, quien era químico y había estudiado bacteriología, desarrolló el procedimiento de “a tenuac ión” , mecanismo que permi te l a ob tenc ión de gérmenes poco agresivos capaces de conferir protección

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A partir de gérmenes muy agresivos y virulientos. Usando gérmenes atenuados fue capas de conferir protección (Inmunidad), contra el cólera de las aves, el ántrax y la rabia. A esta forma de prevenir las enfermedades mediante la inoculación de gérmenes atenuados, el gran genio francés le llamó vacunación, en honor a Jenner, ya que este había trabajado con la viruela de las vacas.

En la actualidad se considera que la respuesta inmonológica en los ani8males multicelulares es el resultado de la adquisición de una serie de ventajas selectivas, que les permiten eliminar microorganismos y parásitos multicelulares y células aberrantes, incluyendo neoplasias. Los mecanismos inmunológicos, para facilidad de su estudio se divide en específicos y no específicos. En los primeros participan moléculas como los anticuerpos y los linfocitos T, mientras que los segundos abarcan todos aquellos fenómenos que exhibe un animal normal y que le permiten detectar y eliminar gérmenes a través de moléculas y células no especificas. Dentro de estos mecanismos se encuentran principalmente barreras mecanicas y químicas, el fenómeno inflamatorio que incluye la fagocitosis, el sistema de complemento y la acción de los interferones y de las células NK (del ingles, Natural Killer). Para lograr mantener la integridad del organismo e impedir la penetración masiva de gérmenes, los organismos multicelulares desarrollaron tempranamente (desde las esponjas) barreras mecánicas que en el humano están representadas por la piel y las mucosas. La piel es mucho más efectiva, para impedir el paso de microorganismos, 2

Que las mucosas, y estos se debe a sus estructura, ya que posee varias capas de células epiteliales con células de descamación en la parte más externa (epidermis). La piel también es un buen ejemplo de barrera química, debido a las secreciones de las glándulas sebáceas y sudoríparas. El producto de las primeras contiene ácidos orgánicos de diferentes tipos, como son el ácido oléico con actividad antibacteriana y el ácido undecílico (ácido poco común de átomos de carbón) que actúa contra los hongos. En la cara, los órganos que la conforman tienen diversos y particulares mecanismos de acción contra los microorganismos, por ejemplo, en los ojos el continuo movimiento de los parpados y las lágrimas ejercen en conjunto un efecto mecánico muy eficiente que permite el arrastre de partículas y gérmenes, con su consiguiente eliminación. Las lagrimas también contienen barreras químicas, representadas por sustancias con actividad antimicrobiana como las encimas lisizima, una glicosidasa que rompe los enlaces del acido murámico del mucopéptido que forma el esqueleto de la pared celular bacteriana, responsable de la rigidez de estas células. Al ocurrir esto las bacterias suseptibles mueren por estallamiento, ya que la presión interna bacteriana es de, 10 atmosferas. La nariz posee como barrera mecánica vellosidades que junto con la secreción de moco (barrera química), impiden el paso de un gran número de partículas y bacterias. Tambienen la secreción nasal se encuentran moléculas que compiten con los virus por los receptores en las células de la mucosa nasal. En la boca, la secreción de

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las glándulas salivales desempeñan un papel importante en el arrastre mecánico de microorganismos; algunas de las s u b s t a n c i a s d e l a s a l i v a t i e n e n c i e r t a a c t i v i d a d an t imic rob iana . P rác t i camente en t odo e l o rgan i smo existen barreras mecánicas y/o químicas, que impiden el paso de gérmenes en forma masiva. A u n c u a n d o l o s me c a n i s mo s a n t e r i o r me n t e d e s c r i t o s f u n c i o n e n a d e c u a d a m e n t e , a c a u s a d e p e q u e ñ a s escoriaciones u otro tipo de lesiones en la piel y mucosas q u e c o mp r o me t e n s u i n t e g r i d a d , p u e d e n i n t r o d u c i r s e m i c r o o r g a n i s m o s a l i n t e r i o r d e l o s t e j i d o s . P o r l a p e n e t r a c i ó n d e g é r me n e s y a l a mu e r t e c e l u l a r p o r e l t raumatismo, se l iberan substancias farmacológicas que i n i c i a n u n o d e l o s m e c a n i s m o s d e p r o t e c c i ó n m á s i m p o r t a n t e s : e l f e n ó m e n o i n f l a m a t o r i o . U n a d e l a s subs tanc i as l ibe radas , l a h i s t amina , t i ene en t re o t ras p rop iedades las de generar vasodi la tac ión y causar un aumento en la permeabilidad capilar, por lo que pronto hay salida de líquido de los vasos hacia los tejidos (edema). La vasodilatación cambia la velocidad de la sangre, y como consecuencia, los estímulos ocasionados por el daño causan un incremento en e l número de moléculas de adhes ión (select inas e integr inas) , de la superf ic ie de las células endo t e l i a l e s de l o s va sos ca p i l a r e s , hac i éndo lo s má s propensos a adherir leucocitos (neutrófilos y monolitos), que podrán entonces extravasarse (salirse de los vasos) por e l fenómeno de d iapédes is . Una vez en los te j idos , los l e u c o c i t o s s o n a t r a í d o s a l s i t i o d o n d e s e e n c u e n t r a n los gérmenes por el fenómeno de quimiotaxis , inducido 4

p o r s u s t a n c i a s d e r i v a d a s d e l a s c é l u l a s m u e r t a s , p o r pequeños péptidos propios del metabolismo microbiano y por la expresión de otras moléculas de adherencia de la familia de las integrinas (VLA1 – VLA5). E l e n c u e n t r o e n t r e l o s l e u c o c i t o s ( f u n d a me n t a l m e n t e neutrófilos) y los gérmenes, generalmente culmina con la ingestión de éstos (fagocitosis) , formándose una vacuola dent ro de l fagoci to , en cuyo in ter ior son des t ru idos los g é r me n e s me d i a n t e l o s me c a n i s mo s q u e e n s e g u i d a s e comentarán. Existen en general dos formas por las cuales puede darse muerte a los microorganismos; las oxidativas y las no oxidativas. De estas últimas, se tuvo conocimiento hace más t iempo, e involucran la unión de los organelos llamados lisosomas a la vacuola, donde se encuentran los microorganismos previamente fagocitados, formando así el fagolisosoma. Los lisosomas tienen en su interior enzimas y proenzimas, que al act ivarse rompen macromoléculas . Un ejemplo es la propia l isozima, cuya act ividad ya fue descr i ta an ter iormente . Los mecanismos oxidativos, para su mejor entendimiento son divididos, en dos etapas: La primera a través del ciclo colateral de las pentosas y con la participación del NAD y del NADP se generan peróxidos, como el agua oxigenada y e l a n i ó n s u p e r ó x i d o . E n u n a s e g u n d a e t a p a , c o n l a p a r t i c i p a c i ó n d e l o s c o m p u e s t o s a n t e r i o r e s d e l a s mieloperoxidasas y del cloro y el yodo, hay activación de los halógenos (que inactivan enzimas), y formación de otros compuestos como el “singlete” de oxigeno, el clorito y el h i p o c l o r i t o , e t c . La ma y o r í a d e l o s c o mp u e s t o s a n t e s 5

mencionados t ienen una potente act ividad microbicida, originando la muerte de los gérmenes que posteriormente son degradados por las enzimas hidrolíticas lisosomales. Los mecanismos oxidativos van acompañados de un gran incremento en el consumo de glucosa y de oxigeno, por esto ú l t i mo s e l e s c o n oc e e n c o n j u n t o c om o “ e l e s t a l l i d o r e s p i r a t o r i o ” . E n l o s e o s i n ó f i l o s e l s i s t e m a d e l a s m i e l o p e r o x i d a s a s e s p a r t i c u l a r m e n t e i m p o r t a n t e , especialmente en su acción contra parásitos multicelulares a los cua les pueden dar muer te , como es e l caso de l a esquis tosómula ( larva del esquis tosoma) . El fenómeno inflamatorio descri to anteriormente se hace mucho más e f e c t i v o c u a n d o s e i n d u c e l a r e s p u e s t a i n mu n o l ó g i c a especifica, tanto la rama humoral, como la celular. Con la pr imera, a l parecer los ant icuerpos o inmunoglobul inas ( I g ) , l o s c u a l e s M ( I g M ) y G ( I gG) pueden f i j a r complemento, y así producir un gran número de sustancias que incrementan principalmente la permeabilidad capilar, la quimiotaxis y la endocitosis, con lo que se eliminan más f á c i l me n t e l o s l l a ma d o s g é r me n e s p i ó g e n o s , c o mo e l estreptococo y el estaf i lococo. Al parecer la inmunidad celular y entrar los linfocitos T en contacto con el antígeno, éstos l iberan moléculas ( l infocinas) , que esencialmente hacen lo mismo que las derivadas del complemento, pero q u e a d e m á s a c t i v a n m a c r ó f a g o s q u e p u e d e n m a t a r gérmenes de los l lamados in t racelulares , como son las l i s t e r i a s y l a s m i c o b a c t e r i a s . O t ro mecan i smo de g ran impor tanc ia de l a i nmunidad innata o inespecífica es el llamado sistema del interferón. 6

Cuando el organismo es invadido por un virus, las células infectadas por éste liberan moléculas proteicas l lamadas interferones, que al llegar a células vecinas no infectadas, inducen la producción de las llamadas proteínas antivirales i n t r a c e l u l a r e s , q u e h a c e n a l a c é l u l a r e f r a c t a r i a a l a infección por el virus liberado de las células infectadas que produjeron el interferón. Recientemente estas proteínas h a n s i d o i d e n t i f i c a d a s c o m o e n z i m a s i n d u c i b l e s q u e impiden la replicación de los ácidos nucleicos, tanto virales como celulares, impidiendo así la multiplicación del virus. Este fenómeno acontece tempranamente en la infección viral, varios días antes de que aparezcan los anticuerpos antivirales y los linfocitos T con actividad citotóxica, por lo que es primordial para que un organismo sobreviva a las i n f e c c i o n e s v i r a l e s . O t r o e l e me n t o má s d e l a r e s i s t e nc i a n o e s p e c í f i c a l o representan las células NK. Estas células son capaces de detectar y eliminar células infectadas por virus y células aberrantes incluyendo las neoplásicas. La forma en que las células NK reconocen no está todavía bien establecida, pero su act ividad es incrementada por inter leucina 2(II . 2) e interferón gamma (IFN-8) , los cuales además de actuar en forma individual lo hacen también en forma sinergística incrementando la actividad de aniquilamiento de las NK. 7

