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ImunoTFUna terapia complementaria que ayuda a regular el sistema inmunitarioVersión 7.0

Índice

1. INTRODUCCIÓN ................................................................................... 4

2. SARS-CoV-2 Y COVID-19 .................................................................. 52.1 EL SARS-CoV-2 .......................................................................... 52.2 Infección de las células humanas por SARS-

CoV-2 .............................................................................................. 62.3 Características clínicas de la infección por

SARS-CoV-2 ................................................................................ 62.3.1 Transmisión .............................................................................. 62.3.2 Incubación del virus y período de contagio ... 62.3.3 Síntomas ..................................................................................... 72.3.4 Grupos de riesgo .................................................................. 72.4 Fases de la enfermedad por COID-19 ........................... 72.4.1 Etapa I: Leve (infección temprana, fase de virmia) ....

............................................................................................................ 82.4.2 Etapa II: Moderada (Afectación pulmonar con o sin

hipoxia: fase de neumonía ................................................... 8 2.4.3 Etapa III: Grave (Hiperinflamación sistémica, etapa

grave o de recuperación) ..................................................... 82.5 Respuesta inmune humoral y celular a la infección

por SARS-CoV-2 ....................................................................... 82.6 Complicaciones asociadas con la infección por

SARS-CoV-2 .............................................................................. 132.6.1 Hiperinflamación debida a una hiperreacción del

sistema inmunitario (tormenta de citocinas) ........... 132.6.2 Desregulación Inmune .......................................................... 142.6.3 Perfil de anticuerpos ............................................................. 142.6.4 Consecuencias hematológicas ........................................ 142.6.5. Endotelitis ................................................................................... 14

3. IMUNO TF® .............................................................................................. 153.1 Estructura de los Factores de Transferencia........... 153.2 Mecanismo de actuación de los extractos orales

de FT .............................................................................................. 173.3 Absorción ................................................................................... 193.4 Posibles usos ............................................................................ 193.5 Posología .................................................................................... 21

3.6 Frecuencia de administración (suplementación por vía oral) ............................................................................... 21

3.7. Precauciones durante su uso .......................................... 22

4. MIODESIN® ............................................................................................ 244.1. Ingredientes activos de Miodesin® ............................. 244.2. Mecanismo de actuación de Miodesin®.................... 244.3. Absorción .................................................................................. 254.4. Posibles usos ........................................................................... 254.5. Posología ................................................................................... 254.6. Frecuencia de administración (suplementación por vía orial) ....................................... 25

5. LA IMUNOFÓRMULA ........................................................................ 265.1 Mecanismo de actuación de la ImunoFórmula ..... 275.1.1 Rregulación del sistema inmunitario ............................ 275.1.2 Apoyo para impedir la entrada del virus en las células ......................................................................................... 305.1.3 Coadyuvante en la disminución de la replicación

viral ................................................................................................ 305.1.4 Coadyuvante en el control de la hiperinflamación .....

......................................................................................................... 305.1.5 Coadyuvante en la reducción del estrés oxidativo ....

.......................................................................................................... 335.1.6 Posible efecto antitrombótico ......................................... 345.1.7 Posible protección de la barrera endotelial ........... 34

6. LA IMUNOFÓRMULA EN LA PRÁCTICA CLÍNICA ............ 366.1 Informe de casos ................................................................... 366.1.1 Caso 1 ........................................................................................... 366.1.2 Caso 2 ........................................................................................... 366.1.3 Caso 3 ........................................................................................... 376.1.4 Caso 4 ........................................................................................... 376.2 Estudios en curso sobre la ImunoFórmula ............... 386.3 Publicaciones con la ImunoFórmula .......................... 38

7. GLOSARIO .............................................................................................. 39

8. PERFIL DE SEGURIDAD DE LOS COMPONENTES DE LA IMUNOFÓRMULA .............................................................................. 42

9. REFERENCiAS ...................................................................................... 45

4

Versión 7.0ImunoFórmula | Introducción

1. INTRODUCCIÓN

La nueva enfermedad por coronavirus (COVID-19), causada por el coronavirus tipo 2 responsable del Síndrome Respiratorio Agudo Grave (SARS-CoV-2) fue inicialmente identificada en Wuhan (China) transmitiéndose después al resto del mundo. El número de personas infectadas crece exponen-cialmente debido a la alta capacidad de transmis-ión del virus. El COVID-19 tiene dos predecesores principales: El Síndrome Respiratorio Agudo Grave (SARS) en el año 2002 y el Síndrome Respiratorio de Oriente Medio (MERS) en el año 2012.1

La comunidad científica está realizando esfuer-zos considerables a nivel mundial para identificar los mecanismos de actuación del SARS-CoV-2, entender la predisposición de los casos graves y para encontrar posibles opciones de tratamiento. El foco de la investigación sobre agentes terapéu-ticos son los fármacos antivirales, vacunas y otros agentes coadyuvantes con capacidad para aliviar los síntomas o favorecer el proceso de curación. En relación con este último objetivo, los científicos han centrado su interés en una larga lista de nutri-entes esenciales, extractos herbales, fitoquímicos y otros nutracéuticos que puedan o bien ayudar a prevenir la entrada del virus en las células o redu-cir su tasa de replicación.2,3 El uso de nutracéuticos puede considerarse, asimismo, en el contexto de la profilaxis, lo cual presenta un especial interés para los subgrupos poblacionales de alto riesgo o de alta exposición, tales como mayores y el personal sani-tario, respectivamente.

La utilización de nutracéuticos para la profilaxis se dirige normalmente a la mejora del sistema in-munitario, lo que resulta importante frente a en-fermedades infecciosas, en general, y frente al SARS-CoV-2, en particular. Se cree que la bajada de defensas es, al menos, parcialmente responsable del incremento de la morbilidad y de la mortalidad derivadas de agentes infecciosos, incluyendo el SARS-CoV-2, especialmente en personas de edad avanzada.4 Los suplementos dietéticos con nutri-entes específicos capaces de mejorar las defensas inmunitarias han ido adquiriendo una mayor impor-tancia en la actualidad al quedar demostrado que el patrón nutricional puede influir en la inmunidad del paciente. 5

Sobre la base de un extenso estudio acerca de las vías de infección del SARS-CoV-2 y de los parámet-ros involucrados en las diferentes fases de la enfer-medad, un equipo de investigación multidisciplinar de Fagron ha identificado una serie de agentes que podrían desempeñar un papel importante en la pre-vención y/o como tratamiento coadyuvante a los utilizados para aliviar la sintomatología asociada al COVID-19 (regulación del sistema inmunitario). Este conjunto es una combinación de nutracéuticos e ingredientes farmacológicos cuidadosamente escogidos. El tratamiento puede adaptarse a las necesidades de los pacientes o administrarse con-juntamente en una única formulación. En este doc-umento, dicha formulación completa se designará bajo la denominación de “ImunoFórmula".

La ImunoFórmula ha sido diseñada como coadyu-vante en:

• La regulación del sistema inmunitario • La prevención de la entrada del virus en las células • La disminución de la tasa de replicación del virus

• El control de la hiperinflamación • La reducción del estrés oxidativo • La posible protección de la barrera endotelial

5

Versión 7.0Versión 7.0 ImunoFórmula | SARS-CoV-2 y COVID-19

2. SARS-CoV-2 Y COVID-19

2.1 El SARS-CoV-2

El SARS-CoV-2 pertenece a la familia de virus de-nominada coronavirus.

Los coronavirus (Figura 1) (orden Nidovirales, fa-milia Coronaviridae, y subfamilia Orthocorona-viri-nae) son unos virus esféricos (con un diámetro de aproximadamente 125 nm), no segmentados y en-capsulados con proyecciones en forma de palo de golf en la superficie externa de la envoltura que les otorgan la apariencia de una corona o “corona so-lar” (de ahí su denominación utilizando la palabra corona de origen latino).6 Son virus con una cadena simple de ARN que normalmente se transmiten en-tre animales, incluyendo camellos, gatos de algalia y murciélagos – pero pueden transmitirse a otros animales y, en consecuencia, a los humanos, como enfermedades zoonóticas.

Sobre la base de criterios genéticos y antigenéticos, los coronavirus se han dividido en cuatro géneros: alfacoronavirus (α-CoV), betacoronavirus (β-CoV), gamma- coronavirus (γ-CoV), y deltacoronavirus (δ-CoV). El género betacoronavirus incluye el MERS-CoV (virus responsable del Síndrome Respiratorio de Oriente Medio), SARS-CoV (virus responsable del Síndrome Respiratorio Agudo Grave) y el SARS-CoV-2 (virus responsable del Síndrome Respiratorio Agudo Grave 2).

El SARS-CoV-2 es un virus esférico (0.06 – 0.2 µm de diámetro) que, normalmente, contiene cuatro proteínas: la glicoproteína de espícula (S, que otor-ga al virus su apariencia de corona), la glicoproteína de envoltura (E), la glicoproteína de membrana (M) y la proteína nucleocápside (N) (Figura 2). La proteí-na nucleocápside conforma la principal estructura del virus (fosfoproteína básica; 50-60 kDa), que se encuentra en el interior de la partícula viral y pro-tege la secuencia genómica única de ARN del virus (29.903 bases); se une al ARN en una estructura he-licoidal.6,8

Figure 1. Electron microscopy of coronaviruses7 .

RNA genome

Envelope protein (E)

Nucleocapsid protein (N)

Membrane glycoprotein (M)

Spike glycoprotein (S)

Figure 2. Schematic representation of coronavirus virion.

2.2 Infección de las células humanas por SARS-CoV-2

El proceso de infección humana comienza cuando el virus penetra en una célula huésped. La proteína S es la estructura responsable de la unión del virus a los receptores de dicha célula. Hasta la fecha, el receptor de entrada celular del SARS-CoV-2 mejor conocido es la enzima convertidora de angiotensi-na-2 (ACE2) que utiliza la proteasa transmembra-na de serina 2 (TMPRSS2) para la activación de la proteína S (Figura 3). 9,10 Esto da como resultado, a su vez, la fusión de la membrana del virus con la de la célula huésped a través de endosomas, liberán-dose el ARN del SARS-CoV-2 al citoplasma de la célula huésped. En el interior de la célula humana, la replicación se lleva a cabo por la ARN polime-rasa dependiente de ARN (RdRP) produciéndose nuevos viriones que son liberados al exterior de la célula huésped mediante exocitosis, intensifican-do el proceso.9,11,12

Las células respiratorias epiteliales, situadas en el

tracto respiratorio (cavidad nasal, laringe, bron-quios, bronquiolos y alveolos)13 son las células preferidas por el virus SARS-CoV-2 para replicarse. Debido a su extensa superficie, los pulmones se convierten en los órganos más vulnerables a una infección producida por inhalación de SARS-CoV-2. No obstante, el receptor ACE2 se encuen-tra también en distintos tejidos extrapulmonares, incluyendo corazón, hígado e intestino, lo que po-dría explicar por qué estos órganos pueden verse también afectados por el COVID-19.14

2.3 Características clínicas de la infección por SARS-CoV-2

2.3.1. Transmisión

Hasta la fecha, se sabe que la transmisión de perso-na a persona puede producirse mediante el contacto de mucosa nasal o bucal con partículas de aerosoles o gotitas respiratorios de pacientes sintomáticos o asintomáticos o a través de la inoculación directa de epitelio respiratorio a través de las manos (proceden-te de objetos y superficies contaminados así como del contacto directo con personas infectadas)6,15

Se ha demostrado que el SARS-CoV-2 puede per-manecer viable en aerosoles hasta 3 horas, con una vida media de 1.1 horas. Respecto a las superficies, se ha demostrado que el SARS-CoV-2 es más estable en plástico y acero inoxidable, detectándose virus via-bles hasta 72 horas (con una vida media de 5.6 horas en el acero y 6.8 horas en el plástico) – mientras que, tras 4 horas, no pudieron detectarse virus viables en el cobre y tras 24 horas en el cartón. 16,17

Tras penetrar en el cuerpo humano, el ARN del SARS-CoV-2 puede encontrarse en hisopos naseofaríngeos así como en otras matrices biológicas, como heces, sangre y (muy excepcionalmente) en la orina.18,19

2.3.2 Incubación del virus y período de contagio El periodo medio de incubación del SARS-CoV-2 es

de entre 4-6 días. El 95% de los casos desarrollan sín-tomas en los 14 días siguientes a la infección.20,21 Esto resulta importante porque el paciente puede transmitir el virus en la fase asintomática de la infec-ción. 22–29

A pesar de que la carga viral disminuye tras la prime-ra semana, hasta los 37 días siguientes a la infección puede observarse un incremento prolongado.8,30 En, consecuencia, no se sabe con certeza cuándo un paciente deja de ser contagioso.

6

Figure 3. Mecanismo esquemático de la unión del SARS-CoV-2 a las células humanas y de la fusión del virus con la membrana celular.

Glicoproteína de espícula (S

FUSIÓN DE LA MEMBRANA

Membrana celular

Unión

ACE2 TMPRSS2

Activación

INFECCIÓN

Versión 7.0ImunoFórmula | SARS-CoV-2 y COVID-19

7

Versión 7.0 ImunoFórmula | SARS-CoV-2 y COVID-19

Figure 4. Clasificación de las fases del síndrome grave por COVID-19. Adaptada.39 SARD: Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda. SRIS: Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica. PCR: Proteína C reactiva. LDH: lactato

deshidrogenasa. NT-proBNP: Porción N-Terminal del pro-péptido BNP (péptido natriurético cerebral). IL-6: interleucina 6.

2.3.3 Síntomas Los síntomas más comunes del COVID-19 son fie-

bre, tos seca, astenia, goteo nasal, dolor de gargan-ta, estornudos y dificultad respiratoria (alrededor del séptimo día tras el inicio de los síntomas). Otras manifestaciones clínicas podrían incluir: mialgia, síntomas gastroinstestinales (diarrea), función re-nal comprometida, síntomas neurológicos (v.g. en-cefalitis vírica), disfunciones olfativas y gustativas (v.g. anosmia, disgeusia), síntomas cardiológicos (v.g. miocarditis) y síntomas dermatológicos (v.g. urticaria generalizada, erupción eritematosa y entu-mecimiento de los dedos de los pies). 30–32

2.3.4 Grupos de riesgo Los grupos sociales vulnerables al desarrollo de un

cuadro grave de COVID-19 incluyen: grupos de edad avanzada, pacientes con patologías previas (enfer-medades cardiovasculares, hipertensión, diabetes, enfermedades pulmonares crónicas, enfermedades renales crónicas con tratamiento de diálisis, enfer-medades hepáticas, cáncer), pacientes con obesi-dad, fumadores y pacientes inmunodeficientes. 33,34

Posiblemente, los pacientes con alelos de antígenos

leucocitarios humanos (HLA) de clase I sean tam-

bién vulnerables dado que, en el pasado, se ha evi-denciado una correlación de estos con la suscepti-bilidad al SARS.35

Los niños y adultos más jóvenes normalmente

presentan un cuadro sintomático más benigno, posiblemente relacionado con una menor expresión del receptor ACE2 en la población pediátrica.36,37 Adicionalmente, el género podría afectar también a la expresión del ACE2: los niveles de ACE2 son su-periores en hombres que en mujeres lo que podría explicar, en parte, la mayor gravedad e índice de mortalidad entre pacientes masculinos.37,38

2.4 Stages of COVID-19 syndrome

One recent study has proposed the use of a three-stage classification system for COVID-19, taking into consideration the increasing severity of the syndrome and their distinct clinical findings and re-sponse to therapy.39 A scheme of the three stages is shown in Figure 4.

STAGE II(5 - 13 days)

Pulmonary Phase

IIA IIB

STAGE III(≥ 14 days)

Hyperinflammation Phase

Clin

ical

Sym

ptom

sC

linic

al S

igns

STAGE I(0 - 4 days)

Early Infection

Viral response phase Host inflammatory response phase

Severity of illness

Time C

ourse

• Mild constitutional symptoms• Fever > 37.5ºC (99.6ºF)• Dry cought, diarrhea, headache

• Lymphopenia• Increased prothrombin time• Increased D-dimer and LDH (mild)

• Abnormal chest imaging• Transaminitis• Low-normal procalcitonin

• Shortness of breath• Hypoxia (PaO2/FiO2≤300mmHg)

• Elevated inflammatory markers (CRP, LDH, IL-6, D-dimer, ferritin)• Troponin, NT-proBNP elevation

ARDSSIRS/Shock

Cardiac failure

8


2.4.1 Etapa I: Leve (infección temprana, fase de viremia)

La etapa inicial se produce en el momento de la inoculación viral y durante la incubación (fase de respuesta viral). Los síntomas son normalmente no específicos (v.g. tos, fiebre, diarrea). El diagnóstico en esta etapa incluye la obtención de muestras del tracto respiratorio (reacción de la cadena de la po-limerasa, PCR), serología de anticuerpos IgG e IgM frente al SARS-CoV-2, imágenes de torax, recuen-to sanguíneo completo (linfopenia y leucopenia) y pruebas de la función hepática. El tratamiento, en esta fase estará dirigido al alivio sintomático. Si se aplicara, la terapia antiviral estará dirigida a reducir la duración de los síntomas, minimizar el contagio y prevenir la progresión de la enfermedad.39

2.4.2 Etapa II: Moderada (Afectación pulmonar con o sin hipoxia: fase de neumonía) Esta etapa se caracteriza por el establecimiento de la enfermedad pulmonar (Etapa Pulmonar), multipli-cación viral e inflamación pulmonar. Los pacientes pueden desarrollar neumonía vírica, con tos y en algunos casos hipoxia (PaO2 /FiO2 < 300 mmHg). El radiodiagnóstico (Radiografía de tórax y/o to-mografía computerizada) pueden poner de mani-fiesto infiltrados bilaterales u opacidades en vidrio deslustrado. Los análisis de sangre pueden revelar un aumento de la linfopenia junto con transaminitis. La procalcitonina normalmente será baja o normal. Los marcadores de inflamación sistémica pueden estar elevados. En esta etapa, el paciente deberá ser estrechamente vigilado. El tratamiento se centra en medidas sintomáticas: Debe evitarse suministrar corticosteroides a los pacientes en Etapa IIa (sin hipoxia). En la fase IIb (con hipoxia) los corticoste-roides deben evitarse. En la Etapa IIb (con hipoxia) se considerará un tratamiento basado en antiinflam-atorios y antivirales junto con ventilación mecánica, en la medida en que resulten necesarios.39

2.4.3 2.4.3 Etapa III: Grave (Hiperinflamación sistémica, etapa grave o de recuperación)

