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MANIFESTACIONES NEUROLOGICAS
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INDICE
1. INTRODUCCIÓN.
2. IMPACTO DEL VIH EN EL SNC.
3. FISIOPATOLOGIA DE LA INFECCION POR EL VIH EN EL SNC.
4. IMPORTANCIA DE LOS SUBTIPOS DEL VIH EN EL DAÑO
NEUROLOGICO.
5. DEFICIT NEUROCOGNITIVO:
5.1 Clasificación de los déficit neurocognitivos.
5.2 Prevalencia del HAND.
5.3 Factores de riesgo para el desarrollo del HAND.
5.4 Manifestaciones clínicas.
5.5 Diagnostico.
5.6 Diagnostico diferencial.
5.7 Papel del TAR en el SNC.
5.8 Deterioro neurológico en los pacientes con control virológico.
5.9 Otras intervenciones no relacionadas con la infección por el VIH.
5.10 Pronóstico.
6. POLINEUROPATIAS PERIFERICAS ASOCIADAS AL VIH.
7. BIBLIOGRAFIA.
8. MATERIAL SUPLEMENTARIO.
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1. INTRODUCCION
La expectativa de vida de los pacientes infectados por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) ha cambiado de forma considerable en los
últimos años como consecuencia de la introducción de la terapia antiretroviral
de alta eficacia (TAR) [1]. A pesar de todo, los síndromes neurológicos
asociados a la infección por el VIH continúan siendo un reto en la práctica
clínica habitual. Así, mientras que algunos autores observan que tras la
introducción del TAR ha mejorado el pronóstico de los pacientes con demencia
asociada al VIH o de aquellos con infecciones oportunistas del sistema
nervioso central (SNC) [2, 3], otros autores no encuentran que éste haya
mejorado en aspectos tan concretos como la demencia asociada al VIH [4] e
incluso observan una mayor prevalencia de otras complicaciones como la
polineuropatía distal simétrica (PNDS) [5]. Frente a estas complicaciones,
existen otras como las crisis epilépticas, el parkinsonismo o las migrañas, cuya
prevalencia real aún está por determinar.
2. IMPACTO DEL VIH EN EL SNC
El sistema nervioso central (SNC) es uno de los órganos diana donde el VIH
puede ser detectado a las pocas semanas de la infección, causando daño a
través de mecanismos directos e indirectos [6]. En la infección aguda por el VIH
los pacientes presentan un síndrome retroviral agudo y sistémico hasta en el
70% de los casos [7]. En estos casos, los pacientes pueden presentar
manifestaciones neurológicas tales como meningitis, encefalitis, mielopatías, o
radiculopatías, entre otras [8, 9]. Sin embargo, en la mayoría de los casos, la
penetración del VIH en el SNC ocurre de una forma asintomática o sólo
asociado a una leve cefalea [7, 10].
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3. FISIOPATOLOGIA DE LA INFECCION POR EL VIH EN EL SNC
Se cree, por estudios llevados a cabo en pacientes con una infección aguda
por el VIH, que el virus penetra en el SNC en la semana posterior a la
infección[11, 12], dando lugar a fenómenos inflamatorios en el SNC y procesos de
activación inmune. La penetración del VIH en el SNC se produciría a través de
monocitos infectados (hipótesis del “Caballo de Troya”). Dado que las neuronas
no están infectadas, el daño neuronal sería la consecuencia indirecta de la
activación de los macrófagos y de la microglía, así como de la posible
disfunción de los astrocitos y de otros posibles efectos neurotóxicos derivados
de algunas de las proteínas del propio VIH (glucoproteínas 120 y 140) o de sus
genes reguladores (Tat, Nef) [13, 14]. Esta activación de los macrófagos y de las
células de la microglía liberaría citoquinas y otros factores de activación inmune
(citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral o la interleukina-
1, factor estimulante de plaquetas, óxido nitroso,…) que a su vez generarían
más neurotoxinas que contribuirían a incrementar el daño neuronal. Queda por
aclarar si estos cambios inflamatorios, así como la presencia de viriones del
VIH en el SNC, pueden provocar un daño cerebral en las fases iniciales de la
infección [15].
En los meses posteriores a la infección el sistema inmune sería capaz de
controlar la infección a este nivel, lo que no sucede cuando la infección se
cronifica. Además, un aspecto a destacar en lo que a la replicación del VIH se
refiere es la compartimentalización del SNC [16]. Así, mientras que en la
mayoría de los pacientes los clones del VIH son similares en sangre y en
líquido cefalorraquídeo (LCR), en otros pacientes existen distintos clones del
VIH en SNC, lo que indicaría una replicación independiente a este nivel [17].
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Las principales teorías sugieren que en el daño neurológico asociado con el
daño neurocognitivo asociado con el VIH (HAND) se debería a la activación de
los macrófagos o de las células de la micloglia, y/o a fenómenos inflamatorios
consecuencia de la síntesis y liberación de citoquinas y quimioquinas [18]. En el
caso del demencia asociada al VIH (HAD), los cerebros de estos pacientes
presentan lesiones en la sustancia blanca así como desmielinización e
infiltrados perivasculares [19, 20].
Otra posible teoría para explicar el daño neurológico sería, que a pesar de que
el TAR reduce la carga viral del VIH en el SNC, en algunos pacientes persiste
la inmunoactivación en los macrófagos y de las células de la microglia incluso
años después de estar controlados virológicamente [21]. Entre sus posibles
causas podría estar la escasa penetración de los fármacos antiretrovirales en el
SNC, lo que daría lugar a fenómenos de “escape” del VIH con la consiguiente
inmunoactivación, y la posible neurotoxicidad secundaria al TAR [22, 23]. Sin
embargo, en contra de esta última teoría estaría el hecho de que los fármacos
antiretrovirales (FAR) logran suprimir la carga viral del VIH y la inflamación en
el SNC incluso cuando la carga viral plasmática es detectable [24, 25].
