Hormonas corticosuprarrenalesLas dos glndulas suprarrenales, con un peso aproximado de 4 g cada una, se hallan en los polos superiores de los riones. Como ilustra la figura 77-1, cada glndula se compone de dos porciones diferentes, la mdula suprarrenal y la corteza suprarrenal. La mdula suprarrenal, que ocupa el 20% central de la glndula, se relaciona desde el punto de vista funcional con el sistema nervioso simptico; secreta las hormonas adrenalina y noradrenalina en respuesta a la estimulacin simptica. A su vez, estas hormonas provocan casi los mismos efectos que la estimulacin directa de los nervios simpticos en todas las regiones del cuerpo. Estas hormonas y sus efectos se comentarn con detalle en el captulo 60, durante la exposicin del sistema nervioso simptico.

La corteza suprarrenal secreta un grupo completamente diferente de hormonas, llamadas corticoesteroides. Todas estas hormonas se sintetizan a partir del esteroide colesterol y todas poseen una frmula qumica parecida. Sin embargo, las pequeas variaciones de su estructura molecular proporcionan diferencias funcionales muy importantes.

Corticoesteroides: mineralocorticoides, glucocorticoides y andrgenos. La corteza suprarrenal secreta los dos tipos principales de hormonas corticosuprarrenales, los mineralocorticoides y los glucocorticoides. Adems, produce pequeas cantidades de hormonas sexuales, en particular de andrgenos, que inducen los mismos efectos que la hormona sexual masculina testosterona. En general, son de escasa importancia, pero cuando se secretan en grandes proporciones en algunos trastornos de la corteza suprarrenal (como se expondr ms adelante este captulo), causan los efectos virilizantes consiguientes.

Los mineralocorticoides reciben este nombre porque afectan sobre todo a los electrlitos (los minerales) del compartimiento extracelular, especialmente al sodio y al potasio.

Los glucocorticoides se denominan as porque poseen efectos importantes de aumento de la glucemia. Adems, influyen en el metabolismo de las protenas y de los lpidos, con efectos tan importantes para la funcin del organismo como los que producen sobre el metabolismo de los hidratos de carbono.

Se han aislado ms de 30 esteroides de la corteza suprarrenal, pero tan slo dos son determinantes para la funcin endocrina normal del cuerpo humano: la aldosterona, que es el mineralocorticoide principal, y el cortisol, que es el glucocorticoide principal.

Sntesis y secrecin de hormonas corticosuprarrenales

La corteza suprarrenal tiene tres capas diferentes.En la figura 77-1 puede verse que la corteza suprarrenal est compuesta por tres capas relativamente diferenciadas:

1. La zona glomerular, una capa delgada de clulas situada inmediatamente por debajo de la cpsula, contribuye con casi el 15% a la corteza suprarrenal. Estas clulas son las nicas de la glndula suprarrenal capaces de secretar cantidades importantes de aldosterona porque contienen la enzima aldosterona sintetasa, necesaria para la sntesis de la hormona. La secrecin de estas clulas est controlada sobre todo por las concentraciones de angiotensina II y potasio en el lquido extracelular; ambos estimulan la secrecin de aldosterona.2. La zona fascicular, la capa media y ms ancha, representa casi el 75% de la corteza suprarrenal y secreta los glucocorticoides cortisol y corticosterona, as como pequeas cantidades de andrgenos y estrgenos suprarrenales. La secrecin de estas clulas est controlada, en gran parte, por el eje hipotlamo-hipofisario a travs de la corticotropina (ACTH).3. La zona reticular, la capa ms profunda de la corteza, secreta los andrgenos suprarrenales dehidroepiandrosterona (DHEA) y androstenediona, as como pequeas cantidades de estrgenos y algunos glucocorticoides. La ACTH tambin regula la secrecin de estas clulas, aunque en ella pueden intervenir otros factores tales como la hormona cortictropa estimuladora de los andrgenos, liberada por la hipfisis. Sin embargo, los mecanismos que regulan la produccin suprarrenal de andrgenos no se conocen tan bien como los de los glucocorticoides y mineralocorticoides.

La secrecin de aldosterona y de cortisol se halla regulada por mecanismos independientes. Algunos factores que, como la angiotensina II, incrementan especficamente la produccin de aldosterona, provocan la hipertrofia de la zona glomerular, pero no ejercen efecto alguno sobre las otras dos.De igual manera, ciertos factores que, como la ACTH, inducen la secrecin de cortisol y de andrgenos suprarrenales causan la hipertrofia de las zonas fascicular y reticular, pero apenas modifican la zona glomerular.

Las hormonas corticosuprarrenales son esteroides derivados del colesterol. Todas las hormonas esteroideas humanas, incluidas las producidas por la corteza suprarrenal, se sintetizan a partir del colesterol, Si bien las clulas de la corteza suprarrenal pueden sintetizar de novo pequeas cantidades de colesterol a partir del acetato, casi el 80% del colesterol empleado para la sntesis de esteroides proviene de las lipoprotenas de baja densidad (LDL) del plasma circulante. Las LDL, que transportan altas concentraciones de colesterol, difunden desde el plasma al lquido intersticial para unirse a receptores especficos localizados en estructuras de la membrana de la clula corticosuprarrenal conocidas como depresiones revestidas. Estas depresiones penetran en el citoplasma por endocitosis, transformndose en vesculas que, por ltimo, se fusionan con los lisosomas y liberan el colesterol destinado a la sntesis de los esteroides suprarrenales.

El transporte del colesterol a las clulas suprarrenales est sometido a mecanismos de retroalimentacin que pueden modificar en gran medida la cantidad disponible para la sntesis de esteroides. Por ejemplo, la ACTH, que estimula la sntesis de esteroides suprarrenales, incrementa el nmero de receptores de LDL de la clula corticosuprarrenal y la actividad de las enzimas que liberan el colesterol a partir de las LDL.

Cuando el colesterol entra en la clula, pasa a las mitocondrias, donde se escinde por accin de la enzima colesterol desmolasa para formar pregnenolona; este es el paso que acaba limitando la sntesis de los esteroides suprarrenales (fig. 77-2). Este paso inicial de la sntesis de los esteroides en las tres zonas de la corteza suprarrenal se estimula por los diversos factores que controlan la secrecin de los principales productos hormonales, aldosterona y cortisol. Por ejemplo, tanto la ACTH, que estimula la secrecin de cortisol, como la angiotensina II, que estimula la de la aldosterona, favorecen la conversin del colesterol en pregnenolona.

Vas de sntesis de los esteroides suprarrenales. La figura 77-2 indica las etapas principales de la sntesis de los productos esteroideos ms importantes de la corteza suprarrenal: aldosterona, cortisol y andrgenos. Casi todas estas etapas suceden en dos orgnulos celulares, las mitocondrias y el retculo endoplsmico, pero algunas tienen lugar en las primeras y otras en el segundo. Cada etapa est catalizada por un sistema enzimtico especfico. Un cambio, incluso de una sola enzima, puede provocar la formacin de tipos muy distintos y porcentajes diferentes de hormonas. Por ejemplo, si se altera la actividad de tan slo una enzima de esta va, se generarn cantidades enormes de hormonas sexuales masculinizantes u otros compuestos esteroideos que normalmente no se encuentran en la sangre.

Las frmulas qumicas de la aldosterona y el cortisol, que son las hormonas mineralocorticoide y glucocorticoide ms importantes, respectivamente, se ilustran en la figura 77-2. El cortisol posee un cetooxgeno en el carbono 3 y se encuentra hidroxilado por los carbonos 11 y 21. El mineralocorticoide aldosterona posee un tomo de oxgeno unido al carbono 18.

Adems de la aldosterona y del cortisol, la corteza suprarrenal suele secretar pequeas cantidades de otros esteroides con actividad glucocorticoide, mineralocorticoide o mixta. Por ltimo, se han sintetizado y empleado en diversas formas de tratamiento varias hormonas esteroideas potentes, no sintetizadas por las glndulas suprarrenales en condiciones normales. Algunas de las hormonas corticoesteroides ms importantes, incluidas las sintticas, se resumen en la tabla 77-1.

Mineralocorticoides Aldosterona (muy potente, supone casi el 90% de toda la actividad mineralocorticoide). Desoxicorticosterona (1/30 de la potencia de la aldosterona, aunque se secreta en cantidades mnimas). Corticosterona (ligera actividad mineralocorticoide). 9a-fluorocortisol (sinttico, algo ms potente que la aldosterona). Cortisol (actividad mineralocorticoide mnima, pero se secreta en grandes cantidades). Cortisona (actividad mineralocorticoide mnima).

Glucocorticoides Cortisol (muy potente; es el responsable de casi el 95% de toda la actividad glucocorticoide). Corticosterona (proporciona el 4% de la actividad glucocorticoide total, pero es mucho menos potente que el cortisol). Cortisona (casi tan potente como el cortisol). Prednisona (sinttica, cuatro veces ms potente que el cortisol). Metilprednisona (sinttica, cinco veces ms potente que el cortisol). Dexametasona (sinttica, 30 veces ms potente que el cortisol).

De la lista anterior se desprende que algunas de estas hormonas poseen actividades glucocorticoide y mineralocorticoide.Merece la pena sealar, en particular, que el cortisol posee normalmente una actividad mineralocorticoide, ya que en algunos sndromes de exceso de secrecin de cortisol pueden apreciarse efectos mineralocorticoides llamativos, adems de una actividad glucocorticoide exagerada.

