impacto del cambio en la actividad física en diferentes

2018

Impacto del cambio en la actividad física en diferentes indicadores de resultados en pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC)

CRISTÓBAL ESTEBAN GONZÁLEZ.

(c)2019 CRISTOBAL ESTEBAN GONZALEZ

ARTICULO 1

2018

Impacto del cambio en la actividad física en diferentes indicadores de resultados en pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) CRISTÓBAL ESTEBAN GONZÁLEZ.

Impacto del cambio en la actividad física en diferentes indicadores de resultados en pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC)

Cristóbal Esteban González

2018

Tesis doctoral dirigida por:

Dr. José María Quintana López

Agradecimientos

Sin el excelente trabajo llevado a cabo por el equipo que trabaja en la EPOC

en el hospital de Galdakao, esta tesis no sería una realidad. Por tanto, gracias

a mis compañeros de respiratorio: Myriam Aburto, Javi Moraza, Amaia

Aramburu, Alberto Capelastegui, Chente Basualdo, Susana Aizpiri y María

Gorordo. Gracias a la unidad de investigación: Txema Quintana, Urko Aguirre e

Inma Aróstegui.

Gracias a todos los miembros del servicio de respiratorio y de la unidad de

investigación del hospital de Galdakao porque son copartícipes, también, de

este trabajo.

Tambien tengo que agradecer a las siguientes instituciones por la financiación

de los proyectos de donde se derivaron estos artículos: Fondo de Investigación

Sanitaria-FEDER (PI06/1010, PI06/1017, PI06/714, PI06/0326, PI06/0664,

PI02/0510, PI97/0326), Departamento de Sanidad (2012111008, 200111002,

2005111008, 2012111008) y Departamento de Educación del Gobierno Vasco

(IT620-13); RETIC REDISSEC (Red de Investigaciónen Servicios de Salud en

Enfermedades Crónicas) del Instituto de Salud Carlos III; y a la Comisión de

Investigación del Hospital Galdakao-Usansolo (Galdakao, Bizkaia).

Gracias, de nuevo, Txema (Quintana), por insistir.

Gracias Iñaki (Zabalza), eres un amigo.

Gracias a todas las personas anónimas, y sus familias, que han colaborado en

nuestros trabajos como pacientes.

Gracias a Jim Morrison que me ha acompañado muchas noches mientras

tecleaba, aunque a veces me distrajese de la tarea.

Y por qué no, a Zack y Vilma por esos paseos compartidos en los cuales

ordenaba las ideas.

ÍNDICE

RESUMEN ......................................................................................................... 9

ANTECEDENTES Y ESTADO ACTUAL ......................................................... 21 DE LA ACTIVIDAD FÍSICA AL SEDENTARISMO: VISIÓN GENERAL .............................. 21 ACTIVIDAD FÍSICA ............................................................................................................... 27 EFECTOS BENEFICIOSOS DE LA ACTIVIDAD FÍSICA ..................................................... 28 MECANISMOS DE ACCIÓN DE LA ACTIVIDAD FÍSICA .................................................... 31

ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA .............................. 37 VISIÓN GENERAL ................................................................................................................. 37 ACTIVIDAD FÍSICA EN LA EPOC ........................................................................................ 39 CORRELACIÓN DE LA ACTIVIDAD FÍSICA EN LA EPOC CON OTRAS VARIABLES ... 43

Actividad física y Función Pulmonar ............................................................................. 43 Actividad física y hospitalizaciones/exacerbaciones .................................................. 45 Actividad física e inflamación ......................................................................................... 46 Actividad física y comorbilidades .................................................................................. 46 Actividad física y calidad de vida ................................................................................... 47 Actividad física y mortalidad .......................................................................................... 48

JUSTIFICACIÓN .............................................................................................. 49

HIPÓTESIS ...................................................................................................... 51 HIPÓTESIS GENERAL.......................................................................................................... 51 HIPÓTESIS ESPECÍFICAS ................................................................................................... 51

OBJETIVOS ..................................................................................................... 53 OBJETIVO GENERAL........................................................................................................... 53 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ................................................................................................. 53

METODOLOGÍA .............................................................................................. 55

ARTÍCULO 1 .................................................................................................... 59

ARTÍCULO 2 .................................................................................................... 71

ARTÍCULO 3 .................................................................................................... 83

RESULTADOS Y DISCUSIÓN ........................................................................ 95 ¿POR QUÉ ES IMPORTANTE ANALIZAR EL CAMBIO EN LA ACTIVIDAD FÍSICA EN LA EPOC? ............................................................................................................................. 95 CAMBIOS EN LA ACTIVIDAD FÍSICA Y CALIDAD DE VIDA RELACIONADA CON LA SALUD ................................................................................................................................... 97 CAMBIOS EN LA ACTIVIDAD FÍSICA Y HOSPITALIZACIONES .................................... 101 CAMBIO EN EL NIVEL DE ACTIVIDAD FÍSICA Y MORTALIDAD DESPUÉS DE UNA EXACERBACIÓN (MODERADA-SEVERA) ....................................................................... 104 LIMITACIONES .................................................................................................................... 108 APLICABILIDAD ................................................................................................................. 109 LÍNEAS DE TRABAJO FUTURAS ..................................................................................... 109

CONCLUSIONES .......................................................................................... 111

BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................. 113

7

RESUMEN

RESUMEN

La prevalencia de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) se

sitúa alrededor del 10% de la población entre 40 y 80 años. Como causa de

mortalidad se coloca en el 4º lugar del escalafón solo superada por la

cardiopatía isquémica, los accidentes cerebro-vasculares y las infecciones del

tracto respiratorio inferior, sin embargo, la única de ellas cuya mortalidad se

estima que seguirá creciendo en los próximos años es la EPOC.

La actividad física se ha demostrado como un potente fármaco en la

prevención primaria y secundaria de importantes resultados de salud. En este

sentido, la actividad física debe ser entendida como un continuo que abarca

desde actividad física intensa, por encima de 6 METs, hasta el sedentarismo,

es decir, actividades por debajo de 1’5 METs y con tiempo de permanencia

sentado importante. Dicho de otra forma, estaríamos hablando de diferentes

niveles de actividad física y por tanto con diferentes consecuencias clínicas.

En el escenario actual conocido, en el cual los pacientes con EPOC realizan

menor actividad que los controles sanos, y en el cual no está completamente

aclarado las consecuencias de los cambios en la actividad física en los

resultados de salud en estos pacientes, nos planteamos como objetivo general

la evaluación del impacto del cambio en el nivel de actividad física en distintos

resultados, en los pacientes con EPOC.

Este objetivo global se desarrolla en esta tesis a través de tres artículos

científicos que incluían los siguientes objetivos específicos:

9

RESUMEN

1. Determinar el impacto del cambio en el nivel de actividad física, caminar, en

la calidad de vida relacionada con la salud en una cohorte de pacientes con

EPOC captados en fase de estabilidad clínica, y seguidos durante 5 años.

2. Determinar el impacto del cambio de la actividad física, caminar, en la

frecuencia de hospitalizaciones por exacerbación de EPOC, en una cohorte

de pacientes con EPOC, captados también en fase de estabilidad clínica, y

seguidos durante 5 años.

3. Determinar el impacto del cambio de la actividad física (entre la situación

basal y dos meses después de acudir al servicio de urgencias o de haber

ingresado), en el curso de una exacerbación moderada-severa de la EPOC,

en la mortalidad en una cohorte de pacientes con EPOC seguidos durante 1

año.

En relación al diseño, se trata de estudios observacionales prospectivos, en

dos de ellos los pacientes proceden de las 5 consultas de neumología de la

OSI-Barrualde Galdakao, siendo reclutados en fase de estabilidad clínica. En el

tercero, el estudio del cambio de la AF se planteó en el curso de una

exacerbación de la EPOC y se estableció su relación con la mortalidad. Este

último, se trata de un estudio multicéntrico español llevado a cabo en 16

hospitales, incluyendo pacientes que acudieron a un servicio de urgencia

hospitalario por una exacerbación de la EPOC.

En cuanto a la selección de los pacientes, dentro de los criterios de inclusión en

los estudios, el diagnostico de EPOC venía establecido por la relación

FEV1/FVC<70%. Además, debía de disponerse de un test de broncodilatación

negativo. En los 2 estudios realizados en fase de estabilidad, esta debía de ser

de al menos 6 semanas previas a la inclusión y los pacientes debían haber sido

diagnosticados de EPOC al menos 6 meses antes, con la finalidad de que su

estabilidad fuese real y el tratamiento que recibían estuviese estabilizado

también.

10

RESUMEN

Los criterios de exclusión se limitaron al deseo de no participar de los pacientes

en el estudio o no querer firmar el consentimiento informado, o el no ser capaz

de llevar a cabo alguna de las mediciones propias del estudio, como por

ejemplo por enfermedades psiquiátricas o neurológicas o problemas de

audición (cuestionarios o mediciones). En todos los casos, los pacientes

firmaron un consentimiento para tomar parte en el estudio y todos los estudios

fueron aprobados por la comisión de investigación y CEIC del hospital de

Galdakao u órganos correspondientes cuando el estudio fue multicéntrico.

La actividad física en los 3 estudios fue medida mediante cuestionarios y se

particularizó el estudio de la actividad física en caminar.

En cuanto a la metodología empleada, y más específicamente las herramientas

de medición, en el estudio sobre el impacto en la calidad de vida se utilizaron 3

cuestionarios, 2 específicos para la EPOC, el Saint George’s Respiratory

Questionnaire (SGRQ) y el Chronic Respiratory Questionnaire (CRQ) y 1

genérico, el Medical Outcomes Study Short Form (SF-36), todos ellos en sus

versiones traducidas y validadas al español.

En el estudio sobre el impacto en las hospitalizaciones, estas fueron

establecidas a partir de la revisión exhaustiva de la historia clínica de los

pacientes.

El seguimiento en los 2 estudios mencionados previamente, fue de 5 años.

En el estudio llevado a cabo durante el evento de una exacerbación, los

pacientes fueron seguidos durante 1 año.

Mientras se realizó el seguimiento de los pacientes no se llevó a cabo ningún

tipo de intervención, de tal forma que los pacientes continuaron con los

circuitos asistenciales establecidos para su enfermedad o el establecido

durante una exacerbación.

11

RESUMEN

En cuanto a los resultados de los 3 estudios:

1. Tomando como referencia los pacientes que durante todo el seguimiento del

estudio se mantuvieron en niveles bajos de actividad física, aquellos

pacientes que al inicio del estudio presentaban un nivel bajo de actividad

física y que la incrementaron durante el seguimiento (pasaron a un nivel de

actividad física moderado o alto) mejoraron significativamente sus

puntuaciones en el SGRQ (15.9 puntos) y en el CRQ (8.7 puntos), es decir

mejoraron su calidad de vida relacionada con la salud tanto estadísticamente

como clínicamente.

2. En el estudio de las hospitalizaciones y la actividad física, aquellos pacientes

que se mantuvieron durante todo el estudio en niveles bajos de actividad

física presentaron un incremento en la tasa de exacerbaciones (OR 1.901;

95% intervalo de confianza 1.090-3.317). Aquellos que teniendo el nivel más

alto de actividad física sufrieron un decremento de dicho nivel durante el

seguimiento aumentaron la tasa de hospitalizaciones (OR 2.134: 59%

intervalo de confianza 1.146-3.977).

3. En el tercer estudio que relacionó la mortalidad en el seguimiento con el

cambio en el nivel de actividad física durante una exacerbación moderada-

severa, el deterioro del nivel de actividad física demostró un OR entre 2.78 y

6.31, según el nivel del cambio en la actividad física, en el análisis

multivariante.

En conclusión, en estos estudios se demostró una asociación entre el cambio

en el nivel de actividad física en pacientes EPOC en fase de estabilidad clínica

y dos resultados de salud importantes en la EPOC como son la calidad de vida

relacionada con la salud y las hospitalizaciones. También se demostró

asociación entre el cambio del nivel de actividad física durante un episodio de

exacerbación moderada-severa de la EPOC y la mortalidad en 1 año.

12

RESUMEN

ABSTRACT

The prevalence of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)

accounts for around 10% of the population between 40 and 80 years old. It

ranks fourth as a cause of mortality only under the ischemic cardopathy,

cerebrovascular accidents (strokes) and lower respiratory tract infections.

However, the only one whose mortality is estimated to keep on growing in the

following years is COPD.

Physical activity has proved to be a powerful medicine in the primary and

secondary prevention with important health-related outcomes. In this sense,

physical activity must be considered as a continuum which ranges from intense

physical activity above 6 METs to sendentarism, that is to say, activities below

1,5 METs and which imply long time sitting. In other words, we would be

speaking about different levels of physical activity with different clinical

consequences.

In the current scenario, where patients with COPD do less activity than their

healthy peers, and where it is not completely clear which is the impact of

physical activity on the health of those patients, our general objective is the

assessment of the impact of the change in the level of physical activity of those

patients in different outcomes on COPD patients.

This global objective is developed in this thesis through three scientific studies

which included the following specific objectives:

1. Determine the impact of the change in the level of physical activity (walking)

on the heath-related quality of life of a cohort of COPD patients who were

contacted in a phase of clinical stability and followed up for 5 years.

2. Determine the impact of the change in physical activity (walking) on the

frequency of hospitalizations for COPD exacerbations in a cohort of COPD

13

RESUMEN

patients who were also contacted in a phase of clinical stability and followed

up for 5 years.

3. Determine the impact of the change in physical activity (between the baseline

and two months after visiting the emergency unit or being admitted) in the

course of a moderate-severe COPD exacerbation on the mortality rate of a

cohort of COPD patients followed up for 1 year.

Regarding the design, they are prospective observational studies: In two of

them the patients, who were contacted in their clinical stability phase, come

from the 5 pneumology surgeries of the OSI Barrualde-Galdakao. In the third,

the study of the change in physical activity was carried out during an

exacerbation of the COPD and its relationship with mortality was established.

The latter is a Spanish multicentric study carried out in 16 hospitals including

patients who went to an emergency unit with a COPD exacerbation.

Regarding the selection of patients, within the inclusion criteria of the studies,

the COPD diagnosis was established by the relationship FEV1/FVC<70%.

Besides, the bronchodilator test had to be negative. In both studies carried out

in the stability phase, this phase lasted al least 6 months prior to inclusion and

patients were diagnosed with COPD al leat six months before so that the

stability should be real and the treatment they were getting should also be

stabilized.

Exclusion criteria were limited to their unwillingness to participate or their refusal

to sign the informed consent form or their inability to do any of the pertinent

medical measurements due to psychiatric or neurological diseases or hearing

impairment (questionnaires or measurements). In all the cases the patients

signed a consent to take part in the study and all the studies were approved of

by the research ethics committee of Galdakano or corresponding bodies when

the study was multicentric. Physical activity in the three studies was measured

through questionnaires and was reduced to walking.

14

RESUMEN

Regarding the methodology and, more specifically, the measurement tools, 3

questionnaires were used in the study about the impact on the quality of life: 2

specifically for the COPD, the Saint George´s Respiratory Questionnaire

(SGRQ) and the Chronic Respiratory Questionnaire (CRQ) y 1 generic

questionnaire, the Medical Outcomes Study Short Form (SF-36), all of which

were used in their translated, official Spanish versions.

In the study about the impact on hospitalizations, these were established from

the revised clinical history of the patients.

The follow-up period in both studies previously mentioned was 5 years whereas

in the one carried out during an exacerbation the patients were followed up for 1

year.

While the patients were being followed up no intervention was carried out, thus

the patients continued with the care circuits established for their disease or the

one established during an exacerbation.

Regarding the outcomes of the 3 studies:

1. Taking as a reference the patients who during the follow-up period had their

level of physical activity low, those who increased it during the follow-up

period (they changed to a moderate-high level of activity) significantly

improved their scores in the SGRQ (15.9 points) and in the CRQ (8.7 points),

that is, they improved their health-related quality of life both statistically and

clinically.

2. In the study of hospitalizations and physical activity, those patients who kept

low levels of activity the whole time showed an increase in the exacerbation

rate (OR 1.901; 95% confidence interval 1.090-3.317). Those who having

had the highest level of activity decreased such level during the follow-up

period increased the hospitalization rate (OR 2.134: 59% confidence interval

1.146-3.977).

15

RESUMEN

3. In the third study, which linked mortality in the follow-up to the change in the

level of physical activity during a moderate-severe exacerbation, the

worsening of the level of physical activity showed an OR between 2.78 and

6.31, depending on the level of change in the multivariate analysis.

In conclusion, these studies showed an association between the change in the

level of physical activity in COPD patients in stability phase and two important

outcomes in the COPD such as health-related quality of life and

hospitalizations. It was also proved that there was an association between the

change in physical activity during an episode of moderate-severe exacerbation

of COPD and 1 year mortality rate.

LABURPENA

Birikietako gaixotasun buxatzaile kronikoaren (BGBK) prebalentzia 40-80 urte

bitarteko populazioan %10 ingurukoa da. Gaur egun, Espainia mailan 4º

heriotza-kausa da, kardiopatia iskemikoa, iktusa eta arnas aparatuko infekzioen

atzetik. Hala ere, etorkizunean heriotza-tasa igotzen jarraituko duen gaixotasun

bakarra BGBK dela estimatzen da.

Ariketa fisikoa osasungarria da osasunarentzako, bai lehen zein bigarren

mailako prebentzioan, eta uste honek gero eta oinarri zientifiko handiagoa du

bere alde. Zentzu honetan, jarduera fisikoa bere osotasunean kontutan hartu

beharra dago: sedentarismotik, 1.5 METetik beherako jarduerak eta denbora

luzea eserita, jarduera fisiko handietara (6 MET-etik gorakoak). Hau da,

jarduera fisiko maila desberdinak eta honen ondorio kliniko desberdinak.

Gaur egun, BGBK duten pazienteen jarduera fisiko maila pertsona

osasuntsuena baino baxuagoa da eta ez dago argi zein den ariketa fisiko maila

16

RESUMEN

aldatzearen eragina. Egoera honetan, gure helburu nagusia ariketa fisikoaren

aldaketak BGBK pazienteen hainbat alorretan duen eragina aztertzea izan da.

Tesi honetako helburu nagusia hiru artikulu zientifikoren bitartez garatua izan

da, euren helburu espezifikoak honakoak izanik:

1. Jarduera fisiko mailaren aldaketak, BGBK pazienteen bizi kalitatean duen

eragina zehaztu, gaixotasuna aldi egonkorrean egonda eta 5 urteko

jarraipena burutuz.

2. Jarduera fisiko maila aldaketaren eragina zehaztu BGBK larriagotzearen

ondoriozko ingresu ospitalarioetan. Kasu honetan ere, BGBK pazienteen

barneratzea aldi egonkorrean izatea beharrezkoa zen eta 5 urteko

jarraipenarekin.

3. BGBK larriagotze moderatu edo larri baten ondorioz, jarduera fisiko mailaren

aldaketak heriotzean duen eragina zehaztu, urte bateko jarraipenean.

Jarduera fisikoaren neurketa egoera basalean eta larrialdi- zerbitzuetara edo

ingresu bat eduki eta 2 hilabeteetara egiten zen.

Disenuari dagokionez, behaketa-azterketa prospektiboak dira denak.

Lehenengo 2 ikerketetan pazienteak OSI-Barrualdeko neumologia arloko 5

kontsultetatik aukeratuak izan ziren, gaixotasuna aldi egonkorrean egonda

errekrutatuak zirelarik. Hirugarren ikerketan aldiz, gaixotasunaren larriagotze

baten ondoriozko ariketa fisikoaren aldaketa aztertu eta heriotzarekin

erlazionatu zen. Azken hau, Espaina mailako 16 ospitaletan burutu zen, BGBK

larriagotze baten ondorioz larrialdi-zerbitzuetara joandako pazienteak hartuta.

Pazienteen aukeratze-prozesuari dagokionez, BGBK-ren diagnostikoa

FEV1/FVC <%70-n ezarri zen, proba bronkodilatadorea negatiboa izateko

beharrarekin. Lehenengo bi ikerketetan, gaixotasunaren egonkortasun aldia

inklusioa baino 6 aste arinagokoa izan behar zen eta BGBK-ren diagnostikoa

17

RESUMEN

gutxienez 6 hilabete. Honen helburua, egonkortasuna ziurtatzea izan zen, bai

gaixotasunean bai tratamenduan.

Baztertze-irizpideak honakoak izan ziren: ikerketan parte hartu nahi ez izatea

edo baimen-informatua ez sinatzea eta ikerketako neurketaren bat burutzeko

gai ez izatea gaixotasun mental, neurologiko edo entzumen arazoak

(galdeketak edo neurketak) izateagatik. Kasu guztietan ikerketan parte

hartutako paziente guztiek baimena sinatu zuten eta hiru ikerketak onartuak

izan ziren ikerketa batzordea, Galdakao Ospitaleko CEIC eta estatu mailan

beharrezkoak izan diren zerbitzuengatik.

3 ikerketetan jarduera fisikoa galdategien bidez neurtua izan zen, ikerketan

intentsitate bajuan ibiltzean oinarrituz. Metodologia aldetik, jarduera fisikoa

neurtzeko tresnak desberdinak izan dira. Lehenengo ikerketan, jarduera

fisikoaren eragina bizi kalitatean ikertzen duena, 3 galdetegi erabili ziren

(gaztelanieraz itzuliak eta balioztatuak): Saint George´s Respiratory

Questionnaire (SGRQ) eta Chronic Respiratory Questionnaire (CRQ), biak

BGBK gaixotasunean espazifikoak, eta Medical Outcomes Study Short Form

(SF-36), galdetegi orokorra.

Bigarren ikerketan, ingresuak pazienteen historia klinikoaren berrikuspen sakon

baten ondorioz ezarri ziren.

Aurreko 2 ikerketen pazienteen jarraipena 5 urtekoa izan zen. Hirugarren

ikerketan aldiz, non larriagotze baten ondoriozko jarduera fisikoaren aldaketa

ikertzen den, jarraipena urte batekoa bakarrik izan zen.

Pazienteen jarraipena egin zen bitartean ez zen inolako esku-hartzerik burutu,

pazienteek osasun maila desberdinetan ezarritako jarraipen aholkuak eta

tratamenduekin jarraituz.

3 ikerketen emaitzei dagokionez:

18

RESUMEN

1. Ikerketaren jarraipenean, jarduera fisiko baju batetik jarduera fisiko moderatu

edo altu batera pasatutako pazienteek bizi kalitatearen hobekuntza bat izan

zuten, bai kliniko zein estatistikoki esanguratsua: SGRQ (15.9 puntu) eta

CRQ (8.7 puntu).

2. Jarduera fisiko bajuko pazienteetan gaixotasunaren larriagotze-tasaren

igoera bat nabaritu zen (OR 1.901; %95 (1.090-3.317)), baita jarduera

fisikoaren murrizketa izandako pazienteetan ere, ospitalizazio-tasa handituz

(OR 2.134: %95 (1.146-3.977)).

3. Azken ikerketan, non larriagotze baten ondoriozko jarduera fisikoaren

aldaketak heriotza tasan duen eragina aztertzen den, jarduera fisikoaren

murrizketaren maila desberdinek heriotza arriskua handitu zuten OR 2,78 eta

OR 6,31 bitartean.

Ondorioz, ikerketa hauetan BGBK pazienteen jarduera fisikoaren aldaketak bizi

kalitatean eta ospitalizazioetan duen eragina eta larriagotze baten ondorioz

emandako jarduera fisikoaren aldaketak heriotzean duen eragina egiaztatu da.

19

ANTECEDENTES Y ESTADO ACTUAL


De la actividad física al sedentarismo: visión general

Sobre la importancia de la actividad física (AF) ya se tiene constancia desde

hace más de 5.000 años en las antiguas civilizaciones china y griega (1).

Sin embargo, es en el siglo XX cuando aparecen los primeros estudios

epidemiológicos relacionando AF y aumento del riesgo de padecer

enfermedades cardio-vasculares. Fue J. Morris, en 1953, el autor del primer

estudio epidemiológico que asoció la falta de actividad física con el riesgo de

padecer enfermedades crónicas (2-4). En este estudio observacional se

describía cómo los revisores de los autobuses de 2 pisos en el Reino Unido,

tenían la mitad de riesgo de padecer enfermedad coronaria que los

conductores de esos autobuses, lo cual se relacionó con la AF que llevaban a

cabo los revisores durante su jornada laboral.

Por otro lado, en los últimos 100 años en los países desarrollados se ha

producido un incremento de la esperanza de vida. Este incremento se traduce

en hasta 30 años más de expectativa de vida en algunos países. Este aumento

en la expectativa de vida va asociado a un incremento paralelo de la

prevalencia de enfermedades crónicas.

Los factores asociados a este incremento en enfermedades crónicas no solo

radican en el envejecimiento, sino también en un marcado cambio en los

llamados hábitos de vida saludables, entre los cuales se incluye la inactividad

física. De hecho, nuestra “composición” genética no ha variado

sustancialmente a lo largo de los miles de años de existencia de la especie

21


humana como tal, pero sí y de forma drástica nuestra conducta, de tal manera

que estando “hechos” para caminar, cazar, correr, huir, hemos pasado a

permanecer inactivos durante la mayor parte del día, esto asociado a los

hábitos de alimentación ha conducido a una pérdida de la denominada

flexibilidad metabólica (5), la cual en su día ayudó a nuestra especie a

sobrevivir y convertirse en especie dominante en el planeta (6). Visto desde la

perspectiva de la medicina evolutiva de alguna manera se confirmaría la teoría

de los “genes ahorrativos” de James Neel, que establece que estos genes hace

15 millones de años tendrían una misión protectora, favorecerían el

almacenamiento de energía y ahora se han convertido en nuestros “enemigos”

ya que constantemente almacenamos energía en forma de grasa, a través de

un constante aporte de nutrientes, ausencia de fases de ayuno y falta de

actividad física (7).

La OMS ha identificado a la inactividad física como el cuarto factor de riesgo de

mortalidad general (8), hasta el punto que la inactividad física se ha convertido

en un problema de salud pública en los países industrializados.

La AF debe ser entendida como un continuo con varios niveles de intensidad

que abarca desde actividades de alta intensidad hasta el sedentarismo.

