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2013
Msc. José Peña Ruz
Asesor Regional de Asuntos Regulatorios, OPS/OMS
III Curso de Vacunología para América Latina
¨Autoridades Reguladoras Nacionales, Funciones de Control¨
Lima, Perú, 2013
CONTENIDO
• Antecedentes Generales
• Autoridad Reguladora Nacional
• Funciones de Control
Los productos biológicos son más complejos que los medicamentos químicos
DTaP-IPV-HB-Hib vaccine
aP
DHib
T
IPV
HB
Aspirin
DTaP-IPV-HB-Hib vaccine
aP
DHib
T
IPV
HB
Aspirin
Vacuna DTPa-VPI-HB-Hib
VPI
Pa
Aspirina
Aspirina
Proceso de fabricación de las vacunas bacterianas
Creación de un banco de semillas
• Lote semilla maestro (LSM)
– clon bacteriano concentrado puro
– congelar y almacenar en 2 sitios
– pureza e identidad ampliamente
caracterizadas
• Lote semilla de trabajo (LST)
– producir de 100 a 1000 viales agregando
1 vial de LSM a un medio nutritivo para
expansión
– congelar y almacenar
– utilizar 1 vial de LST para una expansión
a gran escala
Semilla maestra
Factor de dilución de 100
a 1 000
Factor de dilución de 1 000 000
Recuperación, purificación y formulación del producto
Semilla de
trabajo
Fermentación
Proceso de fabricación de las vacunas virales
Banco de semillas virales: • Si se cultivan los virus en
líneas celulares, se crea también un banco de células para establecer un banco de semillas virales
• 1 vial de BCT y 1vial de LSVM = aprox. 1/2 millón de dosis de vacunas
LSVM (lote semilla viral maestro)
BCM (banco de células maestro)
BCT
(banco de células de trabajo)
Aislado viral
LSVT (lote semilla viral de trabajo)
Lote de producción
Vacuna
purificación
6
1
Principio activo: Vacuna a granel:
estabilizadores conservantes amortiguador
Producto acabado final a granel
formulado
Liofilización (si procede)
2
3
Llenado Liofilizado (deshidratado)
Filtración estéril
Producto terminado
Naturaleza biológica de los materiales de partida
• Uniformidad de la producción muy importante
• Modificación a largo plazo de los productos y
preparaciones de referencia con un período de validez
limitado
• Debemos garantizar que cada uno de los lotes
comercializados no difiera de los lotes de vacunas para
los que se ha confirmado su seguridad y eficacia en los
ensayos clínicos
Desafíos de la reglamentación de las vacunas
• Las vacunas se administran para prevenir
enfermedades, lo que limita la tolerabilidad de
reacciones adversas → evaluación de los riesgos y
beneficios
• Las vacunas se administran a grandes cohortes de
lactantes y adultos sanos → se necesita una mayor
vigilancia reglamentaria
Componentes de un sistema nacional que garantice vacunas y medicamentos de calidad:
• Productores
• Autoridad Nacional de
Regulación (ANR),
independiente y
competente
• Usuarios
Consecuencias de mala regulación
• Pobre calidad
• Información inadecuada
• Productos inseguros
• Productos no eficaces
Propósito de la regulación es el
promover la salud publica y proteger
a la población del daño o efecto dudoso
de una vacuna/medicamento.
Debe cubrir así todos los productos y
actividades asociadas a la producción
Importación, distribución, dispense y
promoción de los medicamentos
Estructura organizacional regulatoria
• Actuación ideal: concentre todas las actividades que le son propias en el marco político y con incumbencias asignadas. (ANVISA, COFEPRIS, CECMED, etc.)
• Con algunos desafíos extras: los resultados finales de la actuación son el resultado compartido de múltiples instituciones (DIGEMID, COR)
• Con conflictos de intereses: se le atribuyen (VEN)
a la autoridad regulatoria responsabilidades de producción .