Con el fin de aclarar el impacto de los diferentes FAR en el SNC, Letendre y
cols. desarrollaron una clasificación que puntuaba la efectividad de la
penetración de los diferentes FAR en el SNC (CSF penetration-effectiveness
[CPE]). Para llevar a cabo esta clasificación se tuvieron en cuenta diferentes
aspectos como las concentraciones relativas de cada FAR en el SNC y su
papel en la demencia [26, 27]. Según esta clasificación, a pesar de que las pautas
con una mayor puntuación logran una mayor supresión virológica en SNC [27,
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28], los estudios que han evaluado el CPE y el nivel neurocognitivo han
mostrado resultados contradictorios [29, 30].
4. IMPORTANCIA DE LOS SUBTIPOS DEL VIH EN EL DAÑO
NEUROLÓGICO
Este aspecto aún no ha sido aclarado por completo. Algunos estudios señalan
que el subtipo-D, un subtipo que se asocia a una mayor progresión de la
infección, produce un mayor deterioro neurológico que otros subtipos. Esta
observación se basa en datos clínicos de un estudio de Uganda en el que se
observaba que el 89% de los pacientes adultos con este subtipo presentaban
un HAND frente al 24% de los pacientes con subtipo-A [31]. Por el contrario, en
niños (6-12 años) de este mismo país, los pacientes con el subtipo-A fueron los
que tuvieron un mayor deterioro neurocognitivo (procesamiento y aprendizaje)
[26]. Por último, diferentes estudios han señalado el subtipo-B del VIH como un
subtipo neurotrópico o neurovirulento [26].
5. DEFICIT NEUROCOGNITIVO
5.1 Clasificación de los déficit neurocognitivos
En los inicios de la epidemia se hablaba del complejo demencia-sida haciendo
referencia a la severa inmunodepresión de los pacientes [32]. En 1991 el grupo
de trabajo de la Academia Americana de Neurología publica la nomenclatura y
definición de caso para el diagnóstico de las manifestaciones neurológicas de
la infección por el VIH [33]. Esta clasificación se actualiza en 2007 y clasifica al
HAND en [34]:
• Deterioro neurocognitivo asintomático (ANI): Deterioro cognitivo que implica
a ≥2 de los dominios cognitivos (atención/memoria de trabajo, velocidad del
procesamiento de la información, memoria verbal, aprendizaje, fluencia
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verbal, funciones ejecutivas y función motora) de al menos 1 desviación
estándar [DE] por debajo de la media en las pruebas neuropsicológicas
(ajustadas por edad, sexo y nivel educativo), y que no interfiere con el
funcionamiento diario. La presencia de este deterioro aumenta en 2-6 veces
el riesgo de desarrollar una demencia sintomática asociada al VIH [35].
• Deterioro neurocognitivo leve (MND): Similar al ANI pero produce
interferencias leves-moderadas en el funcionamiento diario.
• Demencia asociada a la infección por el VIH (HAD): Produce una marcada
interferencia en el funcionamiento del día a día y cursa con un deterioro
cognitivo que implica a ≥2 dominios cognitivos con al menos 2 DE por debajo
de la media en las pruebas neuropsicológicas.
En la Tabla 1 se recogen las características de los diferentes HAND. Estas
definiciones exigen la exclusión del delirium y de otras comorbilidades que
produzcan defectos neurocognitivos (ej. abuso de sustancias).
5.2 Prevalencia del trastorno neurocognitivo en el paciente VIH
En la mayoría de los estudios los trastornos neurocognitivos son más frecuente
en los pacientes VIH (25%-52%) que en los seronegativos (16-19%) [36, 37]. Sin
embargo, cuando se comparan pacientes VIH y seronegativos, y los pacientes
VIH son categorizados como precoces (<6 años de infección, ausencia de
eventos sida y nadir de CD4 >200 células/mL) o tardíos, no hubo diferencias al
analizar la prevalencia global de HAND entre los diferentes grupos (18% en los
precoces, 20% en los tardíos y 30% en los seronegativos) [38].
Cuando en los pacientes VIH, la mayoría de los pacientes en TAR, analizamos
la prevalencia de las diferentes categorías clínicas del HAND, ésta es del 33%
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en el ANI, del 12% en el MND, y del 2% en el HAD [36]. Esta baja prevalencia de
HAD también ha sido descrita en otras cohortes como CASCADE, que ha
observado un descenso de 6,49 casos por 1000-personas-año en la era pre-
TAR al 0,66 casos por 1000-personas-año en el período 2003-2006 [39]. No
obstante, mientras que la HAD es mucho menos frecuente en la era TAR, por
el contrario han aumentado las formas más leves de los HAND [6].
Más recientemente, la cohorte americana MACS ha señalado que la
prevalencia de HAND está aumentando. Así, las prevalencias en los período
2007-2008, 2009-2010, y 2011-2012, han sido del 25%, 25% y 31%,
respectivamente (p = 0,048 al comparar los dos últimos períodos) [40]. Al
analizar cada tipo de HAND, estos autores han observado un aumento de los
ANI a lo largo del tiempo (p = 0,016 al comparar los dos últimos períodos), no
así de los MND o HAD.
5.3 Factores de riesgo para el desarrollo del HAND
Factores relacionados con la infección por el VIH: La inmunodepresión severa
de larga evolución, con independencia del posterior control virológico, tiene
claros efectos negativos a nivel neurocognitivo [36, 41, 42]. En la cohorte
prospectiva CASCADE, las variables asociadas a un mayor riesgo de HAD
fueron una menor cifra de linfocitos CD4 (en especial <200 cel/ml, pero también
se observó con <350 cel/ml), la edad avanzada en el momento de la infección,
la duración de la infección por el VIH y la presencia de eventos sida [39]. En lo
que a la carga viral del VIH se refiere (plasma y/o LCR), no existe una clara
relación entre sus cifras y el desarrollo de un deterioro neurocognitivo [43].
