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CURSOMEDITERRÁNEOMULTIDISCIPLINAR ENANEMIA FERROPÉNICA

3ER

17 y 18 de abril de 2015 • Roma (Italia)

Hierro oral liposomado: un cambio real en Oncología

Vol. 2

SYMPOSIUM Vol2Cast 301015 2.indd 1 20/11/15 12:39

ZAMBON, SAUC/ Maresme, 5Pol. Industrial Can Bernades Subirà08130 – Sta. Perpetua de Mogoda (Barcelona)

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Vol. 2

Publicado en: Expert Review of Hematology; May 2015; 8 (S1): S1-S32.

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ÍNDICE


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1. Manejo de la anemia ferropénica en pacientes con cáncer

Dr. Pere Gascón Jefe de Servicio de Oncología Médica. Hospital Clínic (Barcelona, España)

2. Metabolismo del hierro y anemia en las enfermedades inflamatorias crónicas: evaluación del coste-eficacia del tratamiento

Dr. Manuel MuñozCoordinador del Grupo Internacional de Estudios Interdisciplinarios sobre Autotransfusión (GIEMSA).Biología Hemática y Vascular, Facultad de Medicina, Universidad de Málaga (Málaga, España)

3. Parámetros hematológicos y calidad de vida en pacientes oncológicos anémicos

Dr. Paolo Pedrazzoli Director del Departamento de Oncología, Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo (Pavia, Italia)

4. Tratamiento con hierro en pacientes oncológicos: un metaanálisis de ensayos aleatorizados y nuevas perspectivas con hierro liposomado

Dr. Fausto Petrelli Departamento de Oncología, Unidad de Oncología Médica, A.O. Treviglio (Bérgamo, Italia)

5. Experiencia clínica con hierro oral liposomado en Onco-Hematología: hierro intravenoso vs. hierro oral liposomado en pacientes con anemia refractaria tratados con Epo-alfa. Evaluación Farmacoeconómica

Dr. Giulio GiordanoDivisión de Onco-Hematología, Universidad Católica de Campobasso (Campobasso, Italia)

6. Manejo hematológico del paciente: estrategias y protocolos para optimizar los niveles de hemoglobina

Dr. J.A. García Erce Servicio de Hematología y Transfusión, Hospital San Jorge (Huesca, España)

7. Revisión de la experiencia clínica con hierro oral liposomado en pacientes oncológicos anémicos en tratamiento con EPO

Dr. Antonio MafoddaDepartamento de Oncología, A.O. B.M.M, Reggio Calabria (Calabria, Italia)

INTRODUCCIÓN 5

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COMUNICACIONES ORALES SELECCIONADAS

1. Prevención anemia asociada a quimioterapia

Dr. Fausto PetrelliDepartamento de Oncología, Unidad de Oncología Médica, A.O. Treviglio (Bérgamo, Italia)

2. Beneficios en pacientes hematológicos

Dra. Anna María PetrungaroUnidad de Hematología y del Laboratorio de Biología Molecular del San Vincenzo Hospital de Taormina (Taormina, Italia)

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ENTREVISTA

Dr. Pere Gascón

Jefe de Servicio de Oncología Médica. Hospital Clínic (Barcelona, España) 57


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INTRODUCCIÓN

La tercera edición del Curso Mediterráneo Multidisciplinar en Anemia Ferropénica congregó en Roma a cerca de 300 médicos de 18 países, procedentes de distintas especialidades como la hematología, la oncología, la nefrología, la gastroenterología o la pediatría. Esta variedad multidisciplinar revela el carácter transversal que tiene el problema de la anemia ferropénica y el interés creciente que despierta en diferentes áreas. Además, como novedad significativa respecto a ediciones previas, este año se presentaron más de una veintena de pósters y abstracts, que han sido publicados en “Expert Review of Hematology”.

En esta ocasión, los coordinadores del encuentro fueron los doctores Sandro Barni (Director del Departamento de Oncología, Unidad de Oncología Médica, Azienda Ospedaliera, Treviglio-Caravaggio -Bérgamo-, y Pere Gascón (Jefe de Servicio de Oncología Médica, Hospital Clínic -Barcelona-), quienes destacaron la magnífica oportunidad que ofrece este foro para compartir diferentes opiniones y dar a conocer distintas experiencias clínicas, principalmente con la utilización del hierro oral liposomado en el tratamiento de la anemia ferropénica.

La reunión se estructuró en dos sesiones, presentándose y debatiéndose los principales avances y retos que existen actualmente en el manejo de la anemia ferropénica. Además, el Dr. Pere Gascón pronunció inicialmente una conferencia magistral que sirvió para situar el estado del arte en lo que respecta al manejo de la anemia ferropénica y el déficit funcional de hierro en pacientes con cáncer.

Y es que la anemia ferropénica asociada a enfermedades oncohematológicas fue uno de los temas estrella de este encuentro. También se prestó una especial atención al abordaje de la anemia de enfermedad crónica y, especialmente, al manejo de la anemia en pacientes con enfermedad renal crónica. Cerca de una veintena de ponentes mostraron su experiencia en este foro, con la participación también de los primeros firmantes de las cuatro comunicaciones orales seleccionadas.

