LA INHIBICIN DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIN

INTRODUCCIN -Los Inhibidores del sistema renina-angiotensina (RAS) incluyendo los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), bloqueadores de los receptores de la angiotensina II (ARA-II), y los inhibidores directos de la renina se utilizan comnmente en el tratamiento de la hipertensin. El papel de la RAS en la hipertensin y el uso de inhibidores especficos de este sistema para tratar la hipertensin sern revisados aqu.

El uso de inhibidores de RAS en pacientes con enfermedad renal y la diabetes son discutidos por separado. La importancia local (el tejido) de la actividad RAS en la hipertensin, baja de renina y los efectos de la angiotensina II sobre el corazn se presentan en otras partes.

INHIBIDORES DE ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA

Desde la introduccin de captopril en 1977, IECA se ha convertido en el ms utilizado para el tratamiento de la hipertensin y tres de sus principales complicaciones: infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardaca congestiva, y enfermedad renal crnica. 50 a 60% de los pacientes de raza blanca tienen una buena respuesta a la monoterapia con inhibidores de la ECA, una tasa de respuesta similar a otros frmacos antihipertensivos de primera lnea. Inhibidores de la ECA tienen las ventajas adicionales de que tiene un perfil de efectos secundarios ms favorable que los bloqueadores simpticos, betabloqueadores y diurticos, y de producir ms regresin de la hipertrofia ventricular izquierda que los betabloqueadores.

Directrices emitidas en 2009 por la Sociedad Europea de Hipertensin, y en 2011 por el NICE (Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clnica de Gran Bretaa), recomiendan el uso de un inhibidor de la ECA o bloqueador del receptor de angiotensina II (ARA II) en los pacientes jvenes y no negros. Sin embargo, esta recomendacin se basa en ensayos cruzados relativamente pequeos.

Las indicaciones especficas para su uso

Hay una serie de mbitos en los que los IECA son los frmacos antihipertensivos de eleccin debido a los posibles beneficios, adems de la reduccin de la presin arterial.stas incluyen: LA INSUFICIENCIA CARDACA CON FRACCIN DE EYECCIN REDUCIDA (ICFER). (Uso de: "IECA en insuficiencia cardiaca debido a la disfuncin sistlica y "Bloqueadores beta e ivabradina en la insuficiencia cardaca con fraccin de eyeccin reducida" y "Diurticos en pacientes con insuficiencia cardaca" y "Receptor de mineralocorticoides antagonistas en la insuficiencia cardaca sistlica".)

ENFERMEDAD RENAL CRNICA PROTEINURIA, TANTO DIABTICA Y NO DIABTICA. DESPUS DE UN INFARTO DE MIOCARDIO en la mayora de los pacientes, especialmente aquellos con insuficiencia cardaca o funcin sistlica reducida. (Ver "inhibidores del enzima convertidor de angiotensina y bloqueadores de los receptores de infarto agudo de miocardio ".)

Respuesta antihipertensiva La disminucin de la presin arterial por los IECA parece deberse principalmente a la disminucin de formacin de angiotensina II, pero tambin a la disminucin de la degradacin de cininas (protenas en la sangre, funcin normal: en hipotensin) que podran contribuir directamente a la vasodilatacin y el aumento de la produccin de prostaglandinas (vasodilatadoras).

Los pacientes negros pueden ser menos sensibles que los pacientes blancos a los IECA en monoterapia para la hipertensin. Aunque los IECA son relativamente ineficaces como monoterapia en los negros, la adicin de incluso una baja dosis de un diurtico de tiazida a un IECA conduce a una cada en la presin arterial que es comparable a la observada en pacientes blancos.

La utilidad de los IECA con diurticos no se limita a los pacientes negros ya que estos frmacos tienen un efecto sinrgico (combinados), el logro de la presin arterial objetivo en hasta un 85% de los pacientes con hipertensin leve.

La respuesta antihipertensiva a los diurticos es a menudo limitada por el aumento hipovolemia inducida, aumenta la liberacin de renina y la posterior produccin de angiotensina II; este efecto se evita mediante IECA, que conduce a una reaccin ms prominente de la presin arterial. Por razones similares, la restriccin de sodio en la dieta tambin puede mejorar la respuesta a un IECA. IECA reducen al mnimo algunos de los cambios metablicos inducidos por el tratamiento diurtico.