L a r e s p u e s t a i n m u n o l ó g i c a e s p e c í f i c a o a d q u i r i d a S o n c u a t r o l a s c a r a c t e r í s t i c a s má s i m p o r t a n t e s d e l a inmunidad adquirida: es altamente específica, inductible, t i e n e m e m o r i a y e s t r a n s f e r i b l e . l a e s p e c i f i c i d a d e s ampliamente conocida y se sabe que los anticuerpos contra la toxina tetánica, que la neutralizan eficientemente, son absolutamente incapaces de neutralizar toxina diftérica, a pesar de que ambas toxinas sean de origen bacteriano. A nivel químico, los anticuerpos son capaces, incluso, de dis t inguir di ferencias más sut i les , como por e jemplo la posición de un hidroxilo; de esta forma, los anticuerpos contra glucosa reaccionan muy pobremente o no reaccionan con la galactosa. Estos azúcares (la glucosa y la galactosa) sólo difieren en la posición del hidroxilo del carbono # 4. Los anticuerpos también distinguen la posición de un grupo q u í m i c o d e n t r o d e u n a n i l l o a r o m á t i c o , p u d i e n d o d i fe renc ia r a los i sómeros o r to , meta y para de l ác ido aminobenzoico. Esta especificidad ha permitido utilizar a l o s a n t i c u e r p o s c o m o u n a v a l i o s a h e r r a m i e n t a p a r a evidenciar una determinada substancia, en la presencia de otras muy similares, lo que ha permitido desarrollar los famosos estuches o kits para la determinación de un gran n ú m e r o d e p r o d u c t o s b i o l ó g i c o s ( h o r m o n a s , d r o g a s , antígenos, etc.), de aplicación en muchas ciencias. Basta s e ñ a l a r c o m o e j e m p l o l a d e t e r m i n a c i ó n d e i n s u l i n a e n s a n g r e . 8

L a r e s p u e s t a i n m u n o l ó g i c a t i e n e c o m o s e g u n d a característica la de ser inducible y así se conoce que tiene que transcurrir un cierto t iempo para que se manifieste. Nadie esperaría por ejemplo, que al inyectar a un niño con toxoide diftérico cinco minutos después tuviera inmunidad contra la difteria. Durante el periodo de inducción de la respuesta, las células responsables de la respuesta inmune a d q u i r i d a , s e e x p a n d e n , e l a b o r á n d o s e l a s m o l é c u l a s e f e c t o r a s , c o m o p o r e j e m p l o , l o s a n t i c u e r p o s .

La t e r ce ra ca rac t e r í s t i ca cons i s t e en que l a r e spues t a inmunológica adquirida tiene memoria, lo que implica que un segundo encuentro con el mismo antígeno producirá una respuesta mucho más vigorosa. Gracias a esta propiedad es posible vacunar, preparando al organismo primero con un germen atenuado o con un producto del microorganismo vi ru lento , para enfrentar su pos ter ior encuentro con e l g e r m e n p a t ó g e n o c a u s a n t e d e l a e n f e r m e d a d . A l a inmunidad obtenida en el primer encuentro del organismo con un germen o con un ant ígeno se le l lama respuesta primaria y a la que se obtiene en una segunda confrontación se le denomina respuesta secundaria, la cual, como ya se indicó, es mucho más abundante, en términos de títulos de anticuerpos, y por lo tanto, más efectiva. Esta respuesta secundar ia o anamnésica se genera en menos t iempo y p e r s i s t e b a s t a n t e m á s q u e l a p r i m a r i a .

La cuar ta ca rac te r í s t i ca de l a r e spues ta inmunológ ica adquirida o específica es que puede ser transferida de un i n d i v i d u o i n mu n e a u n o q u e n o l o e s . E s t a p r o p i e d a d permi t ió , desde l a época temprana de la inmunolog ía ,

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el ut i l izar sueros de animales inmunes, con anticuerpos contra toxinas (antitoxinas), para salvar a niños enfermos con difteria y prevenir contra el tétanos en heridas graves contaminadas con Clostridium tetanii . En la actualidad es pos ib le t rans fe r i r t ambién la inmunidad ce lu la r por e l empleo de factor de transferencia específico (FTe). El FTe se obtiene de los linfocitos (T) de sangre periférica de un i n d i v i d u o s a n o c o n i n m u n i d a d a u n d e t e r m i n a d o padecimiento . G e n e r a c i ó n d e l a r e s p u e s t a i n m u n o l ó g i c a a d q u i r i d a E n l a a c t u a l i d a d s e c o n s i d e r a q u e l a r e s p u e s t a inmunológica es el resultado de la interacción de varias c é l u l a s d e l s i s t e ma i n mu n o l ó g i c o . De s d e h a c e v a r i a s décadas se ha cons ide rado que ex i s t en dos respues tas inmunológicas: la humoral y la celular. En la primera son los anticuerpos las moléculas efectoras, y en la segunda los linfocitos T y sus productos conocidos como linfocinas o c i t o c i n a s , a s í c o mo ma c r ó fa g o s . L o s a n t i c u e r p o s s o n producidos por las células plasmáticas que provienen de los linfocitos B. Desde hace tiempo se encontró en las aves que los linfocitos se generaban en la médula ósea, y que para su capacitación como linfocitos competentes, tenían que ser “instruidos” en la bolsa de Fabricio y de ahí su nombre de linfocitos B y los T en el timo, denominándose linfocitos T. Por l a func ión an te r io r , t an to a l t imo como a l a bo l sa de Fabricio se les denominó órganos l infoides centrales 10

o primarios, y a los otros órganos linfoides, como son el b a z o , l o s g a n g l i o s l i n f á t i c o s , l a s a m í g d a l a s , e t c . , secundarios o periféricos. En los mamíferos la capacitación de los linfocitos B se lleva a cabo en la misma médula ósea (en inglés, bone marrow), de ahí que se haya conservado el nombre de linfocitos B, en tanto que la maduración de los linfocitos T se da en el timo. La eliminación de los órganos linfoides centrales, antes o cercanamente al nacimiento, da como resultado la no capacitación de los linfocitos y por lo t a n t o u n a g r a v e d i s f u n c i ó n i n m u n o l ó g i c a q u e p u e d e t r a d u c i r s e e n m u e r t e t e m p r a n a . En la generación de la respuesta inmunológica específica el a n t í g e n o e s c a p t a d o p o r u n a c é l u l a p r e s e n t a d o r a d e antígeno (APC) que puede ser macrófago, una célula de Langerhans, una célula dendrítica folicular, etc... El papel principal de estas células es el de “procesar” el antígeno, para incorporarlo a las moléculas presentadoras de antígeno de clase II. Sólo en esta forma, una porción del antígeno puede ser reconocida por los linfocitos T. El reconocimiento d e l a n t í g e n o e n t r e l o s l i n f o c i t o s T y l a s c é l u l a s presentadoras de antígeno sólo se establece si ambos son d e l mi s m o i n d i v i d u o , o d e i n d i v i d u o s p r á c t i c a me n t e i d é n t i c o s d e s d e e l p u n t o d e v i s t a g e n é t i c o . A e s t e f enómeno , descub ie r to en l a década de los 70’s , se l e d e n o m i n ó r e s t r i c c i ó n g e n é t i c a . L a s m o l é c u l a s presentadoras de antígeno fueron descubiertas inicialmente en relación con los trasplantes de órganos y tej idos, por l o q u e s e l e s a s i g n ó e l n o m b r e d e a n t í g e n o s d e histocompatibilidad, ya que de ellos depende en gran parte

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la aceptación o el rechazo de un trasplante. Como era de esperarse, estas moléculas son altamente polimórficas y existen varias clases: I, II y III. Todas ellas forman parte de l l lamado complejo pr incipal de h is tocompat ib i l idad (en inglés, Major Histocompatibility Complex) o MHC. En e l caso de los ant ígenos prote icos (para los de ot ro origen bioquímico no se t ienen datos) el procesamiento, en general , consis te en que el ant ígeno es parcialmente degradado hasta péptido. Estos, si tienen los aminoácidos en l a secuenc ia adecuada , podrán en t ra r a una espec ie d e s u r c o f o r ma d o p o r l a s p a r t e s v a r i a b l e s d e l a s d o s c a d e n a s po l i p e p t í d i c a s q ue c o n f o r ma n a l a mo l é c u l a presentadora de ant ígeno clase I I , o MHCII . Bajo estas condiciones, parte de los aminoácidos del péptido quedan “enterrados” y en íntimo contacto con las moléculas del M H C , mi e n t r a s q u e o t r o s d e l o s a mi n o á c i d o s q u e d a n expuestos y permiten ser reconocidos por el receptor de las células T. El receptor de las células T es un heterodimero f o r m a d o p o r c a d e n a s p o l i p é p t i c a s a l f a / b e t a o gamma/delta. El receptor de T, abreviado (en inglés, TCR, de T cell receptor) , está íntimamente asociado con otras cadenas polipeptídicas, como las moléculas del complejo de diferenciación CD3, que acompaña a todas las células T; las moléculas CD4 que son características de los linfocitos T cooperadores (Th) y las moléculas CD8, que lo son de los linfocitos T citotóxicos (Tc). Una vez que e l an t ígeno (Ag) ha s ido presentado a los linfocitos T cooperadores (de estos existen dos tipos: Th1 y T h 2 ) , l a c é l u l a p r e s e n t a d o r a d e A g ( A P C ) l i b e r a 12

inter leucina 1 (IL-1), la cual s irve de est ímulo para los l infoci tos Th y para los l infoci tos B. Los Th1 a su vez liberan interleucina 2 (IL-2), una molécula con actividad autócr ina ( se autoes t imula) y parácr ina . Entonces es ta IL-2, activa a Th1, APC y a linfocitos B. Los linfocitos Th2 producen otras interleucinas, entre otras IL-4, IL-5 e IL-10, q u e f u n d a m e n t a l m e n t e p e r m i t e n q u e s e d i v i d a n l o s linfocitos B que reconocieron al antígeno y se conviertan en células plasmáticas. Inicialmente los linfocitos B maduran independientemente de Ag, en la médula ósea, en donde coexpresan inmunoglobulinas de superficie la clase M (IgM) y D (IgD), cuando están l is tos (maduros) para entrar en contacto con Ag. Posteriormente, en presencia del antígeno y de interleucinas (IL-4 e IL-5); cambian, hacen el switch de inmunoglobulina y producen otras clases de éstas, como son la IgG, la IgA o la IgE, manteniendo s iempre la misma e s p e c i f i c i d a d p o r e l A g , p e r o c a d a u n a d e e l l a s c o n funciones biológicas diferentes. L a r e s p u e s t a i n m u n o l ó g i c a c e l u l a r Cuando las clonas Th1, que reconocieron al antígeno, se expanden y son estimuladas por las interleucinas, terminan originando células T de memoria y células efectoras de la r e spues t a i nmune c e lu l a r , que c i r cu l ando po r t odo e l o r g a n i s m o t i e n e n l a o p o r t u n i d a d d e e n c o n t r a r s e nuevamente con e l an t ígeno para e l que t iene receptor (presentado en el contexto de moléculas del MHC); si esto sucede p roducen l i n foc inas . Es t a s l i n foc inas i nducen 13