La actividad glucocorticoide intensa de la hormona sinttica dexametasona, que tiene una actividad mineralocorticoide casi nula, hace de esta sustancia un medicamento de enorme inters para estimular la actividad glucocorticoide especfica.

Las hormonas corticosuprarrenales se unen a las protenas del plasma. Aproximadamente del 90 al 95% del cortisol plasmtico se une a las protenas del plasma, sobre todo a una globulina denominada globulina fijadora del cortisol o transcortina, y en menor grado, a la albmina. Esta unin tan fuerte a las protenas del plasma reduce la velocidad de eliminacin del cortisol plasmtico; por tanto, el cortisol posee una semivida relativamente larga, de 60 a 90 min. Tan slo el 60% de la aldosterona circulante se une a las protenas del plasma, de modo que el 40% queda en forma libre; en consecuencia, su semivida es bastante reducida, de unos 20 min. Estas hormonas, tanto combinadas como libres, son transportadas por el compartimiento de lquido extracelular.

La unin de los esteroides suprarrenales a las protenas del plasma podra actuar como reservorio para reducir las fluctuaciones rpidas de las concentraciones de hormona libre, que afectaran, por ejemplo, al cortisol durante perodos breves de estrs agudo y secrecin episdica de ACTH. Esta funcin de reservorio tambin ayuda a asegurar una distribucin relativamente uniforme de las hormonas suprarrenales entre los tejidos.

Las hormonas corticosuprarrenales se metabolizan en el hgado. Los esteroides suprarrenales se degradan sobre todo en el hgado, se conjugan, en especial, con el cido glucurnico y en menor medida forman sulfatos. Estos derivados son sustancias inactivas que carecen de actividad mineralocorticoide y glucocorticoide. Aproximadamente el 25% de estos conjugados se eliminan por la bilis y luego, por las heces. Los dems conjugados generados en el hgado ingresan en la circulacin, pero no se unen a las protenas plasmticas, son muy solubles en el plasma y, por esta razn, se filtran con rapidez en los riones y se excretan con la orina. Las enfermedades del hgado reducen en gran medida la velocidad de neutralizacin de las hormonas corticosuprarrenales y las enfermedades del rin reducen la excrecin de los conjugados inactivos.

La concentracin normal de aldosterona en la sangre es de unos 6 ng (6.000 millonsimas de gramo) por 100 ml, y la tasa de secrecin es, como promedio, de 150 mg/da (0,15 mg/da). Sin embargo, la concentracin sangunea de aldosterona depende intensamente de varios factores, entre ellos la ingestin en la dieta de sodio y potasio.

La concentracin sangunea de cortisol es de 12 mg/100 ml y su tasa de secrecin es de 15-20 mg/da. Sin embargo, la concentracin sangunea y la tasa de secrecin de cortisol fluctan a lo largo del da, para aumentar a primera hora de la maana y reducirse por la tarde, como se comentar ms adelante.

Funciones de los mineralocorticoides: aldosterona

La deficiencia de mineralocorticoides provoca prdidas renales intensas de cloruro sdico e hiperpotasemia.

La prdida completa de la secrecin corticosuprarrenal suele causar la muerte en un plazo de 3 das a 2 semanas, salvo que la persona reciba un tratamiento salino intensivo o la inyeccin de mineralocorticoides.

Sin mineralocorticoides, la concentracin del ion potasio del lquido extracelular experimenta un gran ascenso, el sodio y el cloruro desaparecen enseguida del organismo y el volumen total del lquido extracelular y el volumen de sangre se reducen mucho. El gasto cardaco desciende de inmediato y el enfermo pasa a un estado de shock, seguido de la muerte. Toda esta secuencia puede evitarse con la administracin de aldosterona u otro mineralocorticoide. Por tanto, se dice que los mineralocorticoides constituyen la fraccin salvavidas de las hormonas corticosuprarrenales. No obstante, los glucocorticoides tambin son necesarios para hacer frente a los efectos destructivos del estrs fsico y mental intermitente, como se expondr ms adelante en este captulo.

La aldosterona es el principal mineralocorticoide secretado por las glndulas suprarrenales. La aldosterona es la responsable de casi el 90% de la actividad mineralocorticoide de las secreciones corticosuprarrenales, pero el cortisol, el principal glucocorticoide secretado por la corteza suprarrenal, tambin aporta una actividad mineralocorticoide importante. La actividad mineralocorticoide de la aldosterona es alrededor de 3.000 veces mayor que la del cortisol, pero la concentracin plasmtica de este ltimo es casi 2.000 veces superior a la de la aldosterona.

El cortisol puede unirse asimismo a receptores mineralocorticoides con alta afinidad. Sin embargo, las clulas epiteliales renales tambin contienen la enzima 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2, que convierte el cortisol en cortisona. Como la cortisona no muestra avidez por unirse a receptores mineralocorticoides, el cortisol normalmente no ejerce efectos mineralocorticoides importantes. Sin embargo, en pacientes con deficiencia gentica de actividad de 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2, el cortisol puede tener efectos mineralocorticoides sustanciales. Este trastorno recibe el nombre de sndrome de exceso mineralocorticoide aparente (SMA), ya que el paciente presenta en esencia los mismos cambios fisiopatolgicos que un paciente con exceso de secrecin de aldosterona, con la salvedad de que los niveles en plasma de aldosterona son muy bajos. La ingestin de grandes cantidades de regaliz, que contiene cido glicirretnico, tambin puede provocar SMA debido a su capacidad para bloquear la actividad de la enzima 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2.

Efectos renales y circulatorios de la aldosterona

La aldosterona aumenta la reabsorcin tubular renal del sodio y la secrecin de potasio. Como se recordar del captulo 27, la aldosterona favorece la reabsorcin de sodio y, al mismo tiempo, la secrecin de potasio por las clulas epiteliales de los tbulos renales, sobre todo por las clulas principales de los tbulos colectores y, en menor medida, en los tbulos distales y los conductos colectores. Por tanto, la aldosterona conserva el sodio en el lquido extracelular y aumenta la eliminacin urinaria de potasio.

El incremento de la concentracin de aldosterona del plasma puede reducir de forma pasajera la prdida urinaria de sodio y dejarla en unos pocos miliequivalentes al da. Al mismo tiempo, las prdidas de potasio por la orina se multiplican transitoriamente. As pues, el efecto neto del exceso de aldosterona en el plasma consiste en un aumento de la cantidad total de sodio en el lquido extracelular y un descenso de la de potasio.

Por el contrario, la ausencia total de secrecin de aldosterona puede ocasionar una prdida urinaria pasajera de 10 a20 g de sodio al da, cantidad equivalente a una dcima a quinta parte de todo el sodio orgnico. Al mismo tiempo, el potasio queda retenido con tenacidad en el lquido extracelular.

El exceso de aldosterona aumenta el volumen del lquido extracelular y la presin arterial, pero ejerce muy poco efecto sobre la concentracin de sodio plasmtico. Si bien la aldosterona ejerce un potente efecto reductor de la excrecin renal de los iones sodio, la concentracin de estos en el lquido extracelular asciende, por lo general, slo unos pocos miliequivalentes. El motivo es que, cuando se reabsorbe el sodio en el lquido por los tbulos, se produce al mismo tiempo una absorcin osmtica de cantidades casi equivalentes de agua. De igual modo, los pequeos incrementos del sodio en el lquido extracelular estimulan la sed e incitan al consumo de agua, si se dispone de ella. En definitiva, el volumen del lquido extracelular aumenta casi tanto como el sodio retenido, pero la concentracin de sodio apenas vara.

Aunque la aldosterona es una de las hormonas que retienen ms sodio, cuando se secreta en exceso la retencin es slo pasajera. Un incremento del volumen del lquido extracelular mediado por la aldosterona que se prolongue ms de 1 a 2 das inducir tambin un ascenso de la presin arterial, como se explic en el captulo 19. Este ascenso de la presin arterial eleva, a su vez, la excrecin renal de sal y de agua, fenmeno denominado, respectivamente, natriuresis por presin y diuresis por presin. As pues, cuando el volumen del lquido extracelular aumenta del 5 al 15% por encima de los valores normales, la presin arterial tambin sube entre 15 y 25 mmHg. Esta elevacin de la presin arterial normaliza las prdidas renales de sal y de agua, a pesar del exceso de aldosterona (fig. 77-3).

La vuelta a la normalidad de la excrecin renal de sal y de agua como consecuencia de la natriuresis y de la diuresis por presin se denomina escape de aldosterona. Luego, el ndice de incremento de sal y de agua por el organismo se iguala a cero y los riones mantienen el equilibrio entre el consumo y la eliminacin de sal y de agua, pese al exceso mantenido de aldosterona. Entre tanto, sin embargo, el enfermo presenta una hipertensin que dura mientras se mantienen altas las concentraciones de aldosterona.

Por el contrario, cuando se anula la secrecin de aldosterona, se pierden cantidades importantes de sal por la orina, con lo que no slo se reduce el cloruro sdico del lquido extracelular, sino tambin el volumen del lquido extracelular. La consecuencia es una deshidratacin del lquido extracelular intensa y una hipovolemia que conducen a un shock circulatorio. Sin tratamiento, la muerte sobreviene muy pocos das despus de que las glndulas suprarrenales cesen repentinamente de secretar aldosterona.