Aunque es cierto, como demostró Caspersen y cols en un estudio realizado en

EE.UU., que la AF decae con la edad y especialmente por encima de los 75

años y para ambos sexos (9). El sedentarismo es un comportamiento muy

generalizado en los países desarrollados. Estudios realizados con

acelerómetros han demostrado que la población adulta emplea entre 8-9 horas,

de las 15 que permanece en vigilia, en comportamientos que se etiquetarían

como de sedentarios, es decir, realizando actividades entre 1.0 y 1.5 METs,

como son estar sentado, tumbado o ver la televisión (10). Esto ha sido

corroborado en otros estudios, en los cuales utilizando también mediciones

objetivas se ha comprobado que los adultos adoptan una aptitud sedentaria el

55-70% del día (11-13).

22


Las estimaciones señalan que la inactividad física sería responsable de entre el

6 y el 10% de los casos de las denominadas enfermedades mayores no

declarables (enfermedad coronaria, diabetes tipo 2, depresión, demencia,

cáncer colorrectal y de mama) (14). Este insano hábito de la inactividad sería

responsable del 9% de la mortalidad prematura (más de 5’3 millones de los 57

millones de muertes que se produjeron en el mundo en 2008 (15). De tal forma,

que si se eliminase la inactividad física la expectativa de vida de la población

mundial aumentaría en 0.68 años. Dicho de otra manera, la inactividad física se

comporta como un factor de riesgo similar al tabaco o la obesidad. Puede

parecer que este incremento de 0.68 años es escaso, sin embargo, hay que

tener en cuenta que se refiere a la ganancia estimada tanto en personas

activas como inactivas. Si únicamente se tuviese en cuenta las personas

inactivas la ganancia sería mayor, de hecho, las estimaciones plantean que en

EE.UU. la ganancia de las personas inactivas sería de entre 1’3-3’7 años a

partir de la edad de 50 años si modificasen este hábito de inactividad. En otras

regiones del mundo, como Asia, el incremento sería entre 2’6-4’2 desde la

edad de 30 años (15).

Los beneficios de la AF se han establecido claramente, estimándose que la

inactividad/sedentarismo supone el 9% de la mortalidad prematura (14), como

ya ha quedado reflejado previamente.

El máximo exponente del sedentarismo en nuestra sociedad viene establecido

por el tiempo que permanecemos sentados. En un metanálisis que incluyó 6

estudios con 595.086 participantes, se concluyó que cada hora adicional de

permanencia sentado supone un incremento del 2% en la mortalidad por

cualquier causa y esto después de ajustar por la AF (16). Si bien no se

encontró una relación lineal, ajustando por múltiples factores de confusión,

incluyendo la AF, se encontró una mortalidad por cualquier causa del 5% con

cada hora de incremento del tiempo de permanencia sentado, en los adultos

que lo estuvieron más de 7 horas/día. Sin embargo, para aquellos que

permanecieron sentados menos de estas 7 horas no se puso de manifiesto

23


esta asociación (16). En este estudio también se demostró que el realizar AF

atenuó parcialmente los efectos de permanecer sentado (16). Similares

resultados se encontraron en un metanálisis sobre los efectos de ver la TV en

la mortalidad. En este estudio se demostró un incremento de la mortalidad por

cualquier causa del 13% por cada 2 horas de aumento en el consumo de TV

(17).

En una revisión sistemática y metanálisis reciente que incluyó 14 estudios con

829.917 participantes, se encontró asociación independiente del sedentarismo

con mortalidad por cualquier causa, mortalidad de causa cardio-vascular,

mortalidad por cáncer (mama, colorrectal, endometrio y ovario), incidencia de

enfermedad cardio-vascular, incidencia de cáncer e incidencia de diabetes

mellitas tipo 2. La asociación más potente fue con incidencia con diabetes

mellitas tipo 2 (HR agrupado, 1.910 [CI, 1.642-2.222]). El ajuste del modelo

multivariante se hizo por edad, género, nivel educativo, estado civil, ingresos,

situación geográfica de la vivienda, idioma, enfermedad crónica, ingresos

previos, AF moderada- intensa, otros hábitos de salud. Cuando se analizaron

los estudios que estudiaban conjuntamente el tiempo de sedentarismo, la AF y

los resultados de salud, el tiempo de sedentarismo asociado a altos niveles de

AF, presentaron un 30% menor riesgo relativo de mortalidad por cualquier

causa (HR agrupado, 1.16 [CI, 0.84-1.59]) en comparación con los que tenían

un nivel más bajo de AF (HR agrupado, 1.46 [ CI, 1.22-1.75]) (18).

Es decir, se evidencia una relación entre el nivel más bajo de AF, el

sedentarismo, y mortalidad general y por otras causas. Lo que aún está por

determinar es la relación en el binomio sedentarismo / AF, es decir, si

manteniendo el mismo nivel de sedentarismo el aumentar el nivel de AF

conlleva una disminución del riesgo de muerte. Parece que para obtener los

máximos beneficios de salud habría que realizar AF y minimizar el tiempo de

sedentarismo (tiempo que se permanece sentado).

24


En un estudio de la cohorte NHANES (National Health and Nutrition

Examination Survey), en el cual se estudiaron 1677 participantes evaluados

mediante un acelerómetro uniaxial, cuando se analizó el grupo que presentaba

altos niveles de sedentarismo con niveles bajos de AF moderada-intensa

encontraron un RR 15.39; 95% CI (4.86-48.70), para mortalidad de cualquier

causa ajustado por edad y género. Sin que hacer mayor AF moderada-intensa

manteniendo el mismo nivel de sedentarismo conllevase ningún cambio

significativo en el riesgo de muerte (19).

Otros estudios han incidido en este aspecto, así en un estudio epidemiológico

en el que se excluyeron pacientes con cáncer, infarto de miocardio, accidentes

cerebro-vasculares y enfisema u otra enfermedad pulmonar, y se estudiaron

123.216 individuos, haciendo énfasis, mediante cuestionarios, en el tiempo que

empleaban los participantes en permanecer sentados y en el nivel de AF (20),

demostró que permanecer sentado más de 6 horas en el tiempo libre (fuera del

tiempo de trabajo), respecto a hacerlo menos de 3 horas supuso un aumento

de la mortalidad por cualquier causa del 40% en las mujeres y del 20% en los

hombres, independientemente de la cantidad de AF realizada. La combinación

de mayor tiempo sentado (>de 6 horas) y de menor AF (<24’5 MET-

hora/semana) se asoció a un aumento de la mortalidad por cualquier causa del

94% y 48% respectivamente en mujeres y hombres, en comparación con

aquellos que permanecieron menos tiempo sentados (<de 3 horas) y más

activos (>de 52 MET-hora/semana). La asociación entre el tiempo de

permanencia sentado y la AF se relacionó con la mortalidad cardio-vascular

principalmente. En las mujeres el tiempo de permanencia sentado se asoció

con mortalidad cardio-vascular y cáncer. Hubo otras causas de muerte

asociadas tanto con el tiempo de permanencia sentado como con la AF y

dentro de estas otras causas las respiratorias fueron las más frecuentes (22.7%

en hombre y 20.4% en mujeres) (20).

En una revisión sistemática que incluyó 16 estudios prospectivos, de los cuales

13 disponían de datos sobre tiempo sentado, y que incluyó 1005791

25


participantes, de los cuales fallecieron 84.609 durante el seguimiento (entre 2 y

18 años), cuando se comparó el grupo de referencia (los que realizaban más

actividad física >35.5 MET hora/semana y menos tiempo sentado <4

horas/día), la mortalidad fue un 59% mayor en el grupo, cuartil, con menos AF

(<2.5 MET hora/semana y >8 horas/día sentado). Sin embargo, lo más

destacable del estudio fue que en el grupo de mayor AF no hubo diferencia en

la mortalidad con independencia del nivel de sedentarismo (tiempo sentado).

Esto estaría planteando el hecho de que la AF intensa tendría un efecto

protector contrarrestando el efecto deletéreo del sedentarismo (21).

Hay que destacar que ni en el estudio previamente mencionado, ni en los

estudios previos mencionados en esta revisión se encontró correlación entre la

AF y el tiempo de permanencia sentado.

En un estudio procedente de NHANES en el cual se analizaron 3702 pacientes,

los cuales fueron controlados con un acelerómetro uniaxial y fueron seguidos

durante una media de 6’35 años y en el cual fallecieron 697 participantes,

utilizando un modelo de sustitución isotemporal de 30 minutos de sedentarismo

por 30 minutos de AF ligera, demostraron una disminución de la mortalidad por

cualquier causa, cardio-vascular y por cáncer. Cuando se sustituyó 30 minutos

de sedentarismo por 30 minutos de AF moderada-intensa el riesgo de

mortalidad por cualquier causa y mortalidad cardiovascular disminuyeron un 50

y un 65% respectivamente. Y cuando se sustituyó la AF ligera por la AF

moderada-vigorosa la mortalidad por cualquier causa disminuyó un 42%. El

ajustar por el diámetro de la cintura (es decir, ajustar por la obesidad) no

modificó los resultados, dicho de otra manera, la obesidad no fue una variable

intermedia en la asociación entre las variables comentadas. Cuando en el

modelo se hizo un análisis de sensibilidad eliminando aquellos individuos que

fallecieron en el primer año de seguimiento, los que tenían limitación en el

movimiento, historia de diabetes o cáncer los resultados anteriores sólo se

encontraron resultados estadísticamente significativos para la sustitución de

tiempo de sedentarismo por tiempo de AF ligera y sólo para mortalidad cardio-

26


vascular. Este dato podría estar indicando un importante papel de la AF ligera

en la prevención de las enfermedades crónicas (22).

A destacar en este estudio que la relación demostrada entre tiempo de

sedentarismo y mortalidad se vio marcadamente atenuada al ajustar por la AF,

a diferencia del estudio de Patel y col (20), siendo únicamente estadísticamente

significativo en los individuos con baja AF, sugiriendo, por tanto, que la

asociación era parcialmente dependiente de la AF.

Por tanto, la cuestión sobre la relación entre sedentarismo, mortalidad y AF, no

está resuelta en la actualidad.

Actividad física

Se ha definido la actividad física como cualquier movimiento corporal producido

por la contracción de la musculatura esquelética que ocasiona un gasto

energético por encima del gasto de energía basal.

La AF debe ser vista como un comportamiento poliédrico en el cual se incluye

la frecuencia, la intensidad, el tiempo y el tipo de actividad, todos ellos

componentes modificables que pueden ser utilizados para la evaluación y el

diseño de potenciales intervenciones (23).

Las recomendaciones de AF a realizar en la población general, con

peculiaridades en la infancia y en los ancianos (24), son: I) 30 minutos de AF

de intensidad moderada, 5 días por semana; o bien II) 20 minutos de AF

intensa 3 días por semana. Esta AF no es obligado realizarla sin pausa, ya que

se ha demostrado igualmente eficaz fraccionada en tandas de 10 minutos.

Se puede definir AF moderada de varias formas. En general se admite como

unidad de medida de la intensidad de la AF los METs (Metabolic Equivalents of

Task). Los puntos de corte establecidos para definir AF moderada son

27


variables. En general se admite un punto de corte en actividades >= 3METs

con independencia de la edad (25) (22R; 23bis). Otra posibilidad es establecer

un punto de corte según la edad, con un umbral de 4 METs para las personas

hasta 65 años y 3.2 METs por encima de dicha edad (26).

Efectos beneficiosos de la actividad física

La AF, no siendo un fármaco, posee muchas trazas que se corresponderían

con un potente tratamiento farmacológico. Los beneficios de la AF se centran

fundamentalmente en el área cardio-vascular.

Hay numerosos estudios epidemiológicos que han puesto en evidencia la

relación inversa entre la enfermedad coronaria, la enfermedad cardio-vascular

y la AF.

En una revisión sistemática, tras analizar 30 estudios prospectivos

epidemiológicos, observacionales, que incluían aproximadamente 500.000

pacientes y en los cuales la AF fue evaluada mediante cuestionarios, se

concluyó que las personas más activas (valorando cantidad e intensidad de AF)

tenían una reducción del riesgo de padecer enfermedad coronaria del 30-35%,

respecto a los menos activos. Aquellos que realizaban una AF moderada la

disminución fue del 20-25%. Resultados similares se demostraron en referencia

a la enfermedad cardio-vascular. Cierto es que la cuestión sobre la definición

de AF moderada o intensa no estaba perfectamente delimitada (27).

La AF regular ha demostrado beneficios sobre la tensión arterial con descensos

respecto a las cifras basales entre 2-5 y 1-4 mm Hg en la tensión arterial

sistólica y diastólica respectivamente. Con respecto a la TA no se ha

demostrado una relación dosis respuesta y los cambios son más manifiestos en

las personas hipertensas con descensos que oscilan entre 6-8 y 5-6 mm Hg en

la tensión sistólica y diastólica respectivamente (28).

28


De la misma manera se ha demostrado caídas de las cifras de lipoproteínas de

no alta densidad de alrededor de 6 mg/dl y de las de baja densidad de entre 3-

6 mg/dl (29).

Respecto a la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa, se ha

demostrado que la AF mejora ambos, lo que no está establecido es la cantidad

e intensidad física necesarias, ni si existe un efecto dosis respuesta. En este

sentido la mayor parte de los estudios se centran en las recomendaciones de la

cantidad e intensidad de AF establecidas por las guías, pero no se puede

descartar, a la luz de los datos, que a mayor AF mejores resultados (30).

Respecto al peso se ha demostrado la existencia de una relación dosis

respuesta entre AF y pérdida de peso, con significativas pérdidas de peso (-

3%) y de grasa (-7%), diferencias que se establecían en el estudio STIRRIDE

entre 2 actividades como correr 17 millas/semana o caminar o correr 11

millas/semana (31) (29R). Sin embargo, los estudios indican que la cantidad de

AF a realizar para perder peso ha de ser el doble de los que indican las guías

de AF, aproximadamente 26 MET hora/semana. Obviamente todo ello

acompañado de la correspondiente intervención sobre los niveles de ingesta

calórica.

Se han descrito efectos beneficiosos del ejercicio sobre otras esferas como la

ansiedad (32) y la depresión (33, 34). Asimismo, se ha demostrado que la AF

aumenta también la capacidad cognitiva (atención, velocidad de

procesamiento, función ejecutiva y memoria) (35, 36).

Por encima de los 40 años ya comienzan a producirse cambios fisiológicos con

pérdida de masa muscular hasta llegar a la sarcopenia, pérdida progresiva de

masa ósea que llevará a la osteopenia y declinar de las capacidades

cognitivas. En personas mayores se ha demostrado que la AF aumenta la

masa ósea y previene el riesgo de caídas. Por tanto, la mejoría en estos

29


apartados acrecientan su importancia en las personas a medida que aumente

la edad y especialmente en las más mayores.

De que las expectativas de vida han aumentado no hay duda, ahora bien, la

cuestión es si lo han hecho a expensas de buena o mala salud. Por ello ha

surgido el concepto de healthy life years (expectativa de vida libre de

discapacidad). En 2014 esta expectativa se situaba en 61’4 años y 61’8 años

respectivamente en el hombre y en la mujer. La evolución de este parámetro

respecto a 2008 prácticamente no se ha modificado, incluso en algunos países

europeos ha empeorado. Esto contrasta con el notable incremento de la

expectativa de vida en Europa en los últimos años (37).

Los estudios establecen que realizar AF en relación a no hacerla puede

suponer un aumento de la expectativa de vida de hasta 7 años más (38).

La relación directa y de dosis respuesta entre AF y mortalidad se ha

demostrado en numerosos estudios como, por ejemplo, en el estudio Harvard

Alumni Health Study en el cual tras más de 30 años de seguimiento de más de

14.000 alumnos de esta universidad se demostró esta relación (39).

También en un metanálisis se demostró que el aumento de la AF autoreferida

se asociaba a una disminución en la mortalidad del 35% (40).

En todas las guías de recomendación de AF se hace énfasis, como no podía

ser de otra forma, en la cuantía mínima de AF para obtener beneficios de

salud. Sin embargo, no se plantea un umbral máximo de AF por encima del

cual se perderían las propiedades beneficiosas de la AF. De hecho, la relación

AF mortalidad que se definía como una curva en forma de “J” ha pasado a

convertirse en una “U”. Hay estudios epidemiológicos como el Copenhagen

City Heart Study en el cual se estudió a 1.098 corredores (“joggers”) y 3.950 no

corredores sanos, durante 13 años. La conclusión a la que llegaron fue que los

corredores extremos, aquellos que corrían a un ritmo de más de 7 millas/hora

30


(>12 METs), más de 4 horas por semana o más de 2’5 horas/semana 3 veces

por semana, se perdía la capacidad protectora de la AF teniendo una

mortalidad similar a los sujetos sedentarios (HR 1.97; 95% CI: 0.48-8.14). Sin

embargo, aquellos corredores en un nivel ligero de AF (ritmo de 5 millas/hora -6

METs-, menos de 2’5 horas y menos de 3 veces/semana) tenían una menor

mortalidad por cualquier causa que los sujetos sedentarios (HR 0.22; 95% CI:

0.10-0.47) (41). Por tanto, estos resultados y otro que han aparecido

recientemente, obligan a replantearse la aseveración admitida hasta ahora de

“más es mejor” referida a la AF.

Mecanismos de acción de la actividad física

Tanto la AF como la realización de ejercicio confiere resilencia a través de

varios mecanismos: I) la AF serviría como un amortiguador del stress y de los

procesos relacionados con el stress como son las enfermedades crónicas; II)

optimizando las respuestas neuroendocrinas y fisiológicas a los factores de

stress físico y psicosociales; III) favoreciendo el desarrollo de un estado

antinflamatorio; IV) aumentando la neuroplasticidad y el factor de crecimiento.

La actividad física regular combate los efectos deletéreos del envejecimiento y

la inactividad mediante varias acciones:

La (in)AF determina la acumulación de grasa visceral y abdominal lo que

origina alteraciones en el metabolismo de la glucosa y de los lípidos, es decir,

resistencia a la insulina e hiperlipidemia (42).

Sobre el tejido adiposo, especialmente sobre la grasa visceral, la inactividad

física determina la liberación de citoquinas proinflamatorias (IL-6 y TNF-α) (43,

44). Por el contrario, la AF es capaz de disminuir el acúmulo de grasa visceral,

reduciendo el tamaño de los adipocitos, aumentando el flujo sanguíneo,

aumento de la función mitocondrial, facilitando la oxidación de ácidos grasos y

disminuyendo el stress oxidativo (45). Además, la AF actuaría reduciendo la

31


inflamación de esta grasa y, por tanto, la producción de citoquinas

proinflamatorias (46).

De hecho, niveles elevados de AF se asocian a niveles más bajos de IL-6 y

PCR, incluso después de ajustar por IMC y el índice cadera-cintura (47).

De hecho, en modelos murinos se ha visto cómo el ejercicio disminuye la

infiltración inflamatoria por macrófagos tipo M1 sustituyéndolos por el fenotipo

M2 menos proinflamatorios (48). Además, la AF induciría la liberación de

adiponectina y, por tanto, se activarían sus funciones antiapoptótica,

antinflamatoria y antioxidativa (49).

Sobre el músculo: Probablemente el mecanismo de acción más importante se

centra en la estimulación de la actividad oxidativa mitocondrial y también

estimulando la síntesis de nuevas proteínas, mejorando por tanto la masa y la

función muscular. Además, la AF induce la liberación de diversas mioquinas en

el músculo como la IL-6 que suprime la actividad de la IL-1 y del TNF-α (50).

Además, la IL-6 promueve la creación de un ambiente antinflamatorio,

aumentando la síntesis de citocinas antiinflamatorias (IL-10 y IL-inhibidora del

receptor IL1) (51). Asimismo, la AF estimularía la expresión de la mioquina IL-

15 que tiene capacidad anabólica (52).

Efectos antiinflamatorios: La AF, llevada a cabo de forma regular, disminuye los

niveles de marcadores sistémicos de inflamación (PCR, IL-6, TNF-α, el

receptor soluble 1 del TNF-α, el receptor soluble 2 del TNF-α) y tanto en

jóvenes como en personas mayores (53). Además, aumenta los niveles de

citoquinas antiinflamatorias como la IL-10 o la adiponectina (54).

Los factores o señales subyacentes a estos mecanismos antiinflamatorios no

están completamente entendidos a día de hoy.

32


La producción de IL-6 en el cerebro atenuaría la función inflamatoria del TNF-α

atenuando la muerte celular (55). Además, la AF tiene efecto en el eje

hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHS), el sistema simpático y sistema inmune.

La AF regular potenciaría un perfil biológico más resilente en contraste con las

personas con baja AF.

Ante una situación de stress se activaría el eje HHS, el sistema nervioso

autónomo y el sistema inmune. De tal forma que se produciría la liberación de

cortisol por parte del HHS y catecolaminas por el sistema nervioso autónomo

(56).

Lo cual coordinaría la respuesta por parte de otros sistemas como el cardio-

vascular, muscular y el sistema nervioso, preparando al organismo para luchar

o huir. De esta forma se afrontaría la amenaza/stress y hecho ello, todo el

sistema volvería a la situación de equilibrio u homeostasis (57).

La activación inicial de estos sistemas con la participación de los

glucocorticoides y de las catecolaminas estimula la movilización de energía,

aumenta la frecuencia cardiaca y la tensión arterial, estimula el estado de alerta

y vigilancia (58).

Además, trabaja coordinadamente con el sistema inmune al cual coloca en una

situación de preparación, en forma de una respuesta inflamatoria inicial.

Es fácil de entender la importancia de terminar, en el tiempo, con esta situación

para evitar los efectos nocivos de la hiperexcitación neurológica,

cardiovascular, metabólica e inflamatoria. De hecho, lo que sucede al inicio es

que se produciría un ligero aumento de los niveles de glucocorticoides y

crecientes de catecolaminas, los cuales favorecerían el paso de leucocitos

desde las zonas de almacenamiento (bazo) a la circulación general. Si la

situación de stress se mantiene aumentan los niveles de glucocorticoides lo

33


que ocasiona que las células inmunes se movilicen a las primeras líneas de

defensa: piel, pulmón, tracto gastro-intestinal, mucosas… con el objeto de

afrontar la inminente agresión. Si la estimulación se mantiene y continúa

aumentando el nivel de glucocorticoides se pasa a una fase de

inmunosupresión, en un intento de volver a la situación de homeostasis y de

evitar una hiperrespuesta inmune. De hecho, en aquellas situaciones de stress

crónico los altos niveles de glucocorticoides llevan a una mala adaptación

inhibiendo determinados aspectos de la inmunidad (celular/humoral).

Determinando que el sistema inmune se convierta en ineficiente a la hora de

luchar contra las infecciones o el cáncer. Por otro lado, también puede suceder

que este estado mantenido de inflamación determine la aparición de un

proceso inflamatorio (enfermedades crónicas) (59-61).

Es la permanente activación del sistema descrito lo que puede conducir a la

desregulación del mismo. El ejercicio por debajo del 50% de la máxima

capacidad de ejercicio apenas activa este sistema, mientras por encima del

70% pone en marcha todos los mecanismos anteriormente explicados (62).

Además, la AF frena la respuesta innata y estimula el sistema adaptativo.

También modula el sistema inmune reduciendo el número de monocitos CD14

y CD16 (63), aumenta el número de células T (CD4, CD25) (64), disminuye el

número de macrófagos del fenotipo más inflamatorio M1 al menos

proinflamatorio M2 (65), hace prevalecer los antiinflamatorios T helper 2 sobre

los proinflamatorios T helper 1 (66), disminuye la proteína quimiotáctica del

monocito (MCP-1) (67) y la expresión el toll-like-receptor en la superficie del

monocito (68).

También la AF tendría potencial influencia en los mecanismos de reparación de

las proteínas. Así, las “Heat shock proteins” son las encargadas de regular el

plegamiento y reparación de las proteínas dañadas y por tanto tienen un efecto

antinflamatorio. Numerosos estudios han demostrado que la AF es capaz de

34


favorecer la expresión de estas proteínas en el músculo esquelético, sangre,

corazón y arterias humanas (69).

Además, la AF actuaría en las células endoteliales a través de la modulación

de ICAM-1, NF-κβ, MAPK y COX2 (70).

A través de todo este entramado de mecanismos, acciones y mediadores la AF

llevaría a cabo su papel “terapéutico” mejorando la salud y previniendo el

desarrollo de enfermedades crónicas. La AF supone un fascinante modelo

sobre cómo una intervención, en principio simple, aporta beneficios

multisistémicos. La AF simultáneamente activaría muchos sistemas que a su

vez se regularían entre ellos, de tal forma que todo el organismo volvería a un

nivel funcional más alto. Dicho de otra manera, la AF ofrece un modelo de

intervención que casa perfectamente con un problema sistémico complejo

(envejecimiento, comorbilidad, fragilidad) los cuales no son más que la

expresión del deterioro de distintos sistemas a distintos niveles (genético,

epigenético, mitocondrial, metabólico, hormonal e inmunológico).

35

ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA


Visión general

La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) es una de las

enfermedades paradigmáticas de la patología respiratoria.

La EPOC es una enfermedad altamente prevalente en nuestro medio con cifras

que se sitúan entre el 9-10% de la población general entre 40 y 80 años (71,

72).

Estimaciones realizadas alrededor del año 2000 y con una perspectiva de 20

años consideraron que en esta fecha la EPOC se convertiría en la 3ª causa de

mortalidad y en la 5ª causa de discapacidad ajustado por años de vida (73).

Las repercusiones clínicas que genera la enfermedad, en los pacientes que la

padecen, no quedan limitadas únicamente a una importante mortalidad, sino

que abarca otros aspectos como son las limitaciones de la vida diaria,

tendencia al sedentarismo, pérdida de la calidad de vida y agudizaciones de la

enfermedad que pueden acabar en una hospitalización, incluso en un ingreso

en una unidad de cuidados intensivos sometido a ventilación mecánica

invasiva, lo cual agravará los condiciones comentadas inicialmente entrando en

un círculo vicioso que acaba con la muerte prematura de estos pacientes.

La probabilidad de que las condiciones y circunstancias previamente

mencionadas sucedan depende de diversos factores de la enfermedad y del

individuo. De aquí el interés, a día de hoy no resuelto, de clasificar a los

pacientes con EPOC.

37


Realmente, agrupar a los pacientes con EPOC ha sido una vieja aspiración

desde el siglo pasado donde se hablaba de la presencia básicamente de 2

fenotipos, como eran el “soplador rosado” y el “congestivo azul”, expresiones

que reflejaban los 2 fenotipos básicos con los que a día de hoy seguimos

funcionando, la bronquitis crónica y el enfisema (74).