u n f e n ó m e n o i n f l a m a t o r i o q u e s e i n i c i a c o n u n a vasod i l a t ac ión y po r un aumen to de l a pe rmeab i l i dad capilar, seguido de cambios en las células endoteliales, de los vasos de pequeño calibre cercanos al lugar; las paredes de estos vasos expresan moléculas de adhesión para los leucocitos y permiten que éstos se adhieran a las células que constituyen estas paredes. A l g u n a s d e l a s l i n f o c i n a s s o n q u i m i o t á c t i c a s p a r a n e u t r ó f i l o s , c o s i n ó f i l o s , m o n o l i t o s y t a m b i é n p a r a macrófagos del propio te j ido, por lo que pronto hay un acúmulo de cé lu las donde se encuent ra e l an t ígeno. Si e x i s t e n g é r m e n e s c a p a c e s d e s e r d e s t r u i d o s p o r l o s neutrófilos, éstos son eliminados rápidamente, si no, los acutrófilos muren pronto, ya que son células con un vida media muy corta en tejidos, quedando casi exclusivamente un acúmulo de células mononucleares característico de lo que se conoce como e l fenómeno de h ipersens ib i l idad t a r d í a . A l g u n a s d e l a s c é l u l a s d e l a l e s i ó n , c o m o l o s f ib rob las tos , p roducen f ib r ina lo que da la indurac ión característ ica de la hipersensibi l idad tardía. Esto puede suceder en piel o en cualquier órgano, alterando su función, como es e l caso de l a fo rmac ión de f ib ros i s pu lmonar después de la tuberculosis activa. El l infocito Th1 también libera un factor (l infocina) que inhibe la migración de los macrófagos y otro que inhibe la migración de polimorfonucleares. Al primero se le llamó MIF (de las siglas en inglés de Migration Inhibitory Factor), al segundo LIF (del inglés Leukocyte Inhibitory Factor) . 14

E l M I F t a m b i é n t i e n e l a p r o p i e d a d d e a c t i v a r a l o s macrófagos , de ta l manera que puedan matar gérmenes intracelulares (aunque los mecanismos que conducen a la muerte de los gérmenes intracelulares todavía necesita de un mayor apoyo experimental). Recientemente, algunas de las ac t iv idades de l MIF se han a t r ibu ido a l in te r fe rón gamma. La activación de los macrófagos, aparentemente, no es un fenómeno de todo o nada , s ino que sucede en forma gradual: por ejemplo, en un primer paso de activación el macrófago puede matar listerias pero no micobacterias; e n u n s e g u n d o p a s o d e a c t i v a c i ó n p u e d e m a t a r micobacterias pero no leishmanias. La activación de los macrófagos consiste en que se vuelven más adherentes, por lo que se mueven menos (acción del M I F ) , c o n s u m e n m á s o x í g e n o y g l u c o s a , p r o d u c e n selectivamente más monocinas (citocinas como el TNF alfa, factor de necrosis tumoral) y sintetizan enzimas de novo q u e a p a r e n t e m e n t e l e s p e r m i t e n e l i m i n a r a l o s microorgan ismos in t race lu la res . Al fac tor de necros i s tumoral alfa o TNF-α recientemente se le atribuye, además de la propiedad de matar células tumorales, el participar muy importantemente en el daño t isular mediado por la respuesta inmunológica, siendo el responsable directo de la caquexia que se observa en pacientes con enfermedades como tuberculosis, SIDA y cáncer. E l f e n ó me n o d e e l i mi n a c i ón d e l o s mi c r o o r g a n i s mo s intracelulares es en sí muy limitado, porque existe una muy amplia gama de antígenos, lo que hace que la proporción d e l i n f o c i t o s T e s p e c í f i c o s p a r a c a d a a n t í g e n o s e a 15

relativamente pequeña. Sin embargo, existen dos linfocinas que ampl i f ican e l fenómeno; los fac tores mi togénico y blastogénico (entre otras act iv idades de la IL-2, se han i n c l u i d o l a d e e s t o s f a c t o r e s ) . E s t o s i n d u c e n a o t r o s l in foc i tos T , no espec í f icos para e l an t ígeno , a que se dividan y produzcan a su vez más linfocinas. Los linfocitos T, producen también otra linfocina antes llamada linfotoxina que puede matar a ciertas células tumorales. Actualmente a es ta subs tancia se le conoce con e l nombre de fac tor d e n e c r o s i s t u m o r a l b e t a ( T N F - β ) . C u a n d o l o s microorganismos han s ido e l iminados , los macrófagos fagocitan los restos de células y de microorganismos y se p roduce f ib r ina , fo rmándose una c ica t r iz . Los linfocitos T también son capaces de activar eosinófilos; estos interpretan un papel importante en la eliminación de parás i tos , fundamenta lmente la rvas de he lmintos , que i n v a d e n t e j i d o s c o m o l a s d e l e s q u i s t o s o m a (esquistosómulas). Los eosinófilos activados incrementan l a ac t iv idad de lo s mecan i smos de muer t e ox ida t ivos mediados por la mieloperoxidasas, lo que les permite ser células con una mayor capacidad destructiva. L a r e s p u e s t a i n m u n o l ó g i c a h u m o r a l Los mecanismos de la inmunidad celular actúan de célula a célula, y sus productos, las citocinas, a distancias muy cortas . Es por es to que la apar ic ión de los ant icuerpos, durante la evolución de las especies animales, vino a dar 16

una gran ventaja selectiva: el actuar a distancia. Aunque los anticuerpos pueden por sí mismos llevar a cabo acciones importantes como la neutralización de toxinas, enzimas, h o r m o n a s y v i r u s , s u p a p e l p r i n c i p a l c o n t r a microorganismos es en forma conjunta con el complemento (C). Los anticuerpos fijadores de complemento, la IgM y la IgG, después de unirse a l ant ígeno “indican” o señalan d ó n d e s e d e b e r á l l e v a r a c a b o l a a c t i v a c i ó n d e l complemento; la acción de este consiste en iniciar en una f o r m a m u c h o m á s e f e c t i v a e l p r i m i t i v o f e n ó m e n o inflamatorio, que culmina con una rápida eliminación de los gérmenes p iógenos . Para iniciar la fijación del complemento por la llamada vía clásica es indispensable la participación de los anticuerpos, la llamada vía alterna no requiere de éstos. Es suficiente una molécula de IgM para iniciar el fenómeno, mientras que se requieren dos moléculas de IgG a una distancia crítica para que este se lleve a cabo. Lo anterior se debe a que la IgM es un pentámero formado por cinco subunidades de monómeros de IgM, que a l un i rse a l an t ígeno suf re un cambio conformacional que le permite exhibir varios sitios e n d o n d e s e p u e d e u n i r e l p r i m e r c o m p o n e n t e d e l complemento, el C1 (C1q). La IgG por ser una molécula monomérica, no puede anclar por s í sola al C1Q, y sólo pude fijar C si hay dos moléculas a una distancia tal que “embone” al C1 (C1q) y con ambas moléculas. Una vez que C1 se une a los anticuerpos, se convierte en una enzima proteolítica y específica, que actúa sobre los dos c o m p o n e n t e s s i g u i e n t e s d e l c o m p l e m e n t o : C 4 y C 2 17

rompiéndolos y generando cuatro componentes, dos grandes que se unen a la membrana (C4b y C2a) y dos más pequeños que quedan en solución y que tienen acción de cininas. C4b y C2a juntos actúan como otra enzima: la C3 convertasa de l a v í a c l á s i c a . E s t a a c c i ó n d a c o m o r e s u l t a d o e l rompimiento de C3 en dos fragmentos: C3b, con un mayor peso molecular, que se fija en la membrana y C3a que es la primera anafilatoxina; esta es de gran importancia, por su a b u n d a n c i a ( C 3 e s e l c o m p o n e n t e d e l C d e m a y o r concentración en el suero) y por su act ividad, ya que de inmedia to se une a sus receptores en cé lu las cebadas y basófilos, causando su desgranulación. La desgranulación de los basófilos y de las células cebadas, con su consecuente activación, trae como consecuencia la liberación de substancias con actividad farmacológica [como histamina, leucotrienos (SRS-A), prostaglandinas, factor activador de plaquetas (PAF), factores quimiotácticos para leucocitos y en especial para eosinófilos (ECF-A), etc.]. La histamina es vasodilatadora y aumenta la permeabilidad c a p i l a r , p o r l o q u e p r o n t o s e i n i c i a e l f e n ó m e n o in f l amator io . E l C3b es una de l a s me jores molécu las opsonizantes, pues existen receptores para ella en todos los leucocitos y por su relativa abundancia resulta, desde el punto de vista práctico, más efectiva que los anticuerpos. También existen receptores para el C3b, entre otras células, en las ep i te l i a les , endote l ia les y en e r i t roc i tos , de t a l manera que los gérmenes opsonizados con C3B se pueden pegar a es tas cé lu las fac t i l i tándose as í su fagoci tos is . Además el C3b es atacado por una enzima, el KAF, presente 18

en el plasma y en los tejidos, que lo modifica y al hacerlo le aparece un determinante antigénico nuevo que induce la formación de anticuerpos (autoanticuerpos) denominados inmunoconglutininas, que al agregar a los microorganismos fac i l i tan su fagoci tos is y su e l iminación ( fenómeno de i n m u n o c o n g l u t i n a c i ó n ) . El C3b en conjunto con C4b y C2a adquieren una nueva actividad enzimática, la de C5 convertasa. Por efecto de es ta enzima, C5 es ro to en dos f ragmentos : C5b que se pega a la membrana y C5a que es la segunda anafilatoxina. Los receptores para C5a son diferentes a los de C3a, por lo que puede actuar de nuevo sobre las células cebadas y basóf i los como anaf i la tox ina . S in embargo , C5a t i ene además otra importantísima función, la de ser uno de los más potentes agentes quimiotácticos para leucocitos y en e s p e c i a l p a r a l o s n e u t r ó f i l o s . D e e s t a m a n e r a l o s neutrófilos llegan más rápido al sitio donde se encuentran los gérmenes, los cuales ya se encuentran opsonizados o a d h e r i d o s p o r C 3 b y p o r l o t a n t o s o n f a g o c i t a d o s r á p i d a m e n t e . El C5b se puede unir a C6 y C7 tanto sobre la membrana c o m o e n s o l u c i ó n . E n e s t a ú l t i m a f a s e p u e d e v i a j a r d is tancias cor tas y “sensibi l izar” a microorganismos y células para la interacción de los últimos componentes del c o m p l e m e n t o C 8 y C 9 , c o n d u c i e n d o a l f e n ó m e n o denominado lisis reactiva. También C5, unido a C6 y C7, e s u n p o t e n t e a g e n t e q u i m i o t á c t i c o p a r a l e u c o c i t o s , especialmente para neutrófilos. 19