Esta etapa se desarrolla al producirse una hiperin-flamación sistémica, extrapulmonar (v.g. tormenta de citocinas). En esta fase, los biomarcadores in-flamatorios (v.g. IL-2, IL-6, IL-7, factor estimulante de colonias de granulocitos, ferritina y dimero D) suelen estar elevados. La troponina y el péptido natriurético de tipo B N-terminal pro (NT-proBNP) pueden estar también altas. Se observa una disminución de las células, CD4+ y CD8+, células T efectoras, supresoras y reguladoras – de hecho, la reducción de la diversi-dad funcional de las células T en sangre periférica puede predecir un empeoramiento de los pacientes con COVID 19.40,41 Se cree que la tormenta de cito-

cinas es el resultado de: pulmones infectados por el SARS-CoV-2, un trastorno de inmunodeficiencia, una elevada inflamación y un excesivo estrés oxida-tivo. En la etapa avanzada de la enfermedad puede presentarse en los pacientes una forma similar a la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) debido a una respuesta inmunológica excesiva, que, a su vez, con-llevaría daños adicionales en los tejidos.40,42 En esta etapa podrían producirse shock, vasoplegia, fallo respiratorio e incluso fallo cardiopulmonar. Duran-te esta fase puede manifestarse la afectación de los órganos sistémicos (v.g. miocarditis). El tratamiento en esta etapa puede incluir el uso de agentes inmu-norregulatorios para reducir la inflamación sistémi-ca antes de que dé lugar a una disfunción multi-orgánica.40

Una característica importante del síndrome por COVID-19 es que puede verse seguido de Daño Agu-do Pulmonar (DAP)/ Síndrome de Dificultad Respi-ratoria Aguda (SDRA) acompañado de una serie de complicaciones cuyo resultado variará dependien-do de la gravedad de la enfermedad.42-45 El SDRA se caracteriza por ir acompañado de una fibrosis de aparición rápida que se considera no sólo como una comorbilidad sino como el agente principal de la mortalidad asociada al COVID-19 – y el hecho de se hayan encontrado niveles elevados de IL-6 (la ci-tocina proinflamatoria involucrada en la degradación de los tejidos conectivos, incluyendo la fibrosis) en pacientes fallecidos (y no en los pacientes que se recuperan del síndrome) corrobora esta teoría.46 La fibrosis pulmonar adquiere relevancia porque se considera como un hallazgo que normalmente se produce tras la inflamación crónica (observada en los casos graves de COVID-19) o es una fibrosis pul-monar idiopática (FPI) cuyos factores de riesgo son la edad, sexo masculino y comorbilidades tales como hipertensión y diabetes (que, constituyen, asimismo, factores de riesgo del desarrollo de un cuadro grave de COVID-19). 47,48 La gravedad de la enfermedad pulmonar fibroproliferativa se ha asociado también a una necesidad prolongada de ventilación mecáni-ca.49 Asimismo, y de manera similar a lo observado en relación con el MERS, el proceso fibroproliferativo pudo observarse en los pacientes mayores incluso después de su recuperación – impactando, en con-secuencia, en su calidad de vida a largo plazo.47,49, 50 En este sentido, las terapias con efecto antifibrótico pueden ayudar a prevenir tanto el desarrollo de sín-tomas propios de la fase III por parte de pacientes con FPI como el desarrollo de fibrosis por parte de pacientes de COVID-19 sin FPI – durante la infección o tras su recuperación.48

9


Macrófago

21 μm

6 - 7 μm

< 10 kDa

1 - 10 μm

10 - 15 μm

célula NK

Factor de transferencia

Linfocitos T y B

Inmunoglobulinas~0.0064 µm

(IgG e IgD = 150 kDa,IgE = 200 kDa, IgA = 385 kDa,

IgM 900 kDa)

Diámetro de un cabello humano

(50 μm)

Célula dendrítica

0.06 - 0.2 µm

SARS-CoV-2

1ª línea de respuesta

1ª y 2º líneas de respuesta

2º de lineade respuesta

Figura 5. . Comparativa del tamaño y forma de las células y moléculas inmunológicas (inmunoglobulinas) en relación con el SARS-CoV-2. Adaptado51.

2.5 Respuesta inmune humoral y celular a la infec-ción por SARS-CoV-2

El sistema inmunitario es un sistema altamente diferenciado que conforma una red interactiva en el cuerpo humano en la que se ven involucradas múltiples células (respuesta celular) y moléculas circulatorias (respuesta humoral) para crear un me-canismo de defensa único. Los tamaños y formas de dichas células y moléculas pueden ser muy distin-tos dependiendo del papel que desempeñen en la respuesta inmune, y la Figura 5 representa alguna de las principales estructuras involucradas en el

proceso, comparándolas con el tamaño del virus SARS-CoV-2.

El mecanismo general de respuesta inmune al SARS-CoV-2 en una infección controlada en la que no se suministra ningún tratamiento puede verse en la Figura 6.

Incluso antes de la primera línea de defensa, el cu-erpo humano ya cuenta con barreras protectoras, que pueden ser mecánicas (v.g. la piel), químicas (v.g. el PH ácido del estómago o la mucosa vaginal) y biológicas (v.g. la microbiota comensal en el trac-to genitourinario).

10


Los macrófagos reconocen las células humanas sanas porque tienen determinadas proteínas en su superficie. El SARS-CoV-2 no tiene dichas proteínas que impiden la fagocitosis de forma que los macrófagos fagocitan el virus.

El virus es atrapado en un fagosoma, fusionán-dose después con un lisosoma formando un fagolisosoma que contiene enzimas y peróxidos tóxicos para digerir.

La presentación del antígeno al linfocito T efector puede realizarse también por las células dendríticas. Estas células viajan a través del sistema linfático hasta los ganglios donde se encuentran otras estructuras inmunitarias.

Los deshechos resultantes de la digestión (fragmentos del virus) pueden ser asimilados, expulsados o integrados como antígenos en la membrana celular del macrófago asociándose a moléculas MHCII para ser presentados a los linfocitos T efectores del individuo (CD4+).

En la mayoría de los casos ( ~80% para el COVID-19), los macrófagos resultan suficientes para eliminar el patógeno en cuyo caso no se experimenta ningún

Las células NK también reconocen el virus o las células infectadas que no presentan proteínas protectoras en su superficie.

Las células infectadas pierden sus proteínas pro-tectoras, lo que permite su identificación por las células NK y la liberación de perforinas y granzimas que activan la apoptosis. En este proceso, la muerte de la célula alterada también destruye el patógeno.

En algunos casos, los macrófagos no resultan suficientes para eliminar el patógeno (v.g. pacientes inmunodeficientes o en los casos en los que hay una alta tasa de replicación viral). En estos casos, pueden secretar monocitos (v.g. IL-1) para regular la respuesta inmune e inflamatoria.

Macrófago Virus

Inmunidad innata

11


Figure 6. Historia natural de la respuesta inmunológica a la COVID- 19 en los casos en los que no se suministra ningún tratamiento. Adaptada51. En las Figuras 13 y 14 se puede ver información adicional sobre cómo actúa el SARS-CoV-2 en el cuerpo humano.

La producción de citocinas es crucial en la re-spuesta inmune. No obstante, en aquellos casos en los que la infección no puede ser controlada a su debido tiempo, se produce una sobreestim-ulación de su producción en un círculo vicioso conducente a lo que se conoce como “tormenta de citocinas” que interviene en la creación de una respuesta hiperinflamatoria directamente relacionada con la gravedad de la enfermedad.

Una vez activados, los linfocitos CD4+ coordinan la de-fensa inmunológica, fundamentalmente mediante la producción y liberación de citocinas e interleucinas

las cuales son capaces de activar los linfocitos CD8+ y de estimular la respuesta inmune humoral a través de

la unión directa con los linfocitos B.

Los CD8+ (linfocitos T citotóxicos) son capaces de eliminar las células

infectadas mediante un mecanismo similar al que utilizan las células NK Los anticuerpos se producen específica-

mente frente a cada antígeno.

El reconocimiento de un antígeno por un anticuerpo (respuesta humoral) deja dicho antígeno mercado para su ataque por otros componentes del sistema inmunitario.

Los anticuerpos pueden también neutralizar a sus objetivos directamente, uniéndose a la parte del patógeno que este utiliza para causar la infección. Una vez que se pro-duce el anticuerpo específico, las células B se transforman en células B Plasmáticas,

que viajan a través del torrente sanguíneo a todos los tejidos.

Las IgM se expresan en la superficie de las células B. Eliminan los patógenos en las fases iniciales de la inmu-

nidad procedente de las células B antes de que haya suficientes IgG.

Asimismo, ayudan a activar el sistema complemento. En el COVID-19, pueden detectarse entre los

9 - 12 días tras la aparición de los primeros síntomas.

Las IgG participan en la opsonización, en la activación del sistema complemento (inflamación y fagocitosis), en la citoxicidad celular dependiente de anticuerpos, y en la

inhibición de la retroalimentación de las células B. En el COVID-19, empiezan a ser detectables transcurridos

de 14 - 21 días tras la aparición de los primeros síntomas.

Los anticuerpos también pueden

opsonizar las células infectadas para presentárse-

las a las células NK.

Las células B Plasmáticas liberan anticuerpos cuando encuentran el antígeno para el cual dichos anticu-

erpos han sido producidos

Las células B presentes en el bazo y en los ganglios linfáticos son activadas con ayuda de las células T. Una vez activadas, su función principal es la producción de anticuerpos (inmunoglobulinas).

Inmunidad adaptativa

CD4+

CD8+

CD8+

12


No obstante lo anterior, los patógenos pueden tra-spasar estos mecanismos iniciales y penetrar en el organismo, lo cual determina el desarrollo de distintas enfermedades, tales como, por ejemplo, COVID-19.

La primera línea de defensa frente a dichos invaso-res está representada por la Respuesta Inmunitaria Innata; se considera principalmente como un tipo de respuesta con la que nacemos, no está dirigida a ningún tipo específico de patógeno o antígeno. Las células agresoras naturales (Natural Killer) (NK), son un tipo de glóbulos blancos capaces de recon-ocer las proteínas que se encuentran en la superfi-cie celular y que resultan específicas de células hu-manas sanas; si un patógeno, un deshecho celular, una sustancia extraña o una célula cancerosas no contienen dichas proteínas, las células NK liberan perforinas y granzimas en las inmediaciones de la célula infectada; las perforinas perforan la mem-brana celular de la célula diana lo que permite a las grazimas y moléculas asociadas entrar en la misma induciendo así la apoptosis (muerte celular). El me-canismo de apoptosis es importante dado que de-struye el patógeno en el interior de la célula (mien-tras que la lisis celular, por el contrario, únicamente conllevaría su liberación al exterior).

Los macrófagos, que son también un tipo de glóbu-los blancos, poseen el mismo mecanismo de iden-tificación con el que cuentan las células NK pero el resultado es distinto: si un patógeno, deshecho celular, sustancia extraña o célula cancerosa no contienen las proteínas correspondientes, el mac-rófago rodea dicha estructura para ingerirla, en un proceso denominado fagocitosis. Los deshechos de la digestión de los macrófagos pueden ser asim-ilados, expulsados o integrados como antígenos en la membrana celular del macrófago uniéndose a las moléculas de clase II (CMHII) de los comple-jos principales de histocompatibilidad, que serán presentadas a los linfocitos T efectores (CD4+) ac-tivando la respuesta inmune adaptativa (también resulta posible la presentación del antígeno a las células CD4+ por las células dendríticas). Asimis-mo, pueden producir citocinas para reclutar otras células inmunes y controlar la inflamación. En este momento, aparecen los primeros síntomas de COVID-19, tales como tos, fiebre y malestar. Las citocinas (por ejemplo, las IL-6) llegan al torrente sanguíneo y, como resultado, influyen en el sistema termorregulatorio (controlado por el hipotálamo), el principal mecanismo de la fiebre. En el hígado, activan la producción de proteínas C-reactivas y elevan los niveles de ferritina, que se utiliza para almacenar hierro en el cuerpo. En la médula ósea, activan la producción de macrófagos que, a su vez, producen más citocinas (lo que podría dar lugar a una tormenta de citocinas). Este círculo vicioso po-

dría tener como resultado final el colapso del siste-ma inmunitario en pacientes críticos.

Una vez activados (bien por las citocinas o a través del contacto directo con los macrófagos o las célu-las dendríticas), los linfocitos CD4+ coordinarán la defensa inmunológica, fundamentalmente a través de la producción y liberación de citocinas e inter-leucinas. Los linfocitos CD4+ pueden estimular la respuesta inmune humoral mediante la asociación directa con los linfocitos B y activar los linfocitos CD8+. Tras reconocer un antígeno, los linfocitos CD8+ (o citotóxicos) liberan gránulos que contienen perforinas y granzimas causando un daño directo a las células adyacentes, con carácter adicional al causado por factores tales como el ligando Fas y la TNF-α, que inducen la apoptosis en la célula diana impidiendo así la extensión de la infección.

Las células B, a su vez, son las responsables de la producción de anticuerpos (inmunoglobulinas). Las células B que no han sido expuestas todavía a ningún antígeno se conocen como “células vír-genes” y pueden activarse mediante la exposición directa al antígeno o a través de las células T. Una vez activadas, pueden transformarse en células B plasmáticas que viajan a través del torrente sanguí-neo secretando grandes cantidades de anticuerpos.

La producción de anticuerpos resulta clave en la respuesta adaptativa. Debido a que se encuentran en forma libre en el torrente sanguíneo, se consid-eran parte del sistema inmunológico humoral. Los anticuerpos contribuyen a la inmunidad de tres maneras distintas: pueden evitar que los patógenos se introduzcan de nuevo en las células o las dañen uniéndose a los mismos (neutralización); pueden estimular la eliminación de un patógeno por los macrófagos u otras células (como las células NK), cubriendo la superficie de dicho patógeno con nu-merosas inmunoglobinas (opsonización); y pueden desencadenar la destrucción directa del patóge-no estimulando otras respuestas inmunes como el sistema complemento (lisis).

En la mayoría de los huéspedes el sistema inmune natural resulta suficiente para eliminar el patógeno, sin que se experimenten síntomas o experimentán-dose únicamente síntomas leves (acerca del 80% de los casos de COVID-19). Si el sistema inmune es capaz de eliminar el patógeno y el paciente se recupera, se asume que hay, al menos, cierta “me-moria inmunológica” (en el caso de reinfección por SARS-CoV-2). Por otro lado, si el cuerpo no es capaz de eliminar el virus a su debido tiempo, la tormenta de citocinas continuará sobrecargando el organis-mo último término, podría dar lugar a un colapso del sistema inmunitario (y de otros sistemas y ru-tas, como la cascada de coagulación) e incluso a la muerte del paciente.

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Figure 7. Transcurso del COVID-19 a través de las diferentes etapas de la infección y posibles efectos de la ImunoFórmula en las diferentes etapas del síndrome. Adaptado.39 SARD: Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda. SRIS: Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica. PCR: Proteína C-reactiva. DHL: Deshidrogenasa láctica. NT-proBNP: Porción N-Terminal del pro-péptido BNP (péptido natriurético cerebral). IL-6: interleucina 6.

Debido a este complejo mecanismo de actuación del síndrome por COVID-19 es importante abordar de manera simultánea múltiples objetivos durante el trans-curso de la infección.

2.6 Complicaciones asociadas con la infección por SARS-CoV-2

En grupos de alto riesgo, la respuesta inmune puede no ser suficiente para eliminar el SARS-CoV-2 y, por lo tanto, para curar al paciente. A continuación detallamos algunos de los factores clave que pueden conducir a las etapas más graves del síndrome.

2.6.1 Hiperinflamación debida a una hiperreacción del

sistema inmunitario (tormenta de citocinas) Tomando en consideración la Figura 6, las respuestas antivirales del sistema inmunitario, tanto innato como adaptativo, del huésped, que conllevan la activación de células T (células CD4+ y CD8+) y la producción de citocinas con acción proinflamatoria son esenciales para controlar la replicación del virus. No obstante, en

STAGE II(5 - 13 days)

Pulmonary Phase

IIA IIB

STAGE III(≥ 14 days)

Hyperinflammation Phase

Clin

ical

Sym

ptom

sC

linic

al S

igns

Pote

ntia

lsu

pple

men

tatio

nbe

nefit

s

STAGE I(0 - 4 days)

Early Infection

Viral response phase Host inflammatory response phase

Severity of illness

Time C

ourse

• Mild constitutional symptoms• Fever > 37.5ºC (99.6ºF)• Dry cough, diarrhea, headache

• Lymphopenia• Increased prothrombin time• Increased D-dimer and LDH (mild)

• Abnormal chest imaging• Transaminitis• Low-normal procalcitonin

• Shortness of breath• Hypoxia (PaO2/FiO2≤300mmHg)

• Elevated inflammatory markers (CRP, LDH, IL-6, D-dimer, ferritin)• Troponin, NT-proBNP elevation

ARDSSIRS/Shock

Cardiac failure

Imuno TF®, spirulina, vitamin C, vitamin D3, Se,SiliciuMax® (Si), Zn, N-acetylcysteine, resveratrol, glucosamine

Reduce immunosuppression Anti-inflammatory and antioxidant effects

Imuno TF®, Miodesin®, vitamin C, Se, Zn,N-acetylcysteine, resveratrol, ferulic acid.

Imuno TF® Formulation

algunos pacientes, las lesiones en los tejidos causadas por el virus inducen una producción desproporcionada de citocinas proinflamatorias así como un reclutamien-to exacerbado de macrófagos y granulocitos con ac-ción proinflamatoria. La consiguiente tormenta de cito-cinas, también conocida como síndrome de activación macrofágica (SAM) o linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria (sLHH) da lugar a un mayor daño tisular.42 La tormenta de citocinas puede entenderse como una forma de respuesta inflamatoria sistémica caracterizada por la liberación de una serie de citocinas incluyendo TNF-α, IL-1β, IL-2, IL-6, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, y MCP-1. Estas citocinas inducen a las células inmunitarias a liberar un amplio número de radicales libres que constituyen la causa principal del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y del fallo multiorgánico. Un nivel alto de IL-6 en suero parece guardar correlación con la grave-dad presentada por los pacientes de COVID-19.37

En consecuencia, la inhibición de la IL-6 podría ayudar

a prevenir el daño grave en el tejido pulmonar cau-

14

Versión 7.0ImunoFórmula | SARS-CoV-2 and COVID-19

sado por la liberación de citocinas en los pacientes de COVID-19.52-54

2.6.2 Desregulación Inmune Las células regulatorias T son responsables del man-

tenimiento de la homeostasis inmunitaria, suprimiendo la activación, proliferación y función proinflamatoria de la mayoría de los linfocitos, incluyendo las células CD4+ y CD8+, las células NK y las células B (los pacien-tes de COVID-19 tienen unos niveles bajos de estas dos últimas).42 Esto se encuentra en línea con lo observado en pacientes de COVID-19: la mayoría de los pacientes de COVID-19 y especialmente aquellos casos que pre-sentan una mayor gravedad, desarrollan una linfopenia significativa (que pone de manifiesto un deterioro del sistema inmunitario).