Recientemente, a raíz de la puesta en evidencia de que la EPOC es una

enfermedad heterogénea (75), el interés por clasificar la EPOC se ha

incrementado apareciendo etiquetas en forma de grupos de enfermedad (76),

fenotipos (77), niveles de gravedad (78) y clústeres de pacientes (79-80), todos

ellos en un intento de mejorar el proceso de cuidados, y también mejorar el

pronóstico (riesgo de futuros eventos -exacerbaciones/hospitalizaciones- y

mortalidad), yendo hacia una medicina personalizada y de precisión.

En este proceso de clasificación de los pacientes han ido apareciendo factores

/variables que han sido señaladas como actores importantes en este proceso.

De tal forma que la función pulmonar (FEV1) ha ido perdiendo su papel de

actor único y principal para clasificar y establecer un pronóstico en estos

pacientes. A la vez, otras variables como los síntomas (disnea, tos,

expectoración), factores fisiológicos (índice de masa corporal, composición

corporal, masa muscular), la función pulmonar y muscular (grado de

atrapamiento aéreo, capacidad de difusión, fuerza muscular), factores de

imagen (proporción de enfisema en el TAC, presencia de calcificación

coronaria), capacidad de esfuerzo (test de sentarse-levantarse, test de marcha

de 6 minutos o consumo de O2 en la prueba de esfuerzo), la calidad de vida, el

padecer exacerbaciones u hospitalizaciones y la presencia de enfermedades

asociadas (comorbilidades), se han demostrado como potenciales predictores

del pronóstico en los pacientes con EPOC, tanto de forma individual como

agrupadas componiendo escalas multidimensionales de evaluación.

En este escenario, la AF se ha demostrado como un factor clave en la EPOC,

también en el pronóstico de los pacientes con EPOC, incluso habiendo sido

38


incluido como factor en alguno de los índices pronósticos multidimensionales

de la EPOC (Health Activity Dyspnea Obstruction score, Health Activity

Dyspnea Obstruction Age Hospitalization score) (81, 82).

Actividad física en la EPOC

Ya ha sido comentado el porqué la AF es un factor clave en la salud. Siéndolo

así en la población general, también lo es específicamente en los pacientes con

EPOC, debiéndose entender en la actualidad la AF, como uno de los puntos

clave en distintos aspectos de la enfermedad.

En términos generales podríamos comenzar diciendo que los pacientes con

EPOC llevan a cabo menos AF que los controles sanos. Existen varios trabajos

que abordan este tema.

Pitta y cols demostraron en una cohorte de 50 pacientes con EPOC (FEV1 43%

y edad media 64 años), en los cuales utilizó un acelerómetro triaxial, una

disminución del 46% en el tiempo de caminar y un 35% menos en el tiempo de

permanencia en bipedestación, que los sujetos sanos, mientras que el tiempo

tumbado y sentado eran un 200% y un 22% mayor respectivamente (83). Los

pacientes con EPOC, además de caminar menos, caminaban un 25% más

lento que los controles sanos, es decir, la intensidad del movimiento fue menor

(83).

Además, la AF está disminuida en los estadios más leves de la enfermedad.

Esto está fundamentado en el trabajo de Watz y cols, los cuales en un estudio

trasversal que incluyó 170 pacientes y en el cual se midió la AF mediante

acelerómetro biaxial, y en el que se incluyó un grupo de pacientes con

bronquitis crónica y sin obstrucción como controles, midiendo la AF por

pasos/día o por el nivel de AF (84), demostraron como a mayor deterioro de la

función pulmonar (estadios de GOLD), mayor grado de disnea y mayor

gravedad de la enfermedad (índice BODE), y fundamentalmente mayor caída

39


de la AF. Comparado con los pacientes con bronquitis crónica esta disminución

de la AF se ponía de manifiesto desde el grado de disnea 1, GOLD estadio II y

BODE 1. De tal manera que el mejor predictor de pacientes muy inactivos

(grado de AF<1.40) fue la clasificación GOLD (85).

Trousters y cols en un estudio con 70 pacientes (FEV1 54%) y utilizando

acelerómetros encontraron que los pacientes EPOC realizaban menos AF que

los controles sanos (pasos/día 5584 +- 3360 vs 9372 +- 3574; p <0.0001). Los

pacientes EPOC, además, realizaban un 36% menos de actividades de

intensidad moderada (entre 3.6 y 6 METs), también realizaban un 50% menos

de actividades ligeras (hasta 2.5 METs) que los controles y un 34% menos en

actividades intensas (por encima de 6 METs). Analizado por estadios de GOLD

la significación estadística se alcanzó a partir del estadio II, lo cual coincide con

el estudio de Watz y cols (85). En todos los estadios de GOLD se demostró un

menor número de pasos (13%, 29%, 51%, 71% en los estadios I, II, III y IV

respectivamente) que los controles, y también menor tiempo de AF (47%, 59%,

69%, 78% en los estadios I, II, III y IV respectivamente). Es decir, que no

solamente realizaban menor AF sino que a mayor severidad de la enfermedad

medido por el grado de obstrucción menor AF. En este estudio la correlación

que encuentran entre la función pulmonar (FEV1%) y la AF fue débil (86).

Dando un paso más, la disminución en la AF ha sido demostrada en pacientes

con EPOC de reciente diagnóstico (87). Se trataba de pacientes con grados de

obstrucción leve-moderada y que no habían necesitado utilizar los recursos

sanitarios previamente al diagnóstico de EPOC. Esto mismo se ha demostrado

también incluso en pacientes EPOC en estadíos pre-clínicos (pacientes

fumadores diagnosticados en el curso de un programa de cribado de cáncer de

pulmón y que no requerían tratamiento para la EPOC) (88).

De tal manera que, en un trabajo de revisión en el cual únicamente se

incluyeron artículos en los cuales se había realizado una medición objetiva de

la AF, fundamentalmente acelerómetros, se concluyó que la AF en los

40


pacientes con EPOC está disminuida un 57% en duración, un 56% en los

pasos y un 75% en intensidad (89). Esto implica la existencia de una

asociación entre la EPOC y la limitación en la AF. Además, según esta revisión,

lo que más se afectaría sería el tiempo dedicado a la AF, y no tanto la

intensidad de la AF (89), esto último ha sido posteriormente puesto de

manifiesto en otro estudio en el que se utilizaron también acelerómetros (90).

Sería como si los pacientes con EPOC, a medida que aumenta la gravedad de

la enfermedad, intentarán hacer las actividades lo antes posible, para evitar el

disconfort (disnea) producido por la realización de AF. Esto tendría

implicaciones en el patrón de AF de los pacientes con EPOC, como veremos

más adelante (90). Por otro lado, como los autores del estudio admiten, los

valores tomados para calcular esos porcentajes eran valores medios con

desviaciones estándar muy amplias y no solo en los EPOC, sino también en los

controles, quizás poniendo de relieve cómo de importante es el componente

individual en la realización de la AF (89). Está revisión tiene otras limitaciones

en el sentido de que incluye estudios de rehabilitación, algunos de ellos con

cohortes con un escaso número de pacientes (89).

La AF en los EPOC, por tanto, está disminuida respecto a los controles. Otra

cuestión es si se ajusta el nivel de AF a las recomendaciones de las guías.

De hecho, muchos de los pacientes con EPOC no alcanzan las

recomendaciones que establecen las guías respecto a la realización de AF (24-

26). En el estudio de Donaire-González y col (PAC-EPOC) que incluyó 177

pacientes (FEV1% 52%, edad media 71 años) y en el cual se usó un

acelerómetro, se demostró que el 25% de los pacientes cumplía las

recomendaciones de las guías respecto a la cuantía de AF a realizar (30

minutos consecutivos de AF moderada al menos 5 días), sin embargo, cuando

se incluían los episodios de actividad más cortos (periodos de al menos 10

minutos con una intensidad >1.4 METs), el 50% de los pacientes del estudio

cumplía las recomendaciones (90).

41


En otro estudio trasversal realizado con 73 pacientes con EPOC (FEV1% 40%

y edad 65 años de media) reclutados antes de ser incluidos en un programa de

rehabilitación, utilizaron 2 acelerómetros durante 2 días consecutivos en un

periodo de 12 horas/día. Definieron AF moderada con distintos puntos de corte

según la edad de los pacientes (clásicamente se utiliza el punto de corte de 3

METs) (91).

Encontraron que existían diferencias entre el tiempo que dedicaban a caminar y

el tiempo en el que realizaban una AF al menos moderada (53 vs 12 minutos,

p=0.0001). De hecho, el 84% de los pacientes caminaba más de los 30 minutos

indicados en las guías de AF, sin embargo, sólo el 29% alcanzó la

recomendación de los 30 minutos de AF al menos moderada. Dicho en otras

palabras, sólo el 23% del tiempo total invertido en caminar, tenía una

intensidad moderada. La correlación entre el tiempo total caminado y el tiempo

caminado con una intensidad al menos moderada fue modesta, aunque

significativa (r=0.52; p<0.0001). La pregunta obligada sería si en los pacientes

con EPOC son necesarias las 2 premisas, caminar 30 minutos y con un nivel

de AF al menos moderado para lograr beneficios de salud. La AF al menos

moderada mostró correlación, aunque débil, con el test de marcha de 6 minutos

(r=0.33), con el FEV1% (r=0.34) y con el IMC (r=0,25). No se encontró

correlación con el índice BODE (91).

Resulta de interés el trabajo de Donaire-González y col en el cual trataron el

tema de los patrones de AF de los pacientes con EPOC. Encontraron que el

98% de sus pacientes (177 pacientes, FEV1 52%) realizaba actividad episódica

(episodios de actividad más cortos, periodos de al menos 10 minutos con una

intensidad >1.4 METs) diariamente y que el 57% de su AF la realizaban de

forma episódica. La mediana diaria de episodios de AF de cualquier intensidad

fue de 4.4 y de 2.6 cuando se refería a AF de intensidad moderada-intensa. La

mediana de duración de estos episodios fue de aproximadamente 20 minutos

con independencia de su intensidad. La frecuencia de los episodios de AF y el

tiempo total de los episodios iba disminuyendo a medida que aumentaba la

42


gravedad de la enfermedad (90). Como dato a destacar en este estudio el 60%

de los pacientes cumplían con las indicaciones de AF a realizar que establecen

las guías.

Correlación de la actividad física en la EPOC con otras variables

En la actualidad, y en términos generales, podríamos decir que no está

claramente establecido cuáles son los determinantes de la AF (entendiendo por

determinante aquel o aquellos factores que son capaces de provocar un

cambio en una condición de salud). Esta falta de evidencia se debe a una

plétora de trabajos transversales que limitan la posibilidad de determinar si una

variable es un determinante o un resultado (92).

De hecho, y dado que la mayor parte de los estudios son transversales,

algunas de las variables que veremos a continuación en unos estudios son

consideradas determinantes de la AF, mientras que en otros aparecen como

resultados. La realidad es que otros estudios plantean la bidireccionabilidad de

la relación. Es en la relación con la mortalidad y con las exacerbaciones donde

los estudios son de mejor calidad (moderada calidad) y con resultados más

claros en cuanto direccionalidad de los mismos (92).

La disminución del grado de AF se ha relacionado con el decremento de la

función pulmonar (93), pérdida de masa muscular en las EEII (94), menos

tolerancia al ejercicio (95) y mayor tasa de hospitalizaciones (96).

Actividad física y Función Pulmonar

En general, lo que se ha medido para evaluar esta relación ha sido la función

pulmonar en reposo y fundamentalmente el FEV1.

Así, Schönhofer y cols en un estudio que incluía 25 pacientes con EPOC

(FEV1% 47%, edad 56 años de media), encuentran una correlación positiva

43


entre los pasos/día caminados y el FEV1% (r=0.54; p=0.006). En este estudio

estos pacientes caminaban 3.781±2.320 mientras los controles caminaban

8.590±4.060 pasos/día (97).

Pitta y cols encontraron correlación entre el tiempo dedicado a caminar de los

pacientes con EPOC y el FEV1% (r=0.28; p<0.05). En los análisis de regresión

múltiple la variable que más explicaba el tiempo que emplearon en caminar y

permanecer de pie sus pacientes con EPOC fue el test de marcha de 6 minutos

(parcial R2 = 0.56, p= 0.0001) y (partial R2 = 0.35, p= 0.0001) respectivamente

(80). Aquellos que en el test de marcha caminaban menos de 400 metros o

aproximadamente el 60% del predicho tenían un tiempo promedio de caminar

menor de 30 minutos. Sin embargo, si caminaban más de 400 metros no era

posible determinar el tiempo que dedicaban al día a caminar (83).

Otros estudios también han corroborado esta relación entre la AF y FEV1%, si

bien debe ser entendida como una asociación débil (85, 95, 98-100).

Pitta y cols en un estudio con 40 pacientes, candidatos a ser incluidos en un

programa de rehabilitación (FEV1% 41%, edad 68 años), demostró que la

máxima ventilación voluntaria, se correlacionaba mejor con las diversas

variables de AF obtenidas de un acelerómetro biaxial ( gasto energético total,

AF > 3 METs, pasos/día, nivel de AF sedentario < 3 METs, moderado 3-6

METs, vigoroso 6-9 METs) con r que oscilaron entre 0.42-0.52; p=0.01, que lo

que lo hizo el FEV1% (99).

Waschki y cols en un estudio multicéntrico en el cual se estudiaron 127

pacientes (FEV1% 41%, edad media 64 años) y utilizaron un acelerómetro

biaxial, en el análisis multivariante encontraron correlación entre la AF

(pasos/día y nivel de AF) con diversas variables como FEV1%, contracción

voluntaria máxima del cuádriceps, la distancia alcanzada en el test de marcha

de 6 minutos, calidad de vida medida por el cuestionario SGRQ (la mayor

asociación la encontraron con el dominio “actividad”), la disnea, el fibrinógeno,

44


fatiga, extensión del enfisema y el haber presentado más de una exacerbación

en el año previo (100).

Dentro del proyecto PROactive, se estudiaron 136 pacientes (FEV1 58%) con

un acelerómetro triaxial (se consideró válido llevar el dispositivo al menos

durante 2 días). El objetivo fue evaluar si la clasificación GOLD 2011, basada

en diferentes variables además del FEV1, era capaz de detectar diferencias en

el grado de AF.

Encontraron que los pacientes del grupo “D” realizaban menos AF que los del

grupo “A”, cualquiera que fuera la variable utilizada en el eje horizontal de los

síntomas. En cualquier caso, los resultados se vieron condicionados por la

variable utilizada para la clasificación dentro del eje de los síntomas (disnea

mMRC; CAT o CCQ) (101).

Actividad física y hospitalizaciones/exacerbaciones

Existen trabajos que inciden en la relación entre AF y hospitalizaciones. Unos,

la minoría, lo hacen evaluando esta relación durante el ingreso de los pacientes

por exacerbación de la EPOC y otros evalúan el impacto de la AF en

posteriores hospitalizaciones o exacerbaciones.

Así, se ha demostrado asociación entre la AF (pasos/día caminados y nivel de

AF) y el haber sufrido al menos una hospitalización en el año previo (100).

Pitta y cols usando un acelerómetro triaxial en un estudio en el cual incluyeron

17 pacientes hospitalizados demostraron que la AF era baja en el segundo día

de ingreso: mediana del tiempo de caminar durante el día 7% (IQR 3-18%). En

el día 7, la mediana subía a 9% (IQR 7-21%) y al cabo de 1 mes 19% (IQR 10-

34%), sin que existiesen diferencias estadísticamente significativas (p=0.13).

La intensidad del movimiento sí que aumentó significativamente entre el 2º y 7º

día. Este aumento fue mayor al mes, pero solo logró significación estadística

respecto a la intensidad del ejercicio en el 2º día. La limitación de este estudio

45


es que no hay mediciones previas a la hospitalización o un grupo control,

utilizando como comparador pacientes no agudizados de estudios previos

(102). Otros 2 aspectos interesantes de este trabajo son: 1º que los pacientes

que habían tenido 1 o más hospitalizaciones por exacerbación de la EPOC en

el año previo, al cabo de 1 mes del ingreso realizaban menos AF y 2º que los

pacientes que reingresaron en el año posterior al episodio índice, al cabo de 1

mes del episodio índice habían caminado menos tiempo (102).

Existen varios trabajos que tratan de la relación de la AF y las exacerbaciones

moderadas y las más severas (hospitalizaciones), abordándolo con enfoque

epidemiológico, poblacional u observacional, o utilizando cuestionarios o

acelerómetros para la medición de la AF. Son estudios de impacto en el área

de la EPOC y la AF y que no mencionaremos en este apartado por hacerlo con

más detalle en el apartado de discusión de esta tesis (96, 103-106).

Actividad física e inflamación

Moy y cols en un estudio en 171 pacientes con EPOC (FEV1 54%, edad 72

años) demostraron que el número de pasos/día, medido por un acelerómetro,

tenía una asociación con los niveles de inflamación. A mayor AF niveles más

bajos de PCR e IL6, en el modelo multivariante ajustado por edad, FEV1,

tabaquismo, enfermedad cardiaca, uso de estatinas, historia de exacerbaciones

previas y estacionalidad. Además, se encontró una linearidad (relación

dosis/respuesta) entre la AF en cuartiles y el grado de descenso de la PCR y la

IL6 (107).

Otros marcadores de inflamación como es el caso del fibrinógeno también ha

sido señalado como un predictor de la AF (nivel de AF), de tal forma que

niveles más elevados de fibrinógeno se asociarían con niveles reducidos de

AF, independientemente de la clasificación GOLD de la EPOC o de la gravedad

de la enfermedad evaluada por el índice BODE (108).

46


Actividad física y comorbilidades

En un estudio transversal que incluía 170 pacientes EPOC (FEV1 56%) que

fueron evaluados mediante un acelerómetro demostraron que los factores

extrapulmonares asociados a los niveles más bajos de AF fueron: la disfunción

diastólica del ventrículo izquierdo, el proBNP y la inflamación sistémica (valores

más altos de fibrinógeno), independientemente de la clasificación GOLD de la

EPOC o de la gravedad de la enfermedad evaluada por el índice BODE (78).

Resulta interesante también de este estudio los factores para los que no se

encontró asociación con el nivel de AF, así destaca la depresión, la anemia, la

depleción nutricional, la fuerza muscular medida mediante el test de prensión

(handgrip), la presencia de enfermedad arterial periférica y la presión arterial

pulmonar sistólica estimada por doppler, todos ellos factores pronósticos

importantes en la EPOC (108).

En una cohorte de 123 pacientes con EPOC y 31 controles sanos, en los

cuales se midió la masa muscular del cuádriceps mediante ecografía, la fuerza

muscular y la AF mediante un acelerómetro biaxial, se encontró una asociación

entre la masa muscular y la AF en los pacientes con estadio 1 de GOLD,

mientras en el resto de estadios la asociación fue con la presencia de

atrapamiento aéreo RV/TLC. Por tanto, parece que ya en fases tempranas se

sobrepasaría el umbral de inactividad física que conduciría a la pérdida de

masa muscular (109).

Actividad física y calidad de vida

En un estudio que incluía 174 pacientes, en el cual se midió la AF mediante un

podómetro se demostró asociación entre los niveles de AF y la calidad de vida

medida por el cuestionario de SGRQ (110).

Jehn y cols en una cohorte de 107 pacientes con EPOC (FEV1% 43%)

utilizando un acelerómetro triaxial demostraron que la AF (en concreto la

intensidad de la AF -caminar a más de 5 km/hora-) fue predictor independiente

47


de 3 dimensiones del SGRQ (total SGRQ -p=0.01-, impacto -p=0-022- y

actividad -p=0.001-, en esta última dimensión también fue predictor el FEV1%).

Ninguna variable fue predictora de la otra dimensión del SGRQ, síntomas)

(111).

Actividad física y mortalidad

De un estudio epidemiológico poblacional, después de ajustar por factores de

confusión, el realizar al menos 2 horas de AF de baja intensidad, como caminar

o andar en bicicleta, se asoció a un menor riesgo de mortalidad por cualquier

causa, HR 0.76; 95% CI 0.65-0.90, p=0.001 (96).

En un estudio previamente mencionado (104), después de ajustar por factores

de confusión relevantes, por cada 10 unidades de incremento diario del vector

de unidad del movimiento, la mortalidad decreció un 14%, HR 0.986; 95% CI

0.981-0.992. En el modelo multivariante de Cox los determinantes de la

mortalidad fueron PA, comorbilidades y tiempo de resistencia al 75% de la

carga alcanzada en una prueba de esfuerzo. Este estudio demuestra una

relación lineal entre AF y mortalidad.

En la cohorte de Wachky y cols de 170 pacientes la mortalidad a 4 años según

los niveles de AF fue: < 1.40: 31%; 1.39-1.69: 9%; >1.70: 0% (112). Este

estudio demostró en el modelo multivariante que predictores de mortalidad eran

la AF, la adiponectina y el índice tobillo-braquial <1, siendo la AF (pasos/día y

nivel de AF) los mejores predictores de mortalidad (112).

Es de la mortalidad y las exacerbaciones y su asociación con la AF de lo cual

existe mayor y mejor información por estar basada en estudios longitudinales y

ajustes adecuados por variables de confusión (92).

48

JUSTIFICACIÓN

JUSTIFICACIÓN

La mayor parte de los estudios llevados a cabo en los pacientes con EPOC son

estudios transversales y, por tanto, la relación de la AF con los resultados

evaluados queda a un nivel de asociación. Existen escasos estudios, fuera de

los realizados a nivel epidemiológico, centrados en la evolución de la AF y su

relación con resultados de salud claves como son la calidad de vida, las

hospitalizaciones y la mortalidad.

En otras áreas de la medicina, como es la cardiología, ya existen estudios que

han demostrado resultados positivos en salud, estaríamos hablando de

prevención secundaria, en la prevención de eventos cardiovasculares

relacionados con los cambios en el nivel de AF (113).

El establecer estas relaciones permitirá, además de corroborar la importancia

de la AF y la de su mantenimiento o mejora a lo largo del tiempo, en una

enfermedad crónica como es la EPOC, establecer estrategias en estos

pacientes para mejorar su calidad de vida y limitar el uso de recursos de salud

con las implicaciones, especialmente para los pacientes, pero también de

costes, que ello tiene.

49

HIPÓTESIS

HIPÓTESIS

Hipótesis general

Partiendo del hecho de que los pacientes con EPOC realizan menos actividad

física que los controles sanos, planteamos como hipótesis general que el

cambio en el nivel de actividad física acarreará cambios en importantes

resultados de salud en la EPOC, tanto en pacientes en fase de estabilidad

clínica como durante una exacerbación de la EPOC.

Hipótesis específicas

- En los pacientes EPOC en fase de estabilidad clínica, el cambio en la

actividad física se asociará con cambios en la calidad de vida relacionada

con la salud.

- En los pacientes con EPOC en fase de estabilidad clínica, el cambio en la

actividad física se asociará a cambios en la tasa de ingresos hospitalarios

por exacerbación de EPOC.

- En los pacientes EPOC en el curso de una exacerbación moderada-severa,

el cambio en la actividad física se asociará a cambios en la mortalidad en el

medio plazo.

51

OBJETIVOS

OBJETIVOS

Objetivo general

Los pacientes con EPOC llevan a cabo menos AF que los controles sanos.

Además, la AF en los pacientes con EPOC se ha demostrado relacionada,

como hemos visto anteriormente, con diversos resultados de salud importantes

como son las hospitalizaciones y la mortalidad. Lo que no se había demostrado

era la relación entre “el cambio” en la AF y los resultados de salud. Por tanto, el

objetivo común de los trabajos que presentamos es la evaluación del impacto

del cambio en la AF en distintos resultados en los pacientes con EPOC.

Este objetivo global se desarrolla en esta tesis a través de tres artículos

científicos que incluían los siguientes objetivos específicos:

Objetivos específicos

- Determinar el impacto del cambio en el nivel de actividad física,

fundamentalmente caminar a una intensidad baja, en la calidad de vida

relacionada con la salud en una cohorte de pacientes con EPOC seguidos

durante 5 años.

- Determinar el impacto del cambio de la actividad física, caminar a baja

intensidad, en la frecuencia de exacerbaciones por exacerbación de EPOC,

en una cohorte de pacientes con EPOC seguida durante 5 años.

- Determinar el impacto del cambio de la actividad física (entre la situación

basal y 2 meses después de acudir al servicio de urgencias o de haber

53

OBJETIVOS

ingresado), en el curso de una exacerbación moderada-severa de la EPOC,

en la mortalidad en una cohorte de pacientes con EPOC seguidos durante 1

año.

54

METODOLOGÍA

METODOLOGÍA

La metodología utilizada se describe a continuación en cada uno de los tres

artículos que constituyen la base de esta tesis (114-116).

Sin embargo, mencionaremos aspectos comunes a los 3 artículos.

En relación al diseño, se trata de estudios observacionales prospectivos, en

dos de ellos los pacientes proceden de las 5 consultas de neumología de la

OSI-Barrualde Galdakao, desde donde se incluyeron pacientes en fase de

estabilidad clínica. En el tercero, el estudio del cambio de la AF durante la

exacerbación y su influencia en la mortalidad, es un estudio multicéntrico

español llevado a cabo en 16 hospitales, basado en pacientes que acudieron a

un servicio de urgencia hospitalario por una exacerbación de la EPOC.

En cuanto a la selección de los pacientes, dentro de los criterios de inclusión en

los estudios, el diagnóstico de EPOC venía establecido por la relación

FEV1/FVC<70%. Además, debía de haberse realizado un test de

broncodilatación negativo en algún momento del seguimiento de su

enfermedad. En los 2 estudios realizados en fase de estabilidad, esta debía de

ser de al menos 6 semanas previas a la inclusión y los pacientes debían haber

sido diagnosticados de EPOC al menos 6 meses antes, con la finalidad de que

su estabilidad fuese real y el tratamiento que recibían estuviese estabilizado

también.

Los criterios de exclusión se limitaron al deseo de no participar de los pacientes

en el estudio o no querer firmar el consentimiento informado, o al no ser capaz

de llevar a cabo alguna de las mediciones propias del estudio, como por

55

METODOLOGÍA

ejemplo sucedería en las enfermedades psiquiátricas o neurológicas o

problemas de audición (cuestionarios o mediciones). En todos los casos, los

pacientes firmaron un consentimiento para tomar parte en el estudio y todos los

estudios fueron aprobados por la comisión de investigación y CEIC del hospital

de Galdakao u órganos correspondientes cuando el estudio fue multicéntrico.