A p a r t i r d e C 5 b y a n o h a y a c c i ó n e n z i m á t i c a d e l o s diferentes componentes, y la unión de los siguientes (C6, C 7 , C 8 y C 9 ) c o n d u c e a l a l i s i s d e l o s g é r m e n e s susceptibles. Los mecanismos de acción a part ir de C5b hasta C9 se conocen con el nombre de complejo de ataque a l a m e m b r a n a o M A C ( d e l i n g l é s M e m b r a n e A t t a c k Complex) y son de gran importancia para la eliminación de células parasitadas por diversos tipos de microorganismos, e s p e c i a l m e n t e v i r u s q u e s e e nc u e n t r a n e n l a f a s e d e “ e c l i p s e ” , c o n s u á c i d o n u c l e i c o s i n p r o t e c c i ó n . L o s microorganismos que sean susceptibles al ataque por el C pueden ser lisados y eliminados; se sabe que in vivo muchos m i c r o o r g a n i s m o s n o s o b r e v i v e n e s t e a t a q u e . Desgraciadamente , var ios de los mecanismos descr i tos anteriormente para eliminar gérmenes mediados por el C también pueden dañar a los tej idos. El ataque final a la membrana consiste en que los últimos componentes del C se insertan en esta y forman una especie de “dona” o cilindro hueco que permite la salida de iones de la célula y el ingreso a esta de agua y sodio. Lo anterior, si no hay una reparación rápida de la membrana, hace que la célula se hinche y muera. En un sistema de eritrocitos y C con la fijación de C8 empieza una lisis “lenta”, que se ace lera notablemente con C9. La explicación de cómo actúa C9 vino en gran parte de una investigación “básica” sobre su estructura. En ese trabajo se encontró que la proteína C9 estaba formada por una región hidrofílica y en una región hidrofóbica, cuando la proteína se encuentra en solución, la parte hidrofílica cubre 20

la parte hidrofóbica, permitiendo así una buena interacción con el agua. Sin embargo, cuando C9 se fija a la membrana se desdobla , inser tándose la par te h idrofóbica en és ta . Junto a la primera molécula de C9 que se inserta, se van insertando otras de manera adyacente, como las duelas de u n b a r r i l , h a s t a f o r m a r u n a g u j e r o , d o n d e l a p a r t e hidrofílica de C9 queda formando el interior del cilindro y la parte hidrofóbica interactúa con la parte hidrofóbica de los ácidos grasos de la bicapa de la membrana plasmática. La ot ra ru ta del complemento , l lamada vía a l terna , fue descrita inicialmente como el sistema de la properdina e involucraba un mecanismo aparentemente distinto del C, capaz de destruir bacterias, neutralizar algunos virus y lisar eritrocitos. Ahora se conoce que la vía alterna es otra forma d e a c t i v a r a l s i s t e m a d e l C , s i n q u e p a r t i c i p e n l o s ant icuerpos IgM o IgG. La vía a l terna se inic ia con la activación de C3, pero no por la C3 convertasa de la vía c l á s i c a . E l C 3 c o n t i e n e u n e n l a c e t i o é s t e r q u e s u f r e hidról is is en pequeñas cantidades en forma espontánea, activándose y reaccionando con los factores B y D(proteínas del complemento) para formar una enzima que rompe a C3 (C3convertasa de fase fluida, que no es muy eficiente) en C 3 a y C3 b . E s t e C 3 b , s i s e u n e a u n a me mb r a n a , e s i n a c t i v a d o p o r l o s f a c t o r e s I y I I . S i n e m b a r g o , l o importante es que si en este momento está presente uno de l o s a c t i v a d o r e s d e l a v í a a l t e r n a , c o m o p u e d e n s e r p o l i s a c á r i d o s m i c r o b i a n o s e n f o r m a d e p a r t í c u l a s (fragmentos de pared celular microbiana), como el zimosán, el C3b se f i ja a éstos y se “protege” de la acción de los inact ivadores . 21

El C3b unido al activador interactúa rápidamente con los f a c t o r e s B y D , f o r ma n d o u n a e n z i ma q u e e s l a C 3 b convertasa de la vía alterna, que es mucho más eficiente que la mencionada anteriormente de la fase fluida. Esta enzima, que se abrevia C3b, interactuando de nuevo con los factores B y D genera más C3 convertasa de la vía alterna, con lo cual hay más generación de C3a y de C3b, con la s consecuenc ias b io lóg icas ya ind icadas en pár ra fos anteriores. La enzima C3b es además estabilizada por la properdina, formando un complejo. Enseguida la unión en la superficie de todas estas moléculas activadas da lugar a la formación de nuevas enzimas, C3bnBb o C3bnPBb (n1), que son las C5 convertasas de la vía alterna, generándose por lo tanto C5a y C5b, y continuándose así la activación de los otros componentes de C, hasta completar la lisis. Por todo lo an ter ior quedan en c laro dos aspectos muy importantes de la inmunidad humoral. Uno de ellos es que aunque e l an t icuerpo es capaz por s í mismo de e je rcer funciones como las de neutralización y opsonización, la p a r t i c i p a c i ó n d e l c o m p l e m e n t o e s c r u c i a l p a r a l a eliminación de los gérmenes piógenos al desencadenar el f e n ó me n o i n f l a ma t o r i o . E l s egundo e s que e l C e s e l “motor” de la inmunidad humoral,y esto se refleja en los “ e x p e r i m e n t o s ” d e l a n a t u r a l e z a , d o n d e u n a d e l a s i n m u n o d e f i c i e n c i a s m á s g r a v e s e s l a a u s e n c i a o e l funcionamiento inadecuado de C3. Este padecimiento se p r e s e n t a c o mo u n a i n mu n o d e f i c i e n c i a , s e me j a n d o l a a u s e n c i a d e a n t i c u e r p o s , a u n q u e é s t o s s i e s t á n , presentándose infecciones graves por gérmenes piógenos con gran frecuencia. 22

Desde luego, el sistema del complemento está sujeto a un s i s t e m a d e r e g u l a c i ó n , e n e l q u e p a r t i c i p a n t a n t o i n h i b i d o r e s c o m o i n a c t i v a d o r e s d e l o s c o m p o n e n t e s act ivados. Además, los componentes una vez act ivados tienen una vida media corta y si no actúan rápido sobre el siguiente componente, ya no funcionan. Como ejemplo de inhibidor está el de C1 (C1 INH), el cual se comparte con otros sistemas; cuando se encuentra en cantidades menores y es consumido en exceso , da lugar a l l l amado edema angioneurótico, presentándose una importante inflamación en diversos lugares, pudiendo ser grave cuando es en glotis, por ejemplo. D a ñ o m e d i a d o p o r l a r e s p u e s t a i n m u n o l ó g i c a ( h i p e r s e n s i b i l i d a d ) E s a l t a me n t e p o s i b l e q u e l o s p r i me r o s f e n ó me n o s d e h ipersens ib i l idad se encont ra ran como resu l tado de la vacunación y revacunación, en humanos, con el virus de la viruela vacuna. Posteriormente, como consecuencia del uso de l a vacuna de Pas teur con t ra l a r ab i a (p reparada de médula espinal de conejo infectado con el virus), y del inicio d e l a s e r o t e r a p i a u t i l i z a n d o a n t i t o x i n a s h e t e r ó l o g a s preparadas en caballos, pronto se tuvieron claras evidencias de que la respuesta inmunológica era capaz de causar daño. Así, algunos de los pacientes salvados de la rabia por la vacuna pasteuriana, desarrollaron problemas neurológicos (ahora sabemos , a causa de la desmie l in izac ión de los n e r v i o s ) y d e l o s p a c i e n t e s t r a t a d o s c o n a n t i t o x i n a s 23

de origen equino, algunos sufrieron la llamada enfermedad del suero. Actualmente se sabe que este padecimiento es mediado por los llamados complejos antígeno-anticuerpo inmunes solubles. S in embargo, cuando acc identa lmente Por t ie r y Riche t descubrieron y describieron el choque anafi láct ico, que como se sabe es de una gran espec tacular idad y puede c o n d u c i r a l a m u e r t e , f u e c u a n d o l o s f e n ó m e n o s inmunológicos que conducen a daño empezaron a cobrar g r a n r e l e v a n c i a . Ta mbi é n s e e n c o n t r ó , r e l a t i v a me n t e pronto, que los fenómenos de hipersensibilidad o alergia podían distinguirse en relación al t iempo en que ocurren (alergia inmediata y alergia tardía). Un avance importante s e d i o c u a n d o M a n t o u x u t i l i z a n d o l a t u b e r c u l i n a ( s o b r e n a d a n t e e s t é r i l d e l c u l t i v o d e l b a c i l o d e l a t u b e r c u l o s i s d e s c u b i e r t a p o r K o c h ) p o r i n y e c c i ó n i n t r a d é r mi c a , p u d o h a c e r o b s e r v a c i o n e s d i r e c t a s d e l f e n ó m e n o d e h i p e r s e n s i b i l i d a d r e t a r d a d a . E s t u d i o s posteriores pudieron demostrar que en la alergia inmediata y media ta par t ic ipaban ant icuerpos , mientras que en la tardía no. Las primeras, lógicamente, se podían transferir con suero, no así la última. Un gran avance se logró cuando Lands te lner y Chase demost raron que la a le rg ia ta rd ía p o d í a t r a n s f e r i r s e c o n c é l u l a s d e t e j i d o l i n f o i d e d e u n animal previamente sensibilizado. Con los grandes avances de la inmunología en las últimas d é c a d a s , y e n e s p e c i a l c o n l o s a d e l a n t o s d e l o s conocimientos sobre los fenómenos inmunológicos , se empezaron a analizar las reacciones de hipersensibilidad 24