Superando expectativas

“Este encuentro se ha convertido ya en un clásico, en un evento que cada año atrae a un mayor número de expertos”, afirmó en la inauguración el Dr. Sandro Barni. Sin duda, comentó, “un hito que solo es posible gracias al empeño y el interés de Zambón España y PharmaNutra, que han colaborado activamente para alcanzar este éxito”. En este sentido, añadió el Dr. Barni, “resulta crucial el compromiso que tienen estas empresas en la mejora de la formación de los profesionales que, desde diferentes disciplinas, nos enfrentamos al problema de la anemia ferropénica, siendo también esencial su apoyo para la mejora de la investigación en este campo”.

Como muestra de esta tendencia, el experto italiano resaltó la destacada aportación que supone el desarrollo y comercialización del hierro oral liposomado, “que muestra importantes diferencias respecto al resto de compuestos de hierro oral actualmente comercializados, gracias fundamentalmente a su formulación innovadora que permite, entre otras ventajas, favorecer una mayor absorción de hierro por parte del organismo de forma segura y cómoda”.

Hierro oral liposomado

Como se puso de manifiesto en las diferentes conferencias de este encuentro científico, la existencia del hierro oral liposomado ha abierto nuevas posibilidades en el tratamiento de la anemia ferropénica. En concreto, durante este curso se mostraron datos preliminares de más de una docena de estudios originales llevados a cabo con este fármaco, incorporando en ellos a una amplia variedad de pacientes (nefrológicos, oncológicos, hematológicos, ginecológicos, pediátricos,…).

En esta preparación oral, el pirofosfato férrico está encapsulado en un liposoma, por lo que queda cubierto por


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una doble capa de fosfolípidos y ésteres azucarados de ácidos grasos, habiendo demostrado ser un tratamiento eficaz y seguro en la mayor parte de anemias relacionadas con déficits de hierro. Cuenta con una tecnología liposomal exclusiva, que logra que el hierro quede recubierto por una membrana esférica de naturaleza fosfolipídica similar a las membranas celulares del cuerpo humano, pudiendo fusionarse con ellas y ser absorbida más fácilmente por el organismo. De esta forma, se permite proteger la mucosa gastrointestinal de la acción oxidante del hierro y minimiza la aparición de efectos adversos y molestias típicas del tratamiento con hierro. El hierro, al estar protegido por el liposoma, no entra en contacto con la mucosa gástrica

y hace posible que sea absorbido directamente en el intestino; esto permite no solo aumentar su absorción y biodisponibilidad, sino que también garantiza una alta tolerabilidad intestinal.

INTRODUCCIÓN

La existencia del hierro oral liposomado ha abierto nuevas posibilidades en el tratamiento de la anemia ferropénica.


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La anemia es una enfermedad frecuente en pacientes oncológicos, “aunque clásicamente se ha menospreciado su impacto”, reconoció al inicio de su conferencia el Dr. Pere Gasón, para quien “resulta indispensable cambiar esta concepción, puesto que son muchas y muy importantes las consecuencias que se derivan de la presencia de anemia ferropénica en Oncología”.

En una revisión sistemática de 60 estudios1 se ha confirmado el negativo impacto que tiene la existencia de anemia en la supervivencia de los pacientes con cáncer, incrementando en hasta un 65% (54-77%) el riesgo relativo de mortalidad. La presencia de anemia reduce la expectativa de vida de estos enfermos, erigiéndose en un factor pronóstico independiente de la supervivencia en pacientes con cáncer. En concreto, el riesgo relativo de muerte se incrementa en un 19% (intervalo de confianza del 95%, 10-29%) en pacientes anémicos con carcinoma de pulmón, en un 75% (37-123%) en pacientes anémicos con carcinoma de cabeza y cuello, en un 47% (21-78%) en pacientes anémicos con cáncer de próstata y en un 67% (30-113%) en pacientes anémicos con linfoma.

La anemia resulta especialmente frecuente en los pacientes que reciben quimioterapia, estimándose que cerca de un 80% de las personas con cáncer sometidas a quimioterapia desarrollan anemia2. Pero, además, hay diferentes formas de cáncer que llevan aparejadas habitualmente pérdidas frecuentes de sangre. La posibilidad de desarrollar o no anemia también depende del tipo de tumor; así, los linfomas/mielomas, las leucemias y los tumores ginecológicos son los que se asocian con un mayor riesgo de generar anemia, siendo inferior este riesgo en casos de cáncer de mama, urogenital o de cabeza y cuello. Como sintetizó el Dr. Gascón, “básicamente en los pacientes oncológicos la aparición de anemia viene determinada por el tipo de tumor y/o por los efectos o complicaciones de los tratamientos oncológicos”.

En el estudio de Ludwig y cols.2 se calcula exhaustivamente la prevalencia de déficit de hierro y de anemia en distintos tipos de tumores, obteniendo dos conclusiones esenciales: en conjunto, un 42,6% de los pacientes evaluados tenían déficit de hierro y un 33,3% alcanzaban el grado de anémicos; además, se observa que el déficit de hierro es más prevalente en tumores sólidos que en cánceres hematológicos (figura 1).

Figura 1. Elevada prevalencia de anemia en pacientes con cáncer.


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Esta alta incidencia de la anemia en el paciente oncológico no solo tiene repercusiones en su pronóstico, sino también en su calidad de vida. Numerosos estudios han evidenciado una estrecha vinculación entre la presencia de anemia y un peor performance estatus en la ECOG (una escala habitual para medir de forma práctica la calidad de vida de un paciente).

Y es que, como indicó el Dr. Pere Gascón, “la anemia impacta negativamente sobre la función de múltiples órganos en el paciente con cáncer”. Según aclaró, “el déficit de hierro impide una correcta oxigenación del organismo, por lo que este trastorno terminará por tener efectos adversos sobre todo el cuerpo”.