Esta desregulación inmunitaria puede producirse por el SARS-CoV-2 a través de los efectos que éste causa en el subconjunto de células T. El nivel de efectores, su-presores de citotóxicos y las células T reguladoras dis-minuye lo cual resulta mucho más evidente en los casos graves.41

2.6.3 Perfil de anticuerpos El perfil de inmunoglobulinas (anticuerpos) puede con-

siderarse como un indicador precoz de la gravedad y prognosis del COVID-19. En un estudio sobre las dinámi-cas de las respuestas de los anticuerpos IgA, IgG e IgM en casos leves y graves de infección por SARS-CoV-19, los investigadores han descubierto que los anticuer-pos IgA podrían funcionar como marcadores de diag-nóstico, ya que empiezan a circular muy pronto tras producirse los síntomas leves asociados al COVID-19.55 Adicionalmente, se ha comprobado el reclutamiento de poblaciones de células inmunitarias (células producto-ras de anticuerpos, células T efectoras y células CD4+ y CD8+ T activadas) con anticuerpos IgM e IgG de unión al SARS-CoV-2 en sangre con carácter previo a la resolu-ción de los síntomas de COVID-19.45,56,57

2.6.4 Consecuencias hematológicas En recientes estudios se ha subrayado que el COVID-19

grave puede verse complicado por la coagulación in-travascular, especialmente cuando se une al reposo en cama durante un largo período de tiempo. Dicha trom-boembolia en pacientes con COVID-19 grave supone un porcentaje importante de las muertes producidas por esta enfermedad. Adicionalmente, se ha descrito la aso-ciación existente entre el reposo continuado en cama y el incremento del riesgo de tromboembolia en casos de pacientes con COVID-19 grave.58 En uno de los meta-análisis, se observó que el valor de la hemoglobina era significativamente inferior en pacientes con enferme-dad grave por COVID-19 que en otros pacientes que pre-sentaban una forma más leve de la enfermedad.59 Este hallazgo confirma la hipótesis de que la ORF8 y la gli-coproteína presente en la superficie podrían asociarse a la porfirina y, al mismo tiempo, otras proteínas ORF podrían ”atacar” coordinadamente el grupo de hemo

de la cadena beta-1 de la hemoglobina para disociar el hierro utilizado normalmente para formar la porfirina. Por lo tanto, la secuencia de repercusiones hematológi-cas sería la siguiente: entrada del virus; producción de anticuerpos por las células B; infección de los glóbulos rojos/ hemoglobina; hemólisis unida a la acción de los anticuerpos; asociación de la porfirina al virus con in-hibición del metabolismo del grupo hemo.60

2.6.5 Endotelitis Las células endoteliales forman una barrera entre los

vasos y los tejidos. Se encuentran, exclusivamente, en tejido vascularizado, formando una única capa de célu-las que recubre la superficie interior de los vasos san-guíneos y linfáticos. Los receptores ACE2 también se expresan por las células endoteliales. Un reciente estu-dio ha demostrado la presencia de elementos propios del virus SARS-CoV-2 en el interior de las células endo-teliales, junto con una acumulación de células inflama-torias y cierta prueba de destrucción endotelial. Estos hallazgos sugieren que la infección por SARS-CoV-2 fa-cilita la inducción de endotelitis en múltiples órganos, como consecuencia de la participación del virus y de la respuesta inflamatoria del huésped. La endotelitis ex-plicaría el deterioro sistémico de la función microcircu-latoria en diferentes lechos vasculares así como sus se-cuelas clínicas en pacientes con COVID-19 – el aumento de permeabilidad vascular puede dar lugar a la infil-tración de monocitos, macrófagos y células T así como a una tormenta sistémica de citocinas, edema pulmonar y neumonía.61 La hipótesis de endotelitis proporciona un argumento a las terapias de estabilización del endote-lio al mismo tiempo que se centra en la replicación del virus, especialmente mediante medicamentos antiin-flamatorios y anticitocínicos, junto con inhibidores de la ACE2 y otras protectores de la barrera endotelial.62–64

Asimismo, determinados análisis neuropatológicos de pacientes con COVID-19 han revelado que el SARS-CoV-2 infecta células positivas para Neuropilina 1 (NRP1) en el epitelio olfativo y en el bulbo, al detectarse proteínas de espícula en dichas células. Este hallazgo sugiere la existencia de vías intranasales de entrada al cerebro dependientes de la NRP y, de hecho, la NPR1 se expresa significativamente en las células endoteliales y epiteliales que revisten la cavidad nasal. En este caso, no solamente la ACE2 sino que también la NPR1 serviría como factor de entrada, lo que podría explicar el tro-pismo reforzado del SARS-CoV-2. A la luz de lo anterior, a la hora de determinar la prognosis y los tratamientos aplicables al síndrome por COVID-19, deberán tenerse en cuenta la endotelitis vascular, la trombosis y la an-giogéneis así como el control de las NPRs en los vasos sanguíneos infectados por SARS-CoV-2.65light, vascu-lar endotheliitis, thrombosis, and angiogenesis, togeth-er with the upregulation of NRPs in SARS-CoV-2 infect-ed blood vessels, should be taken in consideration for the determination of prognostic and treatments of the COVID-19 syndrome.65

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3. IMUNO TF®

El principal componente de la ImunoFórmula es el propio Imuno TF®, un suplemento nutricional compuesto por fracciones de oligo y polipéptidos procedentes de bazos porcinos, comúnmente de-nominados Factores de Transferencia (FT) debido a su actividad biológica sobre la regulación del siste-ma inmune.

A pesar de que los factores de transferencia pueden obtenerse de distintas fuentes, Imuno TF® se ob-tiene del bazo porcino a través de un proceso espe-cífico, patentado y tecnológico.

El origen del FT es esencial para la calidad final y la seguridad del producto. Los extractos tradicionales de FT disponibles comercialmente se obtienen, gen-eralmente, del calostro (la primera leche producida por los mamíferos) o de las yemas de los huevos de aves.66,67 La función del calostro es proporcionar pro-tección inicial al sistema inmune del recién nacido,68 pero se ha demostrado que las inmunoglobinas tam-bién presentes en el calostro causan reacciones alérgicas en otras especies.69 A diferencia de lo que ocurre con el calostro, los extractos purificados de FT procedentes del bazo no dan lugar a una respues-ta inmune y, en consecuencia, no son alergénicos, probablemente debido al pequeño tamaño molecu-lar del FT.70

El FT se describió por vez primera en 1955 por Hen-ry Sherwood Lawrence siendo posteriormente car-acterizado a nivel molecular por Kirkpatrick.71-73 En su estudio, Lawrence demostró que la diálisis de un extracto de leucocitos procedentes de un donante sano, que presentaba una respuesta positiva al test percutáneo de tuberculina, era capaz de transmitir a un receptor sano la capacidad de responder tam-bién positivamente a este test.71 En 1983, Lawrence and Borkowsky modificaron el protocolo original de purificación del FT utilizando una membrana de diáli-sis y una segunda membrana de exclusión molecular para obtener moléculas con tres tamaños diferentes: <3.5 kDa, >3.5 kDa, y <12 kDa; las fracciones entre 3.5 kDa y 12kDa fueron las que demostraron capacidad para asociarse a antígenos.74. En estudios posteri-ores, Kirkpatrick y otros colaboradores caracteriza-ron estas moléculas como pequeños péptidos, con un peso molecular que generalmente oscilaba entre los 3,5kDa y los 6,0 kDa (encontrándose, normal-mente, alrededor de los 5,0 kDa). 72,73

l FT se concibió entonces como cadenas cortas de aminoácidos que presentaban adheridos pequeños trozos de ácido ribonucleico (ARN)75,76 y que eran producidas por las células T efectoras 68,77. El frag-mento de ARN adherido está probablemente rela-cionado con propiedades citofílicas y con la singu-ralidad del FT.67

De hecho, los análisis bioquímicos sugieren que la actividad biológica del FT es el resultado del oli-goribonucleótido unido a la terminación amino del péptido, dado que la ausencia del anterior da como resultado la ausencia de actividad.78 Kirkpat-rick identificó en el FT una región de aminoácidos altamente preservada con capacidad de asociarse a las células diana con una alta afinidad.79 Se han identificado 17 o 18 aminoácidos en los FT (siendo esta la razón de que se consideren oligo o polipépti-dos), 80,81 y, en algunas variantes, se observa la pres-encia de un alto contenido en tirosina y glicina.67 No obstante, pueden presentar moléculas mucho más grandes consistentes en, al menos, 30 amino-ácidos, si consideramos que el peso molecular de aminoácido más pesado (triptófano) es de 204,22 Da.70 De hecho, el FT como producto es un extracto complejo que contiene un alto número de distintas moléculas de FT y no meramente una única enti-dad química – cada una de estas moléculas tiene su propia función y objetivo específicos en un siste-ma inmunitario regulado.66 Además, aparentemente los FT no son específicos de cada especie, i.e., el FT producido en una especie es efectivo en cualquier otra especie animal.68,82

3.1 Estructura de los Factores de Transferencia

Los FT contienen dos subunidades en el interior de sus moléculas: Tufsina (fracción péptica) y Esplen-topentina que potencian la actividad del sistema in-mune. Se cree que la Tufsina es una subunidad que estimula la producción de macrófagos.83 La frac-ción biológicamente activa de los FT humanos se ha separado a través de cromatografía de exclusión en ciertos subcomponentes (véanse las Figuras 8 y 9).

La actividad supresora se encuentra presente en la Fracción I. La Fracción II tiene un efecto inductor de la quimioluminescencia (QL) en las células no estimuladas aumentando la QL de los fagocitos. La Fracción III contiene componentes responsables de la estimulación de las respuestas de la fitohemaglu-tinina (PHA) y el mitógeno de la hierba carmín. La Fracción IV sería responsable de la actividad inmu-nológica en sí misma.84

Recientemente, el ImunoTF® ha sido sometido a un análisis proteómico cuyos resultados han con-firmado la existencia de, al menos, 163 fracciones de oligopéptidos y polipéptidos con tamaños que varían entre los 402 a los 3.463 Da (Media: 1,595±741Da) compuestos por entre 4 a 34 amino-ácidos cada uno, todos procedentes de la misma fuente animal. Se espera identificar in vivo dichas fracciones identificadas en el análisis proteómico, combinadas en cadenas de péptidos más grandes con un tamaño máximo de 10.000 Da (10kDa) de-bido a la ultrafiltración efectuada en el producto

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Versión 7.0

1. El Factor deTranfeçencia es atraído a lacélula T

2. El Factor de Transferencia se dirige al receptor de la célula T

4. Las citocinas son liberadas

3. El Factor de transferencia de acopla con una estructura en el interior de la célula

Figura 9. Inducción de respuesta inmune por el factor de transferencia. Adaptada84

Fracción IVActividad

inmunológica

Fracción III Aumento de larespuesta de la

PHA y PWM

Fracción IIProvoca efectos en

las células no estim-uladas aumentando

más la QL de los fagocitos

Fracción I Actividad supresora de la activación de

mitógenos

Figura 8. Estructura de las fracciones de los factores de transferencia. Adaptada84

ImunoFórmula | SARS-CoV-2 and COVID-19

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Versión 7.0Versión 7.0

– en este sentido, se espera que exista un número superior de péptidos, confirmando la composición compleja de ImunoTF® y sus múltiples funciones en diferentes procesos biológicos. De hecho, los péptidos identificados pueden estar involucrados en varias rutas de señalización de las respuestas del sistema inmune. Algunas de las rutas de señal-ización en las que ImunoTF® está más involucrado son:

• Sistema inmune adaptativo: Ruta de señalización RE-fagosoma. El retículo endoplasmático (RE) es transportado hasta la superficie de la célula fu-sionándose con la membrana plasmática para for-mar fagosomas durante la fagocitosis. El origen en el RE de los fagosomas podría explicar como los antígenos de los patógenos intracelulares (v.g. vi-rus) pueden presentarse mediante moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase I.85

• Sistema inmune innato: Rutas de señalización MAPK (cinasas de proteína activadas por mitógenos). Las rutas de señalización MAPK trans-miten, amplifican e integran señales procedentes de distintos estímulos fomentando una respuesta fisiológica adecuada, que incluye la proliferación celular, diferenciación, desarrollo, respuestas in-flamatorias y apoptosis.86

• Señalización de citocinas en el sistema inmune• Señalización IL-17. La inflamación causada por

la IL-17 es crucial para la eliminación microbiana pero una sobreproducción podría dar lugar a una inmunopatología. Esta es la razón de que la liberación controlada de dicha citocina sea cru-cial en la obtención de una respuesta inmune adecuada.87

• Receptor de la señalización de la tirosina-proteí-na cinasa FLT3. La FLT3 regula la activación de distintas rutas de transducción de señales in-volucradas en la regulación de la supervivencia celular, proliferación y diferenciación, especial-mente en las células madre hematopoyéticas y células dendríticas.88

• Ruta alternativa (no canónica) de señalización NF-kB. El NF-kB participa en varios procesos bi-ológicos, incluyendo la respuesta inmune y la in-flamación. En la ruta alternativa de señalización, la activación del NF-kB induce el dímero NF-kB ReIB/p52 utilizando un mecanismo que se basa en el procesamiento de p100 en lugar de en la degradación de IkBα.89

3.2 Mecanismo de actuación de los extractos ora-les de FT

Los FT se consideran moléculas inmunológicas que pueden actuar tanto en respuestas innatas como adaptativas, debido a su capacidad de actuación como mensajeros o reguladores de la respuesta in-mune.

La respuesta inmune natural es el factor causal para la producción de FT in vivo, dado que los mismos se producen en las células T efectoras (Th) (Figura 10 y Figura 11). Las Th pueden dividirse en Th1 y Th2: Las células Th1 producen sustancias como el IFN-y, IL-2, IL-3, TNF--α, TNF-β y los FT estimulando, asimismo, la respuesta celular y las células B para producir IgM e IgG; las células Th2 producen IL-4, IL-6, IL-10, IL-5, IL-9, IL-13. La sobreexpresión de Th2 puede dar lugar a respuestas inmunes inapropiadas que, a su vez, dan lugar a enfermedades como alergias o asma. Las células Th1 y Th2 se contrarrestan mutu-amente (por ejemplo, la liberación de citocinas Th1 estimula la producción de efectos Th1 adicionales e inhibe la acción de las Th2; la liberación de citoci-nas Th2 desencadena el mecanismo contrario). La condición óptima viene dada por un equilibrio entre las respuestas causadas por la Th1 y la Th2.

Tras la liberación de los FT, la actividad del sistema inmunitario se ve influida por varias vías. La presen-cia de FT se entiende, por el resto de las células in-volucradas en el sistema inmunitario, como una in-dicación de que las células T efectoras (inmunidad Th1) se encuentran activas en la eliminación mecáni-ca del patógeno, estimulando, en consecuencia, la producción de nuevas células T efectoras, células agresoras naturales (NK), macrófagos y células T citotóxicas así como la conversión de linfocitos in-maduros en células inmunitarias Th. Tal y como ya se ha explicado, el aumento de células Th1, a su vez, suprime la producción de células Th2 y de sus cito-cinas relacionadas, tales como IL-4, IL-5, IL-6 e IL-13 al mismo tiempo que se produce un aumento de los niveles de citocinas Th1 (esencialmente de IFN-γ) y un reforzamiento general de la respuesta Th1.67,70

Resulta posible que los FT tengan influencia en as-pectos clave de la función inmunitaria estimulando la liberación de citocinas por células inmunitarias Th1 y, en consecuencia, influyendo en la actividad inmunitaria posterior. Kirkpatrick (1989) midió los niveles de diversas citocinas tras la administración de FT por vía oral a pacientes humanos. Entre las citocinas, el autor encontró niveles aumentados de IFN-γ lo cual resulta relevante dado que el IFN-γ se produce únicamente por las células Th1, las células T citotóxicas y las células NK. En consecuencia, esto indica la especificidad de los FT para la activación del mecanismo de respuesta de las Th1.90 El IFN-γ puede inactivar los virus y promover la diferencia-ción de linfocitos inmaduros en células Th1, lo que explicaría en parte cómo los FT dan lugar al reclu-tamiento de nuevas células para la producción de respuestas inmunitarias de tipo Th1.70

Se describió también una posible inhibición de la producción de TNF-α por monocitos y de la activi-dad del NF-κβ en las células T humanas.84

ImunoFórmula | SARS-CoV-2 y COVID-19

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Versión 7.0ImunoFormulación | Imuno TF®

Figura 11. Papel general de los factores de transferencia en la inmunidad: los infocitos CD4+ liberan los factores de transferencia para asociarse a los antígenos, lo cual ayuda en la célula infectada a través de los linfocitos citotóxicos CD8+. Adaptado.70

Th1CD4+

CélulasT CD8+

CélulasT CD8+

Citocina (mensajero inmune) Antígeno (proteína del patóge-

Fagocito

Virus

Células humanas

infectadas

Factores de Transferencia

Pathogen Infectedbody cell

Phagocytosisof pathogen

by phagocytes

Phagocytespresent antigen,

cytokines forCD4+ cells

Th1/CD4+

cells releaseTransfer Factors

to identifyantigen

Identifiedantigens

are destroyedby CD8+ cells

Figura 10. Esquema de la biosíntesis de los Factores de Transferencia

19

Versión 7.0Versión 7.0 ImunoFórmula | Imuno TF®

Una característica peculiar de los FT es la conse-cución de múltiples funciones contrarias: las frac-ciones antígenas específicas ayudan en el recono-cimiento de microorganismos patogénicos lo cual aumenta el estímulo antígenico. Por otro lado, los FT también suprimen las células Th2 mediante la liberación de IL-10, participando, en consecuencia, en el control de las reacciones inmunitarias excesi-vas.67 En este sentido, los FT podrían regular el siste-ma inmunitario estimulándolo frente a amenazas (microorganismos o células tumorales) y evitando, al mismo tiempo, las respuestas inmunes despro-porcionadas y las reacciones autoinmunes.

Otro mecanismo que ha ido cobrando atención re-cientemente es el de la “inmunidad entrenada”.91

El mismo se refiere al hecho de que los monocitos, macrófagos y las células NK pueden desarrollar una capacidad similar a la de la inmunidad innata tras determinadas infecciones o vacunas – i.e., el organ-ismo cuyas células son “entrenadas” frente a difer-entes patógenos queda más protegido (con monoc-itos, macrófagos y células NK más activas) frente a nuevas infecciones.92

Lo anterior supone un proceso heterólogo (esto es, no específico) similar al de la creación de la memoria inmunológica.91,92 Dado que los FT par-ticipan en la activación de la respuesta celu-lar activando las rutas de las Th1, podría es-perarse que participen en dicho mecanismo.