Hipokalemia (disminucin de potasio), por ejemplo, es menos prominente debido a la reduccin en la formacin de angiotensina II inducida por IECA conduce a la disminucin la secrecin de aldosterona. Inhibidores de la ECA tambin no inducen intolerancia a la glucosa, hiperlipidemia, o hiperuricemia, puede aumentar la sensibilidad a la insulina, y pueden minimizar o prevenir las elevaciones diurtica inducida en la glucosa srica, colesterol y los niveles de cido rico.

Aparte de los diurticos, los bloqueadores de los canales de calcio pueden ser utilizados eficazmente con inhibidores de la ECA, y, como se muestra en la LOGRAR juicio, puede tener ventajas clnicas sobre los diurticos cuando la presin arterial logrado es similar.

La combinacin de un inhibidor de la ECA con un bloqueador beta puede ser menos til debido a la actividad antihipertensiva inferior en comparacin con otras combinaciones de inhibidores de ACE. Esta relativa falta de eficacia puede ser debida en parte a mecanismos de accin similares, como la formacin de angiotensina II y la secrecin de renina se reducen respectivamente.

Dosis

- Al igual que con otros agentes antihipertensivos, dosis apropiada puede reducir al mnimo la incidencia de efectos secundarios.Para minimizar el riesgo de hipotensin primera dosis debido a una abrupta cada en los niveles de angiotensina II, el paciente debe no se deplecin de volumen. La dosis inicial se puede reducir OneHalf en pacientes ancianos o aquellos con insuficiencia cardaca quienes estn en mayor riesgo de hipotensin. Los efectos secundarios distintos de los relacionados con la hipotensin puede ocurrir con ACE inhibidores, la tos ser ms comn, con menor frecuencia hiperpotasemia, y raramente angioedema. ACE inhibidores estn contraindicados durante el embarazo. La duracin de la accin vara con diferentes inhibidores de la ECA. Algunos inhibidores de la ECA pueden administrarse una vez al da (por ejemplo, trandolapril, lisinopril, y benazepril). El uso de agentes longeracting una vez al da debera mejorar el cumplimiento del paciente, reducir costos, mantener un control ms suave, asegurarse de que el aumento brusco de la presin al despertar por la maana temprano se embota, esperemos que se reduzca la incidencia de eventos cardiovasculares graves en este momento.Despus del inicio de la terapia, el paciente debe ser reexaminado dentro de unas semanas para permitir que el antihipertensivo complete el efecto que produce. Si hay poca o ninguna cada en la presin arterial con una dosis adecuada, el medicamento puede ser detenido y comenzar con diferentes clases de drogas, un concepto llamado "la monoterapia secuencial." Alternativamente, otro frmaco puede ser aadido, tal como un bloqueador de canal de calcio. Si la presin de la sangre del paciente se reduce por el inhibidor de la ECA, pero no se logra la presin de objetivo, la dosis puede aumentar gradualmente a los niveles mximos indicados en la tabla. Sin embargo, la adicin de un segundo frmaco de una clase diferente proporcionar mucho mayor efecto antihipertensivo.En los pacientes con extensa aterosclerosis o insuficiencia renal que son ms propensos a tener estenosis renovascularess, una concentracin de creatinina plasmtica de repeticin se debe obtener en una o dos semanas para asegurarse de que perfusin renal se ha mantenido. Sin embargo, un aumento modesto y no progresiva en la creatinina plasmtica en estos pacientes no se debe llevar a la interrupcin del tratamiento. Los bloqueadores de los receptores de la Angiotensina II - receptores de bloqueadores (ARA II) interfieren con la renina-angiotensina sistema por alterar la unin de la angiotensina II al receptor AT1 en la membrana celular, de ese modo la inhibicin de la accin de la angiotensina II [23]. El bloqueo de la accin de la angiotensina II conduce a elevaciones en los niveles plasmticos de renina, angiotensina I, y la angiotensina II. Sin embargo, esta acumulacin de precursores no debe abrumar al bloqueo del receptor, como lo demuestra una cada persistente en la presin arterial y los niveles plasmticos de aldosterona.Las diferencias entre los IECA y los ARA - Existen diferencias sustanciales farmacolgicas en las acciones de la enzima (IECA) y ARA II, pero pocas diferencias clnicas han sido documentado. Al menos tres factores pueden contribuir a las diferencias farmacolgicas:ECA es una cininasa. Por lo tanto, la inhibicin de esta enzima, que normalmente degrada la bradicinina, con un inhibidor de la ECA conduce a mayores niveles de cininas, un efecto que no se ve con un ARA. Esto es probablemente responsable de la tos, que puede ser visto con los inhibidores de la ECA (pero no con ARA II), aunque los altos niveles de bradicinina tambin pueden proporcionar vasodilatacin adicional y otros beneficios no observados con ARA II.Al disminuir la produccin de angiotensina II, inhibidores de la ECA reducen el efecto de ambos receptores AT1 y AT2; slo los primeros son inhibidas por los ARA II.En el corazn, el rin, y quizs los vasos sanguneos, la produccin de angiotensina II puede ser catalizada por enzimas distintas de ECA, tal como la quimasa. El efecto de la angiotensina II producido por esta reaccin puede ser inhibida por los ARA II pero no por los inhibidores de la ECA. Sin embargo, el papel de estos nonACE enzimas para la generacin de angiotensina II in vivo, en su caso, es incierto.La eficacia y dosis - Los ARA II tienen un efecto similar al observado con la monoterapia con otros frmacos antihipertensivos. Sin embargo, varios estudios han demostrado que el losartan, cuando se administra una vez al da, no controla la presin arterial a la misma magnitud que otros ARA II (irbesartn, candesartn, telmisartn, y valsartn).Por otro lado, el losartn produce un ligero descenso en cido rico en plasma que no ocurre con el resto de los ARA II, un efecto que es debido a la mejora de la excrecin de cido rico. Esto parece estar mediada al menos en parte por directa la inhibicin del intercambiador de urateanion proximal que es responsable de la reabsorcin de urato.La eficacia antihipertensiva de los ARA parece ser ms o menos equivalente a la de los inhibidores de la ECA. Un metaanlisis de 61 estudios que compararon directamente los bloqueadores del receptor de angiotensina II e inhibidores de la ECA no informaron diferencia en los efectos antihipertensivos de estos agentes.Adems, los efectos de los ARA y los inhibidores de la ECA sobre los eventos cardiovasculares parecen similares. El ensayo ONTARGET telmisartn en comparacin (80 mg / da), ramipril (10 mg / da), y la terapia de combinacin (80 + 10 mg / da) con ambos agentes en 25.620 pacientes con enfermedad vascular o diabetes. El resultado primario fue la muerte de causas cardiovasculares, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, o la hospitalizacin por insuficiencia cardaca. Presin arterial media conseguida era menor en los pacientes que recibieron telmisartn en comparacin con ramipril (0,9 / 0,6 mmHg) y en pacientes quien recibi dos agentes en comparacin con ramipril (2,4 / 1,4 mmHg). Los resultados cardiovasculares fueron similares en todos los tres grupos, mientras que la tos era ms comn con ramipril y tanto la hiperpotasemia y la lesin renal aguda fueron ms comn con la terapia combinada. (Consulte "efectos secundarios principales de inhibidores de la enzima y angiotensinconverting angiotensina II bloqueadores de los receptores "). pacientes hipertensos encontraron tasas similares de muerte por todas mortalidad cardiovascular y la mortalidad. En contraste, las drogas retiro debido a eventos adversos fue significativamente ms frecuente con los inhibidores de la ECA (una retirada adicional de la terapia por cada 55 pacientes tratados con inhibidores de la ECA durante cuatro aos), sobre todo debido a la tos seca. Por lo tanto, ARA II son una alternativa razonable a la terapia con inhibidores de la ECA en pacientes hipertensos.Como con otros agentes que inhiben el sistema renina-angiotensina, la eficacia de los ARA se ve reforzada por concomitante la administracin de dosis bajas de un diurtico, y por una reduccin en la ingesta de sodio en la dieta. Al igual que con los inhibidores de la ECA, ARA II parecen minimizar la hipopotasemia e hiperuricemia inducida por el tratamiento diurtico.