por sus mecanismos y así surgió una nueva clasificación b a s a d a e n e s t o s , l a d e C o o mb s y G e l l . E s t o s a u t o r e s c o n s i d e r a n q u e s o n c u a t r o l o s t i p o s d e a l e r g i a o hipersensibilidad de acuerdo a sus mecanismos. Tipo I o mediado por reaginas E l t i p o I o m e d i a d o p o r r e a g i n a s ( a n t i c u e r p o s e n l o s h u m a n o s d e l a c l a s e I g E ) , s e p u e d e m a n i f e s t a r m u y r á p i d a m e n t e y o c u r r e c u a n d o u n s u j e t o , p r e v i a m e n t e sensibi l izado a un ant ígeno (alérgeno, entra en contacto con és te . Un su je to a lé rg ico desa r ro l l a an t i cuerpos de la clase IgE contra cosas absurdas como pólenes, residuos d e á c a r o s e s p o r a s d e h o n g o s c o m u n e s , e t c . E s t o s anticuerpos se fijan a las células cebadas y a los basófilos porque ambos t ipos ce lu lares t ienen receptores de a l ta a f in idad para la IgE. Tipo II E n e s t e t i p o d e h i p e r s e n s i b i l i d a d , e l a n t í g e n o o e l d e t e r m i n a n t e a n t i g é n i c o y a s e a e x t r a ñ o o p r o p i o , s e encuentra sobre la membrana de una célula y al reaccionar con los anticuerpos se pueden desencadenar varios tipos de fenómenos: a) de citotoxicidad (tipo II citotóxica); b)si el A g e s u n r e c e p t o r , p u e d e c o n d u c i r a u n f e n ó m e n o d e est imulación exagerada de la función de la célula con el receptor (tipo II estimulatoria), y c) puede haber neutrali- zación de la activación de unas células por anticuerpos. En el caso del tipo II citotóxico, si los antígenos o los haptenos, 25

pegados a las células ,son extraños, estaremos frente a un fenómeno de h ipersens ib i l idad , pero s i son propios se tratará de autoinmunidad. Sin embargo, en ambos casos la p r e s e n c i a d e l o s a n t i c u e r p o s s o b r e l a c é l u l a l a c o n d u c e a l a muerte, ya sea porque al estar opsonizada sea destruida por fagocitos o lisada por complemento. Existe además un tipo especia l de cé lu las l l amadas ases inas o cé lulas K que reconocen al anticuerpo de la clase IgG, por su fragmento Fc, pegado a las células blanco y al entrar en contacto con ellas las matan, siendo esta otra forma de alergia t ipo II c i t o t ó x i c a . E s t a s c é l u l a s K t a m b i é n p a r t i c i p a n e n l a e l i m i n a c i ó n d e c é l u l a s a b e r r a n t e s i n c l u y e n d o l a s n e o p l á s i c a s . E n c u a n t o a l t i p o I I e s t i mu l a t o r i a , s i e l determinante antigénico blanco forma parte de un receptor para hormona, el acoplamiento de un anticuerpo especifico r eme dará l a un ión de l a ho rmona , p r oduc iéndose una e s t i m u l a c i ó n t a l c o s a s u c e d e e n c i e r t o s t i p o s d e tirotoxicosisl en que hay anticuerpos contra el receptor para la hormona estimulante del tiroides (TSH). Por último, en el caso de tipo II neutralizante, existen anticuerpos contra receptores de superficie, sólo que en esta variedad no hay un efecto estimulante, sino más bien antagonista, pues el anticuerpo bloquea el sitio al que normalmente se uniría el mensajero . Tipo III o mediada por complejos “inmunes” En esta hipersensibilidad la participación de los complejos antígeno-anticuerpo es muy importante y por esta razón también se le l lama “mediada por complejos inmunes”. 26

Cuando un an imal o un pac i en te ha r ec ib ido una g ran cantidad de antígeno soluble, desarrolla anticuerpos, que al empezar a formarse se encuentran en gran exceso de antígeno, por lo que se forman complejos Ag-Ab solubles que circulan. Alteraciones en la permeabilidad de los vasos y en especial de ciertas arteriolas permiten la salida de los complejos, que se depositan en lugares como el riñón, el corazón , en l as a r t icu lac iones , e tc . Al depos i ta rse los complejos, éstos fijan complemento y se liberan substancias quimiotácticas para los neutrófilos, que al llegar fagocitan lo s compl e jos y s e desg ranu lan causando nec ros i s en el tejido. Tipo IV o mediada por células En e s t e t i po , como ya fue ind icado an te r io rmen te , no participan los anticuerpos. Esta alergia es la l lamada de tipo retardado o tardío, y se ha asociado importantemente c o m o u n a d e l a s c a u s a s d e l d a ñ o q u e a c o m p a ñ a a l a p r o t e c c i ó n q u e s e g e n e r a d u r a n t e l a s i n f e c c i o n e s p o r micobacterias.El ejemplo típico sería el que ocurre en un individuo sensibilizado con antígenos del M ycobacterium tuberculosis al cual se le inyecta, en forma intradérmica tuberculina. La reacción se manifiesta plenamente a las 2 4 – 7 2 h o r a s s i g u i e n t e s ( c o n u n a l a s 4 8 h o r a s ) , pudiendo observarse una zona de induración perfectamente palpable.

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I n m u n o t e r a p i a En la medicina actual la inmunoterapia es una parte indispensable del arsenal terapéutico moderno. Los enfoques experimentales hacia la inmunoterapia se han desarrollado a lo largo de varios lineamientos importantes, su aplicación en la práctica clínica actual incluye diversas patologías, no se reducen sus usos sólo a las inmuno- deficiencias celulares, sino a varios tipos de enfermedades virales, como apoyo a la antibioticoterapia en procesos bac te r ianos , p rocesos tumora les sobre todo en la s radiaciones y medicamentos anticancerígenos, los cuales rompen el equilibrio del sistema inmunológico volviendo al paciente susceptible a infecciones mortales. En 1949 Lawrence p roc l a mó que pod í a t r ans fe r i r pasivamente hipersensibilidad tardía, HT (DTH) de la sangre de un donador tuberculino positivo; este reporte fue seguido por uno más extenso en 1952, en el que empleando la misma técnica se logró transferir pasivamente DTH a estreptococo. En 1954 Lawrence demostró que la DHT a la tuberculina y a la proteína M del estreptococo, podían ser transferidas a 32 receptores negativos por inyección intradérmica de un extracto de leucocitos de sangre periférica, al que denominó fac tor de t rans fe renc ia (FT) . Los ex t rac tos fueron preparados en cada caso por lisis de la célula con agua destilada y por congelamiento y descongelamiento durante 7 a 10 veces. 28

Los ext ractos cont inuaron s iendo act ivos después de tratarlos con ADNasa o ARNasa en concentraciones tan altas como 1 mg/ml (Lawrence y col. 1963) reportando que el FT extraído de leucocitos humanos era un material soluble y que no era una inmunoglobulina. Los últimos estudios de su naturaleza química indican que el FT específico es un conjunto de moléculas polipeptídicas de aproximadamente 3 500-12 000 dalton, que transfieren en forma específica la respuesta inmunológica y además tienen un papel inmunorregulador (Kaha y col.), 1979; Lawrence y Borkowsky, 1983). El FT tiene una actividad “no específica” de incremento de la respuesta inmune. Otro aspecto muy importante del FT es su nula toxicidad y el no tener prácticamente efectos secundarios (Stites y col., 1984; Fudenberg y Fudenberg, 1989). Existen muchos reportes preliminares acerca del uso del FT como agente terapéutico en diversas patologías médicas. En el presente trabajo se expondrán algunos resultados obtenidos con el uso del FT en diversas patologías virales y como complemento en infecciones bacterianas, en alergias y en neoplasias. La inmunoterapia debe ser orientada hacia l a f a l l a de l s i s t e ma i n mu n e y p o r l o t a n t o t r a t a d e corregirla. Para el estudio de ésta, existe un conjunto de pruebas llamadas estudios del perfil inmunológico que i n c l u y e n e x á m e n e s d o n d e s e e v a l ú a l a i n m u n i d a d no especí f ica , la inmunidad humoral y la inmunidad celular. 29

En la no específica se trata de aumentar en forma general los mecanismos de defensa mientras que en la específica la inmunidad va encaminada contra un antígeno o germen determinado; en el caso de las alergias se tiene como fin regular la respuesta inmunológica alterada. T r a t a m i e n t o c o n f a c t o r d e t r a n s f e r e n c i a a p a c i e n t e s c o n h e r p e s z ó s t e r El herpes zóster es una enfermedad causada por el virus V a r i c e l a z o s t e r l a c u a l s e c a r a c t e r i z a p o r u n d o l o r l o c a l i z a d o , a l o l a r g o d e l a d i s t r i b u c i ó n d e l n e r v i o y una erupción vesicular en la piel, sobre la zona única o adyacente del dermatoma (Hoeprech, 1977). Por lo común ocurre en pac ientes adul tos con es tados anérgicos, o en aquellos que han ingerido medicamentos i n mu n o s u p r e s o r e s o t a mb i é n p r e v i o o a c o mp a ñ a d o a enfermedades neoplásicas, aunque también aparecen en ind iv iduos de edad avanzada , aparen temente s in o t ros padecimientos . La enfermedad puede producir a l teraciones en diversos órganos, lo que causa complicaciones difíciles de controlar con terapéuticas convencionales. Para este estudio se escogieron 100 pacientes portadores de este padecimiento; a 90 de ellos se les aplicó una unidad 30

por vía intramuscular del FT diariamente 5 días y además, localmente, leuferón en crema. A los otros 10 se les aplicó el tratamiento convencional de vitaminoterapia (Vit . B1 + B6 + B12) diariamente, analgésicos y esteroides por más d e 3 0 d í a s . A todos se les realizó estudios inmunológicos mediante la determinación de rosetas activas y espontáneas así como cuantificación de inmunoglobulinas. R e s u l t a d o s De los 90 pacientes a los que se les aplicó el FT, 54 de ellos mostraron mejoría espectacular entre 3 y 5 días, logrando en estos una evolución atípica, ya que pasaron de estado de mácula al de cicatrización de manera espontánea, siendo el per íodo total de durabi l idad antes de los 10 días , 35 de e s t o s c o me n z a r o n s u r e mi s i ó n e n t r e 6 y 1 0 d í a s ; l a s mani fes tac iones dermatológicas y neurológicas fueron atenuadas, exist iendo un franco cuadro en la regresión, c i c a t r i z a c i ó n y a na l g e s i a a p a r t i r d e l s e x t o d í a . A l a apl icación del FT se normal izaron las c i f ras de rosetas activas y espontáneas en la totalidad de los pacientes, sólo u n c a s o t a r d ó e n c o m e n z a r a r e g r e s a r l a s l e s i o n e s posteriores al 10mo. día, el cual tenía como patología de base una diabetes mell i tus e infecciones en las lesiones maculares (gráfico 1). T o d o s e s t o s c a s o s t r a t a d o s c o n e l F T n o p r e s e n t a n c o m p l i c a c i o n e s p o s t - h e r p é t i c a y n o r m a l i z a r o n s u inmunidad celular, demostrando por el estudio de rosetas 31

a c t i v a s y e s p o n t á n e a s l a s c u a l e s a n t e s d e l F T s e e n c o n t r a b a n p o r d e b a j o d e l a s c i f r a s n o r m a l e s y pos te r io rmente a l t r a t amien to se normal iza ron ambos

indicadores (gráfico 2).