La actividad física en los 3 estudios fue medida mediante cuestionarios y se

particularizó el estudio de la AF en caminar.

En cuanto a la metodología empleada, y más específicamente las herramientas

de medición, en el estudio sobre el impacto en la calidad de vida se utilizaron 3

cuestionarios 2 específicos para la EPOC, el Saint George´s Respiratory

Questionnaire (SGRQ) y el Chronic Respiratory Questionnaire (CRQ) y 1

genérico, el Medical Outcomes Study Short Form (SF-36), todos ellos en sus

versiones traducidas y validadas al español.

En el estudio sobre el impacto en las hospitalizaciones estas fueron

establecidas a partir de la revisión minuciosa de la historia clínica de los

pacientes.

En cuanto al seguimiento de los pacientes, en los 2 estudios realizados en fase

de estabilidad fue de 5 años, y en el estudio llevado a cabo durante una

exacerbación los pacientes fueron seguidos durante 1 año.

Mientras se realizó el seguimiento de los pacientes no se llevó a cabo ningún

tipo de intervención, de tal forma que los pacientes continuaron con los

circuitos asistenciales establecidos para su enfermedad o el establecido

durante una exacerbación.

Desde el punto de vista estadístico se llevaron a cabo análisis univariables y

multivariables ajustando por las variables de confusión oportunas en cada

caso.

56

METODOLOGÍA

57

ARTICULO 1

58

ARTICULO 1

ARTÍCULO 1

Impact of changes in physical activity on health-related quality of life among patients with COPD.

Esteban C, Quintana JM, Aburto M, Moraza J, Egurrola M, Pérez-Izquierdo J,

Aizpiri S, Aguirre U, Capelastegui A.

Eur Respir J. 2010;36:292-300.

JCR Factor de Impacto: 12,242 ; 1er decil Respiratory System

59

ARTICULO 1

60

Impact of changes in physical activity on

health-related quality of life among patients

with COPDC. Esteban*, J.M. Quintana#, M. Aburto*, J. Moraza*, M. Egurrola*,J. Perez-Izquierdo*, S. Aizpiri*, A. Urko# and A. Capelastegui*

ABSTRACT: The aim of this study was to evaluate whether changes in regular physical activity

(PA) affect health-related quality of life (HRQoL) among patients with chronic obstructive

pulmonary disease (COPD).

611 patients (mean age 67.2¡8.4 yrs; forced expiratory volume in 1 s 49.7¡14.6) completed the

St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), the Chronic Respiratory Questionnaire (CRQ)

and the Medical Outcomes Short Form (SF-36) questionnaire. PA, defined as patients’ self-

reported regular walking times, was classified as low, moderate and high. After 5 yrs, 391

survivors completed these instruments again.

After adjustment for relevant confounders, patients who reported low PA at baseline and who

increased their PA over the study period improved their SGRQ and CRQ scores by 15.9 and 8.7

points, respectively. Patients who moved from moderate to high PA improved their SGRQ scores

by 18.4 and their CRQ scores by 14.8. Slightly smaller increases were observed for patients who

maintained a high level of PA throughout the study period. Maintaining a low level of PA or

decreasing PA over the study period was associated with a significant HRQoL decline.

Among COPD patients, a reduction in time spent engaging in PA or maintaining a low level may

impair HRQoL, whereas an increase in PA can improve HRQoL parameters.

KEYWORDS: Chronic obstructive, physical activity, pulmonary disease, quality of life

Regular physical activity (PA) has beenshown to be beneficial in the generalpopulation for the primary and second-

ary prevention of cardiovascular disease, hyper-tension, type 2 diabetes mellitus, obesity,osteoporosis and some forms of cancer [1]. PAis associated with reduced mortality [2].Thesebenefits apply to males and females, young andold [3]. Extreme levels of fitness are not required;engaging in moderate-intensity PA on most daysof the week is generally sufficient [4]. Walking,an activity most people can perform, has beenassociated with nearly all of the benefits ofregular PA [5].

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD)is characterised by chronic airway obstructionthat worsens over time. Although its primaryimpact is on the lungs, it also produces biochem-ical, structural and functional alterationsthroughout the body [6, 7]. These respiratoryand systemic changes cause a progressive declinein health [8].

Quality of life is an important measure of health,particularly for older people and those sufferingfrom a chronic disease. Thus, it is important touse health-related quality of life (HRQoL) toolsthat can evaluate the repercussions of a disease,such as COPD, on the patient. In patients withCOPD, poor HRQoL has been associated with anincreased likelihood of hospitalisation [9], hospi-tal readmission [10] and mortality [11].

Data from cross-sectional studies show a directassociation between HRQoL and PA in thegeneral population, but the data are scarce andincomplete [12]. Even less information is avail-able about this relationship among patients withCOPD. As suggested in a population-basedstudy, regular PA may counter the decline inHRQoL, in part, by reducing COPD-relatedhospital admissions and mortality and slowingthe decline in forced expiratory volume in 1 s(FEV1) [13, 14].

We designed this study to determine the impactof changes in the level of PA, primarily low-intensity walking during leisure time, on HRQoL

AFFILIATIONS

*Pneumology Dept, Hospital

Galdakao-Usansolo, and#Unidad de Investigacion, CIBER

Epidemiologıa y Salud Publica

(CIBERESP), Hospital Galdakao-

Usansolo, Galdakao, Spain.

CORRESPONDENCE

C. Esteban

Servicio de Neumologıa

Hospital de Galdakao-Usansolo

Barrio Labeaga s/n. 48960

Galdakao

Bizkaia

Spain

E-mail: [email protected]

Received:

Feb 08 2009

Accepted after revision:

Dec 22 2009

First published online:

Jan 14 2010

European Respiratory Journal

Print ISSN 0903-1936

Online ISSN 1399-3003

European Respiratory Journal erj00214-2009.3d 27/5/10 11:02:04The Charlesworth Group, Wakefield +44(0)1924 369598 - Rev 7.51n/W (Jan 20 2003)

EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL VOLUME 36 NUMBER 2 1

Eur Respir J 2010; 36: 1–9

DOI: 10.1183/09031936.00021409

Copyright�ERS 2010

c

in a cohort of patients with COPD over a 5-yr period.

METHODS

SubjectsWe recruited patients being treated for COPD at the outpatientclinics of Hospital Galdakao-Usansolo (Galdakao, Spain)between February 1998 and February 1999. HospitalGaldakao-Usansolo is a 400-bed teaching hospital in theBasque Country (northern Spain) that serves a population of300,000 inhabitants. It belongs to the network of publichospitals of the Basque Health Care Service, which providesfree unrestricted care to nearly 100% of the population. Arespiratory rehabilitation programme was initiated in January2008.

Consecutive patients were included in the study if they hadbeen diagnosed with COPD for at least 6 months and had beenreceiving medical care at one of the hospital’s outpatientfacilities for at least 6 months. COPD had to be stable (noincrease in respiratory symptoms or changes in treatment) for6 weeks prior to enrolment. Other inclusion criteria were FEV1

,80% of the predicted value, FEV1/forced vital capacityquotient ,70%, and a negative bronchodilation test with anFEV1 change of ,200 mL and under 15% of the baseline value.The functional parameters used were those obtained followingbronchodilation. Patients were not eligible for the study if theyhad been diagnosed with asthma, had extensive pulmonarytuberculosis or neoplastic processes, were suffering frompsychiatric or neurological problems that might preventeffective collaboration, or had hearing or other problems thatimpeded accurate communication. Patients were also excludedif they had participated in a respiratory rehabilitationprogramme. Each patient was given detailed informationabout the study and provided verbal informed consent to takepart. The study protocol was approved by the researchcommittee of the Hospital Galdakao-Usansolo.

Study protocolPatients who fulfilled the selection criteria were interviewedand underwent physical examination soon after recruitment.Spirometry was conducted following criteria from the SpanishPneumology and Thoracic Surgery Society [15] with a Master-Scope-PC spirometer (Erich Jaeger GmbH & Co. KG,Wuerzburg, Germany). Theoretical values were those estab-lished by the European Community for Steel and Coal [16].

HRQoL was assessed at baseline using three instruments. Thegeneric 36-item Medical Outcomes study Short Form (SF-36),including its physical component summary scale (PCSS) andmental component summary scale (MCSS) [17], and twodisease-specific questionnaires; the St. George’s RespiratoryQuestionnaire (SGRQ) [18] and the Chronic RespiratoryQuestionnaire (CRQ) [19]. We used versions of all threeinstruments that had been validated in Spanish populations[20–22].

Normalised SF-36 values can be estimated to provide areference value from the general population. To do this, eachSF-36 component score is first standardised by using the meanand SD obtained from a Spanish population of males aged.45 yrs and then transformed to norm-based (mean¡SD

50¡10) scoring [23].

At the baseline personal interview, patients were asked aboutthe types of PA they did. Special emphasis was placed onwalking, with questions about time spent walking and distancecovered, as described in previous studies [24]. The level of PAwas defined as the time patients spent walking during theirleisure time, and was classified into three categories: low(engaging in light PA such as walking for ,2 h?week-1);moderate (engaging in light PA such as walking for 2–4 h?week-1); and high (engaging in light PA such as walkingfor .4 h?week-1), again as described in previous studies [13,25–27]. Comorbidities were determined by reviewing patients’medical records for their clinical histories.

Patients were followed for up to 5 yrs. During this period, theycontinued to meet with their primary care physicians andrespiratory specialists, and followed the recommendations andprescribed treatments. As is standard practice in our COPDclinics, all patients were urged to stop smoking, if applicable,and to engage in regular PA. Primary care physicians,respiratory specialists and other healthcare providers did notprovide any interventions related to this study, and theresearch team did not intervene in patients’ routine treatmentor in the treatment of exacerbations.

5 yrs after enrolment the survivors were again interviewed,underwent spirometry and completed the three HRQoLquestionnaires. As before, each patient was asked about theaverage time and distance they walked per day. Follow-upinterviews were scheduled at outpatient clinics of our hospitalduring times when patients were clinically stable. Patients whodeveloped a disease that could alter HRQoL or prevent themfrom completing the HRQoL questionnaires (e.g. cancer,Alzheimer’s disease, etc.) and those who could not beinterviewed personally, as well as those who were enrolledin a pulmonary rehabilitation programme during the follow-up period, were excluded from the study.

Vital status was determined by reviewing medical reports andexamining the hospital database and public death registries.Deaths were considered to be confirmed if the record matchedthe subjects name, sex and date of birth. The cause of death inall cases was based on hospital reports and public deathregistries. For deaths that did not occurred in the hospital, theresearchers telephoned relatives and the primary care physi-cian. The research team analysed all data and established thecauses of death.

Statistical analysisData are presented as mean¡SD for continuous variables andfrequencies and percentages for categorical variables.

For the comparison of survivors and nonsurvivors, we usedthe Chi-squared and Fisher’s exact tests to evaluate associa-tions among categorical variables and an unpaired t-test forcontinuous variables. Non-parametric tests were used whenappropriate.

To evaluate possible correlations between the three levels ofphysical activity at baseline, the sociodemographic and clinicalvariables, and the SF-36, SGRQ and CRQ we used the ANOVAtest with the Scheffee test for multiple comparisons and thenon-parametric Kruskal–Wallis test. The same test was used to


COPD C. ESTEBAN ET AL.

2 VOLUME 36 NUMBER 2 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

check for correlations among the changes in PA over the 5-yrstudy period.

We also present the changes in PA over the study period,taking as a reference the normative data of the generalpopulation of the same age and sex.

We performed multivariate analysis by means of two general-ised linear models. The dependent variables were the changein SGRQ scores over the study period and the change in CRQscores, respectively. The main independent variable was thechange in PA during the study (PA categories at 5 yrs versusPA categories at basal time) adjusted by age, FEV1, previoushospital admissions, level of dyspnoea, comorbidities andmental health status (measured by the SF-36 MCSS) at baseline,and by baseline HRQoL as measured by SGRQ or CRQ scores,respectively, in each corresponding model.

A p-value ,0.05 for effects were considered significant, unlessotherwise stated. All statistical analyses were performed usingSAS for Windows statistical software (version 8.2; SAS InstituteInc., Carey, NC, USA).

RESULTSA total of 611 patients fulfilled the study criteria andcompleted the baseline questionnaires. After 5 years offollow-up, 445 (72.8%) patients were still alive. The causes ofdeath included exacerbations of COPD (n581), other respira-tory causes (n516), cardiovascular or cerebrovascular disease(n540) and other causes (n526), mainly various neoplasms.No clear cause of death was recorded for three patients(sudden death). The baseline characteristics of study partici-pants who survivors and those who died are shown in table 1.

Among the 445 survivors, 54 patients were not included in thefinal analysis due to active neoplasms (n525) or they hadmoved out of the area (n519), had developed psychiatricdisorders or Alzheimer’s disease (n57), had become blind(n51) and could not be located (n52). The characteristics ofthese 54 patients were not different from the 391 survivors interms of level of PA or FEV1 % pred, dyspnoea, smokinghabits, comorbidities or HRQoL.

At baseline, patients who reported lower levels of PA hadmore dyspnoea, were more likely to have been admitted to thehospital for an exacerbation of COPD in the 2 yrs prior toenrolment, had more comorbidities and had lower FEV1 thanthose with moderate or high levels of PA. There were nosignificant differences in the other variables between the threePA groups (table 2).

A number of differences in HRQoL were observed across PAcategories. At baseline there were statistically significantdifferences in SGRQ scores across the three PA categories inmost areas. Differences in CRQ scores were mainly observedbetween the low PA and high PA groups. With regard to SF-36scores, differences were generally observed between the lowPA category and the two higher categories (table 3).Statistically significant differences between the three groupswere observed in the area of physical functioning.

After 5 yrs of follow-up, 254 patients reported the same level ofPA as that reported at baseline, 75 reported less PA and 62reported increased PA. The total SGRQ for the cohort was

38.7¡20.8 and the total CRQ was 100.7¡27.4. The distributionof the changes in PA is reflected in table 4. In general,maintaining a low level of PA or decreasing PA over thestudy period was associated with a statistically significantdecline in HRQoL, as measured by the SGRQ and CRQ.Maintaining a high level of PA or increasing PA was associatedwith an improvement in HRQoL, with greater increases inSGRQ than CRQ scores. In the SF-36 PCSS, a decline wasobserved across all categories of PA, with the largest changesobserved among patients who reported a lower PA level after5 yrs of follow-up. In the MCSS, there was a decline in HRQoLamong patients with low PA at baseline and after 5 yrs offollow-up, as well as in those who reported a moderate level ofPA at baseline and a low level after 5 yrs (table 4).

Changes in PA over the study period, taking the normativedata of the general population of the same age and sex as areference, showed that those who improved their PA over thecourse of the 5-yr follow-up period preserved their SF-36 PCSSvalues and slightly improved their MCSS. However, ingeneral, they did not reach the levels observed for the generalpopulation (fig. 1).

Multivariate analysis of two different models used the totalSGRQ score (model 1) and the total CRQ score (model 2) asseparate dependent variables, and changes in the reportedlevel of PA over the 5-yr study period as the main independentvariable (table 5). Changes in the self-reported level of PA overthe course of the study were independently associated withchanges in HRQoL in the two models. Using the patients whoreported high levels of PA at baseline and after 5 yrs (high/high) as a reference group, patients who reported low levels ofPA at baseline and after 5 yrs (low/low) experienced a declinein HRQoL (an increase of 16.9 units in the total SGRQ score). Asimilar decline was observed among patients who reported adecline in PA after 5 yrs of follow-up (moderate/low andhigh/moderate-low). When patients in the lowest category ofbaseline and 5-yr PA (low/low) were used as a referencegroup, improvements in HRQoL (as measured by decreases inSGRQ scores) were observed among patients who increasedtheir PA from baseline or who maintained moderate or highlevels of PA (table 5). Patients who changed their PA levelfrom low to moderate/high had almost 16 less points in theSGRQ than those who maintained their PA as low at 5 yrs.Maintaining the PA level as moderate for 5 yrs improved theSGRQ score in 10 units; changing from moderate to high ormaintaining at high level improved the total domain of theSGRQ in .16 units in comparison to patients who stayed atlow PA level during the study. The magnitude of theimprovement in HRQoL was similar regardless of the baselinelevel of PA. Other variables that were evaluated, such as bodymass index and pack-years of smoking, did not influence thechange in HRQoL. While the mean number of comorbiditiesincreased from 1.7 at baseline to 1.9 after 5 yrs of follow-up(p,0.01), this did not have a significant impact in themultivariate analysis.

DISCUSSIONAmong patients with COPD who were not participating in astructured respiratory rehabilitation programme, changes inthe level of leisure-time PA (as measured by the average timespent walking each day) was strongly associated with HRQoL.


C. ESTEBAN ET AL. COPD

cEUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL VOLUME 36 NUMBER 2 3

Patients who engaged in low levels of PA over the 5-yr studyperiod and those whose level of PA decreased experiencedsignificant declines in HRQoL. In contrast, HRQoL improvedin patients who maintained moderate or high levels of PA andthose who increased their PA. We focused on a specific PA,walking, since it is a very common leisure-time activity thatcan easily be performed by older individuals and those withmedical conditions, such as COPD.

In our univariate analysis, patients who engaged in low levelsof PA had more dyspnoea, more comorbidities, more hospitaladmissions in the previous 2 yrs, lower FEV1 and poorerHRQoL than those with high PA. This corresponds to theresults of a cross-sectional study that established comorbiditiessuch as diabetes, HRQoL and home oxygen therapy asdeterminants of low PA [28]. It also corresponds with anotherstudy in which patients who had been hospitalised during theprevious year for an exacerbation of COPD reported lower

levels of PA than those who had not been hospitalised for aCOPD exacerbation [29].

In a population-based cohort study, GARCIA-AYMERICH et al.[13] reported that patients with even relatively low levels of PA(walking or pedalling for 2 h per week) had a 28% lower risk ofhospitalisation due to COPD than those with little or no PA.All-cause mortality and respiratory mortality were also lower.The investigators did not, however, observe a dose–relatedresponse between the level of PA and either hospitalisations orrespiratory mortality.

Although preventing respiratory-related mortality is of utmostimportance, improving quality of life should not be over-looked. In our study, patients with COPD who maintained lowlevels of PA or who decreased their PA over the study periodexperienced declines in HRQoL, whereas those who increasedtheir PA or maintained moderate or high levels of PAdemonstrated improvements in HRQoL in the specificHRQoL questionnaires and these changes were both statisti-


TABLE 1 Baseline characteristics of study participants by survival status over a 5-yr follow-up period

Survivors Non-survivors p-value

Subjects 445 (72.8) 166 (27.2)

Age yrs 65.5¡8.6 70.1¡7.0 ,0.0001

FEV1 L 1.45¡0.46 1.13¡0.38 ,0.0001

FEV1 % pred 52¡14 43.6¡14 ,0.0001

FEV1/VC % 51.1¡10.2 47.3¡10.1 ,0.0001

BMI kg?m-2 27.9¡4.3 27.5¡4.3 0.28

Pack-yrs 44.9¡27.9 55.6¡29.4 ,0.0001

Current smokers 101 (22.7) 29 (17.5) 0.26

Dyspnoea ,0.0001

I 43 (9.7) 1 (0.6)

II 243 (54.6) 63 (37.9)

III 147 (33.0) 86 (51.8)

IV-V 12 (2.7) 16 (9.6)

COPD severity ,0.0001

GOLD stage II 249 (56) 55 (33.1)

GOLD stage III 182 (40.9) 85 (51.2)

GOLD stage IV–V 14 (3.15) 26 (15.7)

Level of physical activity ,0.0001

Low 50 (11.2) 45 (27.1)

Moderate 231 (51.9) 98 (59.0)

High 164 (36.8) 23 (13.9)

SGRQ

Activity 50.4¡21.1 62.0¡18.6 ,0.0001

Impact 30.4¡19.5 38.9¡17.5 ,0.0001

Symptoms 40.5¡20.9 47.0¡20.7 0.0005

Total SGRQ 38.2¡18.2 47.3¡16.1 ,0.0001

Hospitalisations in the 2 yrs prior to baseline#

0 309 (69.4) 78 (47)

1–2 115 (25.8) 62 (37.3)

o3 21 (4.7) 26 (15.6)

Comorbidities 1.6¡1.25 1.5¡1.20 0.37

Data are presented as n (%) or mean¡SD, unless otherwise stated. FEV1: forced expiratory volume in 1 s; % pred: % predicted; VC: vital capacity; BMI: body mass index;

COPD: chronic obstructive pulmonary disease; GOLD: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; SGRQ: Saint George’s Respiratory Questionnaire. #:

p,0.0001.



cally and clinically significant (increase of . 4 units in theSGRQ).

To the best of our knowledge, this is the first study to evaluatethe impact of changes in leisure-time PA on HRQoL amongpatients with COPD who are not taking part in a respiratoryrehabilitation programme. Respiratory rehabilitation pro-grammes have proved beneficial in improving health andHRQoL among patients with COPD [30]. However, theseprogrammes offer multiple features in addition to physicaltraining that probably contribute to the benefits. To date, it hasnot been established which aspects of respiratory rehabilitationprogrammes have the greatest impact on health, mortality andHRQoL.

It is probable that PA improves HRQoL among patients withCOPD for the same multifactorial reasons that it benefits thegeneral population. PA improves cardiac function andincreases maximum oxygen uptake. It has positive effects onblood pressure, lipid profiles and clotting mechanisms. It isalso associated with healthier lifestyles. Among patients withCOPD, regular PA improves peripheral muscle function [31]. It

also reduces hospital admissions [13], which have been shownto impair HRQoL [32].

Among patients with COPD, HRQoL appears to evolvedifferently when evaluated with a generic questionnaire (SF-36) than when it is evaluated using a disease-specificquestionnaire. At the beginning of our study, patientsreporting low levels of PA had the lowest HRQoL, asmeasured by PCSS scores. Other investigators have observedsimilar associations among patients with COPD [28]. It has alsobeen observed in healthy adults aged 60–89 yrs [33], whereindividuals who engaged in PA of moderate intensity for .1 hper week had better HRQoL in five areas of the SF-36,including the four physical areas. In our study, the evolution ofPCSS scores over 5 yrs of follow-up showed declines inHRQoL at all levels of PA compared to both baseline and thegeneral population. However, the decline in HRQoL wasgreater for patients who maintained low levels of PA or whodecreased the amount of time engaged in PA.

Among patients with COPD, we are unaware of any studyexamining the impact of changes in PA on HRQoL measured


TABLE 2 Baseline characteristics of the 391 survivors who completed the three health-related quality of life instruments after 5 yrsof follow-up

Level of physical activity p-value

Low# Moderate" High+

Subjects n 41 207 143

Age 65.8¡8.6+ 67.3¡7.1+ 61.9¡9.7#," ,0.0001

FEV1 L 1.36¡0.50 1.43¡0.44+ 1.56¡0.48" 0.01

FEV1 % pred 51.4¡16.3",+ 51.9¡13.6#,+ 53.3¡13.7#," ,0.0001

BMI 28.2¡6.7 27.9¡3.9 28.0¡4.1 0.94

Pack-yr smoking habit 46.4¡28.2 43.7¡30.2 44.0¡25.1 0.85

Comorbidities 2.2¡1.4",+ 1.7¡1.2# 1.5¡1.2# 0.003

Dyspnoea ,0.0001

I 0 7 (3.4) 32 (22.4)

II 11 (26.8) 117 (56.5) 85 (59.4)

III 26 (63.4) 80 (38.6) 25 (17.5)

IV-V 4 (9.8) 3 (1.5) 1 (0.7)

GOLD stage 0.90

I 21 (51.2) 117 (56.5) 85 (59.4)

II 19 (46.3) 84 (40.6) 54 (37.8)

III–IV 1 (2.4) 6 (2.9) 4 (2.8)

Smoking status 0.30

Current smoker 7 (17.7) 39 (18.8) 39 (27.3)

Ex-smoker 31 (75.6) 158 (76.3) 99 (69.2)

Never-smoker 3 (7.3) 10 (4.8) 5 (3.5)

Hospitalisations for COPD exacerbation in the 2 yrs prior to

enrolment

0.001

0 22 (53.6) 136 (65.7) 117 (81.8)

1 11 (26.8) 46 (22.2) 19 (13.3)

o2 8 (19.5) 25 (12.1) 7 (4.9)

Data are presented as mean¡SD or n (%), unless otherwise stated. FEV1: forced expiratory volume in 1 s; % pred: % predicted; BMI: body mass index; GOLD: Global

Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; COPD: chronic obstructive pulmonary disease. #: low physical activity; ": moderate physical activity; +: high physical

activity, all using Scheffe test for multiple comparisons for continuous variables at p,0.05. Chi-square tests were used for the comparison of proportions among the three

physical activity categories.



with a generic questionnaire. In a study conducted among3,891 healthy individuals followed for 3 yrs, higher PA duringleisure time was associated with an improvement in HRQoL,especially in the mental components of SF-36, although thestrength of the association was limited and the magnitude ofthe change would probably have no clinical significance [34].In our study, patients with higher levels of PA had MCSSscores similar to those in the general population. Amongpatients with low and moderate PA who decreased the amounttime engaged in PA over the 5-yr study period, MCSS scoresdeclined from baseline, with an even more striking differencecompared with the general population. In our study, the loss ofHRQoL found in the PCSS probably reflects the natural declinein HRQoL with the passing of time. This tends to be especiallypronounced among populations with a chronic disease, suchas COPD, which has substantial respiratory and systemicconsequences. This corresponds to the overall trend towarddeclining HRQoL over time as measured with a genericinstrument, such as the SF-36. Such changes are morepronounced in older age groups and in the physical domains[35].

The strengths of our study include the large size of the cohort(611 patients), the fact that patients were recruited fromgeneral outpatient clinics, the long follow-up period (5 yrs)and the use of three different questionnaires; two of which are

designed specifically for patients with COPD. Anotherstrength of our study is that the patients did not receive anyspecial study-related treatments or interventions, such as arehabilitation programme during the follow-up period.Instead, they continued to follow the controls and treatmentsprescribed by their healthcare providers, none of whomreceived any direction regarding treatment from the studyauthors. In addition to comparing levels of PA with HRQoL,we tracked changes in HRQoL over time and compared theseto changes in a general population. We conducted statisticaladjustments in an effort to prevent confounding factors frombiasing the results.