En el sistema nervioso central, la presencia de anemia se relaciona con una disminución de la función cognitiva y un estado de ánimo depresivo; en el sistema cardiovascular, se asocia con taquicardia y debilidad; en el sistema cardiopulmonar, se vincula con la aparición de disnea o descompensación cardiaca; en el sistema inmunológico, aumenta el riesgo de desarrollar inmunodeficiencias; a nivel renal, la anemia provoca una disminución de la perfusión y aumento de la retención de líquidos; en la función reproductiva, la presencia de anemia aumentará el riesgo de aparición de alteraciones menstruales, pérdida de líbido y/o impotencia… Por todo ello, resumió el ponente, “es muy importante corregir

la anemia en nuestros pacientes oncológicos, ya que esto también contribuirá a mejorar su calidad de vida, más aún si se tiene en cuenta que el déficit de hierro produce una relevante sensación de fatiga y cansancio, que contribuye a la sensación de agotamiento mental y emocional de estos enfermos”.

Anemia inducida por quimioterapia

La anemia en los pacientes con cáncer tiene muchas causas, que van desde pérdidas sanguíneas a deficiencias nutricionales; por lo tanto, según indicó el ponente, “se considera que el origen de la anemia en pacientes oncológicos es multifactorial” (figura 2). Entre otros factores, pueden causar este trastorno: el tumor mismo (en una gran proporción de pacientes la neoplasia en sí misma es una causa de anemia), la infiltración de la médula ósea por parte de células tumorales, la pérdida de sangre, la anemia inflamatoria ligada a enfermedad crónica, el déficit de algunos nutrientes esenciales (hierro/vitamina B12/ácido fólico), los bajos niveles endógenos de Epo, un anormal metabolismo del hierro, hemólisis, la mielosupresión secundaria a quimioterapia y/o radioterapia, la toxicidad inducida por las nuevas terapias dirigidas, etc.

“Es muy importante corregir la anemia en nuestros pacientes oncológicos, ya que esto también contribuirá a mejorar su calidad de vida”.

Figura 2. La anemia como enfermedad de origen multifactorial en pacientes con cáncer.

La anemia resulta especialmente frecuente en los pacientes que reciben quimioterapia.


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De este florido abanico de factores que pueden estar implicados en el desarrollo de anemia en pacientes oncológicos, el experto del Hospital Clínic de Barcelona resaltó, especialmente, la influencia que ejerce el tratamiento quimioterápico. La supresión de la formación de eritrocitos en la médula ósea (mielosupresión) resultante de la quimioterapia es la mayor contribución a la anemia asociada a neoplasias, particularmente en pacientes con tumores sólidos.

Estudios clásicos, como los de Miller y cols.3, mostraban ya como existía una respuesta anormal de la eritropoyetina en pacientes con anemia derivada de un cáncer (figura 3). Tras determinar los niveles de eritropoyetina inmunorreactiva en el suero de 81 pacientes anémicos con tumores sólidos, comprobaron que para cualquier grado dado de anemia la concentración sérica de eritropoyetina inmunorreactiva fue menor en este grupo de pacientes que en un grupo de pacientes control con anemia por deficiencia de hierro (P=0,0001). Además, la relación lineal inversa esperada entre los niveles séricos de eritropoyetina inmunorreactiva y de la hemoglobina estaba ausente en el grupo con cáncer. La respuesta de la eritropoyetina se redujo aún más en los pacientes que recibían quimioterapia, no influenciándose este hallazgo por la presencia o ausencia de cisplatino en el régimen de tratamiento. La incapacidad de los pacientes con cáncer para producir eritropoyetina no es absoluta; si tenían hipoxemia, la producción de eritropoyetina adecuada podía ser restaurada. Se llega a la conclusión que los niveles de eritropoyetina son inapropiadamente bajos en la anemia asociada al cáncer, y que la deficiencia de eritropoyetina puede contribuir al desarrollo de este tipo de anemia.

Pero la anemia en pacientes con cáncer también puede estar provocada indirectamente por el mismo proceso inflamatorio asociado con la enfermedad. En este caso, como aseguró el Dr. Pere Gascón, “sabemos que las citoquinas son las principales culpables de la anemia de enfermedad crónica”.

La eritropoyetina es una hormona producida primariamente a nivel renal que participa en la regulación de la eritropoyesis, por medio de su interacción específica con un receptor presente en las células progenitoras eritroides de la médula ósea. En pacientes oncológicos, algunas citoquinas interfieren en este proceso y juegan un papel clave en el desarrollo de anemia. Por ejemplo, la interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) inhiben la producción de eritropoyetina que realizan los riñones y, además, estimulan los linfocitos activos liberando IFN-b y IFN-g, que son unos potentes inhibidores de la eritropoyesis. Por su parte, la citoquina proinflamatoria IL-6, actúa sobre el hígado, induciendo la producción de hepcidina, un pequeño péptido que juega un papel crucial en la regulación de hierro.

La hepcidina es un elemento central en la regulación del flujo de hierro al plasma, ya sea a partir de la absorción del mineral presente en la dieta, el reciclaje de los eritrocitos o la movilización de las reservas en hígado y macrófagos. Este péptido actúa en el duodeno inhibiendo la absorción oral de hierro y en la médula ósea interviene bloqueando la liberación del hierro contenido en los macrófagos. Esto provoca, por lo tanto, que a los glóbulos rojos progenitores le falten dos de sus principales fuentes de hierro, necesarias para la formación de nuevas células sanguíneas: por un lado, el tracto gastrointestinal, donde los enterocitos son incapaces de absorber ningún hierro nutricional o terapéutico y, por otro, los macrófagos, en los que se bloqueó la liberación de hierro obtenido de los eritrocitos senescentes.