Envejecimiento: Algunos datos epidemiológicos sugieren que la edad más
avanzada se asocia a una mayor prevalencia de HAND [6]. Esto puede ser
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debido a que el envejecimiento natural y la infección por el VIH pueden tener
efectos aditivos en la aparición de HAND [44]. No obstante, mientras que
algunos autores han observado que los pacientes >50 años tienen una mayor
prevalencia de HAND y de HAD que los pacientes <40 años [45], otros no han
encontrado diferencias [46].
Uso de sustancias de abuso: El uso de alcohol, cocaína y metanfetamina se ha
asociado a una mayor prevalencia de HAND. Esto puede deberse al efecto
tóxico directo de las drogas o a efectos indirectos como el estilo de vida que
conlleva desnutrición y un mayor riesgo de comorbilidades [6]. Por otro lado, el
consumo de estas sustancias aumenta los niveles de dopamina, lo que
favorecería la replicación del VIH en los monocitos y en los macrófagos del
SNC [47].
Coinfección por el virus de la hepatitis C (VHC): Los pacientes coinfectados
VIH/VHC tiene un mayor deterioro neurocognitivo [48, 49]. Este fenómenos es
independiente de su grado de disfunción hepática. El motivo podría ser que el
VHC puede infectar las células gliales y compartimentalizarse en el SNC [50].
Además, algunas de sus proteínas son neurotóxica [51]. Es importante tener en
cuenta que la mayoría de los pacientes VIH/VHC han sido usuarios de drogas
por vía parenteral.
Enfermedad vascular: No se conoce con certeza el papel de la enfermedad
vascular dado que el envejecimiento acelerado de los pacientes infectados por
el VIH podría explicar la alta prevalencia de HAND. Así, en el estudio SMART
(Strategies for Management of Antiretroviral Therapy), que incluyó pacientes
con una cifra de CD4 >350 cel/mL, el riesgo de desarrollar un HAND fue mayor
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en los pacientes con una enfermedad cardiovascular previa, con hipertensión
arterial o con hipercolesterolemia [52]. En este sentido, existen dos proteínas, la
apolipoproteína E y la lectina de unión a manosa, que podrían relacionar la
enfermedad vascular y el desarrollo de HAND [53]. Sin embargo, una vez más,
otros estudios desestiman el papel de la apolipoproteina E [54].
En el Algoritmo 1 se presenta un esquema sobre la detección y evaluación de
trastornos neurocognitivos en los pacientes con VIH.
5.4 Manifestaciones clínicas
La principal manifestación clínica del HAND es la afectación cognitiva. Esta
suele acompañarse de trastornos en la habilidad psicomotora, de depresión y
de movimientos anómalos, todo ello en concordancia con la afectación
subcortical y de las estructuras profundas de la sustancia gris [55]. A diferencia
de otros trastornos neurológicos (ej. Alzheimer) cuyo deterioro es progresivo,
en los HAND la sintomatología suele fluctuar a lo largo del tiempo,
Los principales defectos cognitivos afectan a la atención y a la memoria, así
como al funcionamiento ejecutivo y al procesamiento de la información [34, 56].
No obstante, en la mayoría de los casos los pacientes están asintomáticos. En
aquellos casos en los que el deterioro es mayor, los pacientes presentan
dificultad para la memoria, la lectura, la comprensión y el cálculo matemático.
En las fases más avanzadas de la enfermad tiene lugar la demencia [57].
Los pacientes con HAND también suelen presentar trastornos afectivos, que
suele ser una manifestación precoz del HAD [58], o motores (marcha inestable,
debilidad en las piernas).
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5.5. Diagnóstico
En el momento actual no existe ningún hallazgo de laboratorio ni ninguna
prueba de imagen que sea específico del HAND. Dado que el HAND puede
tener lugar en cualquier fase de la infección por el VIH [59], sería preciso
disponer de procedimientos que permitan su diagnóstico precoz en la visita
clínica. Sin embargo, debido a la prolongada duración que requiere la
evaluación de los distintos dominios cognitivos y a la necesaria especialización
para llevar a cabo las mismas, estas han sido sustituidas por otras pruebas de
detección que, a pesar de su utilidad en el cribado inicial, tienen importantes
limitaciones, en especial en las formas moderadas del HAND [6, 55, 60]. Dado
que muchas de estas pruebas no eran específicas para los pacientes con
infección por el VIH, se han desarrollado otras pruebas de despistaje
específicas para evaluar el HAND en estos pacientes. Algunas de ellas serían
el HIV Dementia Scale (HDS) [61] y The Internacional HIV Dementia Scale
(IHDS) [62] o el Brief Neurocognitive Screen (BNC) [41] o el Neu Screening [63].
Precisamente este último es el que parece adaptarse mejor a la población
española infectada con el VIH.
La última edición de la guía de la European AIDS Clinical Society [64]
recomienda realizar una evaluación de la posible existencia de HAND a
cualquier paciente con infección por el VIH, con independencia de la presencia
de signos y/o síntomas de HAND siempre que no presenten factores de
confusión como patología psiquiátrica severa, consumo de drogas
psicotrópicas, abuso de alcohol, secuelas de otras infecciones oportunistas o
enfermedades del SNC [64]. Se recomienda que este tipo de pruebas de
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despistaje se repitan cada 6-24 meses, en dependencia de los factores de
riesgo [59].
Junto a la historia clínica, la exploración física, y la realización de encuestas
dirigidas, se hace preciso descartar síndromes depresivos mayores, el abuso
de drogas, evaluar parámetros analíticos (vitamina B12, ácido fólico, hormonas
tiroideas, serología frente a la sífilis,…) y la realización de la punción lumbar.
Esta última prueba en principio estaría indicada en los pacientes con signos de
infección del SNC, con <200 linfocitos CD4 o con serología positiva para sífilis.