El exceso de aldosterona produce hipopotasemia y debilidad muscular; el dficit de aldosterona induce hiperpotasemia y toxicidad cardaca. El exceso de aldosterona no slo provoca la de iones potasio desde el lquido extracelular hacia la orina, sino que tambin estimula el transporte de potasio desde el lquido extracelular hacia la mayora de las clulas del organismo. Por consiguiente, la secrecin excesiva de aldosterona, como ocurre con algunos tipos de tumores suprarrenales, induce un descenso importante de la concentracin plasmtica de potasio, a veces desde valores normales de 4,5 mEq/l hasta cifras tan bajas como 2 mEq/l. Esta situacin se denomina hipopotasemia. Cuando la concentracin de iones potasio desciende a la mitad, suele aparecer una debilidad muscular grave. Esta se debe a una alteracin de la excitabilidad elctrica del nervio y de las membranas de la fibra muscular (v. captulo 5), que impide la transmisin de potenciales de accin normales.

En cambio, cuando falta aldosterona, la concentracin extracelular del ion potasio puede elevarse en exceso. Con elevaciones del 60 al 100%, por encima de lo normal sobreviene una toxicidad cardaca grave, del tipo de debilidad de la contraccin y arritmias. El ascenso progresivo de potasio conduce de manera inevitable a la insuficiencia cardaca.

El exceso de aldosterona aumenta la secrecin tubular de iones hidrgeno, con la consiguiente alcalosis leve. La aldosterona no slo induce la secrecin tubular de potasio, que se intercambia por el sodio reabsorbido en las clulas principales de los tubos colectores renales, sino que tambin provoca una secrecin de iones hidrgeno, intercambiados por sodio, por parte de las clulas intercaladas de los tubos colectores corticales. Como es lgico, la concentracin de iones hidrgeno disminuye en el lquido extracelular. Este efecto suele provocar una alcalosis metablica.

La aldosterona estimula el transporte de sodio y potasio en las glndulas sudorparas, las glndulas salivales y las clulas epiteliales intestinales

La aldosterona ejerce casi los mismos efectos sobre las glndulas sudorparas y salivales que sobre los tbulos renales. Estos dos tipos de glndulas producen una secrecin primaria que contiene grandes cantidades de cloruro sdico, aunque gran parte del cloruro sdico se reabsorbe al atravesar los conductos excretores, mientras que los iones potasio y bicarbonato se excretan. La aldosterona aumenta de manera considerable la reabsorcin de cloruro sdico y la secrecin de potasio por los conductos. El efecto sobre las glndulas sudorparas reviste inters para conservar la sal del organismo en ambientes clidos y el efecto sobre las glndulas salivales permite conservar la sal cuando se pierden cantidades excesivas de saliva.

La aldosterona tambin potencia mucho la absorcin intestinal de sodio, sobre todo en el colon, evitando as la prdida fecal de sodio. Por el contrario, cuando falta aldosterona, el sodio apenas se reabsorbe, con lo que tampoco se absorben el cloruro ni otros aniones, ni siquiera el agua. El cloruro sdico y el agua no absorbidos provocan diarrea, que aumenta las prdidas salinas del organismo.

Mecanismo celular de la accin de la aldosteronaDesde hace muchos aos se conocen los efectos generales de los mineralocorticoides sobre el organismo, pero se ignora el mecanismo molecular de la accin de la aldosterona incrementa el transporte de sodio en las clulas tubulares. No obstante, la secuencia celular de acontecimientos que culmina con el aumento de la reabsorcin de sodio parece ser la siguiente.

En primer lugar, la aldosterona difunde de inmediato al interior de las clulas del epitelio tubular, debido a su liposolubilidad en las membranas celulares.

En segundo lugar, la aldosterona se une a la protena receptor mineralocorticoide (MR) (fig. 77-4), una protena que dispone de una configuracin estereomolecular por la que slo la aldosterona o compuestos muy parecidos se unen a ella. Aunque los receptores MR de clulas epiteliales tubulares renales tambin poseen una alta afinidad por el cortisol, la enzima 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 convierte normalmente la mayora del cortisol en cortisona, que no se une fcilmente a los receptores MR, como se expone anteriormente.

En tercer lugar, el complejo aldosterona-receptor o algn producto de este complejo difunde al interior del ncleo, donde sufre nuevas alteraciones para, por ltimo, inducir la sntesis de uno o ms tipos de ARN mensajero (a partir de porciones concretas de ADN) relacionados con el transporte del sodio y del potasio.

En cuarto lugar, el ARN mensajero pasa al citoplasma, donde, en colaboracin con los ribosomas, causa la formacin de protenas. Las protenas as formadas consisten en: 1) una o ms enzimas y 2) protenas transportadoras de membrana, cuya presencia conjunta es imprescindible para el transporte de sodio, potasio e hidrgeno a travs de la membrana celular (v. fig. 77-4). Una de las enzimas que aumenta en mayor medida es la trifosfatasa de adenosina de sodio-potasio, que acta como elemento principal de la bomba de intercambio de sodio y potasio en la membrana basolateral de las clulas tubulares renales. Otras protenas, quiz de la misma importancia, son las del canal de sodio epitelial (ENaC) insertadas en la membrana luminal de las mismas clulas tubulares y que facilitan la difusin rpida de los iones sodio desde la luz del tbulo hacia la clula; luego, la bomba de sodio-potasio situada en la membrana basolateral de la clula bombea el sodio durante el resto del trayecto.

As pues, la aldosterona no posee un efecto inmediato importante sobre el transporte de sodio, sino que su accin depende de la secuencia de acontecimientos que conducen a la formacin de las sustancias intracelulares necesarias para el transporte del ion. Se precisan unos 30 min para producir un nuevo ARN dentro de la clula y unos 45 min para aumentar el transporte de sodio; el efecto mximo slo se alcanza al cabo de unas horas.

Posibles acciones no genmicas de la aldosterona y otras hormonas esteroideasEstudios recientes indican que muchos esteroides, entre ellos la aldosterona, no slo producen efectos genmicos de desarrollo lento, con una latencia de 60 a 90 min y que dependen de la transcripcin del gen y de la sntesis de nuevas protenas, sino que tambin tienen efectos ms rpidos no genmicos, que aparecen luego de tan slo pocos segundos a algunos minutos.

Parece que estas acciones no genmicas dependen de la unin de los esteroides a receptores de la membrana celular que se acoplan a sistemas de segundos mensajeros, similares a los utilizados por las hormonas peptdicas para la transmisin de seales. Por ejemplo, se constat que la aldosterona aumenta la formacin de AMPc en las clulas musculares lisas de los vasos y en las clulas epiteliales de los tbulos colectores renales en menos de 2 min, intervalo mucho menor que el necesario para la transcripcin de genes y la sntesis de nuevas protenas. En otros tipos de clulas se comprob que la aldosterona estimula con rapidez el sistema de segundo mensajero del fosfatidilinositol. Sin embargo, no se conocen an la estructura exacta de los receptores responsables de estos efectos rpidos de la aldosterona ni tampoco el significado fisiolgico de estas acciones no genmicas de los esteroides.

Regulacin de la secrecin de aldosteronaLa regulacin de la secrecin de aldosterona est tan ntimamente ligada al control de las concentraciones de electrlitos en el lquido extracelular, el volumen del lquido extracelular, el volumen sanguneo, la presin arterial y muchos aspectos especiales de la funcin renal que resulta difcil exponerla con independencia de todos ellos, Este tema se expuso con detalle en los captulos 28 y 29, a los que se remite al lector. Sin embargo, conviene enumerar aqu los aspectos ms relevantes del control de la secrecin de aldosterona.

La regulacin de la secrecin de aldosterona por las clulas de la zona glomerular no depende apenas de la regulacin del cortisol o de los andrgenos por las zonas fascicular y reticular.

Se conocen cuatro factores que desempean una funcin esencial para la regulacin de la aldosterona. Estos son, en orden probable de importancia, los siguientes:

1. El incremento de la concentracin de iones potasio en el lquido extracelular aumenta mucho la secrecin de aldosterona.2. El aumento de la concentracin de angiotensina II en el lquido extracelular tambin incrementa mucho la secrecin de aldosterona.3. El incremento de la concentracin de iones sodio en el lquido extracelular apenas reduce la secrecin de aldosterona.4. Se necesita ACTH de la adenohipfisis para que haya secrecin de aldosterona, aunque su efecto regulador sobre la velocidad de secrecin es mnimo en la mayora de los trastornos fisiolgicos.

De todos estos factores, la concentracin de iones potasio y el sistema renina-angiotensina son, con mucho, los ms importantes en la regulacin de la secrecin de aldosterona. Un incremento porcentual pequeo de la concentracin de potasio puede multiplicar varias veces la secrecin de aldosterona. De forma anloga, la activacin del sistema reninaangiotensina, de ordinario como respuesta al descenso del flujo sanguneo de los riones o a las prdidas de sodio, aumenta varias veces la secrecin de aldosterona. A su vez, la aldosterona acta sobre los riones: 1) facilitando la excrecin del exceso de iones potasio, y 2) elevando el volumen sanguneo y la presin arterial, con lo que se normaliza el sistema renina-angiotensina. Estos mecanismos de retroalimentacin son imprescindibles para el mantenimiento de la vida, por lo que de nuevo se remite al lector a los captulos 27 y 29, donde se ofrece una descripcin ms completa de sus funciones.