“El origen de la anemia en pacientes oncológicos es multifactorial”.

“Las citoquinas son las principales culpables de la anemia de enfermedad crónica”.

La hepcidina es un elemento central en la regulación del flujo de hierro al plasma.

Los niveles de eritropoyetina son inapropiadamente bajos en la anemia asociada al cáncer, y la deficiencia de eritropoyetina puede contribuir al desarrollo de este tipo de anemia.

Figura 3. Los pacientes con anemia causada por cáncer muestran

una respuesta anormal a la eritropoyetina.



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Por todo ello, a juicio del Dr. Gascón, “la hepcidina puede considerarse como el factor más importante para inducir anemia de la enfermedad crónica, conocida como déficit funcional de hierro”.

En este contexto, el ponente recalcó las diferencias que existen entre dos tipos de déficits de hierro, dependiendo de su etiología. La deficiencia absoluta de hierro supone que no existen depósitos de hierro (tasa de saturación de transferrina TSAT- <20%), la ferritina <30 ng/mL, mientras que una deficiencia funcional de hierro indica que siguen estando presentes los depósitos de hierro pero que hay un déficit en la médula ósea eritroide (TSAT <20%, ferritina >30 ng/mL, en inflamación >100 ng/mL); en este caso, sí que hay hierro, pero éste no se encuentra disponible, puesto que se halla secuestrado. A juicio del experto catalán, “no solo debemos ocuparnos de administrar hierro cuando existe un déficit absoluto, sino que también debemos actuar frente a casos en los que existe un déficit funcional de hierro, que es debido sobre todo a la presencia de enfermedad inflamatoria”.

Modalidades de tratamiento

Partiendo de esta realidad, se plantean distintas posibilidades de tratamiento. El objetivo pasa, fundamentalmente, por alcanzar y mantener los niveles de hemoglobina del paciente para prevenir o minimizar las necesidades de transfusiones de sangre e, incluso, por asegurar la mejor calidad de vida.

Debido a la complejidad de las causas que favorecen la aparición de anemia en situaciones de cáncer, para la corrección y el manejo terapéutico de la anemia en estos casos deben descartarse inicialmente causas comunes como la deficiencia pura de hierro (debido, por ejemplo, a hemorragias en casos de cáncer gastrointestinal) o la carencia de ácido fólico o vitamina B12.

Una vez que se han excluido estos factores, como aconsejó el Dr. Gascón, “es necesario iniciar un tratamiento enfocado a hacer frente a la anemia provocada por la quimioterapia y la deficiencia funcional de hierro”. Para ello, añadió, “hay dos tipos de agentes que son esenciales: los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) y la suplementación con hierro”.

“Los pacientes oncológicos generalmente presentan una mala respuesta eritropoyética a los bajos niveles de

hemoglobina, habiéndose demostrado en otras patologías como la insuficiencia renal que la administración de agentes estimulantes de la eritropoyesis compensa este trastorno, pero no necesariamente todo paciente oncológico con anemia ferropénica responderá a la eritropoyetina”, afirmó el Dr. Gascón.

Y es que, a pesar de que los AEE se están empleando frecuentemente en Oncología para corregir la anemia asociada a quimioterapia y la mayor parte de los pacientes los usan, “la tasa de respuesta a los AEE suele ser subóptima, situándose en el rango del 50-70% en la mayor parte de los estudios publicados”, aclaró el experto, quien justifica esta baja tasa de respuesta “debido al déficit funcional de hierro”.

Entre los AEE, se encuentran la epoetina-α, la epoetina-β y la darbepoetina-α. Estos agentes han sido aprobados para corregir la anemia inducida por quimioterapia, reducir las transfusiones sanguíneas y mejorar la calidad de vida de los pacientes4.

Algunos estudios han puesto también en duda la seguridad de los AEE, animando a la FDA a incluir en el prospecto de estos fármacos avisos de alarma sobre el riesgo de hipertensión y de episodios cardiovasculares cuando se llega a valores excesivos de hemoglobina y aconsejando que con estos fármacos no se alcancen o superen niveles de hemoglobina de 12 g/dL.

Una de las hipótesis sobre las que se basaron las explicaciones de los expertos ante estos hallazgos es que los AEE actuarían a través de mecanismos independientes del aumento de la hemoglobina, como efectos tróficos sobre el músculo liso endotelial. Un estudio mostró que los AEE aumentaban la progresión de tumores y reducían la supervivencia en pacientes con algunos tipos de cáncer.

“Los pacientes oncológicos generalmente presentan una mala respuesta eritropoyética a los bajos niveles de hemoglobina (…), la administración de agentes estimulantes de la eritropoyesis compensa este trastorno.

“La tasa de respuesta a los AEE suele ser subóptima, situándose en el rango del 50-70% en la mayor parte de los estudios publicados”.

“La hepcidina puede considerarse como el factor más importante para inducir anemia de la enfermedad crónica, conocida como déficit funcional de hierro”.