A lo largo del curso de la infección por el VIH pueden observarse algunas
alteraciones a nivel del líquido cefalorraquídeo (LCR) como son una leve
hiperproteinorraquia y/o una discreta pleocitosis (por lo general a expensas de
las células mononucleares) [65, 66]. Estas alteraciones se correlacionan con la
carga viral del VIH en LCR y suelen revertir con un adecuado TAR [66]. Dado
que estos hallazgos pueden estar presentes en pacientes neurológicamente
asintomáticos, no serían útiles para el diagnóstico de los HAND.
Del mismo modo, hasta la fecha, el estudio de los marcadores inmunológicos o
neuronales en el LCR tampoco ha demostrado su utilidad [6]. Sin embargo se
están haciendo importantes avances en este campo. Así la cohorte CHARTER,
que está analizando en LCR diversos marcadores con el fin de evaluar su
utilidad diagnóstica y pronóstica en el trastorno neurocognitivo [67], está
logrando importantes avances con el uso de los marcadores relacionados con
la activación monocítica y macrofágica. Estas células son importantes porque
en el cerebro, no sólo transportan el VIH, sino que además liberan citoquinas
lesivas para el sistema nervioso cuando están activadas. En relación con los
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monocitos, pero a nivel plasmático, los niveles de sCD14 han sido propuestos
como un marcador para monitorizar la progresión y la respuesta al tratamiento
en los pacientes con HAND [68]. Otro marcador presente en LCR sería la
llamada proteína del neurofilamento de cadena ligera, un marcador de daño del
SNC presente en algunas enfermedades neurodegenerativas como las
demencias [69].
En lo que a las pruebas de imagen se refiere, tampoco existen hallazgos
radiológicos patognomónicos de HAND. Frente a la tomografía axical
computerizada, la resonancia magnética (RM) es más sensible para observar
lesiones sugestivas de esta patología [6]. Así, en la RMN (secuencia T2), se
suele observar la presencia de lesiones simétricas periventriculares e
hiperintensas a nivel de la sustancia blanca. Por su parte, en los pacientes con
HAD se observa atrofia cerebral, en especial de los ganglios de la base y de la
sustancia blanca frontal [56]. Otras técnicas con interesantes aplicaciones en el
estudio del HAND son la tomografía computarizada de emisión monofotónica
[53] o la tomografía por emisión de positrones (PET) [56, 70], si bien su limitada
disponibilidad y su elevado coste dificultan su uso.
5.6 Diagnóstico diferencial
En los pacientes con infección por el VIH pueden estar presentes muchos
signos/síntomas presentes en otras infecciones por lo que es obligado
descartar todas las patologías asociadas o no con la infección por el VIH, y que
pueden producir un deterioro neurocognitivo en pacientes seronegativos [71]:
• Infecciones del SNC: Toxoplasmosis, tuberculosis, leucoencefalopatía
multifocal progresiva, meningitis criptocócica, neurosífilis,…
• Tumores del SNC: Neoplasias primarias, linfomas, metástasis.
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• Enfermedades psiquiátricas y patologías adictivas: depresión, ansiedad,
esquizofrenia, consumo de alcohol o sustancias de abuso,…
• Demencias: Alzheimer, demencia vascular, Parkinson con demencia,...
• Consumo de fármacos: Antihistamínicos, hipnóticos,…
• Trastornos endocrinológicos y deficiencias nutricionales: Hipotiroidismo,
insuficiencia adrenal, déficit vitamina B12,…
• Otras: Hepatopatías graves (alcohol, virus de la hepatitis B y/o C),
hematoma subdural, hidrocefalia normotensiva,…
Por su importancia, es importante señalar, que a diferencia del Alzheimer
(demencia cortical) que cursa con afasias, agnosias y apraxias, los pacientes
con HAD cursan con una demencia clásicamente subcortical que incluye una
pérdida severa de la memoria, una evidente alteración motriz y un
funcionamiento ejecutivo alterado. Sin embargo, las fases más avanzadas de la
HAD pueden cursar con síntomas propios de la demencia cortical [71].
5.7 Papel del TAR en el SNC
[72]A pesar de que la base del tratamiento del HAND es el TAR, su empleo ha
disminuido la prevalencia de déficits neurocognitivos severos (ej. demencia
asociada al VIH), pero no los déficit cognitivos globales, incluso en los
pacientes con carga viral suprimida [36, 38, 41, 73].
En este sentido el inicio precoz del TAR [38], antes de que progrese la infección
y se produzca un mayor deterioro inmunológico, podría tener un efecto
beneficioso dado que el nadir de CD4 es un importante predictor del deterioro
neurocognitivo [36, 42, 74, 75]. Así, los pacientes con un nadir de CD4 <50 cel/mL
tienen un mayor deterioro neurológico (57,4%), y este riesgo disminuye
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conforme aumenta la cifra de CD4 siendo el menor porcentaje aquel con un
nadir de CD4 >350 cel/mL (45,3%). Todo ello apoyaría las recomendaciones
que sugieren el inicio precoz del TAR, y la no interrupción del mismo, como una
medida de prevención frente al deterioro neurocognitivo [38, 76, 77]. Por otro lado,
el TAR parece detener los procesos neurodegenerativos causados por el VIH.
Una de las evidencias sería el descenso significativo de la proteína de
neurofilamento de cadena ligera en el LCR [78]. A pesar de todo, se desconoce
si el TAR puede revertir el daño neurológico ya presente en el momento de
instaurar el mismo [79, 80], incluso en los pacientes con un buen control
inmunológico [41]. No está claro si esto se debe a la irreversibilidad del daño
neurológico, a la escasa penetración de los fármacos antiretrovirales (FAR) en
el SNC, o a la escasa adherencia al TAR como consecuencia del deterioro
neurológico.