Un estudio reciente con ImunoTF® demostró al-gunos de estos mecanismos con mayor detalle. Los experimentos de cultivo celular se realizaron con linfocitos humanos sometidos a inductores inflam-atorios (lipopolisacáridos, LPS y concanavalina A). La Figura 12 muestra las respuestas de los linfocitos en términos de liberación de citocinas en presencia o ausencia de ImunoTF® y de los inductores inflam-atorios. Se observa que ImunoTF® fue capaz de re-ducir los niveles de Th2, Th17 y de citocinas inflam-atorias, contribuyendo a mantener las citocinas en los mismos niveles que los de las células de control (no sujetas a estrés).

3.3 Absorción

En general, las proteínas, formadas por péptidos (que, a su vez, están formados por aminoácidos) no son directamente absorbidas por el tracto gas-trointestinal. En su lugar, son previamente descom-puestas en moléculas más pequeñas (tripéptidos,

dipéptidos o aminoácidos simples) a través de las proteasas.

A pesar de que el porcentaje exacto de FT objeto de administración oral que son absorbidos y devienen biodisponibles debe aún determinarse, los FT han demostrado ser estables y activos tras su adminis-tración oral. Los estudios clínicos no obtuvieron dif-erencias significativas en las respuestas derivadas de la administración oral y la administración paren-teral.75 Adicionalmente, en varios casos de estudio se observaron efectos biológicos.70,75,93

3.4 Posibles usos

El uso principal de Imuno TF® es el de inmunoreg-ulador, puesto que puede transmitir información específica sobre el antígeno de un donante inmune a un receptor individual que no esté previamente inmunizado.70,76 En consecuencia, los FT podrían uti-lizarse (entre otros) para:

• Inmunomodulación: regulación y aumento de la función inmunitaria celular.

• Inmunodeficiencia: aumento de las células fago-cíticas, IL-2 y de los linfocitos T CD8+.

• Coadyuvante en el tratamiento de infecciones vi-rales, fúngicas y bacterianas.

• Skin and mucosal infections: herpes simple, herpes zoster, candidiasis, condiloma, moluscos contagiosos y verrugas planas.

• Enfermedades respiratorias: rinitis, sinusitis, amigdalitis, bronquitis asmáticas, resfriados y gripe.

En un estudio de 2013, Viza et al. subrayan el posible uso de los FT para la prevención y el tratamiento de las enfermedades infecciosas.78

Uno de los estudios clínicos más importantes que ha demostrado la capacidad de los FT para prevenir las infecciones virales ha sido publicado en el New En-gland Journal of Medicine. Los FT se utilizaron en un estudio controlado en 61 niños con leucemia grave (sin antecedentes previos de varicela y con un resul-tado negativo en los análisis de antígenos del virus de la varicela zóster). Los pacientes fueron distribui-dos al azar en dos grupos, a uno de los cuales se le suministraron FT y al otro un placebo. Dieciséis paci-entes del grupo al que se suministraron FT y quince pacientes del grupo al que se suministró el placebo fueron expuestos al virus de la varicela zoster.

Sólo uno de los pacientes en el grupo de los FT se in-

20

Versión 7.0

Figure 12. Effects of Imuno TF® on human lymphocytes subjected to in vitro inflammatory induction.

ImunoFórmula | Imuno TF®

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Versión 7.0Versión 7.0 ImunoFórmula | Imuno TF®

fectó frente a los 13 pacientes del grupo del placebo que resultaron infectados, una diferencia estadística significativa muy alta. Además, en los pacientes trat-ados con FT y expuestos al virus de la varicela zoster que no desarrollaron varicela, el recuento de anticu-erpos frente al virus fue igual al de los pacientes que recibían el placebo y que resultaron contagiados con la varicela.94

3.5 Posología

Imuno TF® posee un número de propiedades técni-cas que facilitan su incorporación a esquemas de suplementación dietética de manera aislada o com-binado con otros productos para aumentar su fun-cionalidad.

Nuestro equipo científico suministra a los profesio-nales sanitarios y a cualquier tercero interesado en la formulación, recomendaciones basadas en sus necesidades.

Imuno TF® es estable en un amplio espectro de temperaturas y pH lo que permite su uso en dis-tintas presentaciones, tanto en cápsulas como en soluciones orales.

3.6 Frecuencia de administración (suple-mentación por vía oral)

Muchos médicos prefieren la terapia de pulso para tratamientos con suplementos y fármacos inmunoe-stimulantes. La preferencia de la terapia de pulso frente a un uso continuado se basa en la hipótesis de que el sistema inmunitario podría sensibilizarse como consecuencia de una señalización prolonga-da derivada del régimen de tratamiento continuado. De hecho, los estudios clínicos que conllevan el uso de FT inyectables normalmente siguen una pauta de frecuencia de administración de una aplicación a la semana o una única aplicación al mes. Normal-mente se recomienda a los pacientes con patologías crónicas que empiecen con suplementación oral de FT con dosis intermitentes (una o dos dosis se-manales). En pacientes sanos, las dosis diarias se toleran bien – aunque algunos estudios han dem-ostrado que las dosis semanales o mensuales tam-bién dieron lugar a mejoría del estado de salud. Por ejemplo, los FT orales podrían utilizarse de lunes a viernes con un descanso durante el fin de semana, o en meses alternos o, incluso, alternando periodos quincenales de suministro y descanso.70,95

22

Versión 7.0

3.7. Información nutricional

Imuno TF® puede ser considerado como un producto bajo en grasas, sin ácidos grasos saturados y con bajo con-tenido en azúcares.*

Componentes generales Cantidad (mg per 100 mg) Ingesta de referencia**

Grasas totales < 0.3 70 g

de las cuales

– Ácidos grasos saturados < 0.01 20 g

– Ácidos grasos monoinsaturados < 0.01 -

– Ácidos Grasos poliinsaturadas < 0.01 -

– Grasas trans < 0.002 -

– Colesterol < 0.002 -

Hidratos de carbono totales 260 g

de los cuaes

– almidón < 0.09 -

– fructosa < 0.1 -

– glucosa < 0.1 -

– sacarosa < 0.1 -

– maltosa < 0.1 -

– lactosa < 0.2 -

– sorbitol < 0.1 -

Fibras 0.5 -

Proteínas 63.97 50 g

De las cuales (aminoácidos)

– ácido aspártico 2.95 -

– ácido glutámico 5.19 -

– serina 1.89 -

– histidina 0.93 -

– glicina 3.06 -

– treotonina 1.41 -

– arginina 4.16 -

– alanina 0.50 -

– tirosina 1.83 -

– cisteína < 0.1 -

– valina 1.30 -

Energía Valor por 100 mg Ingesta de referencia**

Energy value 0.321 Kcal / 1.347 KJ 2,000 Kcal

ImunoFórmula | Información nutricional

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Componentes generales Cantidad (mg per 100 mg) Ingesta de referencia**

– metionina 1.17 -

– fenilalanina 0.06 -

– isoleucina 0.96 -

– leucine 1.39 -

– lisina 3.49 -

– proline 0.10 -

Sal 0.7 6 g

Componentes específicos Cantidad (por 100 mg) Valores de referencia de nutrientes (VRN)**

Vitaminas y minerales

Vitamina A < 0.0005 µg 800 µg

Vitamina B1 < 0.0004 mg 1.1 mg

Vitamina B2 0.00074 mg 1.4 mg

Vitamina B3 0.00002 mg 16 mg

Vitamina B6 0.00645 mg 1.4 mg

Vitamina B9 < 0.42 µg 200 µg

Vitamina B12 < 0.004 µg 2.5 µg

Vitamina C 0.02 mg 80 mg

Vitamina E (alfa-tocopherol) < 0.0002 µg 12 mg

Vitamina E (gamma-tocopherol) < 0.00035 mg -

Potasio 1.91 mg 2000 mg

Calcio 0.028 mg 800 mg

Fósforo 0.72 mg 700 mg

Magnesio 0.078 mg 375 mg

Hierro 0.099 mg 14 mg

Zinc 0.0093 mg 10 mg

Cobre 0.0065 mg 1 mg

Manganeso 0.00011 mg 2 mg

Selenio 0.0011 μg 55 μg

Cromo < 0.000005 μg 40 μg

molibdeno 0.019 μg 50 μg

* Documento de reflexión sobre Alegaciones Nutricionales y Alegaciones Funcionales. Elaborado por la Dirección General deSalud y Protección a los Consumidores (SANCO D4) de la Comisión Europea. SANCO/1341/2001.

** Reglamento (UE) 1169/2011 del Parlamento Europeo y del Consejo de 25 de octubre de 2011 sobre la información alimentaria facilitada al consumidor.

Ingesta de referencia de un adulto medio (8.400 kJ/ 2.000 kcal).Valores de Referencia de Nutrientes o VRNs: Recomendaciones de la Unión Europea sobre ingesta diaria de vitaminas o minera-les que un adulto medio sano necesita para prevenir la deficiencia.

ImunoFórmula | Información nutrional

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Versión 7.0

4. MIODESIN®

Miodesin® es una mezcla coprocesada, con propie-dades antiinflamatorias, de origen natural elaborada mediante la utilización de dosis específicas de Un-caria tomentosa, Endopleura uchi y Haematococcus pluvialis. La mezcla se presenta como una formu-lación en forma de polvo fino que puede utilizarse como materia prima para la elaboración de formula-ciones personalizadas, tanto para su administración vía oral como vía intravaginal.96,97

4.1 Ingredientes activos de Miodesin®

Uncaria tomentosa (Willd.) DC. (Rubiaceae) Esta especie (comúnmente conocida como uña de

gato) es rica en alcaloides indólicos y oxindoles, glucosinolatos, flavonoides, esteroles, carbolinas y ácidos grasos poliinsaturados, que le confieren propiedades inmunoestimulantes, antioxidantes y antiinflamatorias.98 Las propiedades antiinflamato-rias parecen estar mediadas por la mitrafilina, medi-ante la inhibición de la IL-1α, IL-1β, IL-17, y el TNF-α.99

Asimismo, la U. tomentosa puede reducir la peroxi-dación lipídica y reducir los niveles de EOR.100

Los extractos de esta planta han demostrado tam-bién una moderada actividad antibacteriana (Bacil-lus cereus, B. subtilis, Enterococcus faecalis, Staph-ylococcus aureus, S. epidermidis, Escherichia coli, Mariniluteicoccus flavus, Streptococcus mutans y Klebsiella pneumoniae) y antifúngica (Candida al-bicans),101 y una acción antiviral frente al virus del herpes simple (VHS) tipo 1 y 2, incluyendo el herpes genital,102-106 y el virus del dengue (DENV)107, incluy-endo la inmunomodulación de monocitos humanos infectados con DENV-2.108

Endopleura uchi (Huber) Cuatrec. (Humiriaceae) E. uchi es un árbol ampliamente extendido en la parte brasileña de la cuenca del Amazonas. La cor-teza del tallo de la E. uchi ha tenido diversas aplica-ciones en la medicina tradicional como antiinflama-torio y antibacteriano.109,110 Se han descrito también propiedades antifúgicas frente a la C. albicans, C. tropicalis y C. guilliermondii111 y antioxidantes por su capacidad de secuestro de radicales libres y para reducir los niveles de hierro.112

Astaxantina (purificada de Haematococcus pluvialis extract) Haematococcus pluvialis (Chlorophyceae, Volvo-

cales) es una microalga unicelular de agua dulce

que se considera como la fuente principal de astax-antina.113 La astaxantina (3.3’-dihidróxi-β- β’-caroten-4.4’-diona) se ha considerado frecuentemente como una molécula “súper-antioxidante” debido a su ca-pacidad para reducir los radicales libres y el estrés oxidativo; 65 veces más potente que la vitamina C, 54 veces más potente que el beta-caroteno y 100 veces más potente que el alfa-tocoferol – asimis-mo la molécula sintética tiene 20 veces menos ca-pacidad antioxidante que su equivalente natural.111 Adicionalmente, esta molécula también presenta actividad inmunomoduladora, demostrada en es-tudios tanto con animales como con humanos.115–117

4.2 4.2 Mecanismo de acción de Miodesin® Los tres componentes de Miodesin® producen efec-

tos sinérgicos en el cuerpo humano. Se ha demostra-do que la U. tomentosa puede reducir la inflamación y regular el sistema inmunitario alargando la super-vivencia de los linfocitos a través de un mecanismo anti-apoptósico118 y de la inhibición de la producción de TNF-α, una citocina crucial en enfermedades in-flamatorias crónicas, debido a su papel regulador en la activación de la proteína activadora 1 (AP-1) y la liberación de NF-kB.119,120 El tratamiento de las célu-las THP-1 con U. tomentosa ha demostrado también que puede: inhibir la activación de los factores de transcripción c-Jun, JunB, p65, RelB y p50 inducida por lipopolisacáridos bacterianos (LPS); inhibir la ac-tivación de los factores JunB, FosB, JunD, Fra-1, Fra-2 y c-Fos tanto en las células no activadas como en la células THP-1 previamente activadas con LPS; y acti-var el factor p52.121, 122

La actividad antiviral de la U. tomentosa frente al DENV (un arbovirus) parece estar mediada por la in-hibición de la producción de IL-8, que se produce por las células endoteliales en pacientes con den-gue grave y que aumenta la permeabilidad endo-telial paracelular;107 se ha observado también una disminución del TNF- α e IFN- α, probablemente de-bido a la presencia de alcaloides oxindoles pentací-clicos en el extracto.108 La actividad anti-herpes está posiblemente relacionada con el efecto sinérgico de los alcaloides oxindoles pentacíclicos y los glicósi-dos del ácido quinóvico, dado que las fracciones purificadas exhiben una menor actividad antiviral comparadas con el extracto completo de U. tomen-tosa.102

Otro de los componentes de la mezcla de plantas, el E. uchi, presenta una actividad antiinflamatoria a través de la inhibición selectiva de la ciclooxigena-

ImunoFórmula | Miodesin®

25


sa-2 (COX-2 y la fosfolipasa A2 (PLA2) a través de su principal componente, la bergenina.123 La bergenina también reduce la fosforilación del NF-kB y las ci-nasas de proteína activadas por mitógenos (MAPK) dando como resultado un descenso en la infiltración de las células inflamatorias y en los niveles de Óxido Nítrico (NO), TNF-α e IL-6.110

Otro componente del Miodesin® (la astaxantina de la H. pluvialis) es un potente antioxidante. Diversos estudios han demostrado su capacidad para reducir la peroxidación lipídica y proteger las LDLs frente a los inductores oxidativos.124,125 Se considera que la actividad antioxidante se produce como conse-cuencia de un equilibrio entre la forma enol de la ce-tona cuando la molécula se encuentra en solución. Esto daría lugar a un sistema polimérico conjugado de dihidroxi, que presenta un átomo de hidrógeno que podría interrumpir la reacción de los radicales libres.126,127 También se considera como un protector endotelial debido a sus propiedades antioxidantes: se ha demostrado que inhibe el estrés intracelular inducido en las células endoteliales humanas sin citotoxicidad ni modificación de la morfología celu-lar.128

Adicionalmente, un estudio reciente ha demostra-do que Miodesin® tiene una potente acción antiin-flamatoria debido a que sus componentes pueden actuar sinérgicamente inhibiendo la hiperactivación de condrocitos, queratinocitos y macrófagos, me-diante la disminución de la liberación de citocinas (IL-1β, IL-6, IL-8 y TNF-α) y quimiocinas (CCL2, CCL3 y CCL5) y la expresión de las enzimas inflamatorias del NF-kB (COX-1, COX-2, PLA2, iNOS) enzimas in-flamatorias del NF-kB.129

4.3 Absorción La biodisponibilidad está pendiente de determi-

nación.

4.4 Posibles usos Miodesin® está indicado en enfermedades en las

que las que los procesos inflamatorios juegan un papel predominante:

• Enfermedades infecciosas con un componente in-flamatorio importante;

• Osteoartritis y enfermedades articulares; • Endometriosis; • Leiomiomas uterinos; • Adenomiosis; • Fibromialgia.

4.5 Posología

Miodesin® tiene numerosas propiedades técnicas que facilitan su incorporación a cualquier esque-ma de suplementación dietética de forma aislada o combinado con otros productos para aumentar su funcionalidad.

Nuestro equipo científico suministra a los profesio-nales sanitarios y a cualquier tercero interesado en la formulación recomendaciones basadas en sus necesidades, tanto para uso oral como intravaginal.

Para la ImunoFórmula aquí descrita, se sugiere una dosis diaria de 800 mg por vía oral (cápsulas).

4.6 Frecuencia de administración (suple-mentación por vía oral)

La dosis diaria puede administrarse mediante una dosis única o distribuirse en 3 tomas iguales.

ImunoFórmula | Miodesin®

26

Versión 7.0

5. LA IMUNOFÓRMULA

Sobre la base de los numerosos estudios de las vías de contagio del SARS-CoV-2 y los parámetros involucrados en las diferentes etapas de la enfermedad, un equipo de investigación multidisciplinar de Fagron ha identificado un conjunto de agentes que podría desempeñar un papel en la prevención y/o como tratamiento coadyuvante de la sintomatología asociada al COVID-19 (regulación del sistema inmunitario). Este conjunto es una combinación de factores de transferencia inmunitaria (Imuno TF®), y de nutracéuticos e ingredientes farmacéuticos cuidadosa-mente seleccionados. La terapia puede adaptarse a las necesidades del paciente o ser suministrada en su totali-dad en una formulación única.

Esta formulación está específica y exclusivamente destinada a su preparación en farmacia de conformidad con la prescripción de un profesional sanitario autorizado. Se preparará específicamente sobre la base de las necesi-dades individuales del destinatario de la misma.132

La composición cualitativa y cuantitativa deberá ser evaluada sobre la base de la sintomatología clínica y los re-sultados de laboratorio. El paciente o el representante del paciente deberá ser instruido acerca del uso adecuado, almacenamiento y signos de inestabilidad de la preparación en el momento de su entrega.133

Ingredientes Cantidad Posología

Imuno TF®(Fracción de Oligo- y polipéptidos de bazo porcino/ Factores de Transferencia)

100 mg

• La formulación correspon-de a la cantidad diaria recomendada.

• La posología recomendada es dividir esta dosis diaria en tres dosis, que se adminis-trarán cada 8 horas.

Miodesin®(combinación registrada de extractos herbales estandarizados: Uncaria tomentosa, Endopleura uchi, Haematoccocus pluvialis)

800 mg

Zinc(orotato o gluconato) 60 mg

Levadura de Selenio 48 mg(equivalente a 96 μg de Se)

Vitamin D3(Colecalciferol) 20,000 IU

Vitamin C(Ácido Ascórbico) 300 mg

Ácido Ferúlico 480 mg

Resveratrol(Trans-resveratrol) 90 mg

Espirulina(Spirulina maxima) 800 mg

N-acetilcisteína 560 mg

Sulfato de glucosamina hidrocloruro de potasio 610 mg

SiliciuMax® powder(ácido ortosilícico estabilizado con maltodextrina)

400 mg(equivalente a ~ 6 mg de Si)

ImunoFórmula Propuesta

ImunoFórmula

27


5.1. Mecanismo de actuación de la ImunoFórmula

Los principales mecanismos de actuación de los componentes de la ImunoFórmula pueden encon-trarse aquí. La Figura 13 hace referencia a la respues-ta inmunitaria innata y adaptativa a las infecciones por coronavirus. La Figura 14 proporciona una visión general de los principales efectos del SARS-CoV-2 en humanos conocidos hasta la fecha así como los puntos de actuación, respectivamente. En ambas figuras, y sobre la base de la literatura actualmente disponible, se detallan los objetivos a los que se di-rige la ImunoFórmula.