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Para el Dr. Gascón, en aquel momento se pensó que el empeoramiento de la supervivencia global asociado al uso de los AEE aparentemente podría estar mediado por los receptores de eritropoyetina expresados en la membrana de las células tumorales”. Con todo, añadió este experto, “a la ciencia hay que darle tiempo, puesto que ahora las publicaciones más recientes han arrojado nuevos hallazgos que desmienten esta imposición”.

Autores como Swift5, Sinclair6 o Elliot7 han evidenciado, por ejemplo, la ausencia de expresión de receptores Epo funcionales en líneas celulares de tumores humanos, que el receptor de Epo funcional es indetectable en células renales, neuronales, cardiacas y endoteliales o que los receptores Epo no son detectables en muestras de tejido tumoral humano. Por lo tanto, actualmente se acepta que los receptores de la eritropoyetina no son un problema, puesto que hay unos bajos niveles de receptores de la Epo en células no eritropoyéticas. En definitiva, según sintetizó el ponente, “nuevos estudios y metaanálisis demuestran que los AEE son seguros, no acortando la supervivencia de los pacientes ni empeorando su pronóstico, siempre y cuando se usen siguiendo las instrucciones de su ficha técnica”.

En un metaanálisis8 de diez estudios con 2.705 pacientes con tumores linfoproliferativos tratados con quimioterapia se concluyó que los AEE reducían el número de transfusiones sin tener un efecto claro sobre la mortalidad o la progresión de la enfermedad. Similares hallazgos se obtienen en un amplio metaanálisis de la Cochrane9, en el que se incluyeron 26 estudios controlados en pacientes oncológicos con anemia, indicando que el uso de AEE no afectaba significativamente la mortalidad (60 estudios: OR=1,06; IC del 95%: 0,97 a 1,15)

o progresión de la enfermedad (26 estudios: OR=1,01; IC del 95%: 0,90 a 1,14), aunque elevaba el de aparición de eventos tromboembólicos-venosos (44 estudios: OR=1,48; IC del 95%: 1,28 a 1,72).

En relación con las epoetinas recombinantes, y en comparación con los efectos que producen las transfusiones sanguíneas, el Dr. Gascón aclaró que estos fármacos producen un aumento suave y sostenido de la hemoglobina, a diferencia de lo que sucede con las transfusiones (elevaciones/disminuciones pronunciadas). Por eso, aseguró, “para corregir la anemia inducida por quimioterapia es más recomendable emplear las epoetinas que las transfusiones sanguíneas”.

A tenor de las evidencias actualmente disponibles, las principales guías internaciones (ASH/ASCO, EORTC y NCCN) han fijado algunos criterios claros sobre el tratamiento con AEE de la anemia inducida por quimioterapia, con ligeras divergencias entre ellas (figura 4). Recomiendan iniciar el uso de AEE cuando la Hb es inferior a 10 g/dL y detenerlos cuando los niveles hayan alcanzado los 12 g/dL.

“Los AEE son seguros, no acortando la supervivencia de los pacientes ni empeorando su pronóstico, siempre y cuando se usen siguiendo las instrucciones de su ficha técnica”.

Figura 4. Guías para el tratamiento de la anemia inducida por quimioterapia con AEE.



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El otro tratamiento de elección para la anemia en pacientes con cáncer es la suplementación con hierro, ya sea oral o intravenoso. En palabras del ponente, “el uso de hierro intravenoso (IV) aporta al organismo hierro biodisponible para producir eritrocitos; en el caso del hierro oral clásico, su absorción es significativamente baja debido al efecto de la hepcidina”.

La administración concomitante de hierro IV y de AEE ha demostrado su capacidad para mejorar la tasa de respuesta que se alcanza con la Epo sola, convirtiéndose así el tratamiento parenteral con hierro en un importante adyuvante de la terapia con AEE para obtener y mantener unos adecuados niveles de hemoglobina en los pacientes oncológicos que reciben quimioterapia. Basándose en un análisis detallado de algunos de los principales estudios disponibles en la literatura médica que han evaluado el efecto combinado de AEE y hierro IV, el Dr. Pere Gascón concluyó que “la respuesta hematológica que se alcanza con la suplementación con hierro IV en pacientes tratados con AEE es más potente, precoz y neta que la obtenida con hierro oral convencional10,11; de hecho, se alcanzan tasas de respuesta próximas al 95% en algunos casos”.

Estos importantes beneficios añadidos no se han documentado con los preparados clásicos de hierro oral, no mejorando la respuesta hematológica en pacientes que

reciben AEE13-16. Así, opinó el ponente, “aunque se usa más comúnmente que la formulación intravenosa, el hierro oral convencional es menos eficaz y, por lo tanto, las directrices internacionales suelen recomendar hierro IV combinado con estos agentes estimuladores de la eritropoyetina en pacientes con deficiencia funcional de hierro”. Con todo, matizó, “ahora todo puede cambiar con la existencia de un nuevo tipo de hierro oral, en preparación liposomal, permitiendo la absorción de hierro por parte del tracto gastrointestinal de forma independiente de los niveles de hepcidina, aportando así un nuevo recurso para que los oncólogos podamos corregir la anemia en pacientes con cáncer”.

Pero, además, la suplementación con hierro IV en pacientes con anemia inducida por quimioterapia en tratamiento con un AEE permite reducir significativamente los requerimientos de transfusiones sanguíneas. Bastit L, et al.12 confirmaron que con la práctica estándar hasta un 20% de los pacientes precisaron transfusiones entre la semana 5 y hasta el final del periodo de tratamiento, cifra que se redujo hasta el 9% en el grupo de enfermos que recibieron hierro IV (figura 5).