EFECTOS SECUNDARIOS - Ambas, inhibidor de ECA (IECA) y los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II (ARA-II) son generalmente bien tolerados. La tos y angioedema son menos comunes con los ARA II. Tanto ACE inhibidores y los ARA II estn contraindicados en el embarazo. Estos temas se discuten en detalle por separado. Inhibidores de la ECA ms ARA II - Un tema aparte son los efectos secundarios asociados con el combinado IECA / ARA II la terapia en comparacin con cualquiera de los frmacos. El ensayo ONTARGET antes citada de los pacientes de alto riesgo encontraron una aumento significativo de efectos adversos (incluyendo un posible aumento de la mortalidad) con la terapia combinada en comparacin con solo un inhibidor de la ECA. Como resultado, la terapia combinada no se recomienda para el tratamiento de la hipertensin.Los datos que apoyan los efectos adversos y el posible papel de la terapia combinada para retardar la progresin en pacientes con enfermedad renal crnica proteinrica se discuten en otros lugares. INHIBIDORES DIRECTOS DE RENINA - El primer inhibidor directo de la renina oral eficaz, aliskiren, lleg a estar disponible en el Estados Unidos en marzo de 2007. El aliskiren reduce la presin arterial en un grado comparable al de la mayora de los otros agentes. Los nmero de estudios han evaluado el efecto pressurelowering sangre de aliskiren en combinacin con otro frmacos antihipertensivos. En un informe, la combinacin de dosis mximas de aliskiren y valsartn disminucin de la presin arterial ms de las dosis mximas de cualquiera de los agentes por s solos, pero no ms de lo que se esperaba con la terapia dual usando medicamentos de diferentes clases. Aliskiren, al igual que con otros inhibidores de la renina-angiotensina sistema, no debe utilizarse en el embarazo.En el ensayo EVITAR, aliskiren ms losartn se asoci con un significativo 20 por ciento mayor reduccin proteinuria en comparacin con losartn sola en pacientes con diabetes tipo 2 y nefropata, en ausencia de una significativamente mayor efecto sobre la presin arterial. Sin embargo, este efecto sobre la proteinuria no se tradujo en un beneficio clnico. En el ensayo ALTITUD, 8.600 pacientes con diabetes tipo 2 y la enfermedad renal ya tomar cualquiera una enzima angiotensinconverting (ECA) o bloqueador del receptor de la angiotensina II (ARA II) fueron asignados al azar a la terapia adicional con aliskiren o placebo. El juicio ALTITUD se detuvo antes de tiempo porque de futilidad (sin beneficio de los sistemas cardiovascular primaria y los resultados renales) y porque la terapia de aliskiren produjo una no significativa mayor tasa de eventos adversos (es decir, accidente cerebrovascular no fatal, hipotensin). Se discute el juicio ALTITUD en detalle en otra parte. El efecto de aliskiren sobre la progresin de la enfermedad de la arteria coronaria aterosclertica en pacientes con controlada hipertensin fue examinado en el Aliskiren cuantitativa Aterosclerosis Regresin ecografa intravascular.Estudio (ACUARIO). En este ensayo, 613 pacientes con una presin arterial sistlica entre 125 y 139 mmHg (La mayora de los cuales fueron tratados con medicamentos antihipertensivos) y otros dos factores de riesgo cardiovascular eran asignados aleatoriamente a aliskiren (300 mg / da) o placebo. Despus de 18 meses, la carga aterosclertica y progresin de la aterosclerosis (medido por ecografa intravascular coronaria) fue similar entre los grupos. En un anlisis secundario basado en un pequeo nmero de eventos, aliskiren pareci reducir la tasa de eventos cardiovasculares. Sin embargo, este anlisis excluy a los pacientes diabticos que fueron tratados con angiotensina inhibidores (aproximadamente el 15 por ciento de la poblacin de estudio), como este tipo de pacientes se retiraron del estudio despus publicacin del ensayo ALTITUD. Adems, los eventos adversos fueron ms frecuentes con aliskiren.Un aumento del riesgo de hiperpotasemia cuando aliskiren se combina con inhibidores de la ECA o ARA II se ha descrito en el juicio de altitud y en otros estudio. Por