5.1.1 Modulación del sistema inmunitario

5.1.1.1 Activación de macrófagos (Caja #1)

Los macrófagos se encuentran presentes en todos los tejidos. Desempeñan diferentes funciones en la homeostasis inmunitaria, tales como protección del huesped, reparación de los tejidos, fagocitosis y secreción de diversos factores para la comuni-cación inmunitaria, que contribuyen a la defen-sa innata y adaptativa frente a las infecciones así como a contrarrestar los procesos inflamatorios.133 La activación de los macrófagos implica la acción sinérgica de las citocinas, quimiocinas y los pa-trones moleculares asociados a patógenos (PAMPs).

Imuno TF® rregula el estímulo antigénico que deter-mina la producción de interferón gamma (IFN-γ), el factor más potente de activación de macrófagos.67,90

La suplementación de Espirulina puede, asimis-mo, intervenir en la activación de macrófagos. Los estudios demuestran que la Espirulina estimula el sistema inmunitario incrementando la actividad fagocítica de los macrófagos – lo que puede condu-cir a un incremento de las células NK en los tejidos mediante la producción de IL-12 e IL-15 por los mis-mos.134,135

5.1.1.2 Activación de las células NK (Caja #4) Las células NK forman parte de la primera línea de

defensa frente a las células infectadas (i.e. virus y bacterias). La esplentopentina procedente de Imu-no TF® y la Espirulina, el Zinc, Siliciu-Max® (Si), la Vitamina C y el Resvetratol (un compuesto de polifenoles) pueden posiblemente aumentar la ac-tivación de las células NK, mejorando la respuesta inmunitaria frente a invasores extraños.83,135-140

5.1.1.3 Aumento de las funciones de las células T (Caja #2)

En el COVID-19 el recuento de células T así como su funcionalidad se ven reducidas.41 Las células T son los reguladores centrales de la respuesta inmunitar-ia y desarrollan su acción modulando la función de otras células inmunitarias. La Espirulina, la Vitam-ina C, la Vitamina D3 y el Siliciu-Max® (Si) podrían, posiblemente, mejorar las funciones de las células T, promoviendo su activación y proliferación.141-144

5.1.1.4 Activación de las células CD4+ (Caja #5) La activación y diferenciación de las células T CD4+

desempeña un papel crítico en el establecimiento y posterior control de las respuestas inmunitarias adap-tativas protectoras, como la activación de las células B, que producen anticuerpos, y las células T CD8+, que son capaces de eliminar las células infectadas.

Imuno TF® mejora el reconocimiento de los antígenos que han penetrado en el cuerpo así como la formación de la memoria inmunitaria. Imuno TF® y el Selenio pueden regular el estímulo antigénico generando células Th1 CD4+ (células T efectoras de tipo 1: células T efectoras CD4+ que segregan IFN-γ, IL-2, IL-10 y TNF- α/β promoviendo respuestas inmu-nitarias mediadas por las células y que son necesar-ias para la defensa del huésped frente a patógenos virales y bacterianos intracelulares) para producir IFN-γ, IL-1 y TNF- α.67,70,90,143,145,146

El Selenio puede estimular los linfocitos CD8+, las células NK y la fagocitosis macrófaga.145

5.1.1.5 Producción de IFN-γ (Cajas #3 y #6) Los interferones (IFNs) son un grupo de proteínas

que normalmente se producen en respuesta a una infección de tipo viral y que son capaces de con-ducir a las células Th1 a la zona inflamada y regular la actividad de las células Th2 (células T efectoras de tipo 2: CD4+ efectoras de células T que segregan IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, e IL-17E/IL-25 y que son necesar-ias para la inmunidad humoral) disminuyendo sus niveles.147 La producción y liberación de IFN-γ actúa entonces en el reclutamiento de neutrófilos, lo cual ayuda a controlar la infección y la subsiguiente in-flamación observada así como en el desarrollo de inmunidad adquirida. Se ha observado también que los pacientes con casos graves de COVID-19 pre-sentan una expresión más baja de IFN-γ relacionada con el descenso y alteración de los linfocitos CD4+, CD8+ y NK.149 De hecho, un ratio alto IL-6/ IFN-γ parece predecir casos graves de COVID-19 y daño pulmonar como consecuencia de la tormenta de ci-tocinas.149

ImunoFórmula

28

Versión 7.0

Extracelular

ImunoFórmula

29


Intracelular(célula infectada)

Figura 13. IRespuesta immune innata y respuesta adaptativa a las infecciones por coronavirus y posible inmunomodulación con la ImunoFórmula. Adaptado.93. ACN: acetilcisteína-N.

ImunoFórmula

30

Versión 7.0

Imuno TF® tiene la capacidad de regular los estímu-los antigénicos, que pueden dar lugar a la produc-ción de IFN-γ por las células NK67,90

5.1.1.6 Producción de anticuerpos (Caja #8) La Espirulina, la Vitamina D3 y la Vitamina C mod-

ulan potencialmente los linfocitos circulantes e in-fluyen en los niveles de anticuerpos.134,143,150

5.1.1.7 Desarrollo y funcionamiento de los neutrófilos (Caja #9)

La Espirulina y el Zinc pueden incrementar la tasa de producción y de desarrollo de las células que in-tervienen en la inmunidad no específica, como los neutrófilos y mejorar su funcionamiento.143

5.1.1.8 Mejora del funcionamiento de la barrera tisu-lar como parte de la inmunidad innata

Se ha señalado la importancia del SiliciuMax® (Si) y de la Vitamina C en la activación de las hidroxilas-as que son importantes para la formación de la red de colágeno mejorando la resistencia de la piel y su elasticidad. Son, asimismo, agentes citoprotectores y nutrientes importantes para la matriz extracelular de la piel y las mucosas, optimizando sus roles en la inmunidad innata frente a infecciones.151-154

5.1.2 Apoyo para impedir la entrada del virus en las

células

5.1.2.1 RReducción de la entrada del virus en las célu-las (efecto inhibidor de la DPP4R, efecto bloqueante de la ACE2) (Caja #10)

Actualmente existen en las células humanas 3 re-ceptores conocidos de la exopeptidasa para los coronavirus: ACE2 (enzima convertidora de la an-giotensina 2), APN (aminopeptidasa N) y la DPP4 (dipeptidil peptidasa 4). La DPP4 ARNm y el patrón de expresión de ARNm están inversamente correla-cionadas con la función pulmonar y los parámetros de la capacidad de difusión, lo que podría explicar parcialmente el hecho de que los fumadores y los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) parezcan más susceptibles a los coronavirus. La N-acetilcisteina y los compuestos polifenólicos naturales como el Resveratrol han demostrado un efecto inhibidor de la DP-P4R en un estudio in vitro. El Resveratrol ha demostrado, asimismo, capacidad para bloquear la asociación de ACE2 a nivel molecular, lo cual podría reducir la entrada del virus en las células.58,155

5.1.3 Coadyuvante en la disminución de la repli-

cación viral 5.1.3.1 Incremento de los niveles intracelulares de

zinc y el efecto sinérgico del resveratrol

(Cajas #12 y #16) El Zinc es un elemento crucial para el normal de-

sarrollo y funcionamiento de las células que inter-vienen en la inmunidad no específica, como los neutrófilos y las células NK; en consecuencia se recomienda mantener unos niveles de zinc adec-uados para garantizar una función inmunitaria efec-tiva.3,143 Estudios preliminares han demostrado que una alta concentración de zinc intracelular inhibe la réplica del coronavirus SARS (SARS-CoV) y de otros virus ARN, a través de la inhibición de la polimerasa ARN.156 El Resveratrol puede actuar de forma sinér-gica con el Zinc, dado que se ha demostrado que aumenta la entrada intracelular del Zinc in vitro.157

5.1.3.2 Activación del TLR7 / estimulación de la re-spuesta tipo 1 del interferón

(Cajas #17 y #19) Los IFNs pueden inhibir la replicación del coronavi-

rus SARS y, en consecuencia, pueden resultar valio-sos en el tratamiento del COVID-19.158 La activación de TLR7 por el ARN viral de cadena única atrapado en los endosomas proporciona un estímulo clave a la inducción del IFN de tipo 1 por el virus ARN. El ácido ferúlico (el ferulato de sodio) puede inducir hemo oxigenasa 1 (HO-1) que es responsable de la activación del TLR7 y de la estimulación del IFN de tipo 1. La Espirulina posee una cromoforo ficocia-nobilina que reproduce la oxigenasa NAP-DH, lo que podría explicar los efectos antioxidantes y anti-in-flamatorios de las cianobacterias, dado que inhi-ben la actividad de la bilirrubina no conjugada. La ingestión de Espirulina podría tener capacidad de estimular la respuesta IFN de tipo 1 frente a la infec-ción por virus ARN. Podría esperarse que la acetil-cisteína-N, el Selenio y la Glucosamina ayuden a prevenir y controlar las infecciones por virus ARN al amplificar las funciones de señalización del TLR7 y de la proteína de señalización antiviral mitocondrial (MAVS) en la producción de IFN de tipo 1.3

5.1.4 Coadyuvante en el control de la hiperinflamación

5.1.4.1 Proliferación y diferenciación de los linfoci-tos B (Caja #7)

Resulta posible que la Vitamina D3 intervenga en la regulación (inhibición) de la proliferación y diferen-ciación de las células B (las células B se consideran como factores clave en la inflamación, debido a su capacidad para segregar citocinas inflamatorias).143

Dado que la Vitamina D3 tiene propiedades antiin-flamatorias podría potenciar, en consecuencia, la inmunidad innata controlando al mismo tiempo la respuesta inflamatoria potencialmente dañina.

Este efecto inmunorregulatorio podría a su vez evitar la respuesta hiperinflamatoria causada por las infec-ciones del tracto respiratorio.145, 159-161 De hecho, la Vi-tamina D3 puede reducir el efecto de la IL-6, un mar-

ImunoFórmula

31


Figura 14. Principales efectos del SARS-CoV-2 en humanos conocidos hasta la fecha y puntos de actuación de la ImunoFórmula. Adapta-do44, TRS: Tracto Respiratorio Superior. DAP: Daño Agudo Pulmonar. SDRA: Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda

SiliciuMax®

SiliciuMax®

2, 5

3, 6

14

8.

18, 19, 20

(Check item 4.1.4)

(Check item 4.1.6)

(Check item 4.1.4)

Vitamin D3

ImunoFórmula

32

Versión 7.0

cador conocido de un mal resultado en pacientes críticos.162 La evaluación de un elevado número de pacientes de distintos países ha demostrado que la Vitamina D3 puede reducir la gravedad del COVID-19 mediante un efecto supresor de la tormenta de cito-cinas, mejorando en consecuencia la situación clíni-ca de los pacientes.163-168 De hecho, se ha observado una correlación negativa entre los niveles de Vitam-ina D3 en suero y el número de casos de COVID-19 y, asimismo, el número de muertes causadas por COVID-19.169-171 La Vitamina C puede incrementar la proliferación de linfocitos B y T y su diferenciación a un ritmo controlado.142,172,173

5.1.4.2 Inhibición de TL4 (Caja # 11) El sistema inmune reconoce los patrones molecu-

lares asociados a patógenos (PAMPs) de los virus in-vasores a través de los receptores de reconocimiento de patrones (PRRs), entre los cuales se incluye la fa-milia de los TRLs. La inmunidad innata inducida por el TLR4 actúa favoreciendo la replicación del virus y, por consiguiente, puede dar lugar a una respuesta inflamatoria excesiva. En este sentido los inhibidores de TLR4 pueden jugar un papel en el alivio de los sín-tomas provocados por las infecciones víricas. El Res-veratrol y el Ácido Ferúlico pueden inhibir la ruta de señalización del TLR4 lo que proporcionaría protec-ción frente al daño tisular (incluyendo los pulmones) producido por una respuesta inflamatoria excesiva.3 Existen también hallazgos que sugieren que el Imu-noTF® podría ser capaz de modular la respuesta al reconocimiento de microorganismos mediante la ac-tivación del complejo TLR4-MD2, lo que se produce a través de la ruta de señalización del NF-kB mediada por las MyD88.84

5.1.4.3 Inhibición de la actuación inflamatoria de la

IL-6 (Cajas #13 y #20) La elevación de IL-6 en la sangre de los pacientes

con insuficiencia respiratoria grave es un marcador típico de inflamación. La inhibición de la IL-6 podría disminuir el daño al tejido pulmonar causado por la tormenta de citocinas que se produce en los paci-entes con síntomas graves originados como conse-cuencia de una infección por coronavirus.52,53

El Factor de Transferencia (ImunoTF®) ha demostra-do in vitro la capacidad de disminuir los niveles de IL-6 lo cual podría, a su vez, reducir la sobreestim-ulación del sistema inmune. Dicho efecto podría reportar beneficios en la etapa hiperinflamatoria de las infecciones por coronavirus. Se ha demostrado que ImunoTF® estimula también la liberación de IL-10, una citocina que inhibe las células Th2, par-ticipando en la prevención de la hiperrespuesta in-mune y la afección hiperinflamatoria causadas por el COVID-19.67,84

En humanos, la suplementación de Espirulina en mayores sanos ha demostrado un aumento de las

IL-2 (que participan en la maduración de las células T) y una disminución de las IL-6.141

5.1.4.4 Inhibición del TNF-α y activación del NF- κβ (Cajas # 14, #15, # 18 y #21)

La nucleocápside y las proteínas espiculares pre-sentes en los coronavirus dan lugar a la activación del NF- κβ, que posiblemente contribuya al cuadro de hiperinflamación característico del COVID-19. Normalmente, los pacientes de mayor edad presen-tan una mayor inflamación, unida al papel central del NF- κβ y a la reducción de la expresión de los IFN-β.132 De hecho, las infecciones víricas activan los factores de transcripción celular (v.g. IRF-3 y NF- κβ) que, a su vez, estimulan la expresión de los genes IFN. Los IFN liberados inician una cascada de inter-acciones de la ruta de señalización JAK/STAT que da lugar a la localización en el núcleo de factores de transcripción activados.174 Por lo tanto, los inhi-bidores del NF-κβ podrían resultar prometedores en los tratamientos de prevención y coadyuvantes utilizados frente a las infecciones por coronavirus, especialmente en pacientes mayores.132

Un estudio reciente ha puesto de manifiesto que Miodesin® puede inhibir la liberación de citocinas (IL-1β, IL-6, IL-8, y TNF-α) y quimiocinas (CCL2, CCL3 y CCL5) así como la expresión de enzimas inflama-torias del NF- κβ (COX-1. COS-2, PLA2, iNOS) y qui-miocinas (CCL2, CCL2 y CCL5).129 Lo anterior, podría resultar beneficioso en los casos de COVID-19 al dis-minuir la sobre respuesta inmune y la inflamación en la afección pulmonar, con capacidad de contro-lar la tormenta de citocinas en las infecciones respi-ratorias agudas.175 Se ha sugerido también la capaci-dad de la Vitamina D3 para suprimir la tormenta de citocinas en los pacientes de COVID-19 reduciendo, en consecuencia, la mortalidad.166,167

El Resveratrol puede inhibir la producción de fac-tores de inflamación mediante la activación de Sirtuina 1 (Sirt1), una importante desacetilasa invo-lucrada en numerosos procesos moleculares (me-tabolismo, cáncer, desarrollo embrional y tolerancia inmunológica). Una de las principales subunidades de la Sirt1 es p65. La activación de la Sirt1 por el Res-veratrol puede inhibir la acetilación del RelA con la consiguiente reducción del NF-κβ y la disminución de la expresión del TNF-α, IL-1, IL-6, metaloproteasas (MMP-1 y MMP-3) y Cox-2.176-178

Entre los efectos farmacológicos potenciales del Ácido Ferúlico se encuentra la disminución de la concentración del TNF-α y la IL-1β en sangre, la su-presión de la expresión en TRL4 y la activación re-ducida de MAPK y del NF- κβ.179,180

Ciertos estudios sugieren que el Factor de Transfer-encia (ImunoTF®) podría regular (inhibir) la produc-ción del TNF-α mediante la inhibición del NF-κβ.84,181

ImunoFórmula

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Version 7.0Versión 7.0

5.1.4.5 IRegulación de la interleucina-7 y estimu-lación linfopoyética

La interleucina-7 (IL-7) desempeña un papel impor-tante en la homeostasis del sistema inmune y en la conservación de la salud.184 La IL-7 es una citocina que tiene diversos efectos en los sistemas hematopoyéti-co e inmunológico y que es conocida fundamental-mente por su papel coadyuvante en la linfopoyesis B y T.183 Se ha demostrado que la IL-7 estimula in vi-tro el desarrollo y la reactividad de las células T y, en consecuencia, podría utilizarse para impulsar el desarrollo y funcionalidad de dichas células en di-versos entornos clínicos, incluyendo enfermedades infecciosas.184 Todos los principales subgrupos celu-lares T CD4; incluyendo CD4+ inmaduras, memoria y las células Th17 dependen de esta citocina para la homeostasis periférica. Resulta interesante el hecho de que los niveles de IL-7 aparecen elevados en la sangre de pacientes con casos leves/moderados o graves de COVID-19, lo que posiblemente represente un intento del sistema inmune de evitar la linfopenia y el agotamiento de las células T.185,186

Un ensayo clínico realizado sobre 390 pacientes oncológicos y con linfopenia demostró la seguridad de la IL-7, que invariablemente aumentaba los re-cuentos de CD4+ y CD8+ y mejoraba la inmunidad.187 Actualmente, científicos británicos están evaluando (en un ensayo clínico multicéntrico, en Fase 2) la ca-pacidad de la IL-7 para producir una reconstrucción del sistema inmune en los pacientes que presentan casos graves de COVID-19 habiéndose observado una posible correlación con su mejoría clínica.188

Adicionalmente, sobre la base de los hallazgos efec-tuados en un estudio realizado con pacientes de cáncer de pecho se ha formulado la hipótesis de que el extracto de leucocitos dializado de origen vacuno (factores de transferencia, los componentes de Imu-noTF®) podría ayudar a aumentar los niveles de IL-7. En dicho estudio, los pacientes sometidos a quimi-oterapia a los que les fueron suministrados factores de transferencia fueron capaces de mantener la po-blación de linfocitos dentro del rango de referencia, mientras que la población de linfocitos del grupo al que sólo se suministró quimioterapia descendió por debajo de dicho rango.189