La figura 77-5 ilustra los efectos del bloqueo de la sntesis de angiotensina II con un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina sobre la aldosterona plasmtica despus de varias semanas de seguimiento de una dieta hiposdica que produce un incremento de la concentracin de aldosterona plasmtica. Como puede observarse, el bloqueo de la sntesis de angiotensina II reduce mucho la aldosterona plasmtica, pero no modifica la concentracin de cortisol de manera significativa; se destaca as la importancia de la angiotensina II para estimular la secrecin de aldosterona cuando disminuyen la ingestin de sodio y el volumen del lquido extracelular.

Por el contrario, los efectos de la concentracin de los iones sodio por s solos y de la ACTH para regular la secrecin de aldosterona son, por lo general, menores. De todas maneras, un descenso del 10 al 20% de la concentracin extracelular de iones sodio, como sucede en raras ocasiones, puede llegar a aumentar la secrecin de aldosterona en el 50%, aproximadamente. En el caso de la ACTH, suele bastar con que la adenohipfisis secrete incluso pequeas cantidades de ACTH para que las glndulas suprarrenales generen la aldosterona necesaria, pero la ausencia total de ACTH puede reducir la secrecin de aldosterona en grado sumo. Por tanto, la ACTH parece desempear una funcin permisiva en la regulacin de la secrecin de aldosterona.

Funciones de los glucocorticoidesLos mineralocorticoides pueden salvar la vida de los animales sometidos a suprarrenalectoma aguda, pero estos animales no se encuentran ni mucho menos bien. En realidad, sus sistemas metablicos de utilizacin de las protenas, hidratos de carbono y lpidos estn muy alterados. Adems, el animal no resiste ningn tipo de estrs fsico o mental y cualquier enfermedad leve, como una infeccin respiratoria, puede causar su muerte. Por tanto, los glucocorticoides ejercen funciones tan esenciales para prolongar la vida de los animales como las de los mineralocorticoides, como se expondr en las secciones siguientes. Al menos el 95% de la actividad glucocorticoide de las secreciones corticosuprarrenales se debe a la secrecin de cortisol, tambin conocido como hidrocortisona. Por ltimo, la corticosterona posee una actividad glucocorticoide pequea, pero importante.

Efectos del cortisol sobre el metabolismo de los hidratos de carbono

Estimulacin de la gluconeogenia. Desde luego, el efecto metablico ms conocido del cortisol y de otros glucocorticoides consiste en estimular la gluconeogenia (formacin de hidratos de carbono a partir de las protenas y de otras sustancias) en el hgado; el ritmo de gluconeogenia se eleva, a menudo, entre 6 y 10 veces. Este efecto se debe, sobre todo, a dos de los efectos del cortisol.

1. El cortisol aumenta las enzimas que convierten los aminocidos en glucosa dentro de los hepatocitos. Este efecto se debe a la capacidad de los glucocorticoides para activar la transcripcindel ADN en el ncleo del hepatocito, de la misma manera que la aldosterona acta en las clulas del tbulo renal: se forman ARN mensajeros que, a su vez, dan origen al conjunto de las enzimas necesarias para la gluconeogenia.2. El cortisol moviliza los aminocidos de los tejidos extrahepticos, sobre todo del msculo. Por ello, llegan ms aminocidos al plasma, para incorporarse a la gluconeogenia heptica y facilitar la formacin de glucosa.

Uno de los efectos del incremento de la gluconeogenia consiste en un aumento llamativo del depsito de glucgeno en los hepatocitos. Este efecto del cortisol permite a otras hormonas glucolticas, como la adrenalina y el glucagn, movilizar la glucosa en los perodos de necesidad, como sucede entre las comidas.

Disminucin de la utilizacin celular de la glucosa. El cortisol tambin reduce, aunque en grado moderado, el ritmo de utilizacin de glucosa por la mayora de las clulas del cuerpo. Se desconoce la causa de este descenso, pero casi todos los fisilogos consideran que el cortisol retrasa directamente la velocidad de utilizacin de la glucosa en algn lugar comprendido entre el punto de entrada de la glucosa en la clula y su descomposicin final. La base del mecanismo propuesto se encuentra en la observacin de que los glucocorticoides disminuyen la oxidacin del dinucletido de nicotinamida y adenina (NADH) para formar NAD+. Como el NADH debe oxidarse para permitir la gluclisis, este efecto quiz explique la menor utilizacin celular del azcar.

Incremento de la glucemia y diabetes suprarrenal. El incremento de la glucemia se debe tanto al incremento de la gluconeogenia como a la reduccin moderada de la utilizacin celular de la glucosa. A su vez, el aumento de la concentracin de glucosa estimula la secrecin de insulina. Sin embargo, la elevacin de los valores plasmticos de insulina no resulta tan eficaz para mantener la glucosa plasmtica como en condiciones normales. Por razones an mal conocidas, los valores elevados de glucocorticoides reducen la sensibilidad de muchos tejidos, en particular del msculo esqueltico y del tejido adiposo, a los efectos favorecedores de la captacin y utilizacin de glucosa caractersticos de la insulina. Una explicacin posible es que las altas concentraciones de cidos grasos, causadas por el efecto movilizador de los lpidos de sus depsitos por los glucocorticoides, podran alterar las acciones de la insulina sobre los tejidos. En consecuencia, el exceso de secrecin de glucocorticoides provocara anomalas del metabolismo de los hidratos de carbono, muy parecidas a las observadas en los pacientes con exceso de hormona del crecimiento.

El incremento de la glucemia alcanza a veces tal proporcin (50% o ms sobre el lmite normal) que se llega a un estado conocido como diabetes suprarrenal. En esta, la administracin de insulina reduce la glucemia slo de manera moderada (no tanto como en la diabetes pancretica), porque los tejidos adquieren resistencia a los efectos de la hormona.

Efectos del cortisol sobre el metabolismo de las protenas

Reduccin de las protenas celulares. Uno de los principales efectos del cortisol sobre los sistemas metablicos del organismo consiste en el descenso de los depsitos de protenas de la prctica totalidad de las clulas del organismo, con excepcin de las del hgado. Esto se debe tanto al descenso de la sntesis como a un mayor catabolismo de las protenas ya existentes dentro de las clulas. Ambos efectos podran achacarse a un menor transporte de los aminocidos a los tejidos extrahepticos, como se expondr ms adelante; es posible que esta no sea la causa primordial, porque el cortisol tambin reduce la formacin de ARN y la sntesis posterior de protenas de muchos tejidos extrahepticos, sobre todo del msculo y del tejido linftico.

Cuando existe un gran exceso de cortisol, el msculo puede debilitarse tanto que la persona es incapaz de alzarse cuando se encuentra en cuclillas. Adems, las funciones inmunitarias del tejido linftico caen hasta una pequea fraccin de la normalidad.

El cortisol aumenta las protenas del hgado y el plasma. Al mismo tiempo que reduce las protenas de otros lugares del organismo, el cortisol estimula la produccin de protenas en el hgado. Adems, las protenas del plasma (formadas por el hgado y liberadas a la sangre) tambin aumentan. Estos incrementos suponen una excepcin al descenso de las protenas que tiene lugar en otras partes del cuerpo. Se cree que esta diferencia se debe a un posible efecto del cortisol, que incrementara el transporte de aminocidos hacia los hepatocitos (pero no haca casi todas las dems clulas) y estimulara a las enzimas hepticas necesarias para la sntesis de protenas.

Aumento de los aminocidos sanguneos, disminucin del transporte de los aminocidos a las clulas extrahepticas y estimulacin del transporte a los hepatocitos. Los estudios con tejidos aislados han revelado que el cortisol reduce el transporte de aminocidos a las clulas musculares y quizs a otras clulas extrahepticas.

Este menor transporte de aminocidos a las clulas extrahepticas disminuye la concentracin intracelular de estas sustancias y, por tanto, la sntesis de protenas. Sin embargo, el catabolismo de las protenas en las clulas contina liberando aminocidos a partir de las protenas ya formadas y estos aminocidos difunden al exterior de la clula, con ascenso de sus concentraciones plasmticas. Por tanto, el cortisol moviliza los aminocidos de los tejidos extrahepticos y, a travs de este mecanismo, agota los depsitos tisulares de protenas.

El incremento de la concentracin plasmtica de los aminocidos y el mayor transporte de los mismos hacia los hepatocitos por el cortisol explicara, adems, el mayor uso de aminocidos por el hgado y los efectos siguientes: 1) incremento de la tasa de desaminacin de los aminocidos en el hgado; 2) aumento de la sntesis heptica de protenas; 3) aumento de la formacin heptica de protenas plasmticas, y 4) aumento de la conversin de los aminocidos en glucosa, es decir, incremento de la gluconeogenia. As pues, quiz muchos de los efectos del cortisol sobre los sistemas metablicos del organismo obedezcan, en esencia, a la capacidad del cortisol para movilizar a los aminocidos de los tejidos perifricos y, al mismo tiempo, incrementar las enzimas hepticas necesarias para los efectos mencionados.

Efectos del cortisol sobre el metabolismo de las grasas

Movilizacin de los cidos grasos. De forma muy similar a la movilizacin de aminocidos del msculo, el cortisol moviliza a los cidos grasos del tejido adiposo. Con ello, aumenta la concentracin de cidos grasos libres en el plasma, lo que aumenta tambin la utilizacin de los cidos grasos con fines energticos. Al parecer, el cortisol ejerce asimismo un efecto directo que potencia la oxidacin de los cidos grasos en el interior de la clula.