Dado que el SNC pudiera ser un importante reservorio para el VIH incluso en
los pacientes con carga viral plasmática suprimida [72], se hace imprescindible
lograr un adecuado control del VIH en LCR. Sin embrago, la eficacia de los
diferentes FAR no es la misma ya que su paso al SNC (o a optros órganos o
sistemas) depende de múltiples factores (peso molecular, liposolubilidad, unión
a proteínas plasmáticas,…) [81, 82]. Por este motivo se estableció una
clasificación, la CPE, que puntuaba la efectividad de la penetración y la
potencial eficacia de los diferentes FAR en el SNC [83, 84] (Tabla 2). En esta
clasificación, a mayor puntuación, mejor penetración del en el SNC. Aunque
existen algunos datos contradictorios [30, 85], varios estudios han demostrado
una mejoría de los parámetros neuropsicológicos en aquellos pacientes con
una mejor puntuación en le CPE [29, 79, 86, 87].
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Un reciente estudio ha sugerido que el uso del cociente inhibitorio [88], que es la
relación entre la concentración de un fármaco en el plasma y la susceptibilidad
viral para un fármaco, podría ser útil una herramienta útil para evaluar el grado
de penetración de los FAR SNC [89], por lo que podría discriminar mejor la
eficacia de cada FAR en SNC. En este caso, los autores midieron las
concentraciones de los diferentes FAR en LCR (espectrofotométría de masas)
y los cocientes inhibitorios, y lo relacionaron con la carga viral del VIH en LCR.
Los autores observaron que las variables asociadas de un modo independiente
con un mejor control virológico del VIH en LCR eran, además de un elevado
nadir de CD4 (p = 0,01) y la supresión de la carga viral plasmática (<50
cop/mL) (p <0,001), un cociente inhibitorio en LCR >1 (p = 0,01), por lo que
éste podría usarse para compara la exposición de los diferentes FAR en SNC
[89]. El FAR que logró un mayor cociente inhibitorio fue darunavir (dos veces al
día >una vez al día), y el que menor atazanavir sin potenciar [89].
Por último, si bien hasta la fecha se desconoce si el inicio precoz del TAR
durante la fase aguda de la infección tiene un efecto protector en el SNC. En
aquellos casos en los que se ha podido estudiar el metabolismo cerebral in vivo
mediante espectroscopia por resonancia magnética (ERM) [90], el TAR no logró
reducir los metabolitos inflamatorios. Estos hallazgos son similares a los
observados en los pacientes que iniciaron el TAR en la fase crónica de la
enfermedad y en donde, a pesar de disponer de un TAR eficaz y haber logrado
un buen control virológico de forma duradera, persiste la activación inmune a
nivel del LCR, la inflamación cerebral y la activación de las células de la
microglia [21, 91, 92]. En este sentido el grado de inflamación a nivel de SNC
podría ser un indicador de la actividad del reservorio del VIH a nivel del SNC
[15].
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5.8 Deterioro neurológico en los pacientes con control virológico
A pesar de que el TAR tiene un efecto protector a nivel del SNC debido a la
menor replicación del VIH, a la menor activación inmune y a la menor
inflamación del SNC, los pacientes con un buen control virológico pueden
presentar clínica neurológica como demencia, cefalea, ataxia, trastornos
sensitivos,… Esto parece deberse a “fenómenos de escape viral del SNC” [93, 94]
y se describe en el 5-23% de los pacientes con una carga viral plasmática
suprimida [94-96]. Por lo general estos pacientes tienen cargas virales
detectables en LCR (>50 cop/ml), a pesar de tener una carga viral indetectable
en sangre periférica (<50 cop/ml) [93-96]. En la mayoría de los casos se han
detectado mutaciones en los virus del SNC, lo que sugeriría una
compartimentalización del SNC. En los pacientes con fenómenos de escape
viral, el LCR presenta pleocitosis o un aumento de las proteínas [15]. Dado que
este síndrome es diferente del que podemos encontramos ante un paciente sin
TAR, algunos autores han acuñado el nombre de “síndromes sintomáticos de
escape del SNC” [15]. Otro síndrome bien distinto sería el “asintomático de
escape del SNC” en el cual se observan alteraciones en el LCR a pesar de que
los pacientes están asintomáticos [96]. Se desconoce cuál es su implicación
clínica.
Otro mecanismo que apoyaría el deterioro neurocognitivo en los pacientes con
carga viral suprimida es la mayor presencia de ADN viral del VIH en plasma [97],
cuyos niveles son significativamente más elevados en los pacientes de mayor
edad con trastornos neurocognitivos.
En los pacientes con HAND, la elección del TAR estará condicionada por su
perfil de resistencias, sus comorbilidades e interacciones. Una consideración
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adicional sería optimizar el TAR a la clasificación del CPE [83, 84]. El manejo de
los pacientes con un buen control virológico en plasma pero con fenómenos de
escape del SNC, es más complejo. Por un lado, si el paciente está
asintomático, no sería preciso hacer cambios en el TAR dado que esta
situación no predice futuros trastornos neurológicos. Por el contrario, si existe
un deterioro neurológico, se podría valorar cambia el TAR empleado por otro
con una mayor puntuación en le CPE [59].
Por otro lado existe un amplio debate sobre si el TAR puede tener un efecto
neurotóxico directo y así contribuir al HAND. En este sentido un estudio de
cohortes observó un claro beneficio a nivel neuropsicológico tras la supresión
del TAR [98]. Diferentes estudios basados en estudios in vitro han propuesto el
potencial efecto neurotóxico de algunos de los TAR [22, 98]. Sin embargo, se
desconocen los mecanismos fisiopatológicos. Sin lugar a dudas el FAR con
más afectos neurológicos es efavirenz. Este fármaco produce una amplia gama
de trastornos neurológicos que incluyen insomnio, pesadillas (sueños vividos),
inestabilidad, irritabilidad,… Aunque en la mayoría de los casos estas
manifestaciones tienen lugar en las primeras semanas de tratamiento, éstas
pueden persistir, siendo incluso preciso interrumpir su uso [99]. Otro efecto
descrito con esta fármaco, a más largo plazo, es la aparición de trastornos
neurocognitivos [100]. De hecho, en un estudio en el que se interrumpía el TAR,
aquellos que estaban en tratamiento con EFV eran los que lograban una mejor
recuperación neuropsicológica [98]. Sin embargo, en uno de los estudios antes
mencionados [99], los autores no observan un mayor deterioro neurocognitivo en
aquellos pacientes que antes del inicio del tratamiento tenían pruebas
neuropsicológicas normales, por lo que sugieren que con efavirenz no existe
una neurotoxicidad acumulada. A pesar de todo un mensaje debe quedar claro,
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el beneficio del TAR en el SNC supera el riesgo de cualquier efecto neurotóxico
por lo que si éste aparece, se debe cambiar el tratamiento por otro FAR para
garantizar el éxito terapéutico.