5.1.5 Coadyuvante en la reducción del estrés oxi-dativo

SEl SARS-CoV-2 puede desencadenar un mecanis-mo recurrente en las infecciones víricas: activa una respuesta inespecífica, pro-oxidativa de los mac-rófagos a través de la estimulación de los TLR que tiene como resultado la activación de la NADPH por el TNF-α lo que, a su vez, da lugar a la producción de Especies Reactivas del Oxígeno (ROS). Asimismo, los macrófagos producen ferritina para protegerse de los ROS. Los ROS oxidan la hemoglobina trans-

formándola en metahemoglobina e induciendo una hemolisis latente crónica. En consecuencia, los er-itrocitos liberan lactato deshidrogenasa. Además, los ROS pueden dañar la membrana de las células en-doteliales dando lugar a la producción de radicales de NO* que activan los canales de Ca2+ mediante la S-nitrosilación de los miocitos lo que da lugar a la vasoconstricción. El organismo responde a esta pro-oxidación causada por el SARS-CoV-2 mediante mecanismos de compensación, tales como taqui-cardia y taquipnea, respondiendo así a la vasocon-stricción de los tejidos pulmonares. Lo anterior es lo que comúnmente se conoce como síndrome de re-spuesta inflamatoria sistémica (SRIS). Los pacientes con afecciones médicas subyacentes (v.g. diabetes, hipertensión) tienen predisposición a desarrollar un SRIS excesivo.190

En un estado sano, las moléculas del sistema anti-oxidativo se presentan de forma reducida para neu-tralizar los ROS. Durante el desarrollo de afecciones patológicas, las moléculas antioxidantes se oxidan. La transformación de las moléculas de su forma ox-idada a su forma reducida requiere la toma regular de antioxidantes exógenos debido a que los seres humanos no son capaces de acumularlos.190 A la luz de lo anterior, los suplementos de antioxidantes podrían beneficiar a los pacientes con COVID-19. La relación existente entre el uso de los ACE2 por el SARS-CoV-2 para penetrar en la célula y los casos de oxidación, inflamación y trombosis ha sido asimis-mo objeto de investigación reciente. En pacientes graves por COVID-19, la interferencia en los ACE2 sistémicos (y no solamente en los pulmones) puede dar lugar a un aumento de los niveles de angioten-sina II. Esto daría lugar a la liberación de especies reactivas del oxigeno y a la desregulación del óxido nítrico sintasa (eNOS) endotelial y de la NADPH oxi-dasa 2 (NOX2) (con síntomas antioxidantes y vasodi-latatorios) activando el sistema complemento. Este mecanismo podría explicar parcialmente la relación existente entre el estrés oxidativo y la inflamación y los casos de trombosis advertidos en el COVID-19.191

l glutatión en su forma reducida (GSH) y la perox-idasa de glutatión (GPx) son los antioxidantes más esenciales, tanto a nivel intracelular como ex-tracelular. Neutralizan los ROS y los convierten en productos no tóxicos (H20).190 Los neutracéuticos inductivos de Fase 2, tales como el Ácido Ferúlico y el Resveratrol inducen varias enzimas peroxidasas (enzimas que neutralizan el peróxido de hidrógeno, una especie reactiva del oxígeno) y promueven la síntesis de glutatión. La producción de glutatión puede asimismo verse inducida por la adminis-tración de N-acetilcisteina. La utilidad de la N-ace-tilcisteina en los pacientes mayores podría poner de manifiesto el hecho de que los niveles de cisteína en plasma y los niveles de glutatión celular tienen a dis-minuir a medida que aumenta la edad. Debido a que

ImmunoFormulation

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Versión 7.0

el Selenio es un cofactor esencial de ciertas per-oxidasas, la suplementación de Selenio podría ser también apropiada en este contexto.3 Igualmente, otros neutracéuticos con propiedades antioxidantes como la Vitamina C, la Espirulina y el Miodesin® podrían contribuir asimismo a reducir el estrés ox-idativo.3,172,173,192-195

5.1.6 Posible efecto antitrombótico

El SARS-CoV-2 puede causar trombosis pulmonar in-travascular que puede dar lugar a un rápido empeo-ramiento de la condición clínica del paciente. Tal y como se ha señalado anteriormente, los casos de inflamación y trombosis observados en el COVID-19 parecen estar relacionados con un estrés oxidativo incontrolado y sistémico relacionado as su vez con niveles elevados de angiotensina II.191 Desde esta perspectiva, los suplementos coadyuvantes con efectos antitrombóticos/coagulantes podrían resul-tar beneficiosos debido a su influencia observada en la inflamación, protegiendo las paredes de los vasos.196 Adicionalmente, el sistema complemento parece estar asociado al daño microvascular y a la trombosis en pacientes de COVID-19 graves. Un estudio preliminar demostró que ciertos pacientes de COVID-19 habían presentado lesiones de color púrpura en la piel así como vasculopatía pauciin-flamatoria trombogénica con deposición de C5b-9 y C4d en la piel. Adicionalmente, se produciría una co-ubicación de las glicoproteínas espiculares del COVID-19 con las C4d y C5b-9 en el septo interal-veolar y en la microvasculatura cutánea. En con-secuencia, el COVID-19 podría posiblemente ser la causa de un tipo de síndrome de daño microvascu-lar desencadenado por la activación de rutas com-plemento y por el estado procoagulante asociado.191

Existe cierta evidencia relacionada con un potencial efecto antitrombótico del Resveratrol debido a la reducción de la activación de los marcadores rela-cionados con la trombosis por el H202 a través de la señalización SIRT1.197 De hecho, se ha demostrado que los compuestos de polifenoles son capaces de modular la función de distintos componentes celu-lares involucrados en el proceso de trombosis en distintos sistemas. La interferencia con el metabo-lismo del ácido araquidónico tanto en las plaquetas como en los leucocitos ha sido descrita en los estu-dios realizados in vitro, lo que puede ser una señal de que inhibe la agregación de plaquetas y reduce la

síntesis de mediadores protrombóticos y proinflam-atorios. Los polifenoles son asimismo conocidos por su capacidad para modular, disminuyéndolos, la expresión de las moléculas adhesivas y el factor de actividad de los tejidos inducidos por las citocinas. Lo anterior posiblemente tenga como resultado la modulación funcional de las interacciones célula a célula y las actividades procoagulantes.198

El ácido ferúlico tiene también un efecto antitrom-bótico y algunos estudios han señalado su inter-vención en las enfermedades trombóticas, como la disfunción cardiovascular, tromboembolia pulmo-nar y trombosis venosa profunda. Puede regular la función coagulatoria de la sangre de dos formas: in-hibiendo la agregación de plaquetas y protegiendo los endoteliocitos.199

Finalmente, un alcaloide tetracíclico de la Uncaria tormentosa podría tener también efectos en rel-ación con la trombosis ya que se ha descrito su ac-tividad como un potente inhibidor de la agregación de plaquetas y de la trombosis venosa.101

5.1.7 Posible protección de la barrera endotelial

El SARS-CoV-2 puede infectar las células endotelia-les causando endotelitis vascular sistémica que, a su vez, puede dar lugar a vasoconstricción provo-cando la consiguiente isquemia orgánica (riñones, pulmones, corazón, hígado y cerebro), estrés ox-idativo, inflamación con edema asociado y estado protrombótico. La disfunción endotelial es también un factor importante de arterioesclerosis.200

Para contrarrestar la endotelitis producida por el SARS-CoV-2, podrían utilizarse protectores de la barrera endotelial, como el resveratrol, la Vitamina D3, el silicio (SiliciuMax®), la Vitamina C y la astax-antina (procedente del Miodesin®) para mejorar la salud endotelial.128,201-206

El Resveratrol atenúa la inflamación endotelial protegiendo a las células frente a condiciones estresantes mediante la activación de la ruta de señalización cAMP-PRKA-AMPK-SIRT1. A pesar de su baja biodisponibilidad sistémica, se acumula en las células endoteliales.203 Sus efectos sobre el endo-telio parecen estar determinados por la activación del factor-2 relacionado con el factor nuclear E2 (Nrf2).201

La Vitamina D3 protege al endotelio del daño pro-ducido por el peróxido de oxígeno (H2O2) y tam-

ImunoFórmula

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bién mediante la modulación entre la apoptosis y la autofagia. Se ha comprobado que el factor de transcripción proinflamatoria vascular del NFkB y la citocina IL-6 proinflamatoria del endotelio son más altos en pacientes que presentan deficiencia de Vitamina D3. La Vitamina D3 ha demostrado ca-pacidad para modular (in vitro) los niveles de las ci-tocinas inflamatorias sistemáticas, como el TNF-α y la IL-6 así como para inhibir la activación inducida de los lipopolisacáridos (LPS). Un estudio clínico ha demostrado que existe una correlación inversa entre la Vitamina D3 y los niveles de 3-nitrotirosina y de moléculas de adhesión celular vascular-1 sol-uble (sVCAM-1), que constituyen un indicador del descenso del estrés nitrosativo y de la activación endotelial.202

La Vitamina C participa en funciones esenciales de apoyo a las células endoteliales. Estas funciones incluyen el aumento de la síntesis y deposición del colágeno tipo IV en la membrana basal, la estimu-lación de la proliferación endotelial, la inhibición de la apoptosis, la estabilización de especies reactivas y el reciclaje de óxido nítrico derivado de las células para ayudar a modular el torrente sanguíneo.206

Uno de los componentes de Miodesin® (Uncaria tormentosa) es rico en alcaloides y polifenoles del oxindol incluyendo ácidos fenólicos y proantociani-dinas (procianidinas, flavanolignanos y propelargo-nidinas) que muestran una correlación positiva con la capacidad antioxidante de dicha especie vegetal. Los alcaloides oxindoles pentacíclicos de la Uncaria tormentosa estimulan las células endoteliales (ob-

servación realizada in vitro) para producir un factor de regulación de la proliferación de linfocitos. Las proantocianidinas han mostrado propiedades anti-trombóticas asociadas con la protección endotelial y la inhibición de la adhesión de las células inflama-torias, dado que produce una disminución de la ex-presión de la selectina P (inhibiendo, en consecuen-cia, los leucocitos y la trombosis).192,193,203 Otro de los componentes de Miodesin® (astaxantina obtenida del extracto de Haematococcus pluvialis) es tam-bién un protector endotelial debido a sus propie-dades antioxidantes: ha demostrado ser capaz de inhibir el estrés intracelular inducido en las células endoteliales humanas sin ninguna citotoxicidad y sin modificar la morfología celular.128

Finalmente, se ha descrito el efecto antiaterogénico del Silicio por vía oral (SiliciuMax®).162,204,205,207-209 A pesar de que el mecanismo del Si no ha sido sufi-cientemente aclarado, un estudio ha demostrado que el Si modifica las características de los rela-jantes endoteliales atenuando la capacidad de re-spuesta de las células de la musculatura lisa al óx-ido nítrico (NO). Los hallazgos demostraron que la administración oral de Si durante un corto período de tiempo (8 días) fue capaz de modificar tanto las características de los dilatadores endoteliales como la respuesta de las células de la musculatura lisa a los mismos. El Si parece reducir la generación de NO sin interferir en las funciones endoteliales, ya que la relajación provocada por la acetilcolina en el grupo expuesto a Si fue superior a la observada en los otros grupos de control.205

ImunoFórmula

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Versión 7.0ImunoFórmula | La ImunoFórmula en la práctica clínica

6. LA IMUNOFÓRMULA EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

Sobre la base de sus objetivos teóricos, la ImunoFórmula ha sido prescrita en algunos pacientes con COVID-19 demostrando posibles resultados beneficiosos en la disminución del tiempo necesario para la recuperación del paciente (todos ellos en Barcelona, España). Esto ha dado lugar al inicio de estudios in vitro y clínicos.

6.1.1 CASO 1 Género: Femenino Edad: 61 añosHistoria clínica de leucemia crónica(en proceso de remisión; en la fecha del estudio no había recibido tratamientos inmunosupresores o citostáticos).

6.1.2 CASO 2 Género: Femenino Año: 75 años

Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), Estadio Gold IV. Recibe medicación crónica y oxigenoterapia domiciliaria. Diagnosticada con un carcinoma de pecho en 2010 presenta linfoedema como secuela de la extir-pación de los ganglios tras una masectomía radical de la mama izquierda.

18/03

Síntomas:• Debilidad• Pérdida de olfato y gusto

Tratamiento:• Paracetamol (1 g/8h)

27/03

Síntomas:Fiebre (>40ºC)• Cansancio y apatía• Fuerte dolor de cabeza• Diagnóstico de COVID-19 (PCR)

Tratamiento:• Hospitalización• Paracetamol (500 mg/8h)• Oxigenoterapia 24h• ImunoFórmula

24/03Síntomas:• Postrada en cama• Fiebre (>40ºC)• Tos seca• Disnea• Neumonía• Diagnóstico de de COVID-19 (PCR)

Tratamiento:• Hidroxicloroquina (800 mg/1er día; ; a partir del segundo día 400mg/día durante 7 días)• ImunoFórmula

28/03

• Afebril• Leve mejoría del linfoedema• Saturación de O2 baja (90/91%)

26/03

• Desaparición de la fiebre• Disminución de la disnea• Deja de estar postrada

29/03

• Afebril• Mejoría del dolor, inflamación de la piel y de la saturación de O2 (92/93%)

27/03

• Aumento de bienestar general• Desaparición de la disnea • Continúa afebril.

30/03

• Afebril• Mejoría del estado general • Mejoría de la saturación de O2 que aumenta hasta un 94/95%.

03/04

• COVID-19: negativo (PCR) Recuperación completa

07/04

• Saturación de oxígeno >95%• Desparece la “sensación de ahogo”

2 días de tratamiento con ImunoFórmula

1 día de tratamiento conImunoFórmula

6.1 Informe de casos

Se ha publicado online un estudio de cuatro casos en Encyclopedia (ISSN 2309-3366; https://encyclopedia.pub/1999), una publicación online creada y dirigida por investigadores en activo cuyo objetivo es subrayar los resultados de las investigaciones más recientes así como proporcionar información de referencia para investi-gadores y para el público en general interesado en información precisa y avanzada sobre determinadas materias.

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Versión 7.0Versión 7.0 ImunoFórmula | La ImunoFórmula en la práctica clínica

6.1.3 CASO 3 Género: Femenino Edad: 40 años

6.1.4 CASE 4 Gender: Masculino Edad: 40 años

16/03Síntomas:• Cansancio• Tos seca

18/03Síntomas:• Fiebre (39.5ºC)• Tos (empeora)• Inflamación de garganta• Dolor en el pecho• Escalofríos• Dolor articular• Pérdida de gusto y olfato• Diagnóstico de COVID-19

(PCR)

Tratamiento:• Paracetamol (1 g/8h)• Ibuprofen/codeine

(400mg/30mg/8h)

20/03Síntomas:• Fiebre (>40ºC)• Tos seca• Inflamación de garganta• Dolor en el pecho• Vómitos y diarrea• Deshidratación• Erupción cutánea• Falta de apetito• Pérdida de gusto y olfato• Cansancio y apatía• Diagnóstico de COVID-19 (PCR)

Tratamiento:• Paracetamol (650 mg/día)• Suero oral (cloruro de sodio,

cloruro de potasio, citrato de sodio y glucosa (1 dosis/ día)

• Hidrocortisona tópica (10 mg/mL, 1 dosis /día)

20/03• Sin mejoría.• Comienza el tratamiento

con ImunoFórmula

26/03• Sin mejoría.• Comienza el tratamientocon ImunoFórmula

23/03• Afebril• Mejoría del estado general• Disminución de la tos y de

la opresión en el pecho

28/03• Afebril• Mejoría de la

sintomatología general y respiratoria

18/04

• COVID-19: negativo (PCR) Recuperación completa

18/04• COVID-19: negativo (PCR) Recuperación completa



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Versión 7.0ImunoFórmula | La ImunoFórmula en la práctica clínica

6.2 Estudios en curso sobre la ImunoFórmula Estudio In vitro y en vivo con Imuno TF® y marca-

dores inmunitarios El objetivo del estudio es describir el efecto de

Imuno TF® en las células inmunitarias a lo largo del tiempo. Asimismo, el estudio busca evaluar el me-canismo de acción, el efecto en IL-1β, IL-4, IL-10, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-γ, IgM e IgG y la expresión genéti-ca en los linfocitos y timocitos.

En curso en: Universidade Anhembi Morumbi (São Paulo, Brazil).

Estudio clínico y observacional de la ImunoFórmula en pacientes con COVID-19

Este estudio observacional retrospectivo y transver-sal evalúa la efectividad del uso de la ImunoFórmu-la en pacientes infectados con SARS-CoV-2.

En curso en: Clínicas médicas de Barcelona (Es-paña).

Ensayo clínico sobre los resultados de la adminis-tración de la InmoFormulación en pacientes con COVID-19

Se trata de un estudio de prueba de principio que evalúa los efectos de la ImunoFórmula como una terapia complementaria para mejorar los síntomas asociados con el COVID-19 en pacientes ambulato-rios. Se evaluará a los pacientes en relación con una amplia lista de parámetros de laboratorio (recuento de glóbulos rojos, poblaciones de linfocitos, ratio de CD4/CD8, Il-6, TNF, ferritina, deshidrogenasa lactato, troponina, SaO2/FiO2/pO2/ PCO2, proteína C-reactiva, tiempo de protrombina, tiempo parcial de activación de la tromboplastina, dimero D, K, Na, Mg, Ca, bilirrubina, creatinina, gamma-glutam-il transferasa, aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, creatinina quinasa, nitrógeno uréico en sangre).

En curso en: Centros médicos de São Paulo (Brasil).

6.3 Publicaciones sobre la ImunoFormula

Encyclopedia. https://encyclopedia.pub/1999 Informe sobre los efectos de una combinación

de agentes terapéuticos como terapia coadyu-vante con capacidad para aliviar los síntomas del COVID-19

Mariana Díaz and Luciano Bascoy Resumen: El número de pacientes infectados con

SARS-CoV-2 sigue creciendo en todo el mundo sin que, hasta la fecha, haya ninguna vacuna o trata-miento médico disponible. En este estudio se de-scriben los casos de cuatro pacientes de COVID-19 con los que se utilizó una combinación de agentes terapéuticos/nutracéuticos para mejorar sus sínto-mas. Los ingredientes fueron: factores de transfer-encia inmunitaria (fracciones de oligopéptidos y polipéptidos de bazo porcino, ultrafiltrados a <10

kDa; Imuno TF®), combinación de antiinflamatorios naturales (Uncaria tomentosa, Endopleura uchi y Haematoccocus pluvialis; Miodesin®), zinc, selen-io, ácido ascórbico, colecalciferol, ácido ferúlico, espirulina, N-acetilcisteína, sulfato de glucosamina hidrocloruro de potasio, trans-resveratrol y ácido ortosilícico estabilizado con maltodextrina (Siliciu-Max®). Los cuatro pacientes mostraron una mejoría en los síntomas generales tras la utilización de la combinación propuesta. Los casos que se presen-tan en este estudio son una primera aproximación a los beneficios de la formulación (disminución del tiempo de recuperación de los pacientes) y consti-tuyen un buen punto de partida para ulteriores in-vestigaciones de esta posible terapia coadyuvante mediante estudios clínicos controlados. La lim-itación de la muestra de estudio y el diseño del mis-mo constituyen una limitación para la obtención de conclusiones definitivas sobre esta terapia coadyu-vante.