lo tanto, aliskiren no deben ser combinados con inhibidores de la ECA o ARA-II.RESUMEN Y RECOMENDACIONESLos inhibidores de la sistema renina-angiotensina, incluyendo inhibidores de la enzima angiotensinconverting (ACE), bloqueadores de los receptores de la angiotensina II (BRA), y los inhibidores directos de la renina se utilizan comnmente en el tratamiento de la hipertensin. Hay una serie de mbitos en los que los IECA son los frmacos antihipertensivos de eleccin debido a posibles beneficios adems de reducir la presin arterial La insuficiencia cardaca con fraccin de eyeccin reducida (ICFER) proteinrica enfermedad renal crnica, tanto en diabticos y no diabticosDespus de un infarto de miocardio en la mayora de los pacientes, especialmente aquellos con insuficiencia cardaca sistlica o reducidoFUNCINDosis adecuada de los inhibidores de la ECA puede reducir al mnimo la incidencia de efectos secundarios (tabla 1). La duracin de la accin vara con inhibidores de la ECA diferentes. Algunos inhibidores de la ECA pueden administrarse una vez al da (por ejemplo, trandolapril, lisinopril, y benazepril). (Ver "dosis" ms arriba).Existen diferencias farmacolgicas en las acciones de los inhibidores de la ECA y los ARA II. A excepcin de la tos asociado con inhibidores de la ECA, estas diferencias farmacolgicas no estn asociados con clnicamente diferencias significativas en los efectos teraputicos. Al menos tres factores que pueden contribuir a la farmacolgica diferencias :Angiotensinconverting enzima es una cininasa. Por lo tanto, la inhibicin de esta enzima, que normalmente degrada la bradicinina, con un inhibidor de la ECA conduce a mayores niveles de cininas, un efecto que no se ve con un ARA. Este es probable responsable de la tos que puede ser visto con los inhibidores de la ECA (pero no con ARA II), aunque altos niveles de bradiquinina tambin pueden proporcionar vasodilatacin adicional y otros beneficios no observado con ARA-II.Al disminuir la produccin de angiotensina II, inhibidores de la ECA reducen el efecto de ambos AT1 y AT2 receptores, y slo los primeros son inhibidas por los ARA II.En el corazn, el rin, y quizs los vasos sanguneos, la produccin de angiotensina II puede ser catalizada por las enzimas distintas de la enzima angiotensinconverting, como quimasa. El efecto de la angiotensina II producido por esta reaccin puede ser inhibida por los ARA II pero no por los inhibidores de la ECA.Los ARA II tienen un efecto similar al observado con la monoterapia con otros frmacos antihipertensivos, incluyendo Inhibidores de la ECA. El efecto antihipertensivo de los dos inhibidores de la ECA y los ARA II se ve reforzada por la administracin concomitante de dosis bajas de un diurtico, y por una reduccin en la ingesta de sodio en la dieta. Ambos frmacos tambin parecen reducir al mnimo la hipopotasemia e inducida por el tratamiento con diurticos hiperuricemia. (Ver "dosis" arriba y "Eficacia y dosis" arriba y "El consumo de sal, la restriccin de sal, y (esencial) la hipertensin primaria", seccin "Respuesta a antihipertensivos '.)Tanto los inhibidores de la ECA y los BRA son generalmente bien tolerados. Los efectos secundarios distintos de los relacionados con la hipotensin puede ocurrir con ambos frmacos, incluyendo la hiperpotasemia y raramente angioedema, as como la lesin renal aguda en pacientes con volumen arterial efectivo bajo (por ejemplo, diarrea, vmitos, y la insuficiencia cardaca).La tos es un efecto secundario comn de los inhibidores de la ECA. Inhibidores de la ECA y los ARA estn contraindicados durante el embarazo. La terapia combinada tanto con un inhibidor de la ECA y ARA II no se recomienda para el tratamiento de hipertensin. El primer inhibidor directo de la renina oral eficaz, aliskiren, disminuye la presin arterial en un grado comparable a la mayora otros agentes. En combinacin con un inhibidor de la ECA o ARA II, aliskiren aumenta el riesgo de efectos adversos y no disminuir el riesgo de evento cardiovascular. Por lo tanto, aliskiren no se deben combinar con ACE inhibidores o los ARA II.