Personas Industria
Farmacéutica
AUTORIDAD REGULATORIA
• Trabajar con transparencia
• Desarrollar la capacidad técnica en tiempo y forma
• Tiene que tener llegada a la comunidad y a la industria en el área
• Contribuir al uso racional y la prescripción
ARN
VIGILANCIA
ENSAYOS CLINICOS
INSPECCIONES BMP
LIBERACION LOTE
REGISTRO
ACCESO A LABORATORIO
6 Funciones esenciales de la ARN
LIBERACION
LOTE A LOTE
I.- Ensayos clinicos en vacunas
Fase I Fase II Fase III Fase IV
SEGURIDAD INMUNOGENICIDAD
SEGURIDAD
PRUEBA
DEL PRINCIPIO
n<100
DOSIS
ESQUEMA
n = 500
REGISTRO SEGURIDAD
INMUNOGENICIDAD
EFICACIA
POS
R
E
G
I
S
T
R
O
Fases de la investigación de vacunas
Fase I Fase II Fase III
Primera aplicación de la
vacuna en humanos:
reactogenicidad
Evaluación de la
seguridad de la vacuna:
inmunogenicidad, tambien
eficacia.
Evaluación de la
seguridad y eficacia en la
prevención de la
enfermedad
Menos de 100 voluntarios 200 a 500 voluntarios Grandes poblaciones en
estudios multicéntricos
II.- Registro, requerimientos
• Parte I - datos administrativos
• Parte II- datos del productor
• Parte III- datos del producto
1.- documentación química farmacéutica y
biológica
2.-documentación toxicológica, farmacológica
3.-documentación clínica
0
5
10
15
20
25
30
35
40
1800
1900
1990
Licenced
Informe Jordan 1993
Presentacion HVA/TAG 1999
Introducción de nuevas vacunas
desde Jenner
Datos del producto que se fijan en el registro
• Forma farmacéutica
• Presentaciones (monodosis , multidosis)
• Envases y suministros
• Fecha de vencimiento.
• Forma de conservación
• Rótulos ( etiquetas) y prospectos (insertos)
• Indicaciones de prescripción
Todo lo anterior sobre la base de un método de producción
III.- Buenas Practicas de Manufactura y capacidad de inspección
virus (production
seed)
Cell culture Harvest Bulk Purification
Formulation Filling Labeling Packaging
Add
Inoculation
cell
Adjuvant Stabilizer
Bulking agent
Preservative
Inspection
centrifugation
BPM/Inspección
• BPM:
Hace parte del aseguramiento de la calidad que garantiza que un
producto es producido en forma consistente y controlado de
acuerdo a estándares de calidad para el uso según los
requerimientos del registro.
• Inspecciones:
Se refiere a las realizadas por la autoridad para verificación de los
procesos de producción y la confirmación de la adecuación y
cumplimiento a la norma de buenas practicas de manufactura
vigentes
IV.- Laboratorio de control
• Participar en la liberación de lote
• Puede participar durante el registro de la vacuna
• Para la estandardización y validación de técnicas de control y provisión de los estándares
• Cuando se sospeche una desviación de la calidad
• Cuando se verifiquen fallas de la cadena de frío, en el
transporte o durante la distribución de producto.
Existe una buena capacidad laboratorial, sin embargo se recomienda asociarse y
optimizar recursos.
V.- Liberación de lotes
• Evaluación técnica científica de la documentación
• Evaluación analítica
• Consistencia Demostrada
Se requiere dada la naturaleza biológica variable
Debe seguir como mínimo la evaluación de los protocolos resumidos de producción y de control de calidad
La ARN puede también contar con resultados propios de laboratorio
Datos sobre las tendencias
x
x - 1SD
x - 3SD
x - 2SD
x + 3SD
x + 2SD
x + 1SD
Gráfico de control de Shewhart
Nº de la prueba
Co
nce
ntr
ació
n d
e r
efe
ren
cia
ob
serv
ada
VI.- Vigilancia post comercialización
• Inspecciones periódicas al fabricante
• Supervisión continua de la calidad de la vacuna en la liberación lote a lote
• Colaborar en la vigilancia de la eficacia y efectividad en las enfermedades prevenibles por vacunación.
• Monitoreo, revisión, y evaluación de los ESAVI
ESAVIs notificados
Se requiere optimizar
los esfuerzos entre
el PAI y la ARN