Journal of Personalized Medicine. 10(3), 80, 2020;

https://doi.org/10.3390/jpm10030080 Posibles Estrategias Terapéuticas Coadyuvantes

para el COVID-19 Anderson O. Ferreira, Hudson C. Polonini, Eli C. F. Dijkers Resumen: El número de pacientes de COVID-19 sigue

creciendo exponencialmente en todo el mundo de-bido a la alta capacidad de transmisión del virus SARS-CoV-2. El foco actual de la investigación sobre agentes terapéuticos son los fármacos antivirales, vacunas y otros agentes adyuvantes con capaci-dad para aliviar los síntomas o favorecer el proceso de recuperación. En este estudio, se analizan doce agentes terapéuticos que podrían desempeñar un papel en la profilaxis o mejora de los síntomas aso-ciados al COVID-19 (como sustancias coadyuvantes). Dichos agentes se identificaron sobre la base de su mecanismo conocido de acción farmacológica viral y no viral considerándose la posibilidad de su inter-actuación con uno o varios de los siete mecanismos asociados con el virus SARS-CoV-2 actualmente con-ocidos: (i) regulación del sistema inmune; (ii) entrada del virus en las células; (iii) replicación viral; (iv) hiper-inflamación; (v) estrés oxidativo; (vi) trombosis; y (vii) endotelitis. Los agentes seleccionados son factores de transferencia inmunitaria (fracciones de oligopép-tidos y polipéptidos de bazo porcino, ultrafiltrados a <10 kDa; Imuno TF®), combinación de antiinflamato-rios naturales (Uncaria tomentosa, Endopleura uchi y Haematoccocus pluvialis; Miodesin®), zinc, selen-io, ácido ascórbico, colecalciferol, ácido ferúlico, espirulina, N-acetilcisteína, sulfato de glucosamina hidrocloruro de potasio, trans-resveratrol y ácido ortosilícico estabilizado con maltodextrina (Siliciu-Max®). Este estudio proporciona apoyo científico a la hipótesis de que estos agentes terapéuticos pueden actuar sinérgicamente en la prevención y alivio de los síntomas asociados al COVID-19.

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Versión 7.0Versión 7.0 ImunoFórmula | Glosario

7. GLOSARIO

B cell: pequeño linfocito diferenciado en la médula ósea que produce anticuerpos al activarse.

C3a y C5a (anafilatoxinas): componentes complementarios; mediadores proinflamatorios. La C5a tiene la actividad bi-ológica específica más alta y puede actuar directamente sobre los neutrófilos y monocitos para acelerar la fagoci-tosis de los patógenos. La C3a trabaja conjuntamente con la C5a para activar las células mastoideas, reclutar anti-cuerpos, células del sistema complemento y fagocíticas y aumentar el fluido en los tejidos, todo lo cual contribuye a iniciar la respuesta inmunitaria adaptativa.

Cápside: el envoltorio de proteína de una partícula vírica que rodea su ácido nucleico.

CD4+: Células T efectoras/ amplificadoras. Basadas en pa-trones de producción de citocinas, se han definido vari-os subconjuntos de CD4. Por ejemplo, una población de células CD4Th1 generan respuestas inflamatorias ante ma-terial extraño. Una segunda población de células CD4Th2 ayuda a las células B en la producción de anticuerpos.

CD8+: subpoblación citotóxica de células T.

CLR (Receptores de lectina tipo C): una familia bastante grande de receptores solubles transmembrana que con-tienen uno o más dominios de reconocimiento de hidratos de carbono, capaces de reconocer una amplia variedad de glicanos en patógenos o en proteínas propias. Los CLRs no sólo sirven como receptores de antígenos para su proce-samiento y presentación a las células T sino que también desencadenan múltiples rutas de señalización induciendo la producción de NF-kB, interferón de tipo I (IFN) y/o acti-vación inflamatoria. Esto da lugar, a su vez, a la producción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias o antiinflama-torias, modulando las respuestas inmunes adaptativas.

Complemento (Sistema Complemento): una familia de más de 20 proteínas séricas que incluye enzimas, proenzimas, inhibidores de enzimas y glicoproteínas. La activación del Complemento se produce en forma de cascada y una vez activado colabora en la resolución de infecciones.

CoV: una familia de virus en la que se incluye la cepa del SARS-CoV-2.

DPP4 (dipeptidil peptidasa 4): un receptor de exopeptidasa para el coronavirus.

ARNdc (virus de ARN de doble cadena): virus cuyo material genético consiste en ARN de doble cadena.

Endocitosis: término general utilizado para describir un pro-ceso mediante el cual la célula absorbe material extraño (v.g. virus, bacterias) envolviéndolo en la membrana celu-lar. La endocitosis se subdivide en pinocitosis y fagocito-sis.

IFN (Interferon): una glicoproteína natural formada por célu-las expuestas a un virus o a otra partícula extraña de ácido nucleico. Induce la producción de la proteína de inhibición de la transcripción (PIT) en las células no infectadas. LA PIT bloquea la transcripción del ARN viral protegiendo a las restantes células frente al virus original y otros virus.

IFN-a (interferon alpha): interferon de tipo 1 producido en los leucocitos infectados por un virus. El IFN no sólo tiene actividad antivírica sino que desarrolla otras funciones biológicas, incluyendo la inhibición del crecimiento celu-lar, tiene efectos inmunosupresores, regula las funciones de macrófagos, células NK y neutrófilos y la actividad de inducción de diferenciación celular. El IFN forma parte, principalmente, del sistema inmune innato frente a infec-ciones víricas.

IFN-γ (Interferon gamma): una citocina producida por las células Th1 CD4 que activa los receptores de IFN- γ ex-presados por otras células T, células NK, macrófagos o monocitos. Es un factor crítico de la inmunidad innata y adaptativa frente a infecciones víricas.

IgA: inmunoglobulina A. Es un anticuerpo de estructura dimérica que se halla tanto en suero como en las secre-ciones externas tales como lágrimas, saliva, calostro y secreciones intestinales. Se ha comprobado que los pa-cientes de SARS-CoV-2 que no produjeron cantidades de-tectables de anticuerpos IgA, IgG e IgM tuvieron un peor pronóstico.

IgG: inmunoglobulina G. Tiene la capacidad de penetrar en los espacios extracelulares. Se forma durante la fase tardía de respuesta a un antígeno o microorganismo.

IgM: inmunoglobulina M. Se forma durante la fase temprana de respuesta a un antígeno o microorganismo.

IKK (IκB cinasa): un complejo enzimático involucrado en la propagación de la respuesta celular a la inflamación. El complejo IKK cinasa es el elemento principal de la casca-da NF-kB. Está compuesto esencialmente por dos cinasas (IKKα y IKKβ) junto con una subunidad catalítica.

IL-1 (interleucina 1): una proteína con numeras funciones en el sistema inmunitario, incluyendo la activación de células T, células endoteliales y macrófagos; acción proinflamato-ria y estimulación de linfocinas y colagenasas.

IL-2 (interleucina 2): una proteína con la capacidad de poner en marcha la proliferación de las células T activadas.

IL-6 (interleucina 6): un importante mediador de la fiebre y de la respuesta de fase aguda a un antígeno. Las citocinas IL-6 están presentes en la superficie celular así como en los compartimentos intracelulares poniendo en marcha cascadas de señalización intracelular que determinan la producción de citocinas inflamatorias. La IL-6 puede ser secretada por los macrófagos en respuesta a molécu-las microbionas específicas, denominadas PAMPs. Estas PAMPs se unen a un grupo de moléculas de reconocimien-to de patrón del sistema inmune innato (PRRs), entre las que se encuentran los TRLs. Hay cierta evidencia prelimi-nar de que las IL-6 pueden ser utilizadas como marcadores antiinflamatorios en los casos graves de infección por COVID-19 con pronóstico reservado.

IL-8 (interleucina 8): un importante catalizador de la respues-ta inmune producida por el sistema inmunitario. Induce la quimiotaxis en las células diana (principalmente neutrófi-los pero también granulocitos) haciendo que se dirijan al lugar de la infección. La IL-8 induce una serie de respues-

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tas fisiológicas necesarias para la migración y fagocito-sis, como un incremento del Ca2+ intracelular, exocito-sis (v.g. liberación de histamina y estallido respiratorio.

IL-21 (interleucina 21): una citocina que tiene efectos regula-dores sobre el sistema inmune, incluyendo las células NK y células citotóxicas que pueden destruir las células infecta-das por virus o cancerosas.

IRAK4 (Cinasa 4 asociada al receptor de la interleucina-1): juega un papel importante en la señalización descendente de los TLRs asociados a la membrana celular, produciendo catalizadores de la inflamación. Los TLRs están asociados con la proteína MyD8, que dirige IRAK4 a los TLRs. La de-ficiencia de IRAK4 tiene como resultado la deficiente ac-tivación de los factores de transcripción como el NF-kB y la disminución de la producción de citocinas inflamatorias inducidas por la señalización efectuada a través de los TLRs.

IRFs (factores de regulación del interferón): una familia de factores de transcripción que desempeña funciones im-portantes en múltiples aspectos de la respuesta inmune, incluyendo el desarrollo de células inmunes y la diferenci-ación y modulación de las respuestas frente a patógenos. Tres miembros de esta familia, IRF3, IRF5 e IRF7 son críti-cos en la producción descendente de interferones de tipo I que se unen a receptores de reconocimiento de patógenos que detectan el ARN y ADN viral.

JAK-STAT (Traductor de la cinasa-señal de Jano y activador de la transcripción): las JAKs se asocian con los recep-tores de citocinas; las rutas de señalización JAK-STAT desempeñan un importante papel en la señalización de los receptores de citocinas. Debido a que las citocinas son sustancias producidas por las células inmunes que pueden alterar la actividad de las células vecinas, los efec-tos de la señalización JAK-STAT han sido normalmente ob-jeto de una mejor observación en las células del sistema inmune. Las rutas de señalización JAK-STAT están impli-cadas en la patogénesis de enfermedades inflamatorias o autoinmunes tales como artritis reumatoide, psoriasis y la enfermedad inflamatoria intestinal.

Macrófagos: células capaces de presentar antígenos que se forman con la diferenciación de los monocitos presentes en la circulación sanguínea. Emigran a los tejidos donde engullen materiales extraños.

MAD-5 (proteína 5 asociada a la diferenciación del mela-noma): es un receptor de la enzima helicasa del ARNbc similar a RIG-I. MAD-5 forma parte de la familia de recep-tores similares a RIG (RLR) y funciona como un receptor de reconocimiento de patrones (reconociendo el ARNbc) que es un sensor de virus.

MAPK (cinasas de proteína activadas por mitógenos): un tipo de proteína cinasa específica de la serina y treonina de los aminoácidos. Las MAPKs están involucradas en las respuestas celulares directas a un cúmulo de estímulos di-versos, como mitógenos, estrés osmótico, choque térmi-co y citocinas proinflamatorias.

MAVS (Proteína de señalización antiviral mitocondrial): me-dia en la activación del NF-κB y de los IRFs e induce la re-spuesta de los interferones ante la infección vírica. Ciertos estudios in vitro sugieren también que la MAVS es nece-saria para la inducción del interferón por el ADN citosólico.

MCP-1 (Proteína 1 de cofactor de membrana): también con-ocida como CD46, es un tipo de glicoproteína transmem-brana expresada en la mayoría de las células. El entrecru-zamiento de CD46 da lugar a la activación de diferentes funciones biológicas, incluyendo las rutas involucradas en la regulación de la inmunidad innata y adaptativa.

MyD88 (Respuesta primaria de diferenciación mieloide 88): una proteína considerada como adaptadora de las rutas descendentes de señalización de la inflamación a los miembros de las familias de receptores TLR e IL-1. La MyD88 une la IL-1 o cualquiera de los miembros de la famil-ia de los TLR a la familia de cinasas asociadas al receptor de IL-1 (IRAK) a través de la interacción homotípica proteí-na a proteína. La activación de las cinasas de la familia IRAK da lugar a una variedad de distintos resultados fun-cionales, incluyendo la activación del NF-kB, las cinasas de proteína activadas por mitógenos y el activador de la proteína 1, convirtiendo a la MyD88 en un nodo central de las rutas inflamatorias.

NEMO (Modulador Esencial del Factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células Β): una cinasa integrante del signalosoma TNF- α de los macrófagos. For-ma parte del andamiaje del complejo de cinasas IkB nece-sario para la activación del NF-kB.

Neutrófilos: son un tipo de fagocitos y constituyen el tipo de granulocitos más abundante y el tipo de glóbulos blancos más abundante.

NF-κΒ (Nuclear Factor- κΒ): una familia de factores de tran-scripción inducibles que controlan la producción de cito-cinas. Están involucrados en la respuesta celular a infec-ciones víricas.

Células NK (Células Agresoras Naturales): linfocitos gran-ulares de gran tamaño que expresan los marcadores en-contrados tanto en las células T como en las células B. Las células NK participan en la apoptosis de células infectadas por el virus y células cancerosas.

Nucleocápside: una unidad de estructura viral formada por una cápside en cuyo interior se encuentra envuelto el áci-do nucleico.

p65: véase RELA.

PAMPs (Patrones moleculares asociados a patógenos): estructuras moleculares o moléculas que se encuentran presentes en la mayoría de bacterias patógenas y en al-gunos virus. Las PAMPs son reconocidas por varios me-canismos diferentes, incluyendo los componentes del su-ero del complemento, receptores leucocitarios y células tisulares y proteínas de fase aguda.

PKCs (Proteína cinasa C): las PKCs forman una familia clave de enzimas que están involucradas en diversas rutas de señalización actuando como un regulador en la señal-ización celular a través de sinapsis inmunológicas. Las PKCs se han considerado tradicionalmente como trans-ductores de señales citoplasmáticos y se encuentran bien incorporadas en las rutas de señalización de las células mediando en la respuesta celular a cualquier estímulo des-de la membrana plasmática al núcleo.

PPRs (Receptores de Reconocimiento de Patrones): molécu-las de detección que forman parte del sistema inmunitario.

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RELA (también conocida como p65): una proteína involucra-da en la formación de NF-kB, la traslocación nuclear y la activación. Se ha demostrado que la RELA también regula las respuestas inmunes y que su activación se encuentra positivamente asociada con el mieloma múltiple.

RIG-I (Gen 1 inducible por ácido retinoico): un receptor de reconocimiento de patrones (PRR) responsable del inter-ferón de tipo 1. El RIG-I es una molécula del sistema in-mune innato esencial para el reconocimiento de células infectadas por un virus.

Proteína S (Proteína espicular): una proteína transmembrana de tipo 1 de gran tamaño. La variedad del CoV queda re-flejada en la variedad de proteínas espiculares (proteínas S) que han evolucionado hacia formas distintas de interac-ción con sus receptores y en su respuesta a los distintos desencadenantes ambientales que determinan la fusión del virus con la membrana de la célula. Las proteínas es-piculares se agrupan en trimeros en la superficie del virus formando las características coronas o grupos con apa-riencia de coronas. Se ha reportado que el SARS-CoV-2 pueden infectar las células epiteliales respiratorias hu-manas a través de la interacción con el receptor ACE2 hu-mano. De hecho, la proteína espicular puede unir la proteí-na recombinante ACE2.

ARNmc (single stranded RNA viruses): virus cuyo material genético consiste en una cadena simple de ARN.

Células T: n pequeño linfocito que se diferencia en el timo. Pueden diferenciarse en distintos subtipos de células T, dependiendo de su función, pero, con carácter general se encuentran involucradas en la regulación de la respuesta inmune.

Células Th1: células T efectoras de tipo 1 (las células T efec-toras CD4+ que segregan IFN- γ, IL-2, IL-10 y TNF-alpha/ beta dando lugar a respuestas inmunes de carácter celular y que son necesarias para la defensa del huésped frente a patógenos intracelulares víricos o bacterianos).

Células Th2: células T efectoras de tipo 2 (las células T efec-toras CD4+ que segregan IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 e IL-17E/IL-25 y son necesarias para el funcionamiento de la inmunidad humoral).

Th17: células T efectoras de tipo 17 o células Treg17; son un subconjunto de células T efectoras proinflamatorias que se caracterizan por su producción de interleucina 17. Las células Th17 tienen un papel importante en el manten-imiento de las barreras de las mucosas y contribuyen a la eliminación de los patógenos de la superficie de las mu-cosas.

TIRAP (Tproteína adaptadora del dominio del receptor de tipo Toll de la interleucina 1 (TIR)): se trata de una proteí-na adaptadora asociada con receptores de tipo Toll. Los distintos TRLs reconocen distintos PAMPs y todos los TLRs tienen el dominio del receptor de tipo Toll de la interleuci-na de tipo 1 (TIR) que resulta responsable de la transduc-ción de las señales. La proteína adaptadora TIR está invo-lucrada en la cadena de señalización del sistema inmune, activando NF-κB, MAPK1, MAPK3 y JNK lo que, a su vez, produce secreción de citocinas y la respuesta inflamato-ria.

TLR (Receptores de tipo Toll): presentes en los linfocitos, macrófagos y células dendríticas – juegan por lo tanto un importante papel en la inmunidad innata. Son respons-ables del reconocimiento de distintos patógenos de los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) ex-presados por un amplio espectro de agentes infecciosos.

TLR3 (Receptor de tipo Toll 3): proteína transmembrana de tipo I ubicada en la membrana endosomial de las células dendríticas mieloides y en los fibroblastos/ células epi-teliales. TLR3 transmite señales a través de la cadena de señalización TRIF dando como resultado la transcripción y secreción de IFN-β y NF-κB. La especificidad del TLR3 para ARNmc permite el reconocimiento de virus ARN.

TLR4 (Receptor de tipo Toll 4): el miembro más importante de la familia de proteínas TLR para el reconocimiento de lipo-polisacáridos (LPS) y para la producción de respuestas in-flamatorias mediadas por LPS. Su capacidad para señalizar mediante TLR4 podría constituir un equilibrio inmunológi-co entre la posibilidad de producir la suficiente respuesta inflamatoria para controlar la infección y las respuestas inflamatorias demasiado intensas.

TLR7 (Receptor de tipo Toll 7): una proteína del sistema in-mune que media en la actividad inmunitaria que se pro-duce en respuesta a ácidos nucleicos virales y, específica-mente, en respuesta al ARN viral.

TNF (Factor de Necrosis Tumoral): proteína con efectos anti-cancerígenos. El cuerpo la produce en respuesta a la pres-encia de sustancias tóxicas como toxinas bacterianas.