Las guías de las sociedades científicas y las recomendaciones actuales de los expertos, en relación con el manejo de la deficiencia de hierro en pacientes con cáncer, subrayan la necesidad de evaluar el estatus de hierro, tanto en el diagnóstico inicial como antes de cada ciclo nuevo de quimioterapia y, también, durante la utilización de cualquier tipo de terapia anti-anemia (figura 6). Además, en la práctica clínica, se aconseja distinguir entre el déficit absoluto y el déficit funcional de hierro, puesto que se trata de dos fenómenos distintos. Se considera que hay un déficit absoluto de hierro cuando no hay depósitos de hierro, la ferritina es <100 ng/mL y la tasa de saturación de transferrina (TSAT) es <20%, estableciéndose la existencia de un déficit funcional de hierro cuando aún hay un cierto almacenamiento de hierro, la TSAT es <20% y la ferritina ≥100 ng/mL. Atendiendo a que se diagnostique un tipo u otro de déficit de hierro, las decisiones terapéuticas pueden ser diferentes.

“Los preparados clásicos de hierro oral no mejoran la respuesta hematológica en pacientes que reciben AEE”

“Un nuevo tipo de hierro oral, en preparación liposomal, permite la absorción de hierro por parte del tracto gastrointestinal de forma independiente de los niveles de hepcidina, aportando así un nuevo recurso para que los oncólogos podamos corregir la anemia en pacientes con cáncer”.

“Para corregir la anemia inducida por quimioterapia es más recomendable emplear las epoetinas que las transfusiones sanguíneas”.

“La absorción del hierro oral clásico es significativamente baja debido al efecto de la hepcidina”.


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Figura 5. Disminución de las necesidades transfusionales de sangre con hierro IV.

Figura 6. Definición, determinación y tratamiento de la deficiencia absoluta y la deficiencia

funcional de hierro.


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“A pesar de que las transfusiones de sangre salvan vidas, existen actualmente señales de alarma suficientes para justificar un debate serio sobre sus posibles efectos adversos”.

Seguridad del tratamiento

De las diferentes opciones de tratamiento que se plantean en estos casos, el ponente reflexionó especialmente sobre la utilidad y seguridad de las transfusiones de sangre. Y es que, como dijo, “sabemos que las transfusiones salvan la vida de nuestros pacientes, pero subsisten algunas dudas respecto a su seguridad. El procedimiento que se sigue para realizar este tratamiento no es tan riguroso como el que se cumple para la administración de los AEE”.

En una reciente conferencia internacional de consenso sobre los resultados de las transfusiones, celebrada el año 2009 en Arizona, se llamó la atención sobre las dificultades que subsisten en el almacenamiento de los depósitos de sangre y los importantes resultados adversos que se derivan de algunos procedimientos transfusionales. En esta línea, un estudio17 ha evidenciado que en pacientes sometidos a cirugía cardiaca, la transfusión de glóbulos rojos que habían estado almacenados durante más de 2 semanas se asociaba con un riesgo significativamente mayor de aparición de complicaciones postoperatorias, así como con una reducción de la supervivencia a corto y largo plazo, en comparación con los pacientes que recibieron transfusiones sanguíneas conservadas durante menos de 14 días.

Por lo tanto, expuso el Dr. Gascón, “el tiempo de conservación de los eritrocitos es fundamental e influye sustancialmente en los resultados obtenidos con las transfusiones”. Una evaluación exhaustiva de los principales parámetros morfológicos18 revela la aparición de alteraciones significativas vinculadas con la duración de almacenamiento, de forma que después de 14 días de conservación ya se aprecian cambios morfológicos, que llegan a ser muy significativos antes de los 21 días.

El contenido enzimático de los eritrocitos almacenados en bancos de sangre se deteriora rápidamente después de dos semanas de conservación, reduciéndose su capacidad para transportar oxígeno. También pierden elasticidad y no pueden atravesar los capilares sanguíneos tisulares después de 14 días almacenados. Además, en el momento de procederse a la transfusión de estos eritrocitos se produce un fuerte aumento del hematocrito y de la viscosidad de la sangre, favoreciendo el riesgo de eventos tromboembólicos.

Se han descrito diferentes mecanismos causantes del daño en los glóbulos rojos almacenados. Entre otros trastornos, hay aumento de rigidez, reducción de la oxigenación tisular, hemolisis (con liberación de hemoglobina), microvesiculación (con el consiguiente incremento de la coagulación) y/o aumento de la adhesión eritrocitaria.

Se aconseja distinguir entre el déficit absoluto y el déficit funcional de hierro, puesto que las decisiones terapéuticas pueden ser distintas.

“El tiempo de conservación de los eritrocitos es fundamental e influye sustancialmente en los resultados obtenidos con las transfusiones”.


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Conclusiones

Partiendo de estos hallazgos, el Dr. Gascón aclaró que “a pesar de que las transfusiones de sangre salvan vidas, existen actualmente señales de alarma suficientes para justificar un debate serio sobre sus posibles efectos adversos”.

Junto a esta apreciación, concluyó su conferencia resumiendo algunos mensajes claves. Para el experto del Hospital Clínic de Barcelona:

• La anemia asociada al cáncer es multifactorial, siendo el déficit funcional de hierro la causa de anemia más común en estos casos.

• Los Agentes Estimuladores de la Eritropoyesis son fármacos seguros si se administran siguiendo la ficha técnica: se debe empezar con Hb <10 g/dL, y se deben detener cuando se alcanza una Hb de 12 g/dL.