Limitations of the study must also be noted. Since confoundingand reverse causation are possible in this study, no causality ordirectionality of the findings can be inferred. We used aquestionnaire to establish the level of PA rather than a directmeasure, such as an accelerometer or pedometer. At the timethis study was performed, the use of more objective measuresof assessment of PA, such as triaxial accelerometers was notcommon; however, they are becoming the new standard forPA measurements in studies with larger samples [36]. Valid,questionnaires that measure PA may be useful as a groupestimate, but their lack of accuracy and large individualvariability indicate that relying on them on an individual basisis not recommended [37]. Self-reports by study subjects may


TABLE 3 Baseline health-related quality of life across physical activity categories as measured by two disease-specific and onegeneric instrument

Physical activity p-value

Low# Moderate" High+

Subjects n 41 207 143

SGRQ

Activity 64.1¡18.9",+ 52.2¡20.7#,+ 43.5¡20.5#," ,0.0001

Impact 40.3¡21.1",+ 31.2¡19.0#,+ 25.9¡17.6#," ,0.0001

Symptoms 45.5¡25.7+ 42.4¡20.0+ 35.8¡20.4#," 0.004

Total SGRQ 48.4¡19.3",+ 39.4¡17.7#,+ 32.9¡16.8#," ,0.0001

CRQ

Mastery 18.8¡6.8+ 20.2¡5.6+ 21.9¡5.6 #," 0.002

Dyspnoea 22.1¡9.0+ 25.2¡8.2 26.4¡7.9# 0.01

Fatigue 15.9¡5.8",+ 18.7¡5.5# 19.5¡5.4# 0.001

Emotional function 33.6¡10.8 35.5¡9.9 36.9¡8.7 0.1

Total CRQ 90.3¡27.8+ 99.5¡25.0 104.8¡23.3# 0.003

Medical outcomes study SF-36

Physical component summary score 40.6¡8.1",+ 45.7¡7.4# 47.3¡7.8# ,0.0001

Mental component summary score 46.5¡15.1+ 49.6¡11.0 51.4¡9.3# 0.03

Physical functioning 44.7¡23.4",+ 64.0¡20.2#,+ 72.7¡18.9#," ,0.0001

Role physical 62.2¡41.9",+ 80.5¡33.8# 81.8¡33.1# 0.004

Bodily pain 62.1¡31.7 71.8¡27.4 73.4¡25.4 0.06

General health 42.0¡24.9+ 47.0¡21.4 51.6¡22.0# 0.02

Vitality 51.6¡24.9",+ 62.0¡22.4# 67.8¡23.7# 0.0003

Social functioning 76.8¡26.4+ 83.4¡21.4 87.3¡20.3# 0.01

Role emotional 65.0¡44.7",+ 83.1¡34.9# 87.6¡30.0# 0.001

Mental health 70.7¡26.6+ 75.9¡21.9 80.1¡18.7# 0.02

Data are presented as mean¡SD, unless otherwise stated. SGRQ: St George’s Respiratory Questionnaire; CRQ: Chronic Respiratory Questionnaire; SF-36: short form-36.#: low physical activity; ": moderate physical activity; +: high physical activity, all using Scheffe test for multiple comparisons for continuous variables at p,0.05.



overestimate or underestimate PA. However, the scale weused, apart from having been previously validated and used inother studies of patients with COPD [13, 25], establisheddifferences between the three levels of PA in the physicalfunctioning domain of the SF-36, which would support thediscriminatory capacity of this instrument.

We also focused on walking as a measure of PA, and did notinclude other activities such as time spent doing domesticchores. While it is possible that other types of PA mayinfluence HRQoL, in our environment walking is the mostcommon form of leisure-time PA. Another limitation of ourstudy is the small sample size in some of the categories of PAchange during the follow-up period. Although we were able todetect statistical and clinically significant changes in some ofthese categories, due to the small sample size those resultsshould be interpreted cautiously. As expected, patients whodied during the follow-up period had poorer PA and HRQoLat baseline than those who survived. This biases the resultswhich are based on survival, since we were not able to examinethe changes in PA and HRQoL among those who died. Somenon-studied factors may also play a role in the interactionbetween PA and quality of life in COPD.

The patient population was almost entirely comprised of males(97%). Similar sex distributions have been observed in otherstudies performed in Spain [38]. However, this sex distributioncould be different as has been shown in a recent epidemiolo-gical study [39]. Generalising our results to the femalepopulation would not be appropriate.

In conclusion, we found that patients with COPD whomaintained a low level of PA or who engaged in less PA overtime were more likely to experience a significant impairment inHRQoL. Patients who increased their levels of PA or whomaintained them at a higher level, in a low intensity activitysuch as walking for o2 h per week, improved or maintainedtheir HRQoL levels, regardless of the baseline level of PA. Thissuggests that patients with COPD could significantly improvetheir HRQoL with only a minor increment in their leisure-timePA and without any special supervision. In addition toincluding patients with COPD in respiratory rehabilitationprogrammes, interventions that increase PA, such as dailywalking, could yield important improvements in HRQoLamong patients with COPD. Future studies should incorporatemore objective measures of PA, such as data from multiaxialaccelerometers and evaluation of exercise capacity, includelarger sample sizes of different PA categories and providelonger follow-up.

SUPPORT STATEMENTThis study was partially supported by the Fondo de InvestigacionSanitaria (Madrid, Spain) (grant no. 97/0326) and the ResearchCommittee Hospital Galdakao-Usansolo (Galdakao, Spain).

STATEMENT OF INTERESTNone declared.

REFERENCES1 Kesaniemi YK, Danforth E Jr, Jensen MD, et al. Dose-response

issues concerning physical activity and health: an evidence-basedsymposium. Med Sci Sports Exerc 2001; 33: Suppl. 6, S351–S358.


TABLE4

Relatio

nsh

ipofch

angesin

physicalactivity

andhealth

-relatedqualityoflifestatus(H

RQoL)

at5yrsandch

angesfrom

base

line

Baseline

levelofPA

PA

after5yrs

offollow-up

TotalSGRQ

TotalCRQ

SF-36PCSS

SF-36-M

CSS

Score

at5yrs

Differenceve

rsus

baseline

Score

at5yrs

Differenceve

rsus

baseline

At5yrs

Differenceve

rsus

baseline

At5yrs

Differenceve

rsus

baseline

Low

Low:15#

57.8¡22.6

-10.6¡17.5

",e

81.7¡31.8

-11.5¡19.8

e31.1¡

5.2

-8.2¡5.1

e,""

48.3¡

12.4

-2.4¡8.6

Low

Moderate/high:26"

40.9¡23.0

8.1¡

17.1

#,+

89.3¡31.4

0.6¡13.9

37.8¡

7.6

-3.5¡8.7

47.3¡

14.8

3.2¡

14.0

Moderate

Low:19+

59.0¡17.0

-12.4¡10.0

",e

81.9¡25.4

-11.4¡10.7

e,""

33.7¡

7.3

-10.2¡

5.3

e,""

44.8¡

13.7

-3.8¡12.2

Moderate

Moderate:1521

40.9¡19.2

-1.8¡16.2

99.5¡26.6

-0.8¡

16.3

39¡8.9

-6.4¡8.7

""

50.4¡

11.7

0.5¡

10.8

Moderate

High:36e

29.4¡20.3

7.8¡14.8

#,+,#

#106.3¡30.5

6.6¡16.6

#,+

44.3¡

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-3.1¡

8.7

#,+

52.4¡

11.2

3.2¡9.5

High

Moderate/lo

w:56##

41.8¡21.2

-4.9¡20.0

e102.1¡24.7

0.5¡16.9

38.8¡

9.6

-7.0¡9.8

""

52.9¡

10.4

0.2¡

11.4

High

High:87""

28.2¡15.9

2.1¡14.4

110.5¡22.7

3.7¡16.4

+44¡7.4

-4.3¡8.1

#,+,1,#

#53.2¡9.9

2.5¡

13.4

Data

are

prese

ntedasnormean¡

SD.PA:physicalactivity;SGRQ:StGeorge’s

Resp

iratory

Questionnaire

;CRQ:Chronic

Resp

iratory

Questionnaire

;SF-36:sh

ortform

-36;PCSS:physicalco

mponentsu

mmary

scale;

MCSS:mentalco

mponents

summary

scale.Positivevaluesindicate

anim

provementin

HRQoL,

negativevaluesindicate

adeclinein

HRQoL.

SGRQ

score

improvements

have

beench

angedto

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impairm

enth

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angedto

negativevalues.

#:lowphysicalactivity;":moderate

physicalactivity;+ :highphysicalactivity,allusingSch

effetest

formultipleco

mparisonsforco

ntin

uousvaria

blesatp

,0.05.1:xxxxx;

e:

xxxxxx;##:xxxxx;

"":xxxxx.



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b)

L/L L/M-H M/L M/M M/H H/L-M H/H

70a)

60

50

40

30PCSS

20

10

0

70

60

50

40

30MCSS

20

10

0L/L L/M-H M/L M/M M/H H/L-M H/H

FIGURE 1. a) Evolution of short form (SF)-36 physical component summary scale (PCSS) in relation to changes in physical activity. b) Evolution of short form (SF)-36

mental component summary scale (MCSS) in relation to changes in physical activity. L/L: from low to low physical activity; L/M-H: from low to moderate or high physical

activity; M/L: from moderate to low physical activity; M/M: from moderate to moderate physical activity; M/H: from moderate to high physical activity; H/L-M: from high to low

or moderate physical activity; H/H: from high to high physical activity. &: PCSS at baseline; &: PCSS at 5 yrs; &: MCSS at baseline; h: MCSS at 5 yrs.

TABLE 5 Multivariate analysis of physical activity (PA) changes and health-related quality of life (HRQoL) changes from baselineto 5-yr follow-up adjusted by relevant variables

Level of PA baseline/5 yrs Model 1: total SGRQ score Model 2: total CRQ score

b-estimate p-value b-estimate p-value

Low/low Reference Reference

Low/moderate-high 15.9 0.0005 8.7 0.05

Moderate/low -0.7 0.87 2.6 0.56

Moderate/moderate 10.2 0.007 10.3 0.005

Moderate/high 18.4 ,0.0001 14.8 0.0004

High/moderate-low 8 0.05 10.7 0.005

High/high 16.9 ,0.0001 13.6 0.0003

SGRQ: St George’s Respiratory Questionnaire; CRQ: Chronic Respiratory Questionnaire. Positive values indicate an improvement in HRQoL, negative values indicate a

decline in HRQoL. SGRQ score improvements have been changed to positive values and impairment has been changed to negative values. Multivariate models where

the dependent variables were the change in the total SGRQ score (model 1) and the total CRQ score (model 2) from baseline to 5 yrs. The main independent variable in

model 1 was the change in PA over the 5-yr period, adjusted by age, dyspnoea, forced expiratory volume in 1 s (% pred), hospital admissions for chronic obstructive

pulmonary disease (COPD) exacerbations in the 2 yrs prior to enrolment, comorbidities and mental health status (measured by the short form (SF)-36 Mental Component

Summary Scale (MCSS1)) at baseline, as well as by baseline HRQoL measured by the total SGRQ score. The main independent variable in model 2 was the change in PA

over the 5-yr study period adjusted by hospital admissions for COPD exacerbations in the 2 yrs prior to enrolment and baseline mental health status (measured by the SF-

36 MCSS1), as well as by the baseline HRQoL levels at the beginning of the study measured by the total CRQ score. The reference group for comparison in both models

were those who had a low level of PA at the beginning and also at 5 yrs of follow-up.



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EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL VOLUME 36 NUMBER 2 9

ARTÍCULO 2

71

ARTÍCULO 2

ARTÍCULO 2

Influence of changes in physical activity on frequency of hospitalization in chronic obstructive pulmonary disease.

Esteban C, Aróstegui I, Aburto M, Moraza J, Quintana JM, Aizpiri S, Basualdo

LV, Capelastegui A.

Respirology. 2014;19:330-338.

JCR Factor de Impacto: 4,407 ; 1er cuartil Respiratory System

72

ARTICULO 2

73

ORIGINAL ARTICLE

Influence of changes in physical activity on frequency ofhospitalization in chronic obstructive pulmonary disease

CRISTÓBAL ESTEBAN,1,4 INMACULADA AROSTEGUI,2,3,4 MYRIAM ABURTO,1 JAVIER MORAZA,1

JOSÉ M. QUINTANA,2,4 SUSANA AIZPIRI,1 LUIS V. BASUALDO1 AND ALBERTO CAPELASTEGUI1

1Respiratory Service, 2Research Unit—CIBER Epidemiology and Public Health (CIBERESP), 3Department of AppliedMathematics and Statistics and Operational Research, 4Network of Research on Health Services and Chronic Diseases

(REDISSEC), Hospital Galdakao-Usansolo Galdakao, Bizkaia, Spain

ABSTRACT

Background and objective: To evaluate whetherchanges in regular physical activity (PA) in pati-ents with chronic obstructive pulmonary disease(COPD) affect the rate of hospitalizations for COPDexacerbation (eCOPD).Methods: Five hundred forty-three ambulatory clinicpatients being treated for COPD were prospectivelyidentified. PA was self-reported by patients, and thelevel was established by the distance they walked(km/day) at least 3 days per week. Hospitalizationswere recorded from hospital databases. All patientswith at least a 2-year follow-up after enrolment wereincluded in the analysis. The response variable was thenumber of hospitalizations for eCOPD within the3-year period from 2 to 5 years after study enrolment.Results: Three hundred ninety-one survivors werestudied. Mean forced expiratory volume in 1 s was 52%(±14%) of the predicted value. Patients who maintaineda lower level of PA had an increased rate of hospitaliza-tion (odds ratio 1.901; 95% confidence interval 1.090–3.317). After having had the highest level of PA, thosepatients who decreased their PA in the follow-upshowed an increasing rate of hospitalizations (oddsratio 2.134; 95% confidence interval 1.146–3.977).Conclusions: Patients with COPD with a low level ofPA or who reduced their PA over time were more likelyto experience a significant increase in the rate of hos-pitalization for eCOPD. Changes to a higher level of PAor maintaining a moderate or high level of PA overtime, with a low intensity activity such as walking for atleast 3–6 km/day, could reduce the rate of hospitaliza-tions for eCOPD.

Key words: chronic obstructive pulmonary disease, hospitali-zation, physical activity.

Abbreviations: COPD, chronic obstructive pulmonarydisease; eCOPD, COPD exacerbation; FEV1, forced expiratoryvolume in 1 s; PA, physical activity.

INTRODUCTION

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) ischaracterized by periodic exacerbations (eCOPD).The number of yearly exacerbations is closely associ-ated with the severity of the disease,1,2 but they areexperienced by patients in all severity categories.3

Exacerbation and its most severe form, hospitaliza-tion, exert a substantial impact on COPD, having beenassociated with decreased lung function,4 increasedcost of COPD treatment,5,6 increased risk of mortality,7

and short-term8 and long-term9,10 effects on health-related quality of life.

In the general population, regular physical activity(PA) has been shown to be beneficial for the primaryand secondary prevention of cardiovascular diseaseand several other conditions like diabetes or hyper-tension,11 as well as being associated with reducedmortality.12 In addition, PA has been associated with adecrease in the use of health resources.13,14 Walking, anactivity that most people can do, has been associatedwith all the benefits of regular PA.15

COPD patients are less likely to engage in regular PAthan healthy individuals.16 However, regular PA hasbeen associated with reduced risk of hospitalizationfor eCOPD and mortality among patients withCOPD.17 Indeed, even a low level of PA such as walking

Correspondence: Cristóbal Esteban, Servicio de Neumología,Hospital de Galdakao-Usansolo, Barrio Labeaga s/n. 48960,Galdakao, Bizkaia, Spain. Email: [email protected]

Conflict of interest: BJP has acted as a paid consultant to FaustPharmaceuticals Inc. and has received funding for researchcarried out in this work.

Received 14 April 2013; invited to revise 2 June 2013;revised 31 July 2013; accepted 25 October 2013 (Associate Editor:Shu Hashimoto).

SUMMARY AT A GLANCE

This study investigated if a change in physicalactivity had any influence on hospitalizationsfor COPD exacerbation. We found an associationbetween the change in physical activity and hospi-talizations, patients who increased or maintaineda moderate level of physical activity had fewerhospitalizations for COPD exacerbation.

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© 2014 The AuthorsRespirology © 2014 Asian Pacific Society of Respirology

Respirology (2014) 19, 330–338doi: 10.1111/resp.12239

a minimum of 2 h/week has been associated withdecreased risk of hospitalization for eCOPD.18

Guidelines for the diagnosis and management ofCOPD are beginning to recognize the importance ofPA for COPD patients.19 However, there are a limitednumber of studies evaluating the relationshipbetween PA and eCOPD hospitalizations.

We designed this study to determine the impactof changes in walking during leisure time, a low-intensity PA, on frequency of hospitalizations foreCOPD over a 5-year period.

METHODS

Subjects

We recruited patients being treated for COPD at fiveoutpatient respiratory clinics affiliated with theHospital Galdakao-Usansolo between January 2003and January 2004.

Patients were consecutively included in the study ifthey had been diagnosed with COPD for at least 6months and had been receiving medical care at one ofthe hospital respiratory outpatient facilities for atleast 6 months. Their COPD had to be stable for 6weeks before enrolment. Other inclusion criteria wereforced expiratory volume in 1 s (FEV1) <80% of thepredicted value and a FEV1/forced vital capacity quo-tient <70%. Patients were not eligible for the study ifthey had been diagnosed with asthma, had extensivepulmonary tuberculosis or neoplastic processes, weresuffering from psychiatric or neurological problemsthat might prevent effective collaboration, or hadhearing or other problems that impeded accuratecommunication. Patients were also excluded ifthey had participated in a respiratory rehabilitationprogram the year before the beginning of the study.

Each patient was given detailed information aboutthe study and had to provide informed consent totake part in it. The study protocol was approved bythe research committee of the Hospital Galdakao-Usansolo (03/09062005).

Study protocol

Spirometry was conducted following criteria from theSpanish Pneumology and Thoracic Surgery Society20

with a Master-Lab Body (Erich Jaeger GmbH,Würzburg, Germany). Theoretical values were thoseestablished by the European Community for Steeland Coal.21

At the baseline personal interview, patients wereasked about the kinds of PA they had engaged induring the previous year. Special emphasis wasplaced on walking (they had to leave home specifi-cally for walking at least 3 days/week). Those patientswho walked 2 or less days per week were classified as‘non-regular PA doers’. The regular walkers were clas-sified based on the distance they covered each dayinto five categories: non-regular PA (nr-PA); walkingas a specific activity: no more than 3 km/day (low PA);between 3 and 6 km/day (moderate PA); more than6 km/day (high PA); and sport or non-sedentaryworks (very high PA). Change in PA during the studywas determined by comparing PA at enrolment and2 years after enrolment. Taking into account thenumber of individuals in each cell, there were 25 pos-sible combinations. Seven categories of change in PAwere considered from the five levels of PA reported bypatients at the two points in time (Table 1).

Level of dyspnoea was established using a scaleadapted from Fletcher et al.22

Health-related quality of life was assessed using thegeneric Short Form 36 Health Survey (SF-36)23 and the

Table 1 Observed frequencies (number of subjects in each cell) obtained from the cross-tabulation between bothmeasurements of physical activity, at baseline and 2 years after enrolment

Physical activity at baseline

Physical activity 2 years after enrolment

nr-PA(n = 86)

Low: ≤3km/day

(n = 131)

Moderate: >3and ≤6 km/day

(n = 126)High: >6 km/day

(n = 55)Working/sports

(n = 30)

nr-PA (n = 90) 54 28 8 0 0Low: ≤3 km/week (n = 109) 17 69 20 2 1Moderate: >3 and ≤6 km/week (n = 108) 11 23 62 12 0High: >6 km/week (n = 75) 2 3 29 39 2Working/sports (n = 46) 2 8 7 2 27

Change in physical activity has been defined in seven categories based on these frequencies, and it has been indicated by differentshade in grey in the table.

Each category of change in physical activity is codified by an integer number, from 1 to 7, and it is represented by a different shadeof grey:

1 = From nr-PA (non-regular walkers) to nr-PA/low (n = 82).2 = From low to nr-PA or from moderate to nr-PA/low (n = 51).3 = From low to low (n = 69).4 = From nr-PA/low to moderate/high/working/sports or from moderate to high/working/sports (n = 43).5 = From moderate to moderate (n = 62).6 = From high/working/sports to nr-PA/low/moderate (n = 51).7 = From high/working/sports to high/working/sports (n = 70).nr-PA, non-regular physical activity; PA, physical activity.

Physical activity and admissions in COPD 331


Respirology (2014) 19, 330–338

Saint George’s Respiratory Questionnaire that is spe-cific for respiratory-related health-related quality oflife.24 The SF-36 includes eight categories and twosummary scales. Each category receives a scorebetween 0 and 100 (with 100 representing the besthealth condition). The Saint George’s RespiratoryQuestionnaire includes three categories: symptoms,impact and activity, as well as a global score. Each areareceives a score between 0 and 100, with 0 represent-ing a complete lack of deterioration. We used versionsthat have been validated in Spanish populations.25,26

Comorbidities were determined by reviewingpatients’ medical records. From them, we calculatedthe Charlson Comorbidity Index.27 Six-minutewalking tests were performed according to AmericanThoracic Society guidelines.28

Follow-up

Patients were followed for up to 5 years. Figure 1shows the measurements at different time points ofthe study. No interventions were performed related tothis study, and the research team did not take partin patients’ routine treatment or the treatment ofexacerbations. No patients took part in a rehabilita-tion program during the follow-up period.

Every year during the 5-year follow-up, survivorswere interviewed and underwent the previouslydescribed measurements. As baseline, each patientwas asked about the average distance they walked perday. Follow-up interviews were scheduled whenpatients were clinically stable. Patients who devel-oped cancer, Alzheimer’s disease or other conditionthat could interfere with the results were withdrawnfrom the study, along with those who could not beinterviewed personally during the follow-up period.

All information of the follow-up was retrieved fromthe hospital database medical records. All reporteddeaths and dates of deaths were confirmed by

reviewing medical reports, examining the hospitaldatabase and public death registries.

Statistical analysis

Univariate comparison of continuous variables bylevel of categorical variables was performed usinganalysis of variance for normally distributed variablesand the Wilcoxon and Kruskal–Wallis tests for non-normally distributed variables, depending onthe number of categories. Univariate analysis forcategorical variables was performed with chi-squareor the Fisher’s exact test.

All patients with a 2-year follow-up after enrolmentwere included in the analysis. Univariate Poissonregression was used to check the influence of severalcovariates on the rate of COPD-related hospitaliza-tions during a 3-year period. The response variablewas the number of hospitalizations for eCOPD in theperiod from 2 to 5 years after enrolment in the study.The time period for recoding the number of hospitali-zations was calculated as the period between thevisits at the second and fifth year after the enrolmentfor patients with complete follow-up, and as theperiod between the visits at 2 years after enrolmentand the date of death or date of withdrawal fordeceased and withdrawn patients, respectively.

The following variables were considered ascovariates of interest: age; gender; FEV1% predicted;smoking habit; dyspnoea; Charlson comorbidityindex; previous hospitalizations for eCOPD in the 2years prior to enrolment; hospitalizations for eCOPDin the first 2 years after enrolment, the 6-min walkingtest; and change in PA from baseline to 2 years afterenrolment. All covariates that were statistically sig-nificant at the univariate level were included in a mul-tivariate Poisson regression model with the sameresponse variable. The final multivariate modelincluded only those covariates with a statistically sig-nificant influence on the rate of hospitalization forCOPD in the period from 2 to 5 years after enrolmentin the study. Results for the final model wereexpressed in terms of odds ratios and their 95% con-fidence intervals, which were calculated by taking theexponential of the coefficients of the Poisson regres-sion model and their 95% confidence interval.

Statistical significance was stated at α = 0.05 level.All statistical analyses were performed using SASSystem, v. 9.2 (SAS institute, Inc, Carey, NC, USA).

RESULTS

The general characteristics of this cohort of 543patients are described in Table 2. Those in the highestlevel of PA were younger, had less dyspnoea, lessairflow obstruction, higher walked distance in the6-min walking test, fewer comorbidities, betterhealth-related quality of life and fewer eCOPD admis-sions during the 2 years previous to enrolment.

Changes in PA from baseline to 2 years after enrol-ment, and the distribution of patients in the PA cat-egories, are shown in Table 1. The majority of patientsmaintained the same level of PA over this period.

Figure 1 Follow-up cohort flowchart. ( ) withdrawn; ( )deceased; ( ) followed.

C Esteban et al.332


Respirology (2014) 19, 330–338

Tab

le2

Gen

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Respirology (2014) 19, 330–338

Univariate analysis of the influence of changesin PA on the hospitalization rate showed thatincreasing or maintaining a higher level of PAdiminished the odds of being hospitalized foreCOPD, while decreasing PA or maintaining a low

level of PA was associated with a statisticallysignificant increase in the hospitalization rate(Table 3).

Multivariate analysis showed that change in PA wasindependently associated with the hospitalization

Table 3 Univariate Poisson regression with frequency of hospitalizations for eCOPD from 2 to 5 years after studyenrolment as the response variable and variables that could influence in the rate of hospitalizations

Covariate Beta SD P Exp(Beta) = OR 95% CI

Change in PA‡

1 1.197 0.324 0.0002 3.310 (1.753–6.248)

2 1.488 0.347 <0.0001 4.429 (2.246–8.735)

3 1.245 0.338 0.0002 3.471 (1.790–6.733)

4 0.915 0.372 0.014 2.496 (1.203–5.176)

5 0.218 0.380 0.566 1.214 (0.591–2.620)

6 0.771 0.375 0.040 2.162 (1.035–4.510)

7† — — — —Age (continuous) 0.042 0.011 <0.0001 1.043 (1.021–1.065)Hospitalizations for COPD exacerbations in the 2 years prior

to enrolment0† — — — — —1 1.004 0.202 <0.0001 2.729 (1.840–4.051)

>1 1.420 0.188 <0.0001 4.063 (2.863–5.972)

Hospitalizations for COPD exacerbations in the first 2 yearsafter enrolment

0† — — — — —1 1.036 0.242 <0.0001 2.818 (1.745–4.522)

>1 1.557 0.211 <0.0001 4.742 (3.138–7.168)

Hospitalizations for COPD exacerbations in the whole 4 yearperiod§

0† — — — — —1 1.029 0.215 <0.0001 2.798 (1.837–4.267)

>1 1.786 0.171 <0.0001 5.966 (4.267–8.331)

FEV1% (continuous) −0.032 0.007 <0.0001 0.968 (0.956–0.982)FEV1 GOLD

>30% 0.751 0.421 0.074 2.119 (0.929–4.840)30–49 0.653 0.178 0.0002 1.921 (1.355–2.724)50–80† — — — — —

Dyspnoea1 −1.539 0.387 <0.0001 0.215 (0.101–0.458)2 −0.956 0.308 0.002 0.385 (0.210–0.703)3 −0.583 0.310 0.059 0.558 (0.304–0.978)4–5 — — — — —6-min walking test (m) −0.005 0.001 <0.0001 0.996 (0.994–0.997)

All patients with follow-up at 2 years after enrolment where included in the sample (n = 428). The time period to estimate the numberof hospitalizations was calculated as the period between the two visits for patients with complete follow-up (324 patients) and as theperiod between the visits at 2 years after enrolment and the date of death or the date of withdrawal for deceased and excluded patients(24 and 80 patients, respectively). Dyspnoea, scale adapted from Fletcher et al.22

† Reference category. Influence of smoking habit (as current smoker/former smoker/non-smoker and number of packs per year),gender and Charlson index (as 0–1/2–3/>3 and continuous) were not included in the table because they were not statistically significant.