TNF-α: citocina inflamatoria producida por los macrófagos/ monocitos durante la inflamación aguda. Es responsable de una amplia variedad de actuaciones de señalización en-tre las células, dando lugar a necrosis o apoptosis.

TNF-β: producido por las células T y B activadas. Tiene muchas de las propiedades proinflamatorias del TNF-α pero se en-cuentra involucrado también en otros procesos biológicos que incluyen la proliferación de las células y la apoptosis.

TRAF6 (Factor 6 asociado al receptor del factor de necrosis tumoral): una proteína adaptadora que interviene en la ac-tivación del NF-κB.

TRAM (molécula adaptadora relacionada a TRIF): media en la señal producida desde TLR4 a TRIF. La ruta TRAM/ TRIF da lugar a la inducción de citocinas como el IFN-β.

TRIF (adaptador que contiene el dominio TIR inductor del interferón-β): es la única molécula adaptadora de TLR3 y funciona como un adaptador de la TRL4, que activa los factores de regulación del IFN 3/7 (IFR3/7) y el NF-kB. In-duce asimismo la producción de IFN de tipo I y de citoci-nas inflamatorias.

Virion: partícula viral completa.

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Versión 7.0ImunoFórmula | Perfil de seguridad de los componentes

Imuno TF®

• Seguridad: Los factores de transferencia se han utilizado en distintas aplicaciones desde los años 1950, sin que se hayan descrito reacciones adversas. Adicionalmente, su administración oral durante largos períodos de tiempo se ha considerado segura.67,93 Los factores de transfer-encia se consideran potencialmente seguros durante un período de hasta dos años en adultos.210 Fagron ha real-izado ensayos de genotoxicidad y de seguridad de Imuno TF®. El análisis de la mutagénesis realizado mediante el recuento de micronúcleos sobre células binucleadas ha demostrado que Imuno TF® no da lugar a un incremento significativo del porcentaje de micronúcleos en sistemas con y sin activación metabólica exógena (fracción S9) en relación con el elemento negativo de control, tanto en tratamientos cortos como en tratamientos largos (au-sencia de potencial mutágeno de Imuno TF®). La DL50 (dosis letal media) de Imuno TF® se ha establecido en más de 2.000 mg/kg. El estudio se realizó en ratas Wistar considerándose como valor de DL50 de una sustancia la dosis necesaria para provocar la muerte de la mitad de los integrantes de la población de la muestra una vez transcurrido el período de duración del estudio. No se evidenció ninguna lesión tóxica, enfermedad necrótica o lesión inflamatoria en los tejidos animales analizados tras la determinación de la DL50. En la evaluación mac-roscópica no se observaron lesiones o hallazgos de rele-vancia toxicológica.

• Contraindicaciones: En caso de utilización de inmu-nodepresores (efecto antagonista). No hay suficiente información acerca del uso del factor de transferencia durante el embarazo y la lactancia. Deberá evitarse su uso durante dicho período.210

• Interacción con otros fármacos: Los efectos de los fac-tores de transferencia pueden verse reducidos como consecuencia del uso de corticoesteroides.

• Reacciones adversas: Raras. Ocasionalmente, al inicio del tratamiento con FT, el paciente puede experimentar síntomas típicos de la gripe, episodios de fiebre, náuseas y síntomas gastrointestinales. Estos síntomas se clasifi-can, normalmente, como reacciones de Jarisch-Herx-heimer y probablemente estén relacionadas con una reacción directa del FT en el intestino o ante patógenos sistémicos.211

Miodesin®

• Seguridad: Miodesin® no provoca cambios en el ADN.129 La Uncaria tomentosa (Willd.) DC. y la Haematococcus pluvialis (astaxanthin esters) han sido clasificadas por el Comité de Expertos en Información sobre Suplementos Dietéticos (DSI-EC) de la Convención de Farmacopea de Estados Unidos como Clase A, lo que supone que las pruebas disponibles no indican un riesgo grave para la salud – esta sustancia dispone de una monografía ofi-

cial en la Farmacopea y el Formulario Nacional de los Estados Unidos (USP-NF). Los estudios preliminares con Endopleura uchi (Huber) Cuatrec. (Humiriaceae) no pus-ieron de manifiesto ninguna toxicidad.212,213

• Contraindicaciones: Los ingredientes activos de Miodes-in® están contraindicados en pacientes con reuma y pa-cientes que van a someterse o se han sometido ya a un trasplante de órganos. El uso de Miodesin® durante el embarazo y la lactancia debe valorarse con su médico.214

• Interacción con otros fármacos: Miodesin® El uso con-comitante de Miodesin® con inmunodepresores está contraindicado debido a su efecto inmunoestimulan-te. Puede dar lugar a interacciones con warfarina, es-trógenos, teofilina, jengibre y fármacos metabolizados a través de la enzima citocromo P450. Miodesin® debe administrarse bajo supervisión médica en pacientes a los que se esté administrando alguno de estos fárma-cos.215 Miodesin® puede potenciar también la acción de los fármacos antihipertensivo.216

• Reacciones adversas: Los ingredientes activos de Miodesin® pueden provocar fatiga, fiebre, diarrea y es-treñimiento.215

Orotato o Gluconato de Zinc

• Seguridad: La Farmacopea de los Estados Unidos dis-pone de una monografía oficial sobre esta sustancia como ingrediente farmacéutico (como gluconato).

• Contraindicaciones: Deficiencia de hierro y cobre.217

• Interacción con otros fármacos: La administración con-comitante de tetraciclina con sales de zinc puede dis-minuir su absorción.218 Las dosis altas pueden inhibir la absorción del hierro y el cobre.217 La amilorida reduce la excreción de zinc lo que da lugar a su acumulación en el organismo.214 El consumo de alimentos ricos en fibra inhibe la absorción del zinc, por lo que se recomienda su toma al menos una hora antes o dos horas después de la ingesta de cualquier alimento rico en fibra.220

• Reacciones adversas: Los efectos secundarios de las sales de zinc son dolor abdominal, dispepsia y diarrea.221

No se ha descrito ningún efecto sobre la capacidad reproductiva, el embarazo y la lactancia.222 La acumu-lación de zinc en el organismo puede dar lugar a efectos secundarios tóxicos, como sabor metálico en la boca, vómitos y problemas estomacales.223

Levadura de Selenio

• Seguridad: La EPA ha fijado la dosis de referencia del selenio (para un adulto de 70 kg) en 350µg,224 mien-tras que la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) ha realizado una evaluación de seguridad de la

8. 8. PERFIL DE SEGURIDAD DE LOS COMPONENTES DE LA IMUNOFÓRMULA

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Versión 7.0Versión 7.0 ImunoFórmula | Perfil de seguridad de los componentes

levadura de selenio (es segura hasta 0.2 mg Se/ Kg).225

• Contraindicaciones: En caso de envenenamiento por se-lenio o hipersensibilidad a los productos que contienen selenio. Embarazo: no se dispone de información sobre el uso de selenio en mujeres embarazadas; el selenio se excreta en la leche materna, pero en dosis terapéuticas no se anticipan efectos en recién nacidos o lactantes. El selenio puede utilizarse durante la lactancia. No hay in-formación acerca de del efecto que el uso de selenio en humanos puede tener sobre su capacidad reproductiva. El selenio no tiene efectos sobre la tasa de fertilidad en ratas y los efectos del selenio en la fertilidad de las hem-bras en el caso de roedores sólo se pusieron de manifie-sto en dosis muy altas. En general, no es probable que las dosis administradas para corregir una deficiencia de selenio tengan ningún efecto adverso sobre la capaci-dad reproductiva.226

• Interacción con otros fármacos: La administración con-junta de levadura de selenio y eltrombopag da lugar a una interacción clínicamente significativa; no utilice ambas sustancias de manera simultánea.227 El selenio es normalmente incompatible con concentraciones al-tas de ácido ascórbico (reducción de la selenita a sele-nio elemental que no es soluble ni se encuentra disponi-ble como fuente nutricional de selenio).226

• Reacciones adversas: Molestias gastrointestinales. Se sabe que en dosis muy altas (superiores a 850 µg al día) el selenio causa toxicidad cuyos síntomas incluyen depresión, nerviosismo, inestabilidad emocional, náu-seas, vómitos y, en algunos casos, pérdida de cabello y alteraciones ungueales.223

Vitamina D3

• Seguridad: La Farmacopea de Estados Unidos dis-pone de una monografía oficial sobre esta sustancia como ingrediente farmacéutico. Los estudios sobre la toxicidad de la vitamina D demuestran que la hiper-calcemia conlleva concentraciones de calcio en suero de 25(OH)D, muy por encima de los 200nmol/L. Para alcanzar este nivel se necesitaría una dosis diaria su-perior a 40.000 IU – este valor se puede considerar como el nivel mínimo de exposición en el que se ob-servan efectos adversos (LOAEL) para la vitamina D.228

• Contraindicaciones: El tratamiento de mujeres em-barazadas con dosis altas de vitamina D (>4.000IU/ día) está contraindicado.229Las personas con sarcoidosis o hiperparatiroidismo no deben tomar nunca vitamina D sin haber consultado previamente con su médico.230

• Interacción con otros fármacos: La vitamina D es una estructura química similar al calcitriol; deberán sus-penderse las dosis farmacológicas de calcitriol durante el tratamiento con vitamina D. La vitamina D3 puede in-terferir con las pruebas de laboratorio del colesterol, dando lugar a falsos resultados.229

• Reacciones adversas: La vitamina D en dosis normales no produce ninguna reacción adversa. En dosis altas, puede producir reacciones gastrointestinales (náuseas y vómitos), metabólicas (hipercalcemia), renales (hiper-calciuria) y dermatológicas (prurito, urticaria).229

Vitamina C

• Seguridad: La Farmacopea de Estados Unidos dispone de una monografía oficial sobre esta sustancia como in-grediente farmacéutico.

• Contraindicaciones: Deficiencia de G6PDH.231 Pacientes que sufren nefrolitiasis o con historia clínica de nefro-litiasis; hiperoxaluria; pacientes con insuficiencia renal grave o fallo renal; hemocromatosis.232 No hay estudios de control sobre el uso de ácido ascórbico en mujeres embarazadas; la ingesta de dosis altas de vitamina C por mujeres embarazadas puede producir escorbuto en el recién nacido. El ácido ascórbico se excreta en la leche materna; no hay datos suficientes sobre los efectos de la suplementación con ácido ascórbico en recién nacidos. El producto sólo debe administrarse durante el embara-zo o la lactancia cuando se considere esencial por el médico. No debe superarse la dosis recomendada du-rante el embarazo, ya que la sobredosis crónica puede ser perjudicial para el feto y el recién nacido. No hay pruebas que sugieran que los niveles endógenos nor-males de ácido ascórbico puedan causar efectos adver-sos en la capacidad reproductiva en seres humanos.232

• Interacción con otros fármacos: anticoagulantes orales como warfarina y acenocumarol: podría verse modificada su acción por el ácido ascórbico en grandes dosis. Defer-oxamina: el uso concurrente con dosis altas de ácido ascórbico puede potenciar la toxicidad tisular por hier-ro, con deterioro en la función cardiaca, causando de-scompensación cardíaca; no debería administrarse ácido ascórbico durante el primer mes de un tratamiento con deferoxamina. Cianocobalamina (vitamina B12): el ácido ascórbico en grandes dosis podría reducir las cantidades de cianocobalamina disponibles en suero y reservas. Se recomienda administrar el ácido ascórbico al menos 2 horas después de las comidas. Indinavir (inhibidores de la proteasa): altas dosis de ácido ascórbico disminuyen significativamente la concentración plasmática de indi-navir, con probable reducción de su eficacia. Ciclospori-na: datos limitados sugieren que los suplementos antioxi-dantes como el ácido ascórbico puede reducir los niveles sanguíneos de ciclosporina. Disulfiram: Dosis crónicas o altas de ácido ascórbico pueden interferir con la eficacia del disulfiram. Hierro: El ácido ascórbico puede aumentar la absorción de hierro, especialmente en personas con deficiencia de hierro. Pequeños aumentos incremen-tales de hierro podrían ser importantes en sujetos con enfermedades tales como hemocromatosis hereditaria o en sujetos heterocigotos para esta enfermedad, ya que puede exacerbar la sobrecarga de hierro.232

• Reacciones adversas: Trastornos del metabolismo y de la nutrición: En pacientes predispuestos especialmente, se podría producir artritis gotosa y formarse cálculos de ácido úrico. Trastornos del sistema nervioso: Dolor de cabeza, insomnio. Trastornos gastrointestinales: Diar-rea, náuseas, vómitos, dolor abdominal y gastrointesti-nal. Trastornos renales y urinarios: La administración de ácido ascórbico en individuos con mayor predisposición a la formación de cálculos se ha asociado con la produc-ción de cálculos de oxalato, urato o cistina o precipitac-ión de medicamentos en el tracto urinario. Los sujetos con mayores riesgos son los que presentan alteración renal.232

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Versión 7.0

Ácido Ferúlico

• Seguridad: : Al tratarse de un compuesto orgánico que se obtiene a través de los alimentos, la seguridad del ácido ferúlico se presupone, a pesar de la ausencia de estudios toxicológicos.233 Su valor de DL50 por vía oral en ratas es de 2.445 mg/kg de peso corporal.234

• Contraindicaciones: No se establecido la seguridad del ácido ferúlico en niños, mujeres embarazadas o madres lactantes y, en consecuencia, deberán tomarse pre-cauciones en relación con estos grupos.233

• Interacción con otros fármacos: Un estudio en animales (ratones) demostró que el ácido ferúlico aumenta los niveles en sangre del anticoagulante clopidogrel, au-mentando también el riesgo de hemorragias y hemato-mas, pero todavía no se ha confirmado dicho riesgo en humanos.235

• Reacciones adversas: Todavía no se ha descrito ninguna para los supuestos de administración en humanos por vía oral.

Resveratrol

• Seguridad: La EFSA ha realizado una evaluación de la se-guridad del resveratrol (seguro hasta los 150mg/día).236

• Contraindicaciones: El resveratrol podría ralentizar la co-agulación de la sangre y aumentar el riesgo de hemor-ragia en pacientes con trastornos hemorrágicos. El resveratrol puede tener una acción análoga a la de los estrógenos – si el paciente presenta alguna enfermedad que pudiera empeorar como consecuencia de la ex-posición a estrógenos, no se recomienda su uso.237

• Interacción con otros fármacos: El resveratrol puede in-teractuar con las carbamazepinas y otros sustratos del CYP3A4.238

• Reacciones adversas: Actualmente no se han descrito.237

Espirulina

• Seguridad: La Spirulina máxima ha sido clasificada como Clase A por el Comité de Expertos en Información sobre Suplementos Dietéticos (DSI-EC) de la Convención de Farmacopea de Estados Unidos, lo que supone que las pruebas disponibles no indican un riesgo grave para la salud – esta sustancia dispone de una monografía oficial en la Farmacopea de Estados Unidos y el Formulario Na-cional (USP-NF).239

• Contraindicaciones: Fenilcetonuria (debido a que las cianobacterias pueden contener el aminoácido fenila-lanina).240 Actualmente no se dispone de información acerca de la seguridad y eficacia en el embarazo y lactancia y, en consecuencia, debe evitarse la toma de espirulina durante este período.241, 242 Los pacientes con desórdenes autoinmunes podrían presentar reacciones adversas al consumir preparados herbales inmunoes-timulantes.243

• Interacción con otros fármacos: Actualmente no se ha documentado ninguna interacción in vivo. Se ha dem-ostrado una acción antiplaquetaria in vitro.244

• Reacciones adversas: No se han descrito reacciones significativas, simplemente casos aislados de enferme-dades ampollosas autoinmunes,245 rabdomiolisis246 y hepatoxicidad (posiblemente como consecuencia de la

presencia de microcistinas y anatoxina-a).247–249

N-acetilcisteína

• Seguridad: La Farmacopea de Estados Unidos dispone de una monografía oficial sobre esta sustancia como in-grediente farmacéutico.

• Contraindicaciones: Este fármaco atraviesa la placenta y ha sido objeto de medición en el suero de los niños. No se recomienda su uso durante el embarazo salvo que exista una necesidad patente que recomiende su ad-ministración.250

• Interacción con otros fármacos: Puede alterar la absor-ción de la insulina humana inhalada.250

• Reacciones adversas: Las reacciones adversas más fre-cuentes son la reacción anafiláctica, náuseas, vómitos, sofocos y erupciones cutáneas.250

Sulfato de glucosamina hidrocloruro de potasio

• Seguridad: Se ha estimado que el valor de DL50 por vía oral para la glucosamina es >8.000mg/kg de peso en ra-tas y ratones y >6.000mg/kg en conejos.251

• Contraindicaciones: No se dispone de información su-ficiente para demostrar que el uso del sulfato de glu-cosamina es seguro durante el embarazo o la lactancia. Deberá evitarse su uso durante dicho período. Existen estudios preliminares que sugieren que el uso del sulf-ato de glucosamina puede incrementar los niveles de insulina, lo que podría dar lugar a un aumento del coles-terol. En consecuencia, deben controlarse los niveles de colesterol si el paciente a quien se le está suministrando glucosamina tiene un nivel alto de colesterol.252

• Interacción con otros fármacos: Warfarina (aumenta su efecto, ralentizando la coagulación sanguínea) y fárma-cos antineoplásticos como etoposido, teniposido y dox-orubicina (efecto antagonista en la división celular).252

• Reacciones adversas: El sulfato de glucosamina puede dar lugar a reacciones adversas leves incluyendo náu-seas, ardor de estómago, diarrea y estreñimiento. Se consideran reacciones adversas raras el mareo, reac-ciones cutáneas y el dolor de cabeza252.

Ácido ortosilícico estabilizado con maltodextrina

• Seguridad: : La EFSA ha realizado una evaluación de la seguridad del ácido ortosilícico procedente de diversas fuentes (desde 5mg Si/día hasta 18 mg Si/día dependi-endo de la fuente).253,254

• Contraindications: En caso de envenenamiento por silicio o hipersensibilidad a los productos que contienen silicio. 255 No hay información disponible sobre el uso del silicio durante el embarazo o la lactancia. Deberá evitarse su uso durante dicho período.

• Interacción con otros fármacos: No se conocen ninguna interacción grave, importante, moderada o leve del sili-cio con ningún otro fármaco.255

• Reacciones adversas: Hasta la fecha no se conocen efectos secundarios asociados con el uso del silicio; el silicio se encuentra presente en los ovillos neurofibri-lares presentes en la enfermedad de alzheimer.255

ImunoFórmula | Perfil de seguridad de los componentes

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Versión 7.0Versión 7.0 ImunoFórmula | Referencias

9. Referencias

1. Kagan D, Moran-Gilad J, Fire M. Scientometric Trends for Coronaviruses and Other Emerging Viral In-fections. bioRxiv. Published online 2020:1-24. doi: 10.1101/2020.03.17.995795

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