Las tasas de respuesta a la terapia solo frmaco para la hipertensin en los negros durante el edad de 60 aos. La respuesta ms alta se observ con diltiazem y hidroclorotiazida (HCTZ) y la ms baja con captopril. Una respuesta fue definida como una presin diastlica por debajo de 90 mmHg al final de la titulacin fase y por debajo de 95 mmHg en un ao. El patrn de respuesta fue similar, pero la tasa de xito para cada frmaco se redujo en un 5 a 15 por ciento si el objetivo de la presin diastlica fue de menos de 90 mm Hg a un ao. Ya Est eran entre 42 y 53 pacientes en cada grupo.

* El intervalo de dosis se refiere al tratamiento de los pacientes con hipertensin. Dosis tan bajo como OneHalf o onequarter la dosis ms baja que se muestra puede ser utilizado inicialmente en pacientes de alto riesgo, como aquellos con insuficiencia cardaca, insuficiencia renal significativa, hiponatremia, deplecin de volumen intravascular, o recibir concurrente tratamiento con un diurtico. El frmaco puede administrarse en dosis divididas en los niveles de dosis ms altas. Ajuste de acuerdo a la presin arterial respuesta al pico y valle niveles sanguneos.

La comparacin de las acciones de angiotensinconverting inhibidores de la enzima y del receptor de angiotensina II bloqueadores