De los 10 casos t r a t ados por e l mé todo convenc iona l , t a r d a r o n e n c o m e n z a r a r e m i t i r e n t r e 1 2 y 1 5 d í a s , ob ten iéndose curac ión parc ia l después de los 30 d ías . Debido a que t res de es tos le quedo como secue la una neuritis post-herpética, todos estos casos ameritaron usar altas dosis de analgésicos y acupuntura debido a la intensa neuralgia que concomitaba con las les iones maculares ; cuatro pacientes cursaron con sobre infección añadida.

De todo lo anterior podemos concluir que el tratamiento con FT en es ta a fecc ión demuest ra ser una te rapéut ica efectiva y de bajo costo económico y social. .

E l f a c t o r d e t r a n s f e r e n c i a c o m o i n m u n o m o d u l a d o r e n e l a s m a b r o n q u i a l e x t r í n s e c a

El asma bronquial es una enfermedad grave que ocupa el primer lugar como padecimiento respiratorio crónico y es p r o v o c a d o p o r l a i n h a l a c i ó n , e x p o s i c i ó n r e p e t i d a o sensibi l ización a una o var ias sus tancias de natura leza proteica que actúan como alérgenos. Está demostrado que en el asma existe un aumento de la IgE, observándose un decremento de los linfocitos T cooperadores tipo Th1 y un incremento de la actividad de los linfocitos T cooperadores

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tipo Th2, responsables de la producción de interleucina 4 (IL4), citosina que favorece la producción de la mencionada inmunoglobul ina (Hughes y col . , 1982) , t rayendo como resultado una alteración en los mecanismos de la respuesta inmune, en especial de la celular. Para este estudio se escogieron 150 pacientes en edades comprendidas entre 5 y 50 años, aplicándose los criterios de exc lus ión para se lecc ionar só lo aque l los casos que presentaban exclusivamente asma bronquial extr ínseca; se formaron dos grupos, uno de 130 pacientes, de los cuales 63 son femeninos y 67 masculinos; el segundo grupo se formó con 20 pacientes que sirvieron como grupo control. A todos estos pacientes se les realizó estudio inmunológico que consistió en determinación de rosetas activas y rosetas e s p o n t á n e a s , m e d i a n t e e l m é t o d o c o n v e n c i o n a l c o n eritrocitos de carnero, cuantificación de IgE, realizada por el método de E.L.I.S.A.,con material reactivos del Centro d e I n m u n o e n s a y o ( C . I . E . ) d e L a H a b a n a , C u b a . L a s pruebas in t radérmicas se real izaron, con e l “mul t i tes t” conten iendo los s igu ien tes an t ígenos : PPD candid i ta , varidasa y tricofitina, leyendo la induración a las 72 horas. Los 130 pacientes fueron escogidos al azar, y en un estudio a dob le c i egas , s e l e s ap l i có una un idad de l f ac to r de transferencia durante 5 días consecutivos y posteriormente una unidad semanal durante 5 semanas. A los 20 restantes se les administró como placebo 1ml de suero fisiológico en t iempo s imi la r a l grupo anter ior para u t i l izar los como tes t igos . 33

De los 130 pacientes a los que se les aplicó el FT 80 (61.6%) presentaron mejor ía c l ínica absoluta , ya que durante e l p e r í o d o d e o b s e r v a c i ó n q u e f u e d u r a n t e 3 a ñ o s n o aparecieron crisis de broncoespasmo; 31 pacientes (23.8%) d i sminuyeron su c r i s i s t an to en pe r iod ic idad como en i n t e n s i d a d a m e n o s d e t r e s p o r m e s , r e s o l v i e n d o l a s mismas con medidas terapéuticas simples. El resto de los pacientes 19 (14.6%) no tuvieron disminución del número de crisis de broncoespasmo, aunque fueron menos agresivas y de más fácil solución (gráfico 3). Del grupo al que se le aplicó el FT, 99 pacientes (76.2%) normalizaron las cifras de IgE y 31 de estos (23.8%) no l legaron a las cifras normales , pero sí hubo tendencia a disminuir los valores en relación con los valores normales (gráfico 4). L o m i s m o o c u r r i ó c o n l a i n m u n i d a d c e l u l a r , y a q u e 107 pacientes (82%) incrementaron los valores de roseta a c t i v a s h a s t a p a r á m e t r o s n o r m a l e s y s ó l o 2 3 ( 1 8 % ) mantuvieron sus cifras bajas, aunque con tendencia a su elevación; también hubo incremento significativo de rosetas e s p o n t á n e a s , a u n q u e p a r a n u e s t r o e s t u d i o s o n m á s i mp o r t a n t e s l a s r o s e t a s a c t i v a s p u e s e x p r e s a n má s l a actividad linfocitaria (gráfico 5). Las pruebas intradérmicas después del tratamiento con FT se normalizaron en 107 pacientes (82%) leyendo el nivel de induración 72 horas después de multitest y sólo en 23 (18%) se mantuvo la anergía a los antígenos expuestos. 34

En e l g rupo de 20 pac ien tes a los cua les se l e s ap l i có p lacebo , no hubo respues ta c l ín ica n i var i ac ión en los parámetros inmunológicos. Estos resultados demuestran que e l FT como inmunomodulador es un e f icaz agen te terapéutico de gran relevancia en padecimientos donde las a l t e r a c i o n e s i n m u n o l ó g i c a s d e s e m p e ñ a n u n p a p e l fundamental (Estrada – Parra et al . , 1983; Fudemberg y Fundemberg, 1989; Cabezas – Quiroga et al., 1990). E l f a c t o r d e t r a n s f e r e n c i a c o m o c o m p l e m e n t o t e r a p é u t i c o e n i n f e c c i o n e s b a c t e r i a n a s g r a v e s En la actualidad siguen siendo un grave problema de salud las sepsis agudas o generalizadas, a pesar de la aparición de antimicrobianos muy potentes como cefalosporinas de 2da y 8va. generación, aminoglucósidos etc., y en ocasiones estos a su vez son capaces de facil i tar el crecimiento de otros agentes patógenos especialmente oportunistas, los cuales se encontraban en un equilibrio biológico. como que e l s i s t e m a i n m u n e s e v e a f e c t a d o p o r l a e n f e r m e d a d in fecc iosa mi sma , l a an t ib io t i co t e rap ia cada vez más sofisticada y agresiva lo desestabiliza, paradójicamente. Por esta razón decidimos añadir al arsenal terapéutico el factor de transferencia como modulador de la respuesta i n m u n e . La sepsis grave o generalizada tienen entre 70 y 75 % de mortal idad, por lo que se decidió aplicar a 35 pacientes 35

sépticos graves el factor de transferencia FT, conjuntamente c o n l o s a n t i b i ó t i c o s s e l e c c i o n a d o s , r e c u p e r á n d o s e 29 de estos (82,86%) falleciendo los 6 restantes 17,14% (gráfico 6). De l grupo que curó , todos comenzaron a tener mejor ía clínica entre el 3ro. y el 5to. día del inicio con FT y 9 de estos se recuperaron totalmente entre 5 y 10 días; el resto, 20 progresaron hasta su curación total entre 10 y 27 días. Durante el esquema de tratamiento, pudimos observar que a los 25 pacientes que se les comenzó el tratamiento FT conjuntamente con la ant ibiot icoterapia , la respuesta y evaluación clínica fue más favorable, comparado con el g r u p o a l q u e s e l e c o m e n z ó 5 d í a s p o s t e r i o r e s a l a antibioticoterapia. P o r e s t o s r e s u l t a d o s c o n s i d e r a m o s m u y b e n e f i c i o s o combinar la terapéutica con un modulador de la inmunidad c e l u l a r , e n e s t e c a s o e l F T , y a q u e f u e e v i d e n t e l a disminución considerable de la mortal idad, así como el t i e m p o d e e s t a d í a e n l a s u n i d a d e s d e t e r a p i a , repercutiendo en beneficio del estado psicoafectivo de los pacientes (Cabeza y col., 1993). F a c t o r d e t r a n s f e r e n c i a e n l a c a n d i d i a s i s m u c o c u t á n e a La candidias i s mucocutánea es una infecc ión micót ica super f ic ia l que puede afec tar cas i cua lquier super f ic ie c u t á n e a o mu c o s a d e l c u e r p o , e l p a d e c i mi e n t o p u e d e 36

m a n i f e s t a r s e e n d i a b é t i c o s , p a c i e n t e s q u e u s a n a n t i b i o t i c o t e r a p i a p r o l o n g a d a , i n m u n o d e p r i m i d o s y afectados por el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

El FT se le aplicó a 15 pacientes diabéticos portadores del vu lvovag in i t i s moni l i á s i cas e in te r t r igo moni l i á s i co in te rmamar io y aero la r , res i s t en tes a l t ra tamien to con nistatin, canesten y ketoconasol (Nizoral):;la dosis fue de una unidad del FT diaria durante 10 días, remitiendo las lesiones en nueve de estos al 5to. día de la aplicación y en tres de estos entre el 7mo. y 10mo. día. Únicamente dos tardaron más de 15 días en remit i r debido a que exis t ía sobreinfección bacteriana añadida a las lesiones micóticas.