‡ Coding for change in physical activity is the following:1 = nr-PA to nr-PA/low.2 = Low to nr-PA or moderate to nr-PA/low.3 = Low to low.4 = nr-PA/low to moderate/high or moderate to high.5 = Moderate to moderate.6 = High to nr-PA/low/moderate.7 = High to high (reference).§ It includes the 2 years prior to enrolment plus the first 2 years after enrolment.—, 95% CI; CI, confidence interval; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; eCOPD, COPD exacerbation; FEV1, forced expira-

tory volume in 1 s; GOLD, stages of the disease by Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; nr-PA, non-regular physicalactivity; OR, odds ratio; PA, physical activity; SD, standard deviation.

C Esteban et al.334


Respirology (2014) 19, 330–338

rate for eCOPD after adjustment by variables such asage, FEV1% predicted and prior hospitalizations foreCOPD (Table 4).

Patients ‘nr-PA’ or ‘low PA’ had approximatelydouble the expected rate of eCOPD-related hospi-talizations compared with those who maintained thehighest level of PA (odds ratio 1.901; 95% confidenceinterval 1.090–3.317). Among patients with thehighest level of PA at baseline (walking >6 km/day,engaging in sports or working in a non-sedentaryworkplace), those who decreased their regular PAduring the follow-up period were expected to have ahigher rate of eCOPD-related hospitalizations (oddsratio 2.134; 95% confidence interval 1.146–3.977).Among patients who increased their level of regularPA from lower or moderate level to moderate orhigher level, we observed no statistically signifi-cant difference in the rate of eCOPD-hospitaliza-tions compared with more active patients (oddsratio 1.509; 95% confidence interval 0.817–2.786)(Table 5).

DISCUSSION

No previous studies have focused on change in PA inCOPD patients. In this study, we demonstrate thatamong patients with COPD, changes in the level of PA(primarily walking) over 2 years of follow-up wereassociated with the rate of hospitalizations for eCOPDin the next 3 years of follow-up. Patients with noregular PA or those who maintained a lower level of PAor those who decreased their level of PA had signifi-cantly higher odds of increasing their rate of hospi-talizations for eCOPD than those with higher levels ofPA.

The quality of information about the impact of PAon patients with COPD has been growing. Pittaet al.16 showed that COPD patients spent 64% of thetime sitting or lying down, and only 6% walking,while healthy individuals spent 46% of their timesitting or lying down, and 11% walking. Tools suchas questionnaires,29 pedometers30 and accelerom-eters16,31,32 have demonstrated that COPD patients

Table 4 Multivariate Poisson regression with frequency of hospitalizations for COPD from 2 to 5 years after studyenrolment as the response variable and covariates that could influence in the rate of hospitalizations

Covariate Beta SD P Exp (Beta) = OR 95% CI

Change in PA‡:1 0.643 0.284 0.024 1.901 (1.090–3.317)2 0.911 0.313 0.004 2.488 (1.346–4.597)3 0.631 0.295 0.039 1.879 (1.053–3.353)4 0.411 0.313 0.188 1.509 (0.817–2.786)5 0.167 0.362 0.645 1.181 (0.581–2.401)6 0.758 0.318 0.017 2.134 (1.146–3.977)7† — — — — —

Hospitalizations for COPD exacerbations in the 2 years prior toenrolment

0† — — — — —1 0.602 0.210 0.004 1.825 (1.210–2.752)>1 0.803 0.267 0.003 2.231 (1.322–3.765)

Hospitalizations for COPD exacerbations in the first 2 years afterenrolment

0† — — — — —1 0.677 0.278 0.015 1.967 (1.142–3.391)>1 0.849 0.268 0.002 2.337 (1.381–3.954)

Age 0.026 0.011 0.017 1.026 (1.005–1.048)FEV1% −0.015 0.007 0.028 0.985 (0.972–0.998)

All patients with follow-up at 2 years after enrolment where included in the sample (n = 428). The time period to estimate the numberof hospitalizations was calculated as the period between the two visits for patients with complete follow-up (324 patients) and as theperiod between the visits at 2 years after enrolment and the date of death or the date of withdrawal for deceased and excluded (24 and80 patients respectively).

† Reference category.‡ Coding for change in physical activity is the following:1 = nr-PA (non regular walkers) to nr-PA/low.2 = Low to nr-PA or moderate to nr-PA/low.3 = Low to low.4 = nr-PA/low to moderate/high or moderate to high.5 = Moderate to moderate.6 = High to nr-PA/low/moderate.7 = High to high (reference).—, 95% CI; CI, confidence interval; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; eCOPD, COPD exacerbation; FEV1, forced expira-

tory volume in 1 s; nr-PA, non-regular physical activity; OR, odds ratio; PA, physical activity; SD, standard deviation.



Respirology (2014) 19, 330–338

engage in less PA than healthy people of the sameage.

The level of PA appears to have a direct impact onCOPD outcomes such as hospitalizations and mortal-ity.33,34 In a cross-sectional, 1-year study of 340patients, Garcia-Aymerich et al.18 demonstrated thatengaging in a high level of PA (232 kcal/day, theequivalent of walking for 60 min) was associated withfewer eCOPD-related hospitalizations compared withpatients who expended less than 79 kcal/day inwalking. Unlike our study, which only considered hos-pitalizations for eCOPD, Garcia-Aymerich includedother diseases like pneumonia as causes of hospitali-zations. In a population-based cohort study, the samegroup showed that patients with even relatively lowlevels of PA (e.g. walking or pedalling for 2 h/week)had a 28% lower risk of eCOPD hospitalization thanthose with little or no PA.17 They did not, however,observe a dose-related response between the level ofPA and hospitalizations or respiratory mortality.

In a cohort from the National Emphysema Treat-ment Trial, PA was an independently related predic-tion factors for hospitalization; engaging in ≥2 h/week of PA, as self-reported by patients, wasassociated with a reduction in hospitalizations.35

When we used the classification of PA from that studyin our cohort, we found that the great majority of thecohort was placed in the highest level of PA (>4 h/week), making any kind of analysis difficult. That wasprobably related to the greater severity of the NationalEmphysema Treatment Trial study cohort (mean FEV1

of 27%). In other words, our patients were more physi-cally active, and the protective effect of PA againsteCOPD hospitalization in our cohort could be foundin all severity levels of COPD, not only in the mostsevere patients. By using accelerometers, Garcia-Rioet al. have shown that PA was an independent prog-nostic factor for hospitalizations due to severe eCOPDwith a linear dose–response relationship. In addition,in that study, the time to the first hospitalization dueto eCOPD was shorter for the patients with lowerlevels of PA.36

The mechanism by which PA may prevent or reducehospitalizations during eCOPD could be related to thecapacity of PA to decrease systemic inflammation, asexpressed by markers like C-reactive protein andtumour necrosis factor. Besides, PA may also have alocal effect on pulmonary physiology, leading tobetter diffusing capacity of the lung carbon monox-ide, reflecting more efficient pulmonary gas exchangeand an improvement of maximal expiratory pressureas a marker of respiratory muscle strength.37 Respira-tory muscle strength had a positive correlation withmaximal voluntary ventilation.38 Maximal voluntaryventilation reflects the amount of available ventila-tory reserve, which is used to supply increaseddemand during PA and possibly during eCOPD aswell. In fact, maximal voluntary ventilation morestrongly correlates with PA than do other functionalvariables such as FEV1 or inspiratory capacity. Incontrast, dynamic hyperinflation, which has beenassociated with limitations in PA,39 contributes to res-piratory muscle fatigue.40 How regular PA is related todiffusing capacity of the lung carbon monoxide andimproves maximal expiratory pressure and if it hasany role in improving maximal voluntary ventilationis, however, currently speculative.

The strengths of our study include the large size ofthe cohort from general outpatient clinics, and a5-year follow-up. We also conducted statistical adjust-ments with the intention to prevent confoundingfactors from biasing the outcomes of the study.

Our study has some limitations. We used a ques-tionnaire to establish the level of PA instead of a directmeasure like an accelerometer or pedometer. Theseself-reports of PA could lead to an overestimation orunderestimation of the level of PA. Walking was usedas the main measure of PA, and the time spent doingother activities, like housework, was not included. It ispossible that other types of PA may influence eCOPD,but walking is by far the most usual form of PA duringspare time in our environment. Analysis includes allthe patients that survived in the first 2 years period offollow-up, even though some may have died during

Table 5 Estimated odds ratio for the rate of hospitalizations depending on the change in physical activity, adjusted byFEV1% predicted, age, and hospitalizations for COPD exacerbations in the 2 years prior to enrolment and the first 2 yearsafter enrolment

Physical activity at baseline

Physical activity 2 years after enrolment

nr-PA Low: ≤3 km/dayModerate: >3 and

≤6 km/day High: >6 km/day Working/sports

nr-PA 1.9 (1.1–3.3)Low: ≤3 km/week 1.9 (1.1–3.4) 1.5 (0.8–2.8)Moderate: >3 and ≤6 km/week 2.5 (1.3–4.6) 1.2 (0.6–2.4)High: >6 km/week 2.1 (1.1–4.0) 1

Working/sports

For each cell, number of patients, estimated odds ratio (highlighted) and 95% confidence intervals are shown. Patients maintainingthe highest level of physical activity during the 3-year period were considered as a reference. Cells in white show no statisticalsignificant difference and cells in grey show statistical significant difference with the reference category. Three shades of grey wereused for statistical significance: light (0.01 ≤ P < 0.05), medium (0.001 ≤ P < 0.01) and dark (P < 0.001).

COPD, chronic obstructive pulmonary disease; FEV1, forced expiratory volume in 1 s; nr-PA, non-regular physical activity.

C Esteban et al.336


Respirology (2014) 19, 330–338

the next 3 years of follow-up, including for them theperiod time until death and the hospitalizations inthat period of time. Patients who died during the first2 years of follow-up period had been hospitalizedmore often for eCOPD and had a baseline PA lowerthan those who survived. This biases the results,which are based on survivors, as obviously, we werenot able to examine the changes in PA for the patientsthat had not survived the selected period of time tomeasure it. As reverse causation and confounding arepossible in this study, no causality or directionality ofthe findings can be inferred. Our patient cohort wasalmost exclusively composed of men (97%), reflectingthe distribution of COPD in Spain.

In conclusion, we showed that patients who main-tained a low level of PA or who decreased their PA levelover time were more prone to have a significantincrease in the rate of hospitalization for eCOPD.Increasing the level of PA or maintaining a moderateor high level of PA over time in a low-intensity activity,such as walking for at least 3–6 km/day, can reducethe number of eCOPD hospitalizations, regardless ofthe baseline level of PA. This suggests that smallchanges in PA habits could significantly improve animportant outcome as hospitalization during eCOPDin those patients.

AcknowledgementsThis study was partially supported by grants PI020510 fromthe Fondo de Investigación Sanitaria and Departamento de Saluddel Gobierno Vasco 200111002/2005111008/2012111008 and theResearch Committee Hospital Galdakao-Usansolo. Universidaddel País Vasco UPV/EHU (UFI11/52), Departamento de Educación,Política Lingüística y Cultura del Gobierno Vasco (IT620-13).

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One-year Mortality in COPD After an Exacerbation: The Effect of Physical Activity Changes During the Event.

Esteban C, García-Gutiérrez S, Legarreta MJ, Antón-Ladislao A, González N,

Lafuente I, Fernández de Larrea N, Vidal S, Bare M, Quintana JM.

COPD 2016; 13:718-725.

JCR Factor de Impacto: 2,604 ; 3er cuartil Respiratory System

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COPD: Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

ISSN: 1541-2555 (Print) 1541-2563 (Online) Journal homepage: http://www.tandfonline.com/loi/icop20

One-year Mortality in COPD After an Exacerbation:The Effect of Physical Activity Changes During theEvent

Cristóbal Esteban, Susana Garcia-Gutierrez, Maria J Legarreta, Ane Anton-Ladislao, Nerea Gonzalez, Iratxe Lafuente, Nerea Fernandez de Larrea, SilviaVidal, Marisa Bare, José M. Quintana & IRYSS -COPD group

To cite this article: Cristóbal Esteban, Susana Garcia-Gutierrez, Maria J Legarreta, Ane Anton-Ladislao, Nerea Gonzalez, Iratxe Lafuente, Nerea Fernandez de Larrea, Silvia Vidal, MarisaBare, José M. Quintana & IRYSS -COPD group (2016): One-year Mortality in COPD After anExacerbation: The Effect of Physical Activity Changes During the Event, COPD: Journal ofChronic Obstructive Pulmonary Disease, DOI: 10.1080/15412555.2016.1188903

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http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1080/15412555.2016.1188903&domain=pdf&date_stamp=2016-06-10

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COPD: JOURNAL OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE, VOL. , NO. , –http://dx.doi.org/./..

One-year Mortality in COPD After an Exacerbation: The Effect of Physical ActivityChanges During the Event

Cristóbal Estebana,f, Susana Garcia-Gutierrezb,f, Maria J Legarretab,f, Ane Anton-Ladislaob,f, Nerea Gonzalezb,f,Iratxe Lafuenteb, Nerea Fernandez de Larreac,f, Silvia Vidald, Marisa Baree,f, and José M. Quintanab,f, IRYSS-COPD groupaServicio de Neumologia, Hospital Galdakao-Usansolo, Galdakao, Spain; bUnidad de Investigación, Hospital Galdakao-Usansolo, Galdakao, Spain;cSubdirección General de Tecnología e Innovación Sanitarias. Consejería de Sanidad de la Comunidad de Madrid, Madrid, Spain; dUnidad de Calidad,Hospital Valme, Sevilla, Spain; eUnidad de Epidemiología Clínica, Corporacio Parc Tauli, Barcelona, Spain; fRed de Investigación en Servicios Sanitarios yEnfermedades Crónicas (REDISSEC), Galdakao, Spain

KEYWORDSChronic obstructive; cohortstudies; mortality; physicalactivity; pulmonary disease

ABSTRACTMortality is one of the most important outcomes in patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD). Different predictors have been associated with mortality, including the patient’s level of physicalactivity (PA). The objective of this work was to establish the relationship between changes in PA duringa moderate-to-severe COPD exacerbation (eCOPD) and 1-year mortality after the index event. This was aprospective observational cohort study with recruitment of 2,484 patients with an eCOPD attending theemergency department (ED) of 16 participating hospitals. Variables recorded included clinical and sociode-mographic data from medical records, dyspnea, health-related quality of life, and PA before the index eCOPDand 2 months after the hospital or ED discharge, as reported by the patient. In the multivariate analysis wors-ening changes in PA from baseline to 2 months after the ED index visit [odds ratio (ORs) from 2.78 to 6.31]was related to 1-year mortality, using the age-adjusted Charlson comorbidity index (OR: 1.22), and previoususe of long-term domiciliary oxygen therapy or non-invasive mechanical ventilation at home (OR: 1.68). Thesame variables were also predictive in the validation sample. Areas under the receiver operating character-istic curve in the derivation and validation sample were 0.79 and 0.78, respectively. In conclusion, PA is thestrongest predictor of dying in the following year, i.e., those with worsened PA from baseline to 2 monthsafter an eCOPD or with very low PA levels have a higher risk.

Introduction

Mortality and chronic obstructive pulmonary disease (COPD)exacerbation (eCOPD) are two of the main outcomes inCOPD. Different predictors have been associated with mortal-ity depending on whether the endpoint is short or long term(1). Exacerbation is not only an established predictor of mor-tality in COPD (2) but is also considered an outcome (3) withits predictors (3) and consequences related to suffering exacer-bations with different rate and severity, like decrement of pul-monary function (4) and health-related quality of life (HRQoL)(5,6).

Physical activity (PA) is a key issue in patients with COPD.Patients with COPD engage in less PA than healthy controls (7),and PA is diminished in patients with COPD beginning withthe mildest disease stages (8). In patients whose clinical status isstable, physical inactivity has been shown to be detrimental totheir prognosis (mortality and hospitalizations) (9,10). In otherwords, PA is an instrument that can improve the quality andquantity of life by ameliorating different physiologic parameters.

An alternative approach to addressing the role of PA inpatients with COPD is to evaluate the influence of PA on out-comes from a dynamic perspective, e.g., change in PA over timerather than from a static viewpoint. Studies that have taken this

CONTACT José M. Quintana [email protected] Unidad de Investigación, Hospital Galdakao-Usansolo, Barrio Labeaga s/n, Galdakao,Vizcaya, Spain.Color versions of one or more figures in the article can be found online at www.tandfonline.com/icop

approach have demonstrated that changes in PA are related tochanges in HRQoL (11), hospitalizations (12), and mortality(13).

Information regarding the relationship between eCOPD andPA is available but scarce, and several questions remain to beanswered. Moreover, more focus should be placed on evaluatinghow the change in PA during an eCOPD is related to several clin-ical outcomes. Thus, this study sought to determine the impactof mortality of failing on the ability to recover baseline PA levelsafter an eCOPD.

Methods

This was a prospective cohort study that included 16 hospitalsbelonging to the Spanish National Health Service. Patients withan eCOPD attending the EDs of the participant hospitals wereinformed of the goals of the study and invited to voluntarily par-ticipate and sign an informed consent. All information was keptconfidential. The Institutional Review Boards of the participat-ing hospitals and Galdakao-Usansolo Hospital Ethics Commit-tee approved this project. Recruitment started in June 2008 andended in September 2010. A description of the study protocolwas published previously (14).

© Taylor & Francis Group, LLC

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Patients were eligible for the study if they presented to one ofthe participating EDs with symptoms consistent of an eCOPD.COPD was confirmed if the patient had a forced expiratoryvolume in 1 second/forced vital capacity (FEV1/FVC) quotient<70%. Exacerbation was defined as an event in the naturalcourse of the disease characterized by a change in the patient’sbaseline dyspnea, cough, and/or sputum that was beyond nor-mal day-to-day variations and may have warranted a change inregular medication (15). For patients whose COPD was newlydiagnosed in the ED to be included in the study, the diagnosishad to be confirmed by spirometry within 60 days of the indexepisode at a time when the patient was stable (16). Patients wereexcluded from the study if, at the time they were observed in theED, they had an eCOPD complicated by a comorbidity such aspneumonia, pneumothorax, pulmonary embolism, lung cancer,or left cardiac insufficiency. Other exclusion criteria included adiagnosis of asthma, extensive bronchiectasis, sequelae of tuber-culosis, pleural thickening, or restrictive diseases. After patientswere informed of the study protocol, those who did not wish toparticipate were also excluded.

Data collection

Data collected upon arrival in the ED included socioeconomicdata, information about respiratory function (arterial bloodgases, respiratory rate, and dyspnea), consciousness level mea-sured by the Glasgow Coma scale (altered if <15) (17), and pres-ence of other pathologies recorded in the Charlson Comorbid-ity Index (18). Additional data collected in the ED at the time adecision was made to admit or discharge the patient included thepatient’s symptoms, signs, and respiratory status at that moment.

For patients with known COPD, additional variables col-lected from medical records included baseline severity of COPDas measured by FEV1; hospital admissions during the previ-ous 12 months for eCOPD; baseline therapy; and the presenceof comorbidities such as diabetes, hypertension, ischemic heartdisease and/or valve disease, cor pulmonale, hepatic disease,peptic ulcer disease, psychiatric disorders, rheumatic disease,history of stroke or deep-vein thrombosis, and other condi-tions needed to determine the Charlson Comorbidity Index. Toestimate the age-adjusted Charlson comorbidity index for eachdecade after 40 years, one point is added up to 4 points (1 pointfor age group 41–50, 2 points for age group 51–60, 3 points for61–70, and 4 points for 71 or older).

Patient-reported outcomes

Patients were asked questions about their PA, their generalhealth, and their level of dyspnea before the index eCOPD and2 months after the ED discharge. Patients discharged from theED to home were also asked questions related to these variables(their PA, their general health, and their level of dyspnea), withreference to the index eCOPD before and 2 months after theindex ED visit.

With regard to the PA level, we focused on walking. Partici-pants were given six response options about their daily activity(walking) asking them to report their PA level just before thecurrent exacerbation in a stable clinical condition: A.1: Couldnot leave the house; A.2: bedridden or in a chair; B: Could not

leave the house, but could walk at home; C: Left the house, butcould not walk more than 100 m; D: Could run errands andwalk a few hundred meters, but not walking regularly, or workin the garden; and E: Walked regularly or could play sports. ThisPA scale was based on the health, activity, dyspnea, obstruction(HADO) score (19) that has already been validated and usedin previous studies. This scale showed a good correlation withthe St. George’s Respiratory Questionnaire activity sub-scale andwith the EQ-5D (20). For the purpose of our analysis, categoriesA1 and A2 were placed in the same category.

General health status was measured using the EuropeanQuality of Life-5-Dimensions (EuroQol-5D) questionnaire(21,22). To measure the level of dyspnea at baseline and after2 months, we used the Medical Research Council (MRC) breath-lessness scale, which uses a 5-category scale that ranges fromnone (Grade 1) to almost complete incapacity (Grade 5) (23).For the purpose of this study, the following three dyspnea cate-gories were used: grade 1 and 2 (A), 3 (B), and 4 and 5 (C).

A manual was developed to guide data collection, andreviewers were trained to use it.

Definition of outcome measure

The main outcome variable was death at 1 year after the hospitaladmission or within 2 months after discharge to home from theED and within 1 year of the index ED visit. Vital status was estab-lished by reviewing medical records and examining the hospi-tal database and public death registries. Deaths were consid-ered confirmed if the name, sex, and date of birth on the recordmatched those of the participant.

The secondary outcome was changes in the level of PA frombaseline to 2 months after the ED visit.

Statistical analysis

The unit of analysis was a patient with eCOPD excluding thosewho died before 2 months in the participant’s hospitals. The totalsample was randomly divided in half into a derivation sampleand a validation sample.

Descriptive analyses for both samples included the frequencyand percentages for categorical variables and the mean and stan-dard deviations for continuous variables. Chi square and Fisher’sexact tests were used to test for statistical significance amongproportions. For continuous variables, the Wilcoxon U-test wasperformed.

To identify risk factors associated with mortality at 1 year inpatients with an exacerbation of COPD, we performed univari-ate analyses in the derivation sample using a univariate logisticregression. Variables that were statistically significant at the 0.20level were entered in a multivariate logistic regression model.

We performed logistic regression models in the derivationsample to separately select the variables for prediction of death.Final predictive factors in the multivariate analysis were thosewith a significance level <0.05. Beta estimates, odds ratios (OR),and 95% confidence intervals (95% CI) were provided for themultivariate analysis. Final models were also adjusted by thevariable hospital to see if the model changed. The predictiveaccuracy of the model was determined by calculating the areaunder the receiver operating characteristic curve (AUC). We

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validated the model in the validation sample by comparing AUCof both samples.

Although the final model considered predictors such as gen-eral health, level of dyspnea, or PA at baseline previous to theED and after 2 months, we also built in the derivation sample anadditional multivariate logistic regression model to just identifyclinical predictors that were validated in the validation sample.Finally, to identify predictors of changes in PA from baseline to2 months after the ED visit, general linear models were used.

All effects were considered significant at p < 0.05. All statis-tical analyses were performed using SAS for Windows statisticalsoftware, version 9.4 (SAS Institute, Inc., Carey, NC).

Results

From a total of 3,276 episodes of eCOPD, 198 (6%) wereexcluded because COPD was complicated by other majorpathologies at the time of ED admission [cardiovascular con-ditions, 59 (29.8%); pneumonia, 55 (27.8%); cancer, 21 (10.6%);other respiratory problems, 13 (6.6%); or other conditions, 50(25.2%)]. Fifty-six episodes of new-onset COPD were excludedwhen the COPD diagnosis was not confirmed by spirometrywithin 60 days of the index episode. Another 145 episodes werelost due to incomplete data without the possibility of retriev-ing the information needed for the study, and 390 episodes wereexcluded because the patient had more than one ED visit. Thus,the final baseline population included 2,487 patients. Of these,1,537 (61.8%) were admitted to the hospital and 950 (38.2%)were discharged to home. Of those admitted, 192 patients wereexcluded because they died within 3 months from the ED indexvisit. Thus, a total of 2,295 patients were available at 1 year forthe analyses (Figure 1). Of them, 1,893 (82.5%) had full data on

PA at follow-up. A comparison between responders and non-responders at 2 months showed that there were no differencesin main clinical and sociodemographic variables among bothgroups except for the hospitalization rate up to 2 months of theED index visit and the EuroQol score (Table E2) being worsethose non-responders.

The total sample was randomly divided into a derivation anda validation cohort. No differences were found between bothsamples (Table 1). Variables that were related to mortality at1 year in the univariate analysis are displayed in Table 2.

We attempted to determine which of the changes from base-line to 2 months in any of three parameters reported by thepatient (general health, level of dyspnea, or PA) had more influ-ence on mortality at 1 year. Of the three parameters, PA changesfrom baseline to 2 months were the best predictors of 1-yearmortality. Table 3 shows the relationship with mortality of thechanges in PA from the ED arrival to 2 months after the EDindex visit. Patients with lower levels of PA or who moved to thelowest levels at 2 months had the highest mortality rates. Con-versely, patients at a higher level of PA or especially those whomoved to the higher levels at 2 months had the lowest mortalityrates at 1 year after the ED index visit. The same information isdisplayed by means of Kaplan-Meier curves (Figure E1).