No se conoce por completo el mecanismo por el que el cortisol moviliza los cidos grasos. Sin embargo, quiz parte de sus efectos se expliquen por un menor transporte de la glucosa a los adipocitos. Conviene recordar que el a-glicerofosfato, derivado de la glucosa, es necesario para el depsito y mantenimiento de los triglicridos en estas clulas y que los adipocitos empiezan a liberar cidos grasos cuando aquel falta.

En los perodos de ayuno prolongado o de estrs, la mayor movilizacin de grasas por el cortisol, junto con el incremento en la oxidacin de los cidos grasos en la clula, inducen una desviacin de los sistemas metablicos celulares, que pasan de la utilizacin energtica de glucosa a la utilizacin de cidos grasos. No obstante, este mecanismo del cortisol tarda varias horas en manifestarse ntegramente y no es tan rpido ni tan potente como el desplazamiento inducido por el descenso de la insulina, que se expondr en el captulo 78. De cualquier modo, el mayor uso de los cidos grasos para conseguir energa metablica supone un factor esencial para la conservacin a largo plazo de la glucosa y del glucgeno orgnicos.

Obesidad inducida por el exceso de cortisol. Si bien el cortisol puede provocar una movilizacin moderada de los cidos grasos en el tejido adiposo, a personas que presentan una secrecin excesiva de cortisol desarrollan una obesidad peculiar: la grasa sobrante se deposita en el trax y en la cabeza y produce el cuello de bfalo y la cara redonda de luna llena. Se ignora la etiologa, pero se ha sugerido que esta obesidad sera consecuencia de una estimulacin exagerada del consumo de alimentos y que algunos tejidos del organismo generan grasa con ms rapidez de la que la movilizan y oxidan.

El cortisol es importante para resistir el estrs y la inflamacinPrcticamente cualquier tipo de estrs, ya sea fsico o neurgeno, provoca un aumento inmediato y notable de la secrecin de ACTH por la adenohipfisis, seguido unos minutos despus de una secrecin considerable de cortisol por la corteza suprarrenal. As lo demuestra de modo espectacular el experimento de la figura 77-6, donde la formacin y secrecin de corticoides se multiplica por 6 a los 4 y 20 min de fracturar los dos huesos de las patas a una rata.Algunos tipos de estrs que aumentan la liberacin de cortisol son:1. Traumatismo, casi de cualquier tipo.2. Infeccin.3. Calor o fro intensos.4. Inyeccin de noradrenalina y otros simpaticomimticos.5. Ciruga.6. Inyeccin de sustancias necrosantes bajo la piel.7. Inmovilizacin del animal.8. Enfermedades debilitantes de casi cualquier tipo.

Pese a que, como se sabe, la secrecin de cortisol suele aumentar mucho en situaciones de estrs, no est claro que esto suponga beneficio alguno para el animal. Quiz los glucocorticoides induzcan una movilizacin rpida de los aminocidos y de las grasas a partir de los depsitos celulares para facilitar su uso inmediato con fines energticos o para la sntesis de otros compuestos, como la glucosa, necesitados por los diferentes tejidos orgnicos. De hecho, se ha demostrado en algunos casos que los tejidos daados desprovistos momentneamente de protenas pueden utilizar los aminocidos recin liberados para formar nuevas protenas esenciales para la vida de la clula. Adems, es posible que los aminocidos sirvan para sintetizar otras sustancias intracelulares esenciales, tales como purinas, pirimidinas y fosfato de creatina, imprescindibles para mantener la vida celular y la reproduccin de las clulas nuevas.

Todo esto es mera especulacin. Esta informacin slo se apoya en que el cortisol no suele movilizar las protenas funcionales bsicas de la clula, tales como las protenas contrctiles musculares o las protenas neuronales, hasta que casi todas las dems protenas se han liberado. Este efecto preferente del cortisol en la movilizacin de las protenas lbiles podra suministrar aminocidos a las clulas que los necesitaran para sintetizar sustancias necesarias para la vida.

Efectos antiinflamatorios de las concentraciones altas de cortisolCuando un tejido sufre daos a causa de un traumatismo, una infeccin bacteriana o cualquier otra causa, suele inflamarse. A veces, como ocurre en la artritis reumatoide, la inflamacin resulta ms nociva que el traumatismo o la enfermedad.

La administracin de grandes cantidades de cortisol permite, de ordinario, bloquear esta inflamacin o incluso revertir muchos de sus efectos, una vez iniciada. Antes de explicar los mecanismos por los que el cortisol bloquea la inflamacin, se revisar la secuencia bsica de esta, que se trata con mayor detalle en el captulo 33.

La inflamacin tiene cinco etapas fundamentales: 1) liberacin por las clulas daadas del tejido de sustancias qumicas que activan el proceso inflamatorio, tales como histamina, bradicinina, enzimas proteolticas, prostaglandinas y leucotrienos; 2) aumento del flujo sanguneo en la zona inflamada, inducido por alguno de los productos liberados de los tejidos, un efecto que se denomina eritema; 3) salida de grandes cantidades de plasma casi puro desde los capilares hacia las zonas daadas, secundaria a un aumento de la permeabilidad capilar, seguida de la coagulacin del lquido tisular, con el consiguiente edema sin fvea; 4) infiltracin de la zona por leucocitos, y 5) crecimiento de tejido fibroso pasados unos das o semanas, para contribuir a la cicatrizacin.

Cuando se secretan o inyectan grandes cantidades de cortisol a una persona, este ejerce dos efectos antiinflamatorios: 1) puede bloquear las primeras etapas del proceso inflamatorio antes incluso de que la inflamacin se inicie o 2) si la inflamacin ya se ha iniciado, favorecer la desaparicin rpida de la misma y acelerar la cicatrizacin. Estos efectos se explicarn a continuacin.

El cortisol impide la inflamacin tanto por estabilizacin de los lisosomas como a travs de otros efectos.

El cortisol ejerce los siguientes efectos preventivos de la inflamacin:

1. El cortisol estabiliza las membranas lisosmicas. Este es uno de los efectos antiinflamatorios de mayor inters, porque aumenta la resistencia a la rotura de las membranas de los lisosomas intracelulares. Por tanto, en las clulas daadas se produce una importante disminucin de la liberacin de casi todas las enzimas proteolticas que inducen la inflamacin y que se encuentran normalmente en los lisosomas.

2. El cortisol reduce la permeabilidad de los capilares, quiz como un efecto secundario a la menor liberacin de las enzimas proteolticas. Esto impide la salida de plasma hacia los tejidos.

3. El cortisol disminuye la emigracin de los leucocitos a la zona inflamada y la fagocitosis de las clulas daadas. Sin duda, estas acciones se deben al descenso, inducido por el cortisol, de la sntesis de prostaglandinas y leucotrienos que, de otra manera, incrementaran la vasodilatacin, la permeabilidad capilar y la movilidad de los leucocitos.

4. El cortisol inhibe al sistema inmunitario y reduce mucho la multiplicacin de los linfocitos, sobre todo de los linfocitos T. A su vez, la menor cantidad de linfocitos T y de anticuerpos en la zona inflamada amortiguan las reacciones tisulares que de otro modo fomentaran la inflamacin.

5. El cortisol disminuye la fiebre, sobre todo porque reduce la liberacin de interleucina 1 por los leucocitos, uno de los principales estimuladores del sistema termorregulador hipotalmico. Por su parte, el descenso de la temperatura deprime la vasodilatacin.

As pues, el cortisol posee un efecto bastante general sobre la inflamacin y reduce todas sus facetas. An se ignora hasta qu punto estas acciones dependen del efecto simple de estabilizacin de las membranas lisosmicas y celulares del cortisol o de la menor formacin de prostaglandinas y leucotrienos a partir del cido araquidnico de las membranas celulares lesionadas u otros efectos.

El cortisol resuelve la inflamacin. Incluso despus de establecida la inflamacin, la administracin de cortisol puede reducirla en un plazo de horas a das. De inmediato, bloquea casi todos los factores que fomentan el proceso pero, adems, acelera la cicatrizacin. Es muy probable que la explicacin resida en los mismos factores, en su mayora desconocidos, que permiten al organismo resistir muchos otros tipos de estrs fsico cuando se secretan grandes cantidades de cortisol. Quiz se deba a la movilizacin de los aminocidos y su uso para reparar los tejidos daados, al incremento de la glucogenia, que suministra glucosa adicional a los sistemas metablicos en estado crtico al aumento de los cidos grasos disponibles para la energa celular o incluso a algn otro efecto del cortisol que inactive o elimine los productos inflamatorios.

Cualquiera que sea el mecanismo exacto del efecto antiinflamatorio, esta actividad del cortisol resulta esencial en ciertas enfermedades como la artritis reumatoide, la fiebre reumtica y la glomerulonefritis aguda. Todas ellas se caracterizan por una grave inflamacin local y sus efectos nocivos se justifican, sobre todo, por la inflamacin y en menor medida por otros mecanismos.

Si se administran cortisol u otros glucocorticoides a los pacientes con estas enfermedades, la inflamacin remitir de manera casi invariable en 24 h. Adems, si bien el cortisol no corrige la enfermedad subyacente sino que slo evita los efectos nocivos de la respuesta inflamatoria, esta medida salva, a menudo, la vida del paciente.