En el Algoritmo 2 se presenta un esquema sobre el tratamiento y seguimiento
de los trastornos neurocognitivos en pacientes infectados por el VIH.
5.9 Otras intervenciones no relacionadas con la infección por el VIH
Se trata de intervenciones que pueden ser de utilidad en la prevención de los
trastornos cognitivos y en el caso de que estos estén presentes, en su menor
progresión [6]. Su actuación incidiría sobre las comorbilidades, el estilo de vida y
la rehabilitación cognitiva. En lo que a las comorbilidades se refiere, los
pacientes VIH con hipertensión arterial, diabetes mellitus o dislipemia, a través
de diferentes mecanismos, tienen un mayor riesgo de sufrir alteraciones
neurocognitivas [52, 101]. Lo mismo sucede con la hepatopatía crónica por el
virus de la hepatitis C [48, 49]. En lo que a los estilos de vida se refiere, se hace
preciso llevar a cabo, entre otras medidas, una dieta equilibrada, un actividad
física regular, y la supresión de hábitos nocivos (tabaco, alcohol,…) [6]. Por
último, algunos trabajos señalan que las técnicas de entrenamiento cognitivo
tienen efectos positivos a nivel neurocognitivo [6].
En aquellos pacientes en los que el TAR no es capaz de prevenir la aparición o
la evolución del HAND, se ha valorado el uso de moléculas con efecto
neuroprotector in vitro (minociclina, selegilina memantina,…) [102], pero los
resultados no permiten avalar su uso en la práctica clínica [103].
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5.10 Pronóstico
En un estudio longitudinal de la cohorte CHARTER [104], los autores observaron
que en la mayoría de los casos los pacientes no experimentaban cambios
neurocognitivos, y que frente a ellos, en algunos empeoraba (22,7%) y en otros
mejoraba (16,5%) su estado neurcognitivo. En este estudio, su modelo
multivariable describe que los pacientes de etnia hispana (riesgo relativo [RR]
2,6), la presencia de algunas comorbilidades que pudieran actuar como
factores de confusión (hepatitis C, aumento de la edad, hiperlipidemia
relacionada con el TAR, hipertensión arterial, y posiblemente la enfermedad de
Alzheimer) (RR 2,12); no recibir TAR (RR 1,94); una albúmina sérica baja (RR
1,58), un hematocrito bajo (RR 1,03), el consumo de metanfetamina (RR 1,87),
o la presencia de depresión (RR 1,02) se asociaba un mayor deterioro
neurocognitivo. Por el contrario, la mejoría neurocognitiva se asoció un mayor
cociente intelectual premórbido (RR 1,02), los niveles bajos de proteínas (RR
1,85), los niveles bajo de la AST hepática (RR 1,01), y con la ausencia de
depresión (RR 2,09) [104].
En la cohorte MACS [40], el 70% de los pacientes con HAND permanecía en
una situación estable a lo largo del período de tiempo estudiado, un 15%
progresaba en su deterioro, y un 15% mejoraba. Esta situación se puede decir
que se mantiene estable a lo largo del período 2007/2008 – 2011/2012. En este
estudio, la única variable asociada con un mayor riesgo de empeoramiento del
HAND fue la hipercolesterolemia (OR 2,8; p =0,01). No se observó un mayor
riesgo asociado a la edad, la duración de la infección por VIH, la cifra de CD4,
el tipo de TAR, la diabetes o la coinfección por el VHC.
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En los pacientes con mayor deterioro neurológico el pronóstico es desfavorable
dado que se asocia con un mayor riesgo de muerte [105, 106]. A ello puede
contribuir su peor adherencia al tratamiento [107], y sus mayores tasas de
fracaso virológico [108]. Sin lugar a dudas el mejor conocimiento de esta
problemática ayudará a mejorar su morbi-mortalidad.
RESUMEN
• A pesar del TAR, los HAND siguen siendo frecuentes en los pacientes con
infección por el VIH.
• El diagnóstico es clínico, lo que exige un alto índice de sospecha y excluir
otros trastornos del SNC.
• Ante todo paciente con signos de deterioro neurocognitivo se le debe
realizar una evaluación minuciosa que incluye la valoración de los distintos
factores de riesgo.
• Las comorbilidades (diabetes, hipertensión, coinfección por el virus de la
hepatitis C,…) también contribuyen al deterioro neurocognitivo.
• Ninguna prueba analítica ni de imagen es patognomónica de HAND.
• La base del tratamiento del HAND es el TAR.
• La demencia asociada a la infección por el VIH rara vez se presenta en los
pacientes en TAR efectiva.
• El inicio precoz del TAR (>350 células) puede estar asociado con una
mayor protección del SNC.
• En los pacientes en TAR en los que se diagnostique un HAND, si presentan
una viremia plasmática elevada, en primer lugar se debe adecuar su TAR
para lograr un buen control virológico (adherencia, resistencias,…).
• En los pacientes en TAR en los que se diagnostique un HAND y que
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presentan un buen control virológico plasmático, ante la presencia de una
carga viral detectable en LCR, se debería intentar cambiar la pauta de TAR
a una con una mayor CPE.
• Dado que algunos de los resultados del CPE son controvertidos, se están
estudiando otras opciones que discriminen mejor la penetración de los FAR
en SNC (ej. cociente inhibitorio).
• Ni el TAR (con independencia de su penetración en el LCR) ni otras
terapias coadyuvantes serían capaces de revertir el daño neurocognitivo
una que este ha tenido lugar.