A c i n c o p a c i e n t e s q u e p r e s en t aban cand id i a s i s buca l debido al uso prolongado de tetraciclina por infecciones de clamidia en uretra, se les aplicó una unidad de FT durante 10 días, regresando totalmente a las lesiones bucales entre

el 7mo. y el 10mo. día.

Existen protocolos de uso del FT en los pacientes enfermos de l SIDA que se in fec tan con candid ias i s esofág icas , comprobado por endoscopia, y que posterior a la aplicación del FT limpian totalmente las lesiones micóticas a ese nivel, al igual que otros sit ios de localización; sin embargo, el pronóstico del SIDA en los momentos actuales sigue siendo e x p e c t a n t e , y a q u e o t r o s g é r m e n e s o p o r t u n i s t a s continuamente están agrediendo en forma constante a un

organismo inmunológicamente incapaz de responder.

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F a c t o r d e t r a n s f e r e n c i a e n l a p r e v e n c i ó n d e i n f e c c i o n e s e n p a c i e n t e s c o n d i a b e t e s m e l l i t u s t i p o I I d e l a r g a e v o l u c i ó n L a d i a b e t e s m e l l i t a s e s u n a e n f e r m e d a d e n d o c r i n o metabólica que afecta al metabolismo de los carbohidratos, grasas y proteínas, que a su vez t iene un défici t de ácido l ác t i co , cons ide rado é s t e como un po ten t e bac t e r i c ida , t o d o l o c u a l p r e d i s p o n e a l a s i n f e c c i o n e s f r e c u e n t e s (Foster, W. Daniel).

n o r m a l e s .

S e h a d e mo s t r a d o p o r e s t ud i o s r e c i e n t e s , q u e a l a v e z e x i s t e u n t r a s t o r n o e n l a i n m u n i d a d c e l u l a r d e l o s diabéticos, ya que el l infocito T cooperador se encuentra muy por debajo de su potencial de activación Th1 o Th2. P o r e s t a r a z ó n e s c o g i m o s a 2 0 p a c i e n t e s d i a b é t i c o s , i n s u l i n o d e p e n d i e n t e s t i p o I I , l o s c u a l e s p a d e c í a n c o n p e r i o d i c i d a d d e e n f e r me d a d e s r e na l e s , r e s p i r a t o r i a s y dermatológicas. Se les realizó a todos estudio inmunológico para determinar l a respues ta mediante de terminac ión de células T por rosetas activas y espontáneas, obteniéndose como resu l tado que 18 de es tos manten ían un va lor por d e b a j o d e l o n o r ma l , e n t a n t o qu e l o s d o s r e s t a n t e s s e mantenían en el l ímite mínimo normal. Se decidió aplicar los mismos una unidad del FT durante 2 0 d í a s p o r u n a s o l a v e z y p o s t e r i o r m e n t e s e g u i r l o c l ínicamente a los 6 meses y un año, obteniéndose como r e s u l t a d o q u e 1 5 d e e l l o s n o p r e s e n t a r o n i n f e c c i o n e s 38

durante 2 años de observación y cinco de ellos cursaron con sepsis renales ligeras, patologías que arrastraban durante 15 años. Alos pacientes se les realizaron estudios inmunológicos a los 2 años, encontrando que 17 de los pacientes tratados normalizaron la respuesta inmune celular, ya que la cifra de r o s e t a s a c t i v a s l l e g a r o n a s u n o r m a l i d a d y s ó l o t r e s permanecieron bajas , aunque ya cercanas a los l ími tes

E l f a c t o r d e t r a n s f e r e n c i a e n l a t u b e r c u l o s i s y e n l a l e p r a En la actualidad se considera que tanto la lepra como la tuberculosis t ienen formas polares y lo anterior depende fundamenta lmente tan to de los an tecedentes genét icos como de la respuesta inmunológica del huésped. En un polo, en el caso de la lepra, se encuentra la llamada lepra lepromatosa, donde el sujeto tiene bastantes bacilos y no manifiesta respuesta inmune celular protectora contra el g e r m e n ( l e p r a l e p r o m a t o s a ) , s i e n d o l o s p a c i e n t e s leprominios negativos (prueba intradérmica de Mitzuda). E n e l o t r o p o l o d e l a l e p r a s e e n c u e n t r a l a f o r m a tuberculoide, en la cual los pacientes tienen una muy escasa cantidad de bacilos y manifiestan una respuesta celular, dando positiva la prueba intradérmica de Mitzuda. Entre ambas formas po la res e s tán la s var iedades de la l epra d i m o r f a q u e c o m p a r t e n l a s c a r a c t e r í s t i c a s d e a m b a s (en inglés, borderline).

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En el caso de la tuberculosis, a la forma con pocos bacilos y respuesta inmune celular (pacientes PPD positivos) se le denomina tuberculosis reactiva, mientras que a la forma de abundantes baci los y no respuesta inmune celular se le d e n o m i n a t u b e r c u l o s i s n o r e a c t i v a ( p a c i e n t e s P P D negativos).Existen también dos formas intermedias, cada una cercana a uno de los polos. La forma no reactiva de la tuberculosis no cura aún con los esquemas de antifimicos combinados más modernos. En la forma intermedia del padecimiento cercano a este polo solo se logra con la terapia antifimica el 30 % de curación. Por fortuna, de estas dos formas graves de la enfermedad se presenta sólo un porcentaje menor del total de casos de tuberculos is . En nuestro grupo se han llevado a cabo tres estudios con pac ien tes r e f rac ta r ios a l uso de an t i f imicos . En es tos t r a b a j o s s e e s t u d i a r o n u n t o t a l d e 3 0 p a c i e n t e s q u e recibieron FT; de estos, 15 pacientes recibieron placebo, ambos grupos siguieron con la terapia antifimica. El grupo que recibió placebo siguió el curso natural de esta forma de la enfermedad y la mayoría de los pacientes que recibieron FT mejoraron notablemente. El resultado de estos trabajos nos permite recomendar enfáticamente el uso del FT junto con el más eficaz esquema antifimico, para mejorar a la m a y o r í a d e e s t o s p a c i e n t e s . P a r a e l t r a t a m i e n t o s e recomienda el uso de, cuando menos, 20 unidades de FT específicos (obtenidos de sujetos sanos PPD positivos) en dosis de dos unidades por semana. Práct icamente todos los pacientes tienen antes del tratamiento sus linfocitos T 40

muy bajos, medidos por rosetas; y como ya se indicó, en su mayoría PPD negativos. D e s p u é s d e l t r a t a mi e n t o l a ma y o r í a d e l o s p a c i e n t e s tuvieron una mejoría clínica muy clara por primera vez en la historia de su enfermedad; sus rosetas se elevaron en casi t odo i mpor t an teme n te y l a mayor í a s e vo lv i e ron PPD positivos. En muchos incluso hubo cambios favorables en la imagen radiológica pulmonar. En las otras formas menos graves de la tuberculosis, el FT en combinación con un buen esquema ant i f imico deberá apor tar impor tantemente e l período de tratamiento. La acción del FT en los pacientes c o n S I D A q u e c o n t r a i g a n t u b e r c u l o s i s e s t á p o r s e r e s t u d i a d a . E n l a l e p r a h e m o s t r a t a d o u n o s c u a n t o s p a c i e n t e s lepromatosos, tanto nodulares como de la variedad difusa con f enómeno de Luc io ( e r i t ema) ne c rosan te , con FT específico (obteniendo de sujetos sanos; donde más del 90% de la población es Mitzuda positiva) por períodos de varios años, con resultados halagadores. E l f a c t o r d e t r a n s f e r e n c i a e n n i ñ o s c o n i n f e c c i o n e s f r e c u e n t e s Aun con las medidas de salud más modernas las infecciones en los niños normales, especialmente aquellos que asisten a los centros de desarrol lo infant i l , son frecuentes . Sin e mbargo , e s t a s son en gene ra l mane jadas s in g randes

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problemas con el arsenal terapéutico moderno con que cuenta un pediatra. sin embargo, existe un número de niños que no solo se infecta con mucha más frecuencia, sino que lo hace de forma más severa; estas criaturas representan un problema para el pediatra porque, apenas salen de una infección, pronto desarrollan otra. La frecuencia y la mayor severidad de las infecciones finalmente hacen que el niño tenga p rob le ma s que no t i enen o t ros . Es tos pequeños no tienen ninguna de las inmunodeficiencias primarias graves como las agammaglobuleinemias tipo Burton a la aplasia tímica (síndrome de DiGeorge). Sin embargo, al practicarle un perfil inmunológico presentan un porcentaje bajo de linfocitos T, medidos por rosetas. En un estudio de 50 pacientes, con las características descritas anteriormente, se encintró que la administración de una unidad de FT por vía subcutánea, seguida de tres unidades por vía oral tomado cada semana, resultó en una mejoría muy importante de la mayoría de los pacientes. La primera unidad se administra por vía subcutánea porque en esta forma los niños al ser inyectados por primera vez se t oman l a s o t r a s un idades s in n ingún p rob lema . En práct icamente todos los n iños la mejor ía c l ín ica se correlacionó con una elevación de sus linfocitos T hasta cifras normales. 4 2

F a c t o r d e t r a n s f e r e n c i a e n e l t r a t a m i e n t o d e l a l e i s h m a n i a s i s m u c o c u t á n e a a n é r g i c a d i s e m i n a d a Leishmaniasis, al igual que muchas de las infecciones por gérmenes intracelulares, presenta formas polares; una de estas es la localizada con una o muy pocas lesiones (úlcera de los chicleros): esta variedad del padecimiento puede c u r a r e n f o r ma e s p o n t á n e a o c o n l o s t r a t a mi e n t o s habituales a base de las sales de antimonio. Los enfermos son leishmaninos posi t ivos a la intradermorreacción ( r eacc ión de Montenegro ) . La o t r a fo r ma po la r , l a d i seminada , es mucho más grave y no cura con los antimoniales. Los pacientes son negativos a la leishmanina y tienen en general una muy mala evolución. De este tipo de pacientes tratamos tres con FT específico (obtenidos de i n d i v i d u o s s a n o s l e i s h m a n i n o s p o s i t i v o s ) , a l o s tres pacientes se les siguió administrando los antimoniales que solos no habían tenido efecto importante, para coadyuvar a la terapia con FT. Los enfermos presentaban antes del tratamiento con FT sus linfocitos T medidos por rosetas en un porcentaje menor que los normales. Los tres pacientes mostraron una franca mejoría clínica y sus linfocitos T empezaron a llegar a las cifras normales. Sin embargo, se terminó el factor específico y al aplicarle FT de población sana, pero leishmanino nega t ivo , tuv ie ron una reca ída . Es ta fue una de las exper iencias c l ínicas más importantes , en la que se aprendió claramente que en las infecciones por gérmenes intracelulares debe usarse FT específico y la mejor terapia antimicrobiana disponible.