Otros efectos del cortisol

El cortisol bloquea la respuesta inflamatoria a las reacciones alrgicas. El cortisol no influye en la reaccin alrgica bsica entre el antgeno y el anticuerpo, por lo que pueden incluso observarse algunos efectos secundarios de la reaccin alrgica. Sin embargo, como la respuesta inflamatoria causa muchos de los efectos graves y a veces mortales de las reacciones alrgicas, la administracin de cortisol, seguida de su efecto antiinflamatorio y de la menor liberacin de productos inflamatorios, puede salvar la vida del paciente. Por ejemplo, el cortisol evita el shock o la muerte por anafilaxia que, en caso contrario, mataran a muchas personas, como se indica en el captulo 34.

Efecto sobre las clulas sanguneas y sobre la inmunidad en las enfermedades infecciosas. El cortisol reduce el nmero de eosinfilos y de linfocitos de la sangre; este efecto comienza a los pocos minutos de la inyeccin de la hormona y se acenta despus de unas horas. En realidad, la deteccin de linfocitopenia o eosinopenia constituye un criterio diagnstico importante de la hiperproduccin de cortisol por la glndula suprarrenal.

De forma anloga, la administracin de grandes dosis de cortisol induce una atrofia importante de todos los tejidos linfticos del organismo, lo que a su vez reduce la produccin de linfocitos T y de anticuerpos por estos tejidos. El resultado es un descenso de la inmunidad frente a casi todos los invasores extraos.

A veces, esta situacin puede llevar a infecciones fulminantes y a la muerte por enfermedades que de otro modo no resultaran letales, como una tuberculosis fulminante de una persona cuya enfermedad se haba controlado con anterioridad. Por el contrario, esta capacidad del cortisol y de otros glucocorticoides para suprimir la inmunidad hace de ellos unos frmacos de gran valor en la prevencin del rechazo inmunitario de los corazones, riones u otros tejidos trasplantados.

El cortisol fomenta la produccin de eritrocitos por mecanismos desconocidos. Cuando las glndulas suprarrenales secretan un exceso de cortisol, suele observarse policitemia y, a la inversa, cuando dejan de hacerlo, aparece anemia.

Mecanismo celular de la accin del cortisolEl cortisol, como otras hormonas esteroideas, ejerce sus efectos mediante su interaccin inicial con los receptores intracelulares de las clulas efectoras. El cortisol es liposoluble y difunde con facilidad a travs de la membrana celular. Una vez en el interior de la clula, se une a una protena receptora del citoplasma y luego, el complejo hormona-receptor interacta con secuencias reguladoras especficas del ADN denominadas elementos de respuesta a los glucocorticoides, que inducen o reprimen la transcripcin gnica. Tambin son necesarias otras protenas celulares, conocidas como factores de transcripcin, para la interaccin adecuada entre el complejo hormona-receptor y los elementos de respuesta a los glucocorticoides.

Los glucocorticoides fomentan o reducen la transcripcin de muchos genes que alteran la sntesis del ARNm de protenas mediadoras de numerosos efectos fisiolgicos. As pues, los efectos metablicos del cortisol no son inmediatos, sino que tardan de 45 a 60 min en manifestarse, tiempo necesario para la sntesis de esas protenas, o incluso varias horas o das. Datos recientes indican que los glucocorticoides, sobre todo en concentraciones elevadas, pueden causar algunos efectos no genmicos rpidos sobre el transporte de iones en la membrana celular que quiz contribuyan a sus acciones teraputicas.

Regulacin de la secrecin de cortisol por la corticotropina procedente de la hipfisis

La ACTH estimula la secrecin de cortisol. A diferencia de la secrecin de aldosterona en la zona glomerular, controlada sobre todo por el potasio y la angiotensina que actan directamente sobre las clulas de la corteza suprarrenal, la secrecin de cortisol est sometida de forma casi exclusiva al control de la ACTH hipofisaria. Esta hormona, llamada tambin corticotropina o adrenocorticotropina, estimula asimismo la sntesis suprarrenal de andrgenos.

Qumica de la ACTH. La ACTH se ha aislado de forma pura de la adenohipfisis. Es un polipptido grande, correspondiente a una cadena de 39 aminocidos. Se conoce un polipptido menor, un producto de la digestin de la ACTH, cuya cadena mide 24 aminocidos pero que posee todos los efectos de la molcula entera.

La corticoliberina hipotalmica controla la secrecin de ACTH. De manera idntica al control de otras hormonas hipofisarias por los factores liberadores del hipotlamo, un factor liberador importante controla la liberacin de ACTH. Se llama corticoliberina o factor liberador de corticotropina (CRF, corticotropin-releasing factor). Se secreta hacia el plexo capilar primario del sistema hipofisario portal en la eminencia media del hipotlamo y luego se transporta a la adenohipfisis, donde induce la secrecin de ACTH. El CRF es un pptido formado por 41 aminocidos. Los cuerpos celulares de las neuronas secretoras de CRF se localizan sobre todo en el ncleo paraventricular del hipotlamo. A su vez, este ncleo recibe muchas conexiones nerviosas del sistema lmbico y de la parte inferior del tronco del encfalo.

La adenohipfisis tan slo secreta cantidades mnimas de ACTH en ausencia de CRF. En cambio, casi todos los estados de hipersecrecin de ACTH se deben a seales iniciadas en las regiones basales del encfalo, entre otras en el hipotlamo, y se transmiten despus a la adenohipfisis mediante el CRF.

La ACTH activa las clulas corticosuprarrenales para que produzcan esteroides a travs del aumento del monofosfato de adenosina cclico (AMPc). El efecto principal de la ACTH sobre las clulas corticosuprarrenales consiste en la activacin de la adenilato ciclasa de la membrana celular. Esta, a su vez, induce la formacin de AMPc en el citoplasma; el efecto mximo se alcanza a los 3 min. Por su parte, el AMPc activa a las enzimas intracelulares que sintetizan las hormonas corticosuprarrenales. Se trata de un ejemplo adicional de la actuacin del AMPc como segundo mensajero hormonal.

El paso ms importante de todos los estimulados por la ACTH para controlar la secrecin corticosuprarrenal es la activacin de la enzima protena cinasa A, de la que depende la conversin inicial de colesterol en pregnenolona. Esta conversin inicial representa el paso limitante de la velocidad de sntesis de todas las hormonas corticosuprarrenales y explica por qu la ACTH se necesita, en condiciones normales, para la produccin de cualquier hormona corticosuprarrenal. La estimulacin a largo plazo de la corteza suprarrenal por la ACTH no slo eleva la actividad secretora, sino que tambin causa la hipertrofia y proliferacin de las clulas de la corteza, sobre todo de las de las zonas fascicular y reticular, donde se secretan el cortisol y los andrgenos.

El estrs psicolgico aumenta la secrecin corticosuprarrenal y de ACTHComo se indic antes en este captulo, casi cualquier tipo de estrs fsico o mental aumenta de modo considerable la secrecin de ACTH en breves minutos y, en consecuencia, tambin la de cortisol, que llega a multiplicarse hasta 20 veces. La figura 77-6 demuestra este efecto, con la respuesta secretora rpida y potente de la corteza suprarrenal despus de un traumatismo.

Los estmulos dolorosos inducidos por cualquier tipo de estrs fsico o dao tisular se transmiten primero en sentido proximal al tronco del encfalo y luego a la eminencia media del hipotlamo, como se ilustra en la figura 77-7. Desde esta, se secreta CRF al sistema porta de la hipfisis. Pocos minutos despus, toda la secuencia reguladora provoca la aparicin de grandes cantidades de cortisol en la sangre.

El estrs mental puede inducir un aumento, igualmente rpido, de la secrecin de ACTH, que se cree debido a la estimulacin del sistema lmbico, sobre todo de la regin de la amgdala y del hipocampo, que transmiten seales a la regin posteromedial del hipotlamo.

Efecto inhibidor del cortisol sobre el hipotlamo y sobre la adenohipfisis para reducir la secrecin de ACTH. El cortisol ejerce un efecto directo de retroalimentacin negativa sobre: 1) el hipotlamo, disminuyendo la sntesis de CRF, y 2) la adenohipfisis, reduciendo la formacin de ACTH. Ambos efectos retroactivos ayudan a controlar la concentracin plasmtica de cortisol. As, cuando la concentracin de cortisol asciende en exceso, este sistema reduce automticamente la ACTH hacia valores de control normales.

Resumen del sistema regulador del cortisolLa figura 77-7 muestra el sistema general de control de la secrecin de cortisol. La clave de este sistema es la excitacin del hipotlamo por los distintos tipos de estrs. El estrs activa a todo el sistema e induce una liberacin rpida de cortisol que, a su vez, desencadena un conjunto de efectos metablicos destinados a aliviar la naturaleza nociva del estrs.

Adems, el cortisol acta directamente sobre el hipotlamo y la adenohipfisis para que esta reduzca la concentracin plasmtica de la hormona en los momentos de ausencia de estrs.

No obstante, los estmulos estresantes prevalecen siempre y rompen este crculo de retroalimentacin directo e inhibidor del cortisol, provocando bien exacerbaciones peridicas de su secrecin varias veces al da (fig. 77-8), bien una secrecin prolongada de cortisol durante las fases de estrs crnico.