• En los casos en los que se sospeche una neurotoxicidad relacionada con
FAR, la interrupción del TAR nunca es una opción terapéutica.
• A pesar de que el TAR tiene un efecto protector a nivel del SNC, los
pacientes con un buen control virológico pueden presentar clínica
neurológica. Esto podría deberse a “fenómenos de escape viral del SNC”.
Otro causa podría ser la mayor presencia de ADN viral del VIH en plasma.
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5. POLINEUROPATIAS PERIFERICAS ASOCIADA AL VIH
Al igual que con la demencia asociada a la infección por el VIH, el TAR ha
traído consigo una disminución en la incidencia de neuropatías asociadas con
el VIH [109]. Sin embargo otros síndromes, como la debilidad neuromuscular
asociada al VIH han aumentado [110]. Es importante tener en cuneta que
algunos de estos cuadros clínicos pueden tener lugar en el contexto de la
serconversión del VIH [111-113].
Las neuropatías periféricas asociadas con el VIH engloban distintos tipos de
neuropatías [114, 115]. De todas ellas, la más frecuentes es la polineuropatía
distal simétrica (PNDS). A continuación revisaremos algunas de ellas.
a. Polineuropatía sensitiva axonal distal simétrica
Según la literatura, la prevalencia de la PNDS varía del 13-38% [116-119]. Esta
variabilidad guarda relación, entre otros factores, con el grado de
inmunodepresión y con los FAR empleados. Su prevalencia ha disminuido
en los últimos años ya que dos de los FAR más comúnmente implicados en
esta problemática, didanosina y estavudina [118], ya no forman parte de los
TAR de elección. Entre sus factores de riesgo destacan la inmunodepresión
severa [39] [116, 118], y se sospecha que la coinfección por el VHC [120]. Otro
factores de riesgo serían el envejecimiento, la diabetes, la desnutrición y la
insuficiencia renal crónica [114, 115, 121]. Su patogenia no es del todo conocida
pero parece estar más relacionada con la acción tóxica de determinadas
proteínas del VIH (gp 120) y/o de las citoquinas liberadas que por una acción
directa del propio VIH [114, 115].
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Entre sus manifestaciones clínicas destaca el dolor bilateral y simétrico que
por lo general afecta a las extremidades inferiores, siendo infrecuente la
afectación de las extremidades superiores [114]. El cuadro clínico puede
empeorar con el reposo y no se acompaña de debilidad muscular. El dolor
neuropático suele ser la primera manifestación de este cuadro clínico [122].
En la exploración destaca la perdida de todos los tipos de sensibilidades
(vibratoria, nociceptiva, térmica…) y la ausencia de reflejos profundos en los
tobillos y en las formas más graves en las rodillas [117]. Estos pacientes no
presentan atrofia muscular.
El diagnóstico se basa en el cuadro clínico y en la exploración física. Los
estudios neurofisiológicos pueden ser de ayuda. En estos pacientes se
deben excluir otras potenciales causas de PNDS como la infección por el
VHC, sífilis, déficits de vitamina B12 y/o ácido fólico, diabetes, patología
tiroidea, proteinograma…
En cuanto al manejo terapéutico, en aquellos pacientes en TAR con FAR
potencialmente neurotóxicos (estavudina, didanosina) se debe proceder a su
sustitución siempre que sea posible. En aquellos casos en los que éstos
FAR se retiran, los pacientes pueden experimentan un empeoramiento del
cuadro clínico durante las primeras semanas (fenómenos de rebote) tras lo
cual comienza una mejoría progresiva y una resolución de la sintomatología
en unos meses [123, 124]. Dado que en este cuadro clínico está implicado el
metabolismo mitocondrial, se pensó que el uso de L-carnitina podría tener un
papel beneficioso pero su empleo en un ensayo clínico no observó ninguna
mejoría [125]. Para el manejo de algunos de sus síntomas, y a diferencia de lo
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que sucede en los pacientes no infectados con el VIH, los ensayos clínicos
no han demostrado la utilidad de algunos anticonvulsionantes como la
pregabalina [126], de la lamotrigina [127] o de antidepresivos como la
amitriptilina [128].
b. Polirradiculoneuropatía desmielinizante
Sus dos principales síndromes son el de Guillain-Barré (agudo) y la
poliradiculopatía inflamatoria desmielinizante crónica, pero ambos son
infrecuentes en los pacientes con infección por el VIH. Ambos síndromes
tiene una base inmunológica. Las manifestaciones clínicas son similares a
las de los pacientes no infectados con el VIH (debilidad muscular simétrica
ascendente con arreflexia). El diagnóstico se suele realizar por la clínica y la
realización de una punción lumbar (disociación albúmino/citológica), y se
confirma con estudios neurofisiológicos. En los casos atípicos, podría llegar
a ser necesaria la realización de una biopsia (del músculo y del nervio). El
tratamiento consiste en la terapia con inmunoglobulinas, y si no responde
plasmaféresis, así como la administración de un TAR con FAR no
neurotóxicos [114, 115, 129].
c. Mononeuropatías
Se trata de una manifestación infrecuente que puede afectar a nervios
craneales o periféricos [113, 130]. La manifestación clínica depende del nervio
afectado. Entre sus causas se encuentran procesos infecciosos como el
propio VIH o el virus varicela zoster [112].
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d. Mononeuritis múltiple
Este cuadro clínico que puede ocurrir en cualquier fase de la infección. En su
patogenia están implicados procesos vasculíticos e inmunológicos. Suele
cursar como una polineuropatía asimétrica dolorosa. En los estados más
avanzados de la inmunodepresión se asocia con infecciones por
citomegalovirus [131], aunque otros virus como el virus de la hepatitis C o el
virus varicela zoster también han sido implicados [132].
e. Disfunción autonómica
La mayoría de las descripciones corresponden a la era previa al TAR. Las
manifestaciones clínicas son similares a las de los pacientes no infectados
por el VIH e incluyen hipotensión ortostática, síncope/presíncope, arritmias
cardiacas, diarrea, importancia y trastornos en la sudoración [133]. Este
síndrome se ha atribuido al propio VIH o a algunos fármacos (ej.
pentamidina) [134].
f. Polirradiculopatía lumbo-sacra.