The variables related to mortality at 1 year at p < 0.20 arepresented in Table 2. Predictors of 1-year mortality in the mul-tivariate analysis are displayed in Table 4. The only clinicalpredictors were age-adjusted Charlson comorbidity index andprevious use of Long-Term Domiciliary Oxygen Therapy orNon-Invasive Mechanical Ventilation (LT-DOT or NIMV) athome. Importantly, changes in PA from baseline to 2 monthswere also related to 1-year mortality. More specifically, thosepatients who, at 2 months after the ED index visit and afteradjusting by their baseline PA level and other significant

Figure . Flowchart of patients’ recruitment and mortality during -year follow-up. eCOPD, chronic obstructive pulmonary disease exacerbation.

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Table . Descriptive statistics stratified by sample, derivation versus validation.

Derivationn = ,

ValidationN = ,

Charlson and age∗ .(.) .(.)Basal FEV

> = (.) (.)< = & < (.) (.)< (.) (.)

Intermediate respiratory care unit (IRCU) (.) (.)Previous hospitalization

> = (.) (.)< (.) (.)

Hospitalization after months (.) (.)Previous LT-DOT or NIMV at home (.) (.)Heart disease—Yes (.) (.)Diabetes—Yes (.) (.)Use of inspiratory accessory muscle or

paradoxical breathing(.) (.)

Edema—Yes (.) (.)PH at arrival

> = . (.) (.).< & <. (.) (.)<. (.) (.)

PCO at arrival< = (.) (.)> & < (.) (.)> & < (.) (.)> (.) (.)

Glasgow< (.) (.)= (.) (.)

Physical activity at arrivalA (.) (.)B (.) (.)C (.) (.)D (.) (.)E (.) (.)

Basal dyspneaA (.) (.)B (.) (.)C (.) (.)

EuroQol score at arrival∗ .(.) .(.)-year mortality (.) (.)

∗Represented as mean (std).Long-term domiciliary oxygen therapy; NIMV, non-invasive mechanical ventilation.Physical activity levels:A: Could not leave the house; bedridden or in a chair.B: Could not leave the house, but could walk at home.C: Left the house, but could not walk more than m.D: Could run errands and walk a few hundred meters, but not walking regularly; or

work in the garden.E: Walked regularly or could play sports.Dyspnea levels:A: Absence of fatigue except when performing intense exercise; or fatigue when

walking fast or climbing a gentle slope.B: Inability to keep pace with others of the same age, walking on level due to respi-

ratory distress; or having to stop to rest in plain itself.C: Need to stop to rest by walking about m or within a few minutes walking on

flat; or fatigue prevents the patient from leaving home or performing activitiessuch as dressing.

variables described previously, “Could not leave the house orwere bedridden or in a chair” had, in the derivation sample, anOR of 6.31 of dying at 1 year compared with those who “walkedregularly or could play sports.” Participants who “could not leavethe house, but could walk at home” had an OR of 6 and thosewho “left the house, but could not walk more than 100 m” hadan OR of 2.78, all statistically significant. ORs in the validationsample for the same categories were 8.27, 4.24, and 3.13, respec-tively. AUC of this model in the derivation sample was 0.79 and0.78 in the validation sample.

Table . Univariate analysis of predictors of -year mortality.

Mortality

No Yes p-value

, Charlson and age∗ .(.) .(.) <.Basal FEV

> = (.) (.)< = & < (.) (.) .< (.) (.) .

Intermediate respiratorycare unit (IRCU)

(.) (.) .

Previous hospitalization> = (.) (.)< (.) (.) .

Hospitalization after months

(.) (.) .

Previous LT-DOT or NIMVat home

(.) (.) <.

Heart disease—Yes (.) (.) .Diabetes—Yes (.) (.) .Use of inspiratory

accessory muscle orparadoxical breathing

(.) (.) .

Edema—Yes (.) (.) .Physical activity at

baselineA (.) (.)B (.) (.) .C (.) (.) .D (.) (.) .E (.) (.) <.

Basal dyspneaA (.) (.)B (.) (.) .C (.) (.) <.

EuroQol score at arrival∗ .(.) .(.) <.

Derivation sample (n = ,).∗Represented as mean (std).Long-term domiciliary oxygen therapy; NIMV, non-invasive mechanical ventilation.Physical activity levels:A: Could not leave the house; bedridden or in a chair.B: Could not leave the house, but could walk at home.C: Left the house, but could not walk more than m.D: Could run errands and walk a few hundred meters, but not walking regularly; or

work in the garden.E: Walked regularly or could play sports.Dyspnea levels:A: Absence of fatigue except when performing intense exercise; Fatigue when walk-

ing fast or climbing a gentle slope.B: Inability to keep pace with others of the same age, walking on level due to respi-

ratory distress; or having to stop to rest in plain itself.C: Need to stop to rest by walking about m or within a few minutes walking on

flat; Fatigue prevents the patient from leaving home or performing activities suchas dressing.

If we simply take into account the clinical parameters in theanalysis, excluding patient-reported parameters, only the age-adjusted Charlson comorbidity index and previous use of LT-DOT or NIMV at home remain predictive of 1-year mortalityand readmissions within the next 2 months after the ED indexvisit (Table 5). AUC for this model in the derivation and valida-tion sample was 0.71.

Significant predictors of changes in PA from baseline to2 months after the ED visit were a lower basal FEV1%, previ-ous use of LT-DOT or NIMV at home, the worse MRC basaldyspnea status prior to the exacerbation, and worse score in theage-adjusted Charlson Comorbidity Index (model 1). As analternative to the last two variables, a worse general health sta-tus at baseline, as measured by the EuroQol-5D (model 2) and

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Table . Mortality rates in year on relation to physical activity at baseline and phys-ical activity after months.

Physical activity after monthsPhysical activity atarrival A B C D E Total

A / / / / / /.% .% .% % % %

B / / / / / /.% .% .% .% % .%

C / / / / / /.% .% .% .% % .%

D / / / / / /.% .% .% .% .% .%

E / / / / / /.% .% .% .% .% .%

Total / / / / / /.% .% .% .% .% .%

Numbers in cells indicated: number of deaths in each cell from the total of patientsin the cell, and below it in percentages.

Physical activity levels:A: Could not leave the house; bedridden or in a chair.B: Could not leave the house, but could walk at home.C: Left the house, but could not walk more than m.D: Could run errands and walk a few hundred meters, but not walking regularly; or

work in the garden.E: Walked regularly or could play sports.

all adjusted by PA level at baseline, also predicted changes in PA(Table E2). Conversely, patients who had a readmission from theED index visit within 2 months had a worsening in their PA levelat 2 months (β estimate: −0.63; p-value: <0.0001).

Discussion

After a moderate-to-severe eCOPD, the change in the level ofPA (baseline to 2 months after the ED attendance) had a mean-ingful impact in mortality at the 1-year follow-up. This impactwas even greater than that of having a short-term readmissionor a change in HRQoL within the same period of time after theindex event.

The correlation between PA and mortality has been previ-ously established. In a population study during a 20-year follow-up, Garcia-Aymerich and coworkers used self-reported PA lev-els to demonstrate that walking or biking less than 2 hours/weekwas associated with higher rates of all-cause and respiratorymortality (10). Similarly, using accelerometers, García-Río andcollaborators established a linear relationship between PA andmortality (24). Moreover, Waschki and coworkers concludedthat PA was the strongest predictor of mortality ahead of pul-monary function, body composition, exercise capacity, andHRQoL (25).

The relationship between PA and mortality was furtherrefined in a population study by Vaes et al. who showed thatmortality was increased in patients with COPD who declinedin their level of PA or changed to a low PA level from a baselinelevel that was moderately high (13).

All these studies were carried out in stable patients. Our studyadds to the literature by evaluating the association between achange in PA and 1-year mortality. In other words, we inves-tigated how failure to recover the baseline level of PA after amoderate-to-severe eCOPD requiring evaluation at the ED ora hospital admission influences mortality in the following year.

Table . Predictive factors of mortality in year. Multivariate Analysis.

β estimate OR (CI %) p-value AUC

Derivation cohortIntercept −. . .Charlson and age . .(.–.) .

Previous LT-DOT orNIMV at homeNo Ref Ref RefYes . . (.–.) .

Physical activity atarrivalA Ref Ref RefB . .(.–.) .C −. .(.–.) .D . .(.–.) .E −. .(.–.) .

Physical activity after monthsA Ref Ref RefB −. .(.–.) .C −. .(.–.) .D −. .(.–.) .E −. .(.–.) <.

Validation cohortIntercept −. . .Charlson and age . .(.–.) .

Previous LT-DOT orNIMV at homeNo Ref Ref RefYes . .(.–.) .

Physical activity atarrivalA Ref Ref RefB . .(.–.) .C −. .(.–.) .D −. .(.–.) .E −. .(.–.) .

Physical activity after monthsA Ref Ref RefB −. .(.–.) .C −. .(.–.) .D −. .(.–.) .E −. .(.–.) <.

Charlson and age: age-adjusted Charlson comorbidity indexLong-term domiciliary oxygen Therapy; NIMV, non-invasive mechanical ventilation.Physical activity levels:A: Could not leave the house; bedridden or in a chair.B: Could not leave the house, but could walk at home.C: Left the house, but could not walk more than m.D: Could run errands and walk a few hundred meters, but not walking regularly; or

work in the garden.E: Walked regularly or could play sports.

On the other hand, eCOPD has been shown to impact on sev-eral outcomes but has also been linked to a decrease in the levelof PA (26). Our knowledge is very limited regarding the level ofPA in patients with COPD during an admission resulting froman eCOPD (26). One study reported that among patients evalu-ated in an ED for an eCOPD, the level of PA during the admis-sion or 7 days after discharge from the ED in those patients whowere not admitted was quite variable and increased after the dis-charge from the hospital or ED (20).

The factors that influenced changes in the level of PA wererelated to the eCOPD itself (dyspnea at rest upon arrival to theED, length of hospital stay, and use of anticholinergic or systemiccorticosteroids to treat the eCOPD) and factors reflecting thepatient’s general clinical condition (age, HRQoL, living alone,and baseline FEV1%) (20).

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6 C. ESTEBAN ET AL.

Table . Clinical predictive factors of mortality in year. Multivariate Analysis.

β estimate OR (CI %) p-value AUC

Derivation cohortIntercept −. <. .Charlson and age . .(.–.) <.

Previous LT-DOT orNIMV at homeNo Ref Ref RefYes . .(.–.) <.

Hospitalization after monthsNo Ref Ref RefYes . .(.–.) .

Validation cohortIntercept −. <. .Charlson and age . .(.–.) .

Previous LT-DOT orNIMV at homeNo Ref Ref RefYes . .(.–.) <.

Hospitalization after monthsNo Ref Ref RefYes . .(.–.) .

Charlson and age: age-adjusted Charlson comorbidity index.Long-term domiciliary oxygen therapy; NIMV, non-invasive mechanical ventilation.

What these studies all confirmed is that the level of PA dete-riorates during a moderate-to-severe eCOPD; however, little isknown about the recovery period from the baseline level of PAafter one eCOPD-related hospital admission or ED visit.

The median number of days that patients with COPD stayedat home during an exacerbation was 2.7 days/week in the post-eCOPD period (from day 1 to 35 after the beginning of theexacerbation), whereas during the baseline period, the mediannumber of days was 2.1 days/week (27). Therefore, it seems thatafter one COPD exacerbation, the PA recovery may be rapid.However, this article is focused on exacerbation in general withonly 6.2% of the eCOPD resulting in hospitalization.

It seems that PA might increase during the 6 days followingthe discharge after one hospitalization and might change min-imally or not at all for the following 6 weeks (28,29). So again,there would be a relative quick recovery of PA at the beginning ofthe event; after that improvement, it would slow down. However,1 month after one admission due to an exacerbation, patientswith severe COPD had levels of PA lower than stable patientswith COPD of similar characteristics (26).

In our study, 2 months after the index episode, a significantnumber of patients (31%) had not reached their PA baselinelevel. It is even possible that patients with COPD with morefrequent moderate-to-severe exacerbations were never able torecover their initial PA level. Little is known about the profileof patients or the type of eCOPD that may be prone to a slowerrecovery or an inability to recover.

Nevertheless, we demonstrated a relationship between a lowlevel of recovery of the baseline PA level and a higher mortalityrate during the following year.

From the point of view of mortality and hospitalizations foreCOPD, several factors have been noted as predictors of mor-tality in the long term after one hospitalization (age, FEV1, dia-betes, ischemic heart disease, low body mass index, long-termoxygen therapy, and PaCO2 on admission) (1). Our study adds

one more predictor: failure to recover the baseline level of PA2 months after the index event.

Several factors have been associated with the loss of PA dur-ing eCOPD, such as immobility, effects of the exacerbation itself,hypoxemia, increased CO2, and systemic inflammation. Fur-thermore, systemic corticosteroids used during the acute treat-ment lead to muscle weakness and further diminish the alreadyreduced level of PA in patients with COPD.

Therefore, implementation strategies to bolster a quickrecovery of the baseline PA level appear to be crucial. As hasbeen pointed out in a recent official statement of the Euro-pean Respiratory Society, several strategies, from behavioralchanges to pharmacological therapy, could be potentially use-ful to improve PA but we need strategies focused in not losingPA too (30). For example, pulmonary rehabilitation would likelybe an effective therapy. In fact, early pulmonary rehabilitationhas been included as a potential recommendation in the pul-monary rehabilitation guidelines (31), based on studies that havereported a reduction in the readmission rate (32).

However, some studies identified certain limitations in pul-monary rehabilitation as an intervention designed to provide aquick recovery after eCOPD, such as a low rate of uptake (33)and a low, 9%, rate of compliance with the program (34). Inanother study, early pulmonary rehabilitation intervention didnot reduce the rate of readmission or improve the physical func-tioning recovery compared with a control group (35,36).

The strengths of our study include the large size of the cohortfrom general outpatient clinics and the 1-year follow-up. Weconducted statistical adjustments in an effort to prevent con-founding factors from biasing the results.

Limitations of the study must also be noted. We used a ques-tionnaire to establish the level of PA rather than using a directmeasure such as an accelerometer or pedometer. Self-reports bystudy subjects may overestimate or underestimate PA.

Moreover, since baseline PA was reported retrospectively, arecall bias cannot be excluded. Directly assessing exercise capac-ity would have provided additional relevant data; however, wewere not able to complete this type of assessment. We focused onwalking as a measure of PA and did not include other activities.Further, as in any prospective study, 17.5% of patients lacked PAinformation at 2 months after the event. This could have biasedthe results because those patients were slightly more severelyaffected at baseline and in the follow-up. Although our patientpopulation almost entirely comprised men (97%), it reflects thecurrent distribution of COPD in Spain and does not imply anysampling bias.

In conclusion, we demonstrated that some patients failedto recover their baseline level of PA 2 months after aneCOPD. Furthermore, this lack of recovery is associated withan increased risk of any-cause mortality in the following year.Therefore, in patients with COPD following an eCOPD, inter-ventions to revert PA levels to their previous baseline aremandatory.

Acknowledgment

The authors are grateful for the support of the 16 participating hospitals, aswell as the ED physicians, other clinicians, and staff members of the various

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clinical, research, quality, and medical records units of these hospitals. Theyalso gratefully acknowledge the patients who participated in the study.

Declaration of interest statement

We disclose any financial, consulting, and personal relationships with otherpeople or organizations that could influence (bias) the author’s work.

Funding

This work was supported in part by grants from the Fondo de Investi-gación Sanitaria (PI 06/1010, PI06/1017, PI06/714, PI06/0326, PI06/0664);Department of Health of the Basque Government (2012111008), Depart-ment of Education, Language Policy and Culture of the Basque Government(IT620-13); and the thematic networks - REDISSEC (Red de Investigaciónen Servicios de Salud en Enfermedades Crónicas) - of the Instituto de SaludCarlos III.

The IRYSS-COPD group included the following co-investigators: Dr.Jesús Martínez-Tapias (Hospital Virgen de las Nieves, Granada); Alba Ruiz(Hospital de Motril, Granada); Dr. Eduardo Briones (Unidad de Epidemi-ología. Distrito Sanitario Sevilla); Dr. Silvia Vidal (Unidad de Investi-gación, Hospital Costa del Sol, Marbella); Dr. Emilio Perea-Milla, Fran-cisco Rivas (Servicio de Epidemiología, Hospital Costa del Sol, Málaga –REDISSEC); Dr. Maximino Redondo (Servicio de Laboratorio, HospitalCosta del Sol, Málaga-REDISSEC); Javier Rodríguez Ruiz (Responsable deEnfermería del Área de Urgencias, Hospital Costa del Sol, Málaga); Dra.Marisa Baré (Epidemiología y Evaluación, Corporació Sanitaria Parc Taulí-CSPT, Sabadell REDISSEC), Dr. Manel Lujan, Dra. Concepción Montón(Servicio de Neumología, CSPT/REDISSEC); Dra. Amalia Moreno, Dra.Josune Ormaza, Dr. Javier Pomares (Servicio de Neumología, CSPT); Dr.Juli Font (Medicina, Servicio de Urgencias; CSPT), Dra. Cristina Estirado,Dr. Joaquín Gea (Servicio de Neumología, Hospital del Mar, Barcelona);Dra. Elena Andradas (subdirectora de Promoción de la Salud y Epi-demiología del Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad); Dr.Juan Antonio Blasco (Unidad de Evaluación de Tecnologías Sanitarias,Agencia Laín Entralgo, Madrid); Dra. Nerea Fernández de Larrea (Sub-dirección General de Tecnología e Innovación Sanitarias. Consejería deSanidad de la Comunidad de Madrid/REDISSEC); María del Puerto CanoAguirre (Hospital de Torrejón, Madrid); Dra. Esther Pulido (Servicio deUrgencias, Hospital Galdakao-Usansolo, Bizkaia); Dr. Jose Luis Lobo (Ser-vicio de Neumología, Hospital Txagorritxu, Araba); Dr. Mikel Sánchez(Servicio de Urgencias, Hospital Galdakao-Usansolo); Dr. Luis AlbertoRuiz (Servicio de Respiratorio, Hospital de Cruces, Bizkaia); Dra. AneMiren Gastaminza (Hospital San Eloy, Bizkaia); Dr. Ramon Agüero (Ser-vicio de Neumología, Hospital Marques de Valdecilla, Santander); Dr. EvaTabernero and Carmen M. Haro (Hospital de Santa Marina); Dr. GabrielGutiérrez (Servicio de Urgencias, Hospital Cruces, Bizkaia); Dra. BelénElizalde (Dirección Territorial de Gipuzkoa); Dr. Felipe Aizpuru (Unidad deInvestigación, Hospital Txagorritxu, Álava/REDISSEC); Dra. InmaculadaArostegui, Irantzu Barrio (Departamento de Matemática Aplicada, Estadís-tica e Investigación Operativa, UPV/EHU-REDISSEC; Amaia Bilbao (Hos-pital Universitario Basurto/REDISSEC); Dr. Cristóbal Esteban (Serviciode Neumología, Hospital Galdakao-Usansolo, Bizkaia/REDISSEC); Dra.Nerea González, Susana Garcia, Iratxe Lafuente, Urko Aguirre; and MirenOrive, Edurne Arteta, and Dr. Jose M. Quintana (Unidad de Investigación,Hospital Galdakao-Usansolo, Bizkaia/REDISSEC).

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RESULTADOS Y DISCUSIÓN

95



De forma global, estos trabajos anteriormente expuestos demuestran que los

cambios en el nivel de AF, tanto en pacientes EPOC estables como en los

pacientes en el curso de una exacerbación de la EPOC, se asociaron con

cambios en resultados de salud importantes en la EPOC. Estos cambios se

produjeron en las hospitalizaciones (relación inversa entre la tasa de

hospitalizaciones asociada al cambio en el nivel de AF); en la calidad de vida

relacionada con la salud (CVRS) (relación directa entre el cambio en el nivel de

calidad de vida relacionada con la salud y el cambio en el nivel de AF) y en la

mortalidad a corto plazo, en el primer año tras un episodio de hospitalización

(relación inversa entre el cambio en el nivel de AF durante el episodio de

exacerbación moderada-severa y la mortalidad).

¿Por qué es importante analizar el cambio en la actividad física en la EPOC?

Como se ha mencionado previamente, la mayor parte de los estudios llevados

a cabo en los pacientes con EPOC son estudios transversales y, por tanto, la

relación de la AF con los resultados evaluados queda a un nivel de asociación.

Mucho más interesante clínica y estadísticamente es establecer cómo los

cambios en la AF impactan en los resultados planteados.

Con este enfoque está realizado uno de los estudios clave sobre la importancia

de la AF en la EPOC. En este estudio de García-Aymerich y cols con la cohorte

del City Heart Study de Copenhagen que incluía 6.790 participantes de la

población general, seguidos durante una media de 11 años (93) y los cuales

96


cumplimentaron un cuestionario de AF con el cual se clasificó a los pacientes

en 3 niveles de AF (bajo, moderado y alto) (117). El 11’5% de esta población

eran EPOC en el momento de la inclusión en el estudio. En el análisis

bivariante, la pérdida media de función pulmonar (FEV1) fue de 18 ml/año (SD:

41.6). Los factores asociados con una pérdida de función pulmonar más alta

fueron: ser hombre, personas mayores, bajos ingresos económicos y nivel de

educación, alto índice de masa corporal, la existencia de comorbilidad cardiaca,

la presencia de síntomas respiratorios (disnea y expectoración), ser exfumador

o fumador activo, niveles más bajos de función pulmonar al inicio (FEV1) y

niveles más bajos de AF. En el modelo multivariante llamativamente, la tasa de

caída del FEV1 fue menor para aquellos que aun siendo fumadores activos

realizaban una AF en grado moderado-alto, mostrando una relación dosis

respuesta.

Por otro lado, 928 participantes desarrollaron EPOC durante el seguimiento (15

casos nuevos por cada 100 sujetos durante 11 años), lo llamativo fue que, si

bien como era de esperar, en el análisis multivariante, eran los fumadores

activos los que tenían un riesgo más alto de desarrollar EPOC, los que

realizaban AF en un nivel moderado-alto presentaban un riesgo reducido

comparado con los que realizaban AF a nivel bajo, OR 0.80; 95% IC 0.65-0.98.

Por tanto, la conclusión es que en fumadores activos, el realizar AF en un nivel

moderado-alto disminuiría la pérdida de función pulmonar y el riesgo de

desarrollar EPOC después de ajustar por variables de confusión.

Los cambios de la AF en el seguimiento también se asociaron a cambios en la

pérdida de función pulmonar. De tal forma que después de ajustar por la

función pulmonar de base y por otras variables de confusión, los participantes

que disminuyeron su nivel de AF tuvieron una pérdida mayor de FEV1 (-7:

95%CI, -9 hasta -4 ml/año) y un mayor riesgo de desarrollar EPOC (OR 1.20,

95% IC 0.98-1.46), mientras que los que aumentaron su nivel de AF mostraron

una menor caída de la función pulmonar (+2, 95% -1 hasta +4 ml/año) y un 97


menor riesgo en padecer EPOC (OR, 0.81, 95% IC 0.665-1.02), comparado

con los participantes que no cambiaron su nivel de AF.

Los mecanismos implicados en estos hallazgos no están suficientemente

explicados en la actualidad, pero es posible que estén relacionados con el

efecto antinflamatorio y antioxidante de la AF ya explicado con anterioridad en

esta tesis.

Las perspectivas que abrió este trabajo son muy importantes puesto que la AF

sería un factor crucial a la hora de limitar la pérdida de función pulmonar,

incrementando la importancia de los hábitos de vida saludables, añadido a la

supresión del hábito tabáquico, para el control de la EPOC.

Cambios en la actividad física y calidad de vida relacionada con la salud

Nuestros artículos referidos a la EPOC en fase estable incluyeron dos cohortes

de pacientes diferentes. En el estudio referido a la CVRS (114) fueron

estudiados 611 pacientes con EPOC evaluando la influencia de los cambios en

la AF, en un seguimiento de 5 años.

El nivel de AF se estableció a partir del tiempo empleado en caminar siendo

clasificado acorde a estudios previos (96, 117) en: nivel bajo (caminar menos

de 2 horas/semana), nivel medio (caminar entre 2 y 4 horas/semana) y nivel

alto (caminar más de 4 horas/semana).

Este artículo fue el primer artículo en la literatura de la EPOC, que relacionó los

cambios de la AF con los cambios en la CVRS. Este hallazgo de la relación AF

vs CVRS se ha descrito también en adultos entre 60-89 años sanos, si bien en

este caso se utilizó un cuestionario de CVRS genérico (118).

98


Los hallazgos fundamentales de nuestro estudio fueron que aquellos pacientes

que al cabo de 5 años mostraron caída del nivel de AF o se mantuvieron con

niveles bajos de AF asociaron una caída estadísticamente y clínicamente

significativa de la CVRS, medida mediante dos cuestionarios de calidad de vida

específicos para la EPOC como es el Saint George´s Respiratory

Questionnaire (SGRQ) y el Chronic Respiratory Questionnaire (CRQ). Por el

contrario, aquellos pacientes que aumentaron su nivel de AF o mantuvieron un

nivel alto de AF presentaron mejoría de su CVRS, especialmente en el SGRQ.

En los modelos multivariantes se demostró una asociación independiente entre

el cambio en la CVRS y los niveles de AF. A modo de ejemplo y tomando como

referencia aquellos pacientes que mantuvieron durante todo el estudio un nivel

de AF alto, los pacientes que mantuvieron durante el mismo periodo un nivel de

AF bajo incrementaron la puntuación del cuestionario de SGRQ en 16.9 puntos

(deterioro de la CVRS, considerándose clínicamente significativo un cambio de

4 unidades).

Otra de las fortalezas de nuestro estudio fue que utilizamos 3 cuestionarios de

CVRS, además de los 2 específicos ya reseñados utilizamos un cuestionario

genérico, el SF-36. Los cambios en las 2 dimensiones, la funcional y la mental

fueron ligeramente diferentes. En el área funcional comprobamos una caída de

la CVRS en todas las categorías de AF, sin embargo, de nuevo, aquellos que

perdieron nivel de AF o se mantuvieron en los niveles más bajos de AF

presentaron mayor caída de la CVRS, mientras que los que se mantuvieron en

niveles más altos de AF o incrementaron esta presentaron puntuaciones en el

SF-36 mayores y la caída, respecto al inicio del estudio, fue menor. Esto está

en concordancia con estudios previos realizados en población general en los

cuales se comprueba una caída da la CVRS probablemente en relación con el

paso del tiempo (119).