Ritmo circadiano de la secrecin de glucocorticoides.Los ritmos secretores de CRF, ACTH y cortisol se elevan en las primeras horas de la maana y se reducen en las ltimas horas de la tarde, como revela la figura 77-8; los valores plasmticos de cortisol varan desde cifras desde 20 mg/dl 1 h antes de levantarse por la maana hasta valores de slo alrededor de 5 mg/dl a medianoche. Esta fluctuacin es consecuencia de una alteracin cclica circadiana de las seales hipotalmicas que regulan la secrecin de cortisol. Si una persona modifica sus hbitos de sueo diarios, el ciclo cambiar de forma paralela. Por tanto, las mediciones del cortisol sanguneo slo tendrn utilidad si se expresan segn el momento del ciclo en que se efectu la medicin.

Sntesis y secrecin de ACTH asociadas a las de hormona estimuladora de los melanocitos, lipotropina y endorfinaCuando la adenohipfisis secreta ACTH, al mismo tiempo se liberan otras hormonas de estructura qumica parecida. Ello se debe a que el gen se transcribe para formar la molcula de ARN que determina la formacin de ACTH y provoca, en principio, la sntesis de una protena mucho mayor, una preprohormona llamada proopiomelanocortina (POMC) que, adems de ser la precursora de la ACTH, tambin da lugar a otros varios pptidos, entre los que se encuentran la hormona estimuladora de los melanocitos (MSH), la b-lipotropina adems de otros y la b-endorfina (fig. 77-9). En condiciones normales, ninguna de estas hormonas se secreta en cantidad suficiente para modificar las funciones del cuerpo humano, pero cuando la velocidad de secrecin de ACTH se incrementa, como sucede en la enfermedad de Addison, tambin puede elevarse la produccin de otras hormonas derivadas de la POMC.

El gen POMC se transcribe activamente en varios tejidos, entre ellos las clulas cortictropas de la adenohipfisis, las neuronas POMC del ncleo arqueado del hipotlamo y las clulas de la dermis y del tejido linftico. En todos estos tipos de clulas, la POMC se procesa para formar una serie de pptidos ms pequeos. El tipo exacto de derivados de la POMC de cada tejido concreto depende de las enzimas disponibles en dicho tejido. Por ejemplo, las clulas cortictropas de la hipfisis expresan prohormona convertasa 1 (PC1), pero no PC2, por lo que generan un pptido N-terminal, un pptido de unin, ACTH y b-lipotropina. Por su parte, en el hipotlamo, la expresin de PC2 conduce a la produccin de MSH a, b y g y b-endorfina, pero no de ACTH. Como se expuso en el captulo 71, la a-MSH formada por las neuronas del hipotlamo desempea una funcin importante en la regulacin del apetito.

En los abundantes melanocitos localizados entre la dermis y la epidermis de la piel, la MSH estimula la formacin de un pigmento negro, la melanina, que se dispersa hacia la epidermis. La inyeccin de MSH a una persona a lo largo de 8 a 10 das oscurece mucho la piel. Este efecto es bastante ms acusado entre las personas con pieles genticamente oscuras que en las de piel clara.

Algunos animales inferiores cuentan con un lbulo intermedio de la hipfisis, denominado parte intermedia, muy desarrollado y ubicado entre los lbulos anterior (adenohipfisis) y posterior (neurohipfisis). Este lbulo secreta una gran cantidad de MSH. Adems, esta secrecin est regulada de manera independiente por el hipotlamo en respuesta a la cantidad de luz que recibe el animal o a otros factores ambientales. Por ejemplo, algunos animales rticos adquieren una piel oscura en verano y, sin embargo, tienen la piel completamente blanca en invierno.

La ACTH, que contiene una secuencia de la MSH, ejerce un efecto estimulante de los melanocitos que equivale a alrededor de 1/30 del de la MSH. Adems, como las cantidades de MSH pura secretada por el ser humano son muy reducidas y las de ACTH, abundantes, es probable que la ACTH tenga ms importancia que la MSH para establecer la cantidad de melanina de la piel.

Andrgenos suprarrenalesAlgunas hormonas sexuales masculinas moderadamente activas, conocidas como andrgenos suprarrenales (la ms importante es la dehidroepiandrosterona) se secretan constantemente por la corteza suprarrenal, sobre todo durante la vida fetal, como se expone con detalle en el captulo 83. Por otro lado, la progesterona y los estrgenos, hormonas sexuales femeninas, se secretan en cantidades mnimas.

En general, los andrgenos suprarrenales slo ejercen efectos leves en el ser humano. Quiz, parte del desarrollo inicial de los rganos sexuales masculinos se deba a la secrecin infantil de estos andrgenos suprarrenales, que tambin ejercen efectos discretos en el sexo femenino, no slo antes de la pubertad, sino tambin durante el resto de la vida. Gran parte del crecimiento del vello pbico y axilar de la mujer es consecuencia de la accin de estas hormonas.

Algunos andrgenos suprarrenales se transforman en testosterona, la principal hormona sexual masculina, en los tejidos extrasuprarrenales, lo que explica sin duda casi toda su actividad andrognica. En el captulo 80 se exponen los efectos fisiolgicos de los andrgenos en relacin con la funcin sexual masculina.

Anomalas de la secrecin corticosuprarrenal

Hipofuncin corticosuprarrenal (insuficiencia corticosuprarrenal): enfermedad de AddisonLa enfermedad de Addison se debe a la incapacidad de la corteza suprarrenal para fabricar suficientes hormonas corticales; a su vez, en un elevado nmero de casos, la causa obedece a una atrofia o lesin primaria de la corteza suprarrenal. Esta atrofia se debe casi en el 80% de las ocasiones a un fenmeno de autoinmunidad dirigido contra la corteza suprarrenal. La hipofuncin de las glndulas suprarrenales puede ocurrir tambin por destruccin tuberculosa o por la invasin de la corteza por un tumor maligno.

En algunos casos, la insuficiencia suprarrenal es secundaria a un deterioro en la funcin de la hipfisis, que no consigue producir suficiente ACTH. Cuando la produccin de ACTH es demasiado baja, la de cortisol y aldosterona disminuye y, finalmente, las glndulas suprarrenales pueden llegar a atrofiarse debido a la ausencia de estimulacin de ACTH. La insuficiencia suprarrenal secundaria es mucho ms comn que la enfermedad de Addison, que en ocasiones se denomina insuficiencia suprarrenal primaria. A continuacin se describen las alteraciones que se observan en la insuficiencia suprarrenal primaria.

Deficiencia de mineralocorticoides. La falta de secrecin de aldosterona reduce mucho la reabsorcin de sodio por el tbulo renal y, en consecuencia, permite la prdida de grandes cantidades de agua y de iones sodio y cloruro por la orina. El resultado neto es un descenso llamativo del volumen extracelular. Adems, aparecen hiponatremia, hiperpotasemia y acidosis leve por ausencia de secrecin de los iones potasio e iones hidrgeno que normalmente se intercambian por el sodio cuando este se reabsorbe.

Como el lquido extracelular se reduce, el volumen plasmtico disminuye y la concentracin de eritrocitos aumenta de manera espectacular; el gasto cardaco y la presin arterial tambin se reducen y, en ausencia de tratamiento, el paciente fallece por shock entre 4 das y 2 semanas despus de que cese completamente la secrecin de mineralocorticoides.

Deficiencia de glucocorticoides. El paciente con enfermedad de Addison no puede mantener la glucemia normal entre las comidas, porque la falta de secrecin de cortisol hace que no pueda sintetizar cantidades importantes de glucosa a travs de la gluconeogenia. Adems, la ausencia de cortisol reduce la movilizacin de las protenas y las grasas de los tejidos, por lo que tambin se deprimen otras muchas funciones metablicas. Esta pereza de la movilizacin energtica ante la falta de cortisol es uno de los efectos ms perjudiciales de la deficiencia de glucocorticoides. Incluso aunque la persona disponga de cantidades excesivas de glucosa y de otros nutrientes, sus msculos se debilitarn, lo que indica que los glucocorticoides son necesarios para mantener otras funciones metablicas de los tejidos, aparte del metabolismo energtico.

La falta de secrecin adecuada de glucocorticoides tambin aumenta la sensibilidad de los enfermos de Addison a los efectos nocivos de los distintos tipos de estrs; de hecho, una infeccin respiratoria leve puede causar la muerte.

Pigmentacin melnica. Otra caracterstica de casi todos los pacientes con enfermedad de Addison es la pigmentacin melnica de las mucosas y de la piel. La melanina no siempre se deposita de manera homognea y puede producir manchas, sobre todo en las zonas de piel fina, como las mucosas de los labios o la delgada piel de los pezones.

Se cree que el depsito de melanina obedece a este mecanismo: cuando disminuye la secrecin de cortisol, se reduce tambin el mecanismo normal de retroalimentacin negativa sobre el hipotlamo y la adenohipfisis, con lo que se produce una enorme liberacin de ACTH y tambin de MSH. Es probable que sean estas cantidades elevadsimas de ACTH las responsables de casi todo el efecto pigmentario, porque estimulan la formacin de melanina por los melanocitos de la misma manera que lo hace la MSH.