• La presencia de receptores de la Epo en células cancerosas fue un artefacto de laboratorio (HSP70).

• Las actuales preparaciones orales de hierro se absorben muy mal por parte del tracto intestinal, debido fundamental-mente a la intervención de la hepcidina, en este sentido, el hierro oral liposomado puede marcar la diferencia.

• Los preparados de hierro IV mejoran el efecto de la Epo en la corrección de la anemia, reduciendo las transfusiones sanguíneas y mejorando la calidad de vida de los pacientes.

• Las transfusiones de sangre presentan señales de alarma. Sólo deben utilizarse en casos de anemia aguda debida a hemorragia intensa y en pacientes sintomáticos con comorbilidades y anemia severa (Hb <8 g/dL), debiendo asegu-rarse que el tiempo de conservación de los eritrocitos no supere los 14 días antes de transfundirse.

Referencias bibliográficas

1. Caro, et al. Cancer 2001;91:2214–21.

2. Adapted from Ludwig H, et al. Eur J Cancer 2004;40:2293-306.

3. Miller CB, Jones RJ, Piantadosi S, Abeloff MD, Spivak JL. Decreased erythropoietin response in patients with the anemia of cancer. N Engl J Med 1990; 322: 1.689-1.692.

4. Littlewood TJ, Bajetta E, Nortier JW, et al. Epoetin alpha study group. Effects of epoetin alpha on hematologic parameters and quality of life in cancer patients receiving nonplatinum chemotherapy: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Oncol. 2001;19:2865–74.

5. Swift S, et al. Absence of functional EpoR expression in human tumor cell lines. Blood, 2010.

6. Sinclair AM, et al. Functional erythropoietin receptor is undetectable in endothelial, cardiac, neuronal and renal cells. Blood, 2010.

7. Elliott S, et al. Epo receptors are not detectable in primary human tumor tissue samples. PLoS One. 2013 Jul 4;8(7):e68083, 2013.

8. Hedenus M, et al. Effects of erythropoiesis-stimulating agents on survival and other outcomes in patients with lymphoproliferative malignancies: a study-level meta-analysis. Leuk Lymphoma. 2012 Nov;53(11):2151-8.

9. J Glaspy, et al. Erythropoiesis-stimulating agents in oncology: a study-level meta-analysis of survival and other safety outcomes. British Journal of Cancer (2010) 102, 301–315.

10. Hedenus M, et al. Leukemia 2007;21:627.

11. Pedrazzoli P, et al. J Clin Oncol 2008;26:1619–1625.

12. Bastit L, et al. Randomized, multicenter, controlled trial comparing the efficacy and safety of darbepoetin alpha administered every 3 weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapy-induced anemia. J Clin Oncol. 2008;26:1611–1618.

13. Auerbach M, et al. J Clin Oncol 2004;22:1301.

14. Henry DH, et al. Oncologist 2007;12:231.

15. NCCN practice guidelines in oncology V.2.2014.

16. Aapro M, et al. Ann Oncol. 2012;23(8):1954-62.

17. Colleen Gorman, et al. Duration of Red-Cell Storage and Complications after Cardiac Surgery. N Engl J Med 2008; 358:1229-1239March 20, 2008.

18. Blasi B, et al. Red blood cell storage and cell morphology. Transfusion Medicine. Volume 22, Issue 2, pages 90–96, April 2012.



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2. Metabolismo del hierro y anemia en las enfermedades inflamatorias crónicas: evaluación del coste-eficacia del tratamiento

Dr. Manuel Muñoz Coordinador del Grupo Internacional de Estudios Interdisciplinarios sobre Autotransfusión (GIEMSA). Biología Hemática y Vascular, Facultad de Medicina, Universidad de Málaga (Málaga, España)

El hierro es un elemento esencial para la vida. No solo es determinante para el transporte de oxígeno en el organismo, sino que también interviene en el metabolismo oxidativo (respiración celular, enzimas del ciclo de Krebs, transporte de electrones a los citocromos) y actúa sobre enzimas que son cruciales para la preservación de la integridad celular (catalasas, peroxidasas, oxigenasas). Como afirmó el Dr. Manuel Muñoz, “el hierro es crucial para la formación del grupo heme y, por tanto, de la hemoglobina contenida en los glóbulos rojos, y de muchos sistemas enzimáticos. El hierro es el principal responsable del transporte de oxígeno a los tejidos, y es esencial para la síntesis del ADN, la respiración celular y para que se lleven a cabo reacciones metabólicas claves”.

Pero el hierro también tiene la capacidad de producir radicales hidroxilo, que generan daño oxidativo (un exceso de hierro deriva en daño celular por la formación de radicales libres y causa hemocromatosis); esto puede provocar importantes consecuencias para el organismo que, en una situación de normalidad, dispone de un estricto sistema regulatorio que mantiene perfectamente controlado el metabolismo de hierro, pero no cuenta con ningún mecanismo activo que permita la excreción de hierro. Se estima que, aproximadamente, hay en el cuerpo humano 3-4 g de hierro (40-50 mg/kg).

Metabolismo del hierro

La homeostasis del hierro en mamíferos está regulada principalmente a nivel de la absorción intestinal. El hierro (Fe) tiene la capacidad de aceptar y donar electrones, pudiendo encontrarse por ello en el organismo en su forma ferrosa (Fe2+, que dona electrones), o en forma férrica (Fe3+, que los acepta). Esta capacidad del Fe hace que sea un componente útil en citocromos, moléculas portadoras de oxígeno (mioglobina y Hb) y muchas enzimas. Sin embargo, es ésta una reacción que no está exenta de riesgo, ya que el Fe puede catalizar la conversión de H2O2 a radicales libres (que son potentes tóxicos, y atacan a membranas, proteínas celulares y al ADN).