Se trata de una afectación rápidamente progresiva (síndrome de cauda
equina) que afecta a los pacientes severamente inmunodeprimidos [135].
Cursa con debilidad y entumecimiento de las extremidades inferiores. Las
manifestaciones pueden ser asimétricas. En pocos días puede progresar a
una paraparesia fláccida o paraplejia [136]. Este proceso suele ser
secundario, en la mayoría de los casos, a la infección por citomegalovirus
[135, 136]. Otros agentes implicados son los virus herpes simple y Treponema
pallidum [137, 138].
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g. Debilidad muscular asociada con la infección por el VIH
Se trata de una debilidad muscular ascendente que cursa con fallo
respiratorio, que se asemeja al síndrome de Guillain-Barré, y que ha sido
relacionado con el uso de estavudina [110, 139]. Los síntomas se relacionan
con niveles séricos elevados de lactato, e incluyen fatiga, pérdida de peso,
dolor abdominal, náuseas/vómitos y disnea.
RESUMEN
• La PNDS es la neuropatía más frecuente en la infección por el VIH.
• El síntoma clave de la PNDS es el dolor bilateral y simétrico que afecta
predominantemente a las extremidades inferiores. La sintomatología se
agrava con el reposo.
• La PNDS cursa con una disminución de los reflejos pero por lo general no
presentan atrofia muscular.
• El diagnóstico de la PNDS requiere de un estudio neurofisiológico
(electroneurograma).
• El TAR mejora la PNDS.
• La polirradiculopatía lumbo-sacra es un trastorno rápidamente progresivo
que afecta a los pacientes severamente inmunodeprimidos.
• En las primeras fases la polirradiculopatía lumbo-sacra cursa con debilidad
y entumecimiento de las extremidades inferiores pudiendo progresar en
pocos días a una paraparesia fláccida o paraplejia.
• La mayoría de los casos de polirradiculopatía lumbo-sacra suele ser
secundario a una infección por citomegalovirus.
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8. MATERIAL SUPLEMENTARIO Tabla 1. Categorías clínicas los trastornos neurocognitivos asociados con la infección por el
VIH (HAND) [6, 34].
Deterioro neurocognitivo
asintomático (ANI) • Alteración ≥2 dominios neurocognitivos* con ≥1 DE
debajo de la media§.
• La alteración cognitiva no interfiere con las actividades
de la vida diaria, incluidas en el trabajo, tareas del hogar
y actividades sociales evaluadas a través del propio
sujeto o de medidas objetivas estandarizadas.
• El deterioro cognitivo está presente desde hace al menos
un mes.
• No cumple criterios para diagnosticar demencia o delirio
asociados al VIH.
• No se evidencia otra causa preexistente para la
alteración, incluida enfermedad neurológica previa,
trastorno psiquiátrico o abuso de consumo de sustancias
tóxicas.
Deterioro neurocognitivo leve
(MND) • Similar a ANI, pero con leve-moderada interferencia con
las actividades de la vida diaria: incluidas en el trabajo,
tareas del hogar y actividades sociales evaluadas a
través del propio sujeto o de medidas objetivas
estandarizadas.
• El empeoramiento está presente desde hace al menos
un mes.
• No cumple criterios para diagnosticar demencia o delirio
asociados al VIH.
• No se evidencia otra causa preexistente para la
alteración, incluida enfermedad neurológica previa,
trastorno psiquiátrico o abuso de consumo de sustancias
tóxicas.
Demencia asociada a la infección
por el VIH (HAD) • Existe un marcado empeoramiento adquirido en el
funcionamiento cognitivo con alteración en ≥ 2 dominios
neurocognitivos* con ≥2 SD debajo de la media§.
• Marcada interferencia con las actividades de la vida
diaria incluidas en el trabajo, tareas del hogar y
actividades sociales evaluadas a través del propio sujeto
o de medidas objetivas estandarizadas.
• El empeoramiento cognitivo está presente desde hace al
menos un mes.
• No cumple criterios para diagnosticar delirio.
• No existe otra causa que lo justifique.
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* Dominios: atención/memoria de trabajo, velocidad del procesamiento de la información,
memoria verbal, aprendizaje, fluencia verbal, funciones ejecutivas y función motora.
§ Puntuaciones estandarizadas y ajustadas por edad, sexo y nivel de educación, de acuerdo a
la existencia de datos normativos.
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Tabla 2. Clasificación que puntúa la efectividad de la penetración de los
diferentes FAR en el SNC (CSF penetration-effectiveness [CPE]) [83, 84].
Fármaco
antiretroviral
4 3 2 1
Análogo
nucleósido
Zidovudina Abacavir
Emtricitabina
Didanosina
Lamivudina
Estavudina
Tenofovir
Zalcitabina
Análogo no
nucleósido
Nevirapina Delaverdina
Efavirenz
Etravirina
Inhibidor de la
proteasa
Indinavir/ritonavir Darunavir/ritonavir
Fosamprenavir/ritonavir
Indinavir
Lopinavir/ritonavir
Atazanavir
Atazanavir/ritonavir
Fosamprenavir
Nelfinavir
Ritonavir
Saquinavir
Saquinavir/ritonavir
Tipranavir/ritonavir
Inhibidor de la
fusión/entrada
Maraviroc Enfuvirtide
Inhibidor de la
integrasa
Raltegravir
Nota: Una mayor puntuación refleja una mayor penetración o efectividad en sistema nervioso
central. La puntuación se determina sumando las puntuaciones individuales de cada uno de los
fármacos. Por ejemplo: Abacavir + Lamivudina + Nevirapina sería de 9 puntos (3 + 2 + 4).