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T r a t a m i e n t o d e l a c o c c i d i o i d o m i c o s i s a n é r g i c a g e n e r a l i z a d a c o n f a c t o r d e t r a n s f e r e n c i a e s p e c í f i c a La coccidioidomicosis es una enfermedad que se parece a la tuberculosis. Al igual que la mayoría de los individuos que la adquieren (norte de México y sur de Estados Unidos) hacen una primoinfección que se resuelve dejando en el pu lmón ca lc i f i cac ión como en l a tubercu los i s . Es tos individuos son posi t ivos a la int radermorreacción con coccidioidina sin embargo, un sinnúmero de pacientes hacen una infección generalizada inclusive con lesiones en la piel. Muchos de estos pacientes, a pesar de la terapia convencional antifúngica no curan y pueden llegar a morir de l padec imien to . Es tos en fe rmos son nega t ivos a l a coccidioidina (anérgicos). Con el Dr. Oscar Velasco y el grupo de monterrey, y los doctores D. Welch y R. Tamez, hicimos un estudio de 35 pacientes con la forma anérgica; los pacientes recibieron un promedio de 12 unidades de FT específico (obtenido de s u j e t o s s a n o s d e l a z o n a e n d é m i c a , p o s i t i v o s a l a coccidioidina) y la mayoría, 32, tuvieron una franca mejoría tan to c l ín ica como en sus parámetros inmunológicos , elevando el porcentaje de linfocitos T y haciéndose positivos a la coccidioidina. 44

T r a t a m i e n t o c o n f a c t o r d e t r a n s f e r e n c i a e n c a s o s g r a v e s d e v a r i c e l a La varicela al igual que el herpes zóster son producidos por el virus de la varicela- zóster. La varicela, en general, es una enfermedad benigna que ocurre en la niñez, pero pueden ex i s t i r ca sos g raves t an to en n iños como en adu l tos . Además, en pacientes inmunocomprometidos, como puede ser el caso de individuos con enfermedades hematológicas mal ignas , l a var i ce la es mor ta l cas i en un 100% y en colaboración con el Dr. Velasco, del INDRE, y el Dr. Romeo Gonzáles, del Hospital General de México, se atendieron pacientes en una sala a la que llego el padecimiento. Todos los pacientes que recibieron el FT(de una a tres unidades) sobrevivieron (8) y para los que no alcanzó el FT fallecieron (6). Desde entonces ha sido tratado un buen número de pacientes graves (15) de varicela con 3 a 5 unidades de FT específico, puesto que proviene de población sana adulta que ya ha tenido var ice la y que manif ies ta inmunidad contra el virus por la prueba LIF. U s o d e l f a c t o r d e t r a n s f e r e n c i a c o m o p r o f i l á c t i c o e n e l p r e y p o s t o p e r a t o r i o En todo paciente pendiente de una intervención quirúrgica se observa un importante grado de estrés, el cual contribuye a disminuir los mecanismos de defensa, principalmente 45

la inmunidad no específica y la inmunidad celular. Es bien conoc ido t ambién e l hecho de que aun con l a s me jores medidas de asepsia y antisepsia los casos de infecciones d e s p u é s d e l a c t o q u i r ú r g i c o s o n f r e c u e n t e s , y desgraciadamente, con cepas intrahospitalarias resistentes a mú l t i p l e s a n t i b i ó t i c o s . Por las razones anteriores y sabiendo que el FT incrementa la respuesta inmunológica se decidió aplicar una unidad de F T a e s t o s p a c i e n t e s 3 d í a s a n t e s d e l a i n t e r v e n c i ó n quirúrgica y 3 días después de la misma. Los pacientes no recibieron antibióticos ni antes ni después de la operación. E n e s t e e s t u d i o s e t r a t a r o n e n l a f o r m a d e s c r i t a anter iormente 10 pacientes de c i rugía mayor y n inguno p r e s e n t ó c o m p l i c a c i ó n s é p t i c a p o s t o p e r a t o r i a . L o s pac i en te s fue ron s egu idos has t a 15 d í a s después de l a o p e r a c i ó n . V a l e l a p e n a m e n c i o n a r q u e u n o d e l o s 1 0 p a c i e n t e s presentó un cuadro séptico renal, pero no se consideró como c o m p l i c a c i ó n d e l a c t o q u i r ú r g i c o ; s e t r a t a b a d e u n a patología urinaria que arrastraba de años atrás, volviéndose a reactivar debido al sondeo vesical. C o n s i d e r a m o s q u e e s t a e x p e r i e n c i a n u e v a p o d r í a s e r ap l i cada en g ran esca la como método p reven t ivo de l a sépsis quirúrgicas, evitando con esto los inconvenientes del u s o d e a n t i b i ó t i c o s c o n i mp o r t a n t e s b e n e f i c i o s , t a n t o clínicos como económicos. 46

Referencias C a b e z a s - Q u i r o g a , R ; A . G ó m e z - E c h e v a r r i a ; A . A b d o ; S . E s t r a d a - P a r r a ; D . A g u i l a r y C . F e r n á n d e z ( 1 9 8 9 ) . T a n s f e r f a c t o r a n d e x t r i n s i c b l o n c h i a l a s m a I C o n g r e s o I b e r o a m e r i c a n o s o b r e B i o t e c n o l o g í a R e s u m e n S 0 1 011. La Habana, Cuba. C a b e z a s - Q u i r o g a , R ; S . E s t r a d a - P a r r a ; L . P a d i e r n a ; J . P a d i e r n a C . F e r n á n d e z y P . L ó p e z ( 1 9 9 0 ) . I n m u n o t e r a p i a c o n f a c t o r d e t r a n s f e r e n c i a e n p a c i e n t e s c o n h e r p e s z o s t e r . B i o t e c n o l o g í a A p l i c a d a 7 , 5 2 - 5 7 . C a b e z a s - Q u i r o g a , R ; S . E s t r a d a - P a r r a ; A . G ó me z - E c h e v a r r i a y C . F e r n á n d e z ( 1 9 9 1 ) . U s o t e r a p é u t i c o e i n mu n o r r e g u l a d o r d e l f a c t o r d e t r a n s f e r e n c i a e n e l a s m a b r o n q u i a l e x t r í n s e c a . R e v i s t a d e l c e n t r o d e I n v e s t i g a c i o n e s Médico qu i rúrg icas , Vo l . 2 . C a m p b e l l ( 1 9 7 4 ) . S t a t i s t i c s f o r b i o l o g i s t . S e g u n d a e d i c i ó n . C a m b r i d g e U n i v e r s i t y P r e s s , L o n d r e s . C o o m s R . R . A . y G e l l P . G . H . ( 1 9 7 5 ) . C l a s i f i c a t i o n o f a l l e r g i c r e a c t i o n s r e s p o n s ib l e f o r c l i n i c a l , h y p e r s e n s i t i v i t y a n d d i s e ase . I m G e l l , P . G . H . , Co mbs R . R . A . y Lachmen P . J . (EDS. ) . Cl in ica l Aspec t s o f Inmunology , 3 r d e d . L o n d o n B l a c k w e l l , p p . 7 6 1 - 7 7 5 . Es t r ada -Pa r ra , S . ; O . Ve lasc o - Cas t r e jón ; F . Rebo ra ; M. L . D ías y J . Pa d ie rna ( 1 9 8 3 ) . I n mu n o t e r a p i a d e l a t u b e r c u l o s i s p u l mo n a r a v a n z a d a c o n f a c t o r d e t r a n s f e r e n c i a e s p e c í f i c o . S a l u d P ú b l i c a d e M é x i c o 2 5 , 5 8 9 - 5 9 9 . F u d e n b e r g , H . H . y H . H . F u d e n b e r g ( 1 9 8 9 ) . T r a n s f e r F a c t o r : P a s t P r e s e n t a n d F u t u re . A n n u a l R e v i e w o f P h a r m a c o l o g y a n d T o x i c o l o g y 2 9 . An nu a l Review Inc. Palo Alto , Cal ifornia , USA. Grove , D . I . W. Ba r ton , y M. I . Welby (1975) . Hu mora l and ce l lu l a r i nmun i ty i n a s t h ma . J . A l l e r . C l i n . I n m u n o l . 5 5 . H i l l , A . B . ( 1 9 7 9 ) A s h o r t T e x t b o o k o f M e d i c a n S t a t i s t i c s . H d d e r a h n S t o n g h ton e E d . Th e P i tma n P r e s s , B a t h , Lo n d o n , U . K . H u g h e s , D . A ; P . H u t c h l a f ; H i n d o c h a y C . B . S . G o o d . ( 1 9 8 2 ) . S u p p r e s s o r c e l l s i n a s t h ma t i c c h i l d r e n . C l i n . A l l e r g y . 1 2 , 3 2 3 - 3 2 9 .

47

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1

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TIEMPO DE DURACION EN DIAS

GRAFICO 1USO TERAPEUTICO DEL FACTOR DE TRANSFERENCIA

EN EL HERPES ZOSTER

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GRAFICO3RESULTADOS DEL TRATAMIENTO CON FACTOR DE TRANSFERENCIA

SOBRE EL NUMERO DE CRISIS EN LOS PACIENTES CON ASMA

pac. sin crisis +3 crisis/mes (61.5%)

(14.8%)

19 pacientes 80 pacientes

31 pacientes

-3 crisis/mes (23.8%)

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CA

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Increm.82% Noincrem.18%

COMPORTAMIENTO DEL F.T

GRAFICO 4INCREMENTO DE LA INMUNIDAD (ROSETAS ACTIVAS) CON EL USO

DE FACTOR DE TRANSFERENCIA EN EL ASMA BRONQUIAL

GRAFICO 5MODIFICACION DE LA IgE CON EL USO DEL FACTOR

DE TRANSFERENCIA EN EL ASMA BRONQUIAL

IgE a c normales(76.2%)

no llegaron ac normales (23.85)

GRAFICO 5MODIFICACION DE LA IgE CON EL USO DEL FACTOR

DE TRANSFERENCIA EN EL ASMA BRONQUIAL

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GRAFICO 6

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USO DEL FACTOR DE TRANSFERENCIA COMO COMPLEMENTO TERAPEUTICO EN INFECCIONES BACTERIANAS GRAVES

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Se recup. Fallecieron(17.1%)