En condiciones normales, la cantidad de hierro presente en el organismo es de 35-45 mg/kg de peso. El 60-70% del Fe se encuentra en la Hb, un 10% en otras hemoproteínas y algunos enzimas y citocromos, y el resto en depósitos unido a la ferritina y en menor cuantía a la hemosiderina. Solamente un 1% del hierro está unido a la transferrina, aunque éste es el pool dinámico más importante1.

El hierro se ingiere con los alimentos. Una dieta normal en nuestro medio contiene unos 6 mg/1.000 calorías, lo que supone que una ingesta alimentaria adecuada aporte 10-20 mg de hierro elemental. De éstos, se absorbe aproximadamente el 10%, por lo que el hierro dietético que se ingresa diariamente en el organismo en condiciones normales es sólo de 1-2 mg.

Diversos factores a nivel de la luz intestinal condicionan que la proporción de hierro absorbida de la dieta: como la cantidad y tipo de hierro presente en los alimentos (férrico o ferroso, hierro hémico o no-hémico), la presencia de sustancias que pueden favorecer la absorción (como el ácido ascórbico) o que actúan como inhibidores (tales como oxalatos, fitatos, taninos, calcio, antiácidos y el pH). Igualmente, el estado de los depósitos y necesidades corporales de hierro, así como de la actividad de la eritropoyesis, modulan el ingreso de hierro al organismo (figura 7).

Solamente un 1% del hierro está unido a la transferrina, aunque éste es el pool dinámico más importante1.

El hierro dietético que se ingresa diariamente en el organismo en condiciones normales es sólo de 1-2 mg.


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2. Metabolismo del hierro y anemia en las enfermedades inflamatorias crónicas

La regulación de la absorción de hierro depende de las necesidades del organismo. Así, normalmente se absorbe la misma cantidad de hierro que se pierde, o sea 1-2 mg/d, excepto en mujeres jóvenes, niños y embarazadas, en que los requerimientos fisiológicos son superiores. Cada día se renueva del 1 al 1,5% de

los eritrocitos circulantes. La eritropoyesis se inicia en la médula ósea y una vez en el torrente sanguíneo, a los 120 días, los eritrocitos senescentes son fagocitados por los macrófagos del hígado, bazo y médula ósea para recuperar el hierro que se almacenará en forma de ferritina y hemosiderina (figura 8).

Figura 7. Absorción intestinal del hierro.

Figura 8. Captación celular y utilización del hierro.


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Una vez absorbido, como ha detallado el Dr. Muñoz en diferentes estudios2, el hierro pasa a la sangre y se transporta unido a la transferrina, cuya síntesis hepática parece estar regulada por la concentración de hierro intracelular de forma que cuando ésta disminuye, la transferrina plasmática aumenta, y viceversa. La transferrina puede fijar hasta dos átomos de hierro, de modo que el índice de saturación de la transferrina se sitúa normalmente en un 30-35%. La transferrina lleva el Fe hasta las células, especialmente a los precursores eritropoyéticos de la médula ósea, donde es utilizado. Allí entra en la mitocondria y participa en la síntesis del hemo, componente fundamental de la Hb. También se utiliza en la síntesis de la mioglobina y de algunas enzimas como las catalasas y las peroxidasas. Por ello, el índice de saturación de transferrina constituye un factor que regula la intensidad de la eritropoyesis. Esta vía de reciclaje del hierro es indispensable, ya que las necesidades de los precursores eritroides son de 20 a 30 mg/d de hierro, y solamente una pequeña proporción proviene del hierro alimentario (figura 9).

El hierro de los depósitos se utiliza y reemplaza con lentitud y es el principal factor limitante de la eritropoyesis. Impide que esté disponible para la síntesis rápida de Hb en situaciones de urgencia (hemorragias agudas) o ante la demanda excesiva

de hierro durante una terapia con eritropoyetina (EPO), lo que puede conducir a la respuesta insuficiente al tratamiento (déficit funcional de Fe).

Papel de la hepcidina

En los procesos inflamatorios, tanto la absorción como la movilización de hierro se encuentran gravemente comprometidas por acción de las citocinas (TNF-α, IFN-g, etc.) y por la hepcidina, una proteína reguladora que inhibe la absorción intestinal, el reciclaje de hierro por los macrófagos y la movilización de los almacenes de hierro del hígado. Este péptido de 25 aminoácidos es producido principalmente por los hepatocitos en respuesta a los niveles de IL-6, desempeñando un papel esencial en la desregulación de la homeostasis del hierro durante la inflamación, y está considerada actualmente como la hormona reguladora del metabolismo del hierro, ya que establece el enlace entre los depósitos y la absorción. Además, la hepcidina forma también parte del sistema inmune innato y posee actividad antimicrobiana.

Una vez sintetizada, la hepcidina es secretada al torrente sanguíneo e interactúa con la ferroportina 1 en la membrana basolateral enterocítica, los hepatocitos y los macrófagos. A nivel molecular3, la hepcidina se une a la ferroportina (única proteína transportadora de hierro intracelular) e induce su internalización y degradación, lo que inhibe la absorción intestinal y la recirculación del hierro corporal. Además, la hepcidina regula la