Hay otros datos que merecen la atención en el estudio como son los factores

relacionados con los niveles más bajos de AF, que resultaron ser: mayor 99


disnea de base, más número de comorbilidades, más ingresos hospitalarios en

los 2 años previos, menor FEV1% y peor CVRS al inicio del estudio. Estos

datos están en concordancia con hallazgos de estudios previos (102), lo cual

refrenda de alguna manera nuestros hallazgos.

Recientemente se ha publicado un artículo relacionado con nuestros hallazgos.

Watchki y colaboradores (120), en el estudio de una cohorte alemana de 163

pacientes, 137 con EPOC (FEV1% 64%) y 26 con bronquitis crónica, en la cual

se utilizó para la medición de la AF acelerómetros y que fueron seguidos hasta

3 años, se comprobó que la AF decrece significativamente en los pacientes con

EPOC a lo largo del tiempo (en este estudio en un seguimiento a 3 años, con

una mediana de 2 años). La tasa anual de decremento en el nivel de gasto

energético diario total, gasto energético por actividad, nivel de AF (PAL),

minutos de AF moderada y pasos/día fue de 76 kcal, 59 kcal, 0.04, 10 minutos

y 393 pasos respectivamente. Señalar que estos cambios en el gasto

energético total, PAL, y pasos/día, no se vieron influidos (medidos en valores

absolutos), por la severidad de la enfermedad de base (medida por los estadios

GOLD de la EPOC). Estos cambios implican que se multiplicaría por entre 2 y 4

la caída anual que en el nivel de AF presentan los sujetos mayores sanos

(121).

Se encontró significación estadística, después de ajustar por factores de

confusión (edad, género, tabaquismo, exacerbaciones, tiempo de seguimiento,

FEV1 basal y horas de luz), entre una caída anual mayor del FEV1 (> 100/ml) y

de la CVRS medida por el cuestionario de SGRQ (> 10 U) y el decremento en

el nivel de AF (PAL). No se encontró asociación entre el cambio en otras

variables como el test de marcha de 6 minutos, la masa magra y los

marcadores de inflamación con el nivel de AF (PAL). Sí que se encontró

asociación entre los pasos/día y la CVRS, pero no de estos con la caída de la

función pulmonar.

100


Otros hallazgos de interés de este importante estudio fueron que durante el

seguimiento de 3 años el mantener bajos niveles de AF (PAL<1.4 en las 2

mediciones vs presentar un PAL >1.4 en cualquiera de las 2 mediciones

realizadas) se asoció con caídas significativas en el test de marcha (tasa anual

de caída 35 metros) y la masa magra (tasa anual de caída 1.2 kg). Sin

embargo, este nivel mantenido de AF baja no se asoció con una caída del

FEV1, lo cual los autores interpretan como una coexistencia entre la caída de la

función pulmonar y de la AF durante el curso de la enfermedad.

Este estudio corrobora nuestros hallazgos de la asociación entre cambios en la

calidad de vida y AF, en el sentido de que aumentos y decrementos de la AF se

asociaron a mejora o deterioro de la CVRS medida en ambos estudios por el

SGRQ. La única diferencia es que en el estudio de Waschki y cols aquellos que

se mantuvieron con bajos niveles de AF no empeoraron su calidad de vida,

cuestión que sí sucedió en el nuestro. Waschki y cols lo achacan al uso de

cuestionarios en la medición de la AF, en lugar de a las denominadas medidas

objetivas (acelerómetros). Sin embargo, el seguimiento de nuestra cohorte,

más numerosa en pacientes (543 pacientes), fue más prolongado (5 años vs 2

años), lo cual también puede haber contribuido al resultado diferente en los

pacientes que se mantuvieron de forma constante en un nivel de AF bajo.

Sin embargo, este estudio presenta a nuestro modo de ver diferentes

limitaciones como son un número de pacientes con EPOC escaso, se

establecen puntos de corte no claramente explicados en distintas variables (por

ejemplo 10 puntos para el SGRQ para definir caída importante de la calidad de

vida, 10 metros de caída en el test de marcha y puntos de corte del PAL no

claramente establecidos). Por otra parte, no está completamente claro que sea

correcto definir la categoría que se compara con respecto a baja AF (PAL <1.4

en las 2 mediciones), como aquella que presenta un nivel de AF (PAL) >1.4 en

cualquiera de las 2 mediciones realizadas (al comienzo y en el seguimiento).

Es posible que presentar únicamente en el seguimiento PAL >1.4 no sea lo 101


mismo que hacerlo en el momento de la inclusión en el estudio o presentar ese

nivel de AF en ambos puntos de medida.

De cualquier forma, interpretamos los resultados del estudio de Waschki y cols

como de soporte y complementarios a nuestros hallazgos. De tal forma que

quedaría establecida la relación entre la AF y la CVRS en los pacientes con

EPOC estable.

Cambios en la actividad física y hospitalizaciones

En nuestro estudio, que relacionó la AF con las hospitalizaciones, utilizamos la

distancia caminada al día para establecer las categorías de AF, oscilando entre

no caminar y caminar más de 6 km/día o la realización de algún deporte. El

número de pacientes estudiados fue de 543 y el seguimiento fue de 5 años. El

diseño de este estudio fue diferente al comentado anteriormente. En este

estudio evaluamos los cambios en la AF que se produjeron en los 2 primeros

años de seguimiento una vez incluidos los pacientes en el estudio, y evaluamos

su influencia en las hospitalizaciones durante los otros 3 años de seguimiento.

En este segundo trabajo en el análisis univariado, los factores relacionados con

una menor AF además de coincidir con los señalados en nuestro primer

trabajo, incluyó el caminar menos en el test de marcha de 6 minutos, a señalar

que esta medición no fue realizada en nuestra primera cohorte. En el análisis

multivariado se demostró que el cambio en el nivel de AF se asoció

independientemente con la tasa de hospitalizaciones. Los pacientes que no

realizaban AF o tenían un nivel muy bajo presentaron el doble de

probabilidades de padecer una hospitalización por exacerbación OR, 1.901;

(95% CI, 1.090-3.317), idéntico comportamiento tuvieron aquellos que

inicialmente presentaron los niveles de AF más altos y en el seguimiento 102


disminuyeron su nivel de AF, OR 2.134 (95% CI 1.146-3.977). Los pacientes

que incrementaron su nivel de AF no tuvieron diferencias estadísticamente

significativas en el riesgo de padecer una hospitalización que los pacientes que

se mantuvieron en los niveles más altos de AF.

García-Aymerich y cols en un trabajo derivado del Copenhagen City Heart

Study (96) que incluía 2.386 pacientes con un seguimiento medio de 12 (5.9)

años clasificó la AF en 4 niveles (102): bajo, que incluía AF ligera como

caminar o andar en bicicleta menos de 2 horas/semana; moderado que incluía

las mismas actividades entre 2-4 horas/semana; y alto: cuando o la AF era más

vigorosa o se realizaban las actividades previamente indicadas pero más de 4

horas/día. El nivel muy bajo de AF correspondía a aquellos que no realizaban

AF alguna y que desarrollaban su actividad laboral sentados. En los resultados

encontraron que tomando como referencia los sujetos con muy baja AF,

aquellos que realizaban algún grado de AF tenían un menor riesgo de tener un

ingreso por exacerbación de la EPOC, incidente rate ratio (IRR) 0.72, (95% CI

0.53-0.97), p=0.033, después de ajustar por factores relevantes.

En un estudio de 169 pacientes con EPOC a los cuales se les siguió durante 16

meses y se midió su AF mediante un podómetro, se demostró una asociación

entre un menor número de pasos/día y una mayor tasa de exacerbaciones y de

hospitalizaciones por exacerbación de la EPOC, todo ello con independencia

de 2 factores como son el FEV1 (función pulmonar) y las exacerbaciones

previas (factores ambos relacionados con el riesgo de sufrir nuevas

exacerbaciones). De tal forma que por cada 1.000 pasos menos caminados al

día, se incrementaba un 7% la tasa de exacerbaciones y un 24% la de

hospitalizaciones (a reseñar que en el estudio se incluyen como

hospitalizaciones por EPOC aquellas debidas a neumonía) (103).

García-Río y cols, utilizando una medición de la AF mediante un acelerómetro

triaxial en 173 pacientes con EPOC (edad media 64 años, FEV1% 49%, BODE 103


6.1, SGRQ 39.6, test de marcha de 6 minutos 314 metros) con un periodo de

seguimiento de 65 (DS 26) meses. El tiempo hasta el primer ingreso fue menor

en aquellos pacientes que realizaban menor AF y en el modelo multivariante

únicamente la AF se mostró como un predictor independiente de

hospitalización HR 0.989; (95% CI 0.983-0.995); p=0.001. De tal forma que por

cada 10 unidades de incremento diario del vector de unidad del movimiento el

riesgo de sufrir una primera hospitalización decreció un 11%. Señalar que otras

variables importantes como BODE, FEV1%, test de marcha de 6 minutos, VO2

pico y tiempo de resistencia no lograron demostrarse como predictoras

independientes de primera hospitalización (104).

En el modelo multivariante de regresión de Poisson, tomando el número de

hospitalizaciones durante el seguimiento y dividiendo en cuartiles los niveles de

AF, los pacientes con niveles más altos de AF (4º cuartil) presentaron un menor

riesgo de hospitalizaciones que aquellos con menor nivel de AF (1er cuartil)

IRR 0.099; (95% CI 0.033-0.293); p=0.0001. Los pacientes del tercer cuartil

también presentaron diferencias con los del primer cuartil IRR 0.529; (95% CI

0.291-0.962); p=0.036. Esto indicaría que existiría una relación lineal entre el

nivel de AF y las hospitalizaciones.

Benzo y cols utilizando 597 pacientes con grado de obstrucción muy severa,

pertenecientes al estudio NETT (Nacional Emphysema Treatment Trial)

demostraron que los factores asociados independientemente con el riesgo de

hospitalizaciones fueron el caminar más de 2 horas por semana OR 0.60; (95%

CI 0.41-0.88), junto con la calidad de vida, la ansiedad y capacidad pulmonar

total (105).

Un aspecto de gran interés en la EPOC son los reingresos por exacerbación.

Esto es debido a la alta tasa de reingresos en esta enfermedad, entre el 15 y el

20% a los 3 meses tras un episodio índice, con el consiguiente consumo de

recursos, y por otro lado al hecho de que uno de los determinantes de un 104


ingreso es haber tenido otro en el año previo aproximadamente. El grado de AF

también está implicado en estos reingresos. García-Aymerich y cols

demostraron en una cohorte de 340 pacientes captados después de un ingreso

hospitalario, FEV1% 36% (16%), y con un seguimiento medio de 1’1 años,

aquellos que realizaban un grado mayor de AF (tercer tercil; >232 kcal/day)

tenían una reducción del 46% en el riesgo de reingreso HR 0.54; (95% CI 0.34-

0.86, p=0.010) (106).

No existen a día de hoy, y hasta donde sabemos, otros estudios que hayan

valuado el cambio en los niveles de AF en relación con las hospitalizaciones o

las exacerbaciones que ratifiquen nuestros resultados. Sin embargo, como ha

quedado explicado, es un tema de gran relevancia tanto clínica como

económica, puesto que las estimaciones del gasto en EPOC achacan a las

hospitalizaciones un 50-60% del gasto total de la enfermedad.

A día de hoy conocemos la asociación entre AF y

exacerbaciones/hospitalizaciones y nuestro trabajo plantea el impacto del

cambio en los niveles de AF en la tasa de hospitalizaciones, lo cual conferiría a

la AF un efecto terapéutico preeminente. Además, deja abiertas cuestiones a

responder en esta área como, por ejemplo, la importancia de la AF como

coadyuvante a los fármacos inhalados en la prevención de las

hospitalizaciones.

Cambio en el nivel de actividad física y mortalidad después de una exacerbación (moderada-severa)

El tercer trabajo incluido en esta tesis hace referencia, siguiendo la línea de los

2 anteriores, a la influencia de los cambios en la AF, en este caso, en la

mortalidad. Pero en esta ocasión se trata de una cohorte de pacientes

reclutados durante un ingreso hospitalario (116). Se trata de un estudio

105


prospectivo, observacional, multicéntrico, realizado en 16 hospitales españoles,

en el cual fueron incluidos pacientes que presentaron una exacerbación

moderada o severa de la EPOC (eCOPD). Se define como eCOPD moderada

aquella en la cual los pacientes fueron evaluados en la urgencia hospitalaria y

dados de alta con un tratamiento con antibióticos o esteroides orales o ambos;

eCOPD severa se refiere a pacientes que requirieron ingreso hospitalario por

dicha exacerbación.

La AF basal, previa al evento de la exacerbación, se evaluó mediante un

cuestionario con 5 niveles de AF que iban desde no salir de casa

(permaneciendo encamado o en sillón), hasta caminar regularmente (no menos

de 3 días/semana). El seguimiento de los pacientes fue de 1 año, con un

control a los 2 meses después del alta hospitalaria o su visita a urgencias. Se

estudiaron 2.295 pacientes, se estableció una cohorte de derivación (1.147

pacientes) y otra de validación (1.148 pacientes). Estudiamos los factores

relacionados con la mortalidad en el primer año tras el evento índice (eCOPD),

enfocándonos en la AF. Los 3 factores que mostraron asociación con la

mortalidad al año fueron el índice de Charlson ajustado por la edad, el uso de

oxígeno domiciliario o ventilación no invasiva y los cambios en el nivel de AF,

es decir, entre el nivel de AF basal (previa al ingreso) y el nivel de AF al cabo

de 2 meses tras el alta. De tal forma que a aquellos pacientes que

permanecieron con los niveles más bajos de AF y aquellos que pasaron a tener

los niveles más bajos de AF a los 2 meses del evento presentaron una mayor

probabilidad de fallecimiento durante el seguimiento de 1 año. De hecho,

aquellos que no modificaron su nivel de AF respecto a la basal previamente al

ingreso al cabo de 2 meses y que se encontraban en el nivel más bajo de AF

(encamados o no salían del domicilio) y aquellos que salían de casa pero

caminaban menos de 100 metros/día los odds ratio de fallecer al cabo de 1 año

del episodio era de 6.31 y 2.78 comparado con el nivel más alto de AF de la

cohorte y en la cohorte de derivación. En la cohorte de validación los odds ratio

fueron de 8.27 y 3.13 respectivamente. En las curvas ROC los AUC para la 106


cohorte de derivación y validación fueron 0.79 y 0.78 respectivamente, en un

modelo que incluía además de la AF, el índice de Charlson ajustado por la

edad y el uso de oxigenoterapia domiciliaria y/o ventilación no invasiva.

Otros datos de interés del estudio es que las otras variables que entraron en el

modelo como predictores de mortalidad fueron: la comorbilidad medida por el

índice de Charlson ajustado por la edad y el uso de oxigenoterapia crónica

domiciliaria o ventilación no invasiva. El AUC obtenido para la muestra de

derivación y validación fueron 0.79 y 0.78 respectivamente. No existen estudios

previos similares al llevado a cabo por nuestro grupo en pacientes en fase de

exacerbación de la enfermedad, salvo aproximaciones que han quedado

reflejados en los apartados previos de este documento. Sí que existen varios

trabajos enfocados a la relación entre la AF y la mortalidad en pacientes EPOC

captados en fase de estabilidad clínica.

En un estudio epidemiológico poblacional (96) después de ajustar por factores

de confusión el realizar al menos 2 horas de AF de baja intensidad como

caminar o andar en bicicleta se asoció a un menor riesgo de mortalidad por

cualquier causa, HR 0.76; (95% CI 0.65-0.90), p=0.001.

En otro estudio previamente mencionado (104), después de ajustar por factores

de confusión relevantes, por cada 10 unidades de incremento diario del vector

de unidad del movimiento, la mortalidad decreció un 14%, HR 0.986; (95% CI

0.981-0.992). En el modelo multivariante de Cox los determinantes de la

mortalidad fueron la AF, las comorbilidades y el tiempo de resistencia al 75%

de la carga máxima alcanzada en una prueba de esfuerzo. Este estudio

demuestra una relación lineal entre AF y mortalidad.

En la cohorte de Wachky de 170 pacientes la mortalidad a 4 años, según los

niveles de AF, fue: <1.40: 31%; 1.40-1.69: 9%; >1.70: 0% (41). Este estudio

demostró en el modelo multivariante que los predictores de mortalidad eran la

107


AF, la adiponectina y el índice tobillo-braquial <1, siendo la AF (pasos/día y

nivel de AF medido por el PAL) los mejores predictores de mortalidad (112).

En este mismo sentido, pero incluyendo en el estudio el aspecto fundamental

de nuestro trabajo, el cambio en el nivel de AF, Vaes y cols dentro del

Copenhagen City Heart Study clasificaron una cohorte de 1.270 pacientes con

EPOC (FEV1 67%) y 8.734 pacientes sin EPOC en tres niveles de AF: bajo,

moderado y alto mediante un cuestionario validado (117, 122, 123).

En los pacientes con EPOC y bajos niveles de AF basalmente, se comprobó

que la proporción de sujetos que mantenían en el seguimiento bajos niveles de

AF fue significativamente superior que en los sujetos no EPOC (42.6% vs

31.9%, p>0.0001). Los pacientes EPOC que tenían niveles moderados de AF

mostraron un patrón de cambio diferente que los no EPOC, con una mayor

proporción en los EPOC que disminuyeron su nivel de AF (14.9% vs 11.4%,

p=0.003) y una menor proporción que la aumentaron, respecto a los no EPOC

(26.4% vs 27.8%, p=0.045). La tasa de pacientes EPOC con niveles altos de

AF que mostraron caída del nivel de AF fue significativamente más alto que en

los no EPOC (52.6% vs 46.7%, p=0.010). Durante el seguimiento de 17.1 (9.3-

24.2) años, fallecieron 5.392 individuos. Los pacientes EPOC con moderada y

alta AF al inicio que disminuyeron su nivel de AF durante el seguimiento hasta

un nivel bajo de AF, tuvieron los HR ajustados de mortalidad más altos (1.73 y

2.35 respectivamente, p<0.001 para ambos). Llamativamente, los pacientes

EPOC con niveles de AF, al comienzo del estudio, bajos, y que aumentaron su

nivel de AF no presentaron diferencias estadísticamente significativas en

mortalidad con respecto a los que se mantuvieron con niveles de AF bajos

durante el periodo de seguimiento.

En este estudio los determinantes del cambio en la AF fueron el FEV1 (los

pacientes EPOC con niveles basales de AF moderados y altos que tenían

FEV1 más altos tenían menor riesgo de disminuir su nivel de AF; OR 0.507 y 108


0.553 respectivamente; (p<0.001) para ambos, la edad (relación inversa) y ser

hombre. No ser fumador activo y vivir con alguien fueron asociados con un

incremento en la AF. El tabaquismo se asoció con un decremento de la AF en

los pacientes EPOC con niveles altos de AF. A mencionar que los

determinantes asociados al cambio, en este caso disminución, de los niveles

de AF en los no EPOC fueron edad, comorbilidades y obesidad como más

destacables. Esto estaría reflejando que los cambios en el nivel de AF en los

pacientes con EPOC vendría condicionado fundamentalmente por la propia

enfermedad (función pulmonar -FEV1-) (124).

Estos artículos hacen referencia, como hemos explicado previamente, a

pacientes con EPOC en fase de estabilidad clínica. No existen trabajos con una

muestra tan amplia que analicen el impacto del cambio en la AF en pacientes

EPOC después de una exacerbación moderada-grave.

Mencionar que nuestros 3 estudios están realizados sin ningún tipo de

intervención. Es decir, los pacientes tanto estables como los exacerbados

fueron tratados según el criterio de los médicos responsables.

Limitaciones

Las limitaciones que pueden achacarse a nuestros estudios radican,

fundamentalmente, en la utilización de cuestionarios de AF para establecer los

niveles de AF, en lugar de las llamadas mediciones más objetivas como los

acelerómetros o los podómetros, lo que podría causar infra o sobreestimación

de la AF real que realizaron los pacientes. Sin embargo, tampoco las

denominadas medidas objetivas están exentas de limitaciones que irían desde

la capacidad de los propios dispositivos para medir AF muy bajas, hasta el

hecho de tratarse de una medición puntual que aun abarcando 6 días

completos, según se deduce de estudios anteriores, puede verse limitada por la

109


estacionalidad, condiciones climatológicas u otros factores que condicionen la

AF de los pacientes los días en los cuales se realiza la medición.

Por otro lado, dentro la actividad física hemos evaluado el tiempo que los

pacientes dedicaban a caminar, por ser la actividad que en nuestro medio y

este tipo de pacientes realiza con mayor asiduidad. Por tanto, otras actividades,

que supondrían también un gasto energético, no han sido tenidas en cuenta.

Otra posibilidad inherente al diseño de los estudios es la de la causalidad

inversa que no puede ser descartada.

Las limitaciones propias de cada estudio se mencionan en el apartado

correspondiente de cada estudio.

Aplicabilidad

Estos estudios plantean la conveniencia de crear y establecer estrategias en la

atención de los pacientes con EPOC, tanto en los estables como durante las

hospitalizaciones, más allá del tratamiento farmacológico. De tal forma que

estimular la realización de la actividad física desde el consejo mínimo hasta

intervenciones complejas mejorarían importantes resultados de salud. En este

sentido, durante una hospitalización sería una prioridad la recuperación del

nivel de actividad física basal puesto que esto supone significativos cambios en

el pronóstico. En este sentido se trataría no sólo estimular a los pacientes a la

movilización lo más precoz posible, sino de la aplicación de programas de

rehabilitación precoces en el curso de una exacerbación (150, 151).

Líneas de trabajo futuras

Actualmente, esta línea de trabajo continúa su desarrollo con nuevos proyectos

en los cuales estamos incorporando dispositivos para medir la actividad física 110


(acelerómetros) para, por un lado, desarrollar “scores” pronósticos con dichos

instrumentos que validen los que hemos desarrollado con cuestionarios. Por

otro lado, dentro de nuestra línea de establecer “clusters”, dentro de los

pacientes con EPOC estamos determinando la existencia de potenciales

clusters basados en la actividad física o subtipos de pacientes dentro de los

clusters que vendrían definidos por el nivel de AF.

111

CONCLUSIONES

CONCLUSIONES

Aunque con posterioridad a nuestros trabajos, otros grupos han puesto el foco

en esta variable “cambio”, podríamos decir que el nuestro ha sido, en cierta

medida, pionero en el análisis de los cambios en la AF en los pacientes con

EPOC y en diversos aspectos.

Lo aspectos fundamentales que subrayan nuestra línea de investigación en AF

y EPOC son:

1. Se analizan los cambios en la AF como variable fundamental relacionada

con resultados importantes en los pacientes con EPOC, como son la calidad

de vida relacionada con la salud, las hospitalizaciones relacionadas con una

exacerbación de la EPOC y la mortalidad tras un evento de exacerbación.

2. Los cambios del nivel de AF tienen impacto tanto en fase de estabilidad de

la EPOC como durante una exacerbación moderada-severa.

3. Los cambios en la AF se asociaron con cambios en la calidad de vida

relacionada con la salud de una cohorte de pacientes con EPOC en fase de

estabilidad clínica. Aumentar el nivel de AF se asoció a una mejoría de la

calidad de vida, mientras permanecer en niveles bajos de AF o empeorar

esta se asoció a deterioro de la calidad de vida, después de ajustar por

variables de confusión relevantes. Los pacientes con EPOC que realizaban

bajo nivel de AF al inicio del estudio y que incrementaron su nivel de AF

durante los 5 años de seguimiento, aumentaron (mejoraron) la puntuación

de los cuestionarios Saint George’s Respiratory Questionnaire y Chronic

Respiratory Questionnaire en 15.9 y 8.7 unidades respectivamente. Los

112

CONCLUSIONES

pacientes que pasaron de un nivel moderado a alto de AF mejoran la

puntuación para los mismos cuestionarios en 18.4 y 14.8 unidades

respectivamente. Los pacientes que se mantuvieron en niveles bajos de AF

o empeoraron dicho nivel de AF durante el seguimiento presentaron caídas

de entre 10 y 12 unidades en los cuestionarios mencionados.

4. Los cambios en el nivel de actividad física se asociaron con cambios en la

tasa de exacerbaciones en una cohorte de pacientes con EPOC en fase de

estabilidad clínica. Los pacientes que mantuvieron durante el seguimiento

niveles bajos de AF o que empeoraron su nivel de AF prácticamente

duplicaron la probabilidad de tener un ingreso hospitalario, odds ratio 1.9;

95% confidence interval (1.1-3.3) y odds ratio 2.1; 95% confidence interval

(1.1-4.0), respectivamente para ambos grupos. Por el contrario, aquellos que

se mantuvieron en niveles moderados/altos o que aumentaron su nivel de

AF no presentaron diferencias estadísticamente significativas respecto a la

categoría tomada como referencia (AF más alta), odds ratio 1.2; 95%

confidence interval (0.6-2.4) y odds ratio 1.5; 95% confidence interval (0.8-

2.8).

5. Los cambios en el nivel de AF durante una exacerbación moderada-severa

en una cohorte de EPOC se asocia a cambios en la mortalidad en el

seguimiento durante 1 año. De hecho, aquellos que no modificaron su nivel

de AF respecto a la basal previamente al ingreso al cabo de 2 meses, y que

se encontraban en el nivel más bajo de AF (encamados o no salían del

domicilio) y aquellos que salían de casa, pero que caminaban menos de 100

metros/día los odds ratio de fallecer al cabo de 1 año del episodio eran de

6.31 y 2.78 respectivamente, comparado con el nivel más alto de AF de la

cohorte. Siendo el cambio en la AF el factor predictor más importante de

mortalidad en el modelo multivariante que incluyó, además, el índice de

Charlson ajustado por la edad y el uso de oxigenoterapia o ventilación no

invasiva crónicamente. El área bajo la curva de este modelo en la cohorte de

derivación y validación fue respectivamente de 0.79 y 0.78.

113

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impacto del cambio en la actividad física en diferentes

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