Tratamiento de la enfermedad de Addison. Una persona que sufra una destruccin completa de las glndulas suprarrenales y no reciba tratamiento fallecer en unos das o semanas por una debilidad consuntiva, casi siempre con un cuadro de shock circulatorio. Sin embargo, esta persona podr vivir durante aos si se le administran pequeas cantidades diarias de mineralocorticoides y de glucocorticoides.

Crisis addisoniana. Como ya se seal en este captulo, a veces se secretan enormes cantidades de glucocorticoides como respuesta a distintos tipos de estrs fsico o mental. En las personas con enfermedad de Addison, la produccin de glucocorticoides no aumenta durante el estrs. Sin embargo, ante un traumatismo, enfermedad u otra clase de estrs como una intervencin quirrgica, es muy probable que necesite mayores cantidades de glucocorticoides. En general, para evitar su muerte, se requiere una dosis de glucocorticoides al menos 10 veces superior a la normal.

Esta necesidad crtica de glucocorticoides suplementarios y la debilidad grave asociada a los perodos de estrs se conoce como crisis addisoniana.

Hiperfuncin corticosuprarrenal: sndrome de CushingLa hipersecrecin corticosuprarrenal provoca una cascada compleja de efectos hormonales, conocida como sndrome de Cushing. Muchas anomalas de este sndrome se deben al exceso de cortisol, aunque la secrecin exagerada de andrgenos tambin ocasiona efectos importantes. El hipercortisolismo obedece a mltiples causas, por ejemplo: 1) adenomas adenohipofisarios secretores de grandes cantidades de ACTH que, a su vez, causan hiperplasia suprarrenal y exceso de cortisol; 2) anomalas de la funcin del hipotlamo que ocasionan un aumento de liberacin de la hormona liberadora de corticotropina (CRH), con el consiguiente estmulo exagerado de la secrecin de ACTH; 3) secrecin ectpica de ACTH por un tumor de otra parte del cuerpo, como un carcinoma abdominal, y 4) adenomas de la corteza suprarrenal. Si el sndrome de Cushing es secundario a una secrecin excesiva de ACTH por la adenohipfisis, el cuadro recibir el nombre de enfermedad de Cushing.

La causa ms frecuente del sndrome de Cushing, que se caracteriza por un incremento de los valores plasmticos deACTH y de cortisol, es una secrecin exagerada de ACTH. La hiperproduccin primaria de cortisol por las glndulas suprarrenales justifica entre el 20 y el 25% de los casos clnicos del sndrome y suele ir acompaada de un descenso de la ACTH, debido a la inhibicin por retroalimentacin de la secrecin adenohipofisaria de esta por el cortisol.

La administracin de grandes dosis de dexametasona, un glucocorticoide sinttico, permite diferenciar entre el sndrome de Cushing dependiente de la ACTH y la forma independiente de la ACTH. Ni siquiera las dosis altas de dexametasona suelen suprimir la secrecin de ACTH de los pacientes con hiperproduccin de hormona por un adenoma hipofisario secretor de ACTH o por una disfuncin del eje hipotlamo-hipofisario. Por el contrario, en los enfermos con una hiperproduccin suprarrenal primaria de cortisol (independiente de la ACTH) se observan valores bajos o indetectables de ACTH. La prueba de la dexametasona, pese a su difusin, puede causar a veces errores diagnsticos, pues algunos tumores hipofisarios secretores de ACTH responden a ella con una supresin de la secrecin de ACTH. Por tanto, suele considerarse como una primera etapa en el diagnstico diferencial del sndrome de Cushing.

El sndrome de Cushing puede aparecer tambin con el uso de grandes cantidades de glucocorticoides durante perodos prolongados con fines teraputicos. Por ejemplo, los pacientes con inflamacin crnica asociada a enfermedades como la artritis reumatoide suelen recibir tratamiento con glucocorticoides y pueden manifestar algunos de los sntomas clnicos del sndrome.

Un rasgo caracterstico del sndrome de Cushing es la movilizacin de la grasa de la parte inferior del cuerpo y su depsito simultneo en las regiones torcica y superior del abdomen, loque otorga al trax un aspecto de bfalo. La secrecin excesiva de esteroides tambin induce edema facial; la potencia andrgena de algunas hormonas puede causar acn e hirsutismo (exceso de crecimiento del vello facial). El aspecto de la cara suele describirse como de luna llena; la fotografa de la izquierda de la figura 77-10 corresponde a una paciente con sndrome de Cushing no tratado. Casi el 80% de los enfermos desarrollan hipertensin, probablemente asociada a los efectos mineralocorticoides ligeros del cortisol.

Efectos sobre el metabolismo de los hidratos de carbono y de las protenas. La abundancia de cortisol secretado en el sndrome de Cushing puede incrementar la glucemia, a veces hasta valores de 200 mg/dl despus de las comidas (cifra doble de la normal). Ello se debe, sobre todo, a la mayor gluconeogenia y la menor utilizacin de la glucosa por los tejidos.

En el sndrome de Cushing, los glucocorticoides ejercen un profundo efecto sobre el catabolismo de las protenas: las protenas tisulares de casi todo el organismo, con excepcin del hgado, experimentan un marcado descenso, pero las del plasma no se modifican. La prdida de las protenas musculares justifica la intensa debilidad y la falta de sntesis proteica en los tejidos linfticos conlleva la supresin del sistema inmunitario. Por tanto, muchos de estos enfermos fallecen por infecciones. Incluso las fibras de colgeno del tejido subcutneo se pierden y este tejido se desgarra con facilidad, dando lugar a grandes estras purpreas en las zonas de rotura. Adems, el menor depsito de protenas en los huesos suele provocar una osteoporosis grave con la debilidad sea consiguiente.

Tratamiento del sndrome de Cushing. El tratamiento del sndrome de Cushing consiste en extirpar el tumor suprarrenal, si esta es la causa del proceso, o reducir la secrecin de ACTH, si es posible. La hipertrofia de la hipfisis o incluso los microadenomas hipofisarios secretores de ACTH pueden extirparse mediante ciruga o se destruyen con radiacin en algunos casos. Los medicamentos que bloquean la esteroidogenia, tales como metirapona, ketoconazol y aminoglutetimida, o que inhiben la secrecin de ACTH, como los inhibidores de la GABAtransaminasa y los antagonistas de la serotonina, tambin se emplean cuando la ciruga no es posible. Cuando no se puede reducir fcilmente la secrecin de ACTH, el nico tratamiento satisfactorio suele consistir en una suprarrenalectoma parcial (o incluso total) bilateral, seguida de la administracin de esteroides suprarrenales para compensar la insuficiencia.

Hiperaldosteronismo primario (sndrome de Conn)A veces se desarrolla un pequeo tumor en la zona glomerular y se produce una gran secrecin de aldosterona; el estado resultante se conoce como hiperaldosteronismo primario o sndrome de Conn. Asimismo, en casos aislados, la corteza suprarrenal hiperplsica secreta aldosterona y no cortisol. Los efectos del exceso de aldosterona se expusieron ya con detalle en este mismo captulo. Las consecuencias ms importantes son hipopotasemia, alcalosis metablica leve, un ligero aumento del volumen extracelular y del volumen sanguneo, un incremento mnimo de la concentracin plasmtica de sodio (normalmente > 4 a 6 mEq/l) y, casi siempre, hipertensin. Merecen destacarse, dentro del hiperaldosteronismo primario, los perodos ocasionales de parlisis muscular inducidos por la hipopotasemia. Esta parlisis se debe a un efecto depresor de la baja concentracin extracelular de potasio sobre la transmisin de los potenciales de accin de las fibras nerviosas, como se explic en el captulo 5.

Uno de los criterios diagnsticos del hiperaldosteronismo primario es el descenso de la renina plasmtica, por la supresin mediante retroalimentacin de la secrecin de renina debida al exceso de aldosterona o por el exceso del volumen del lquido extracelular y el ascenso de la presin arterial secundarios al hiperaldosteronismo. El tratamiento del hiperaldosteronismo primario puede incluir la extirpacin quirrgica del tumor o de casi todo el tejido suprarrenal, si la causa es una hiperplasia. Otra opcin de tratamiento es el antagonismo farmacolgico del receptor mineralocorticoide con espironolactona o eplerenona.

Sndrome adrenogenitalEn ocasiones, un tumor de la corteza suprarrenal secreta cantidades exageradas de andrgenos, que provocan efectos virilizantes intensos. Si el sndrome afecta a una mujer, esta desarrollar caractersticas masculinas, como crecimiento de la barba, voz con un tono ms grave de la voz o incluso calvicie, si es portadora del rasgo gentico para la calvicie, distribucin masculina del vello corporal y pbico, crecimiento del cltoris hasta parecerse al pene y depsito de protenas en la piel y, sobre todo, en los msculos, con un aspecto tpico masculino.Los tumores suprarrenales virilizantes tienen el mismo efecto en los varones prepuberales que en el sexo femenino, aunque aceleran el crecimiento de los rganos sexuales masculinos, como ilustra la figura 77-11 correspondiente a un nio de 4 aos con sndrome adrenogenital. Las propiedades virilizantes del sndrome adrenogenital en los varones adultos suelen resultar enmascaradas por las caractersticas virilizantes habituales de la testosterona secretada en los testculos. Por tanto, suele ser difcil establecer la presencia de un sndrome adrenogenital en los varones adultos. La eliminacin de 17-cetosteroides (derivados de los andrgenos) por la orina se multiplica entre 10 y 15 veces y este dato ayuda al diagnstico de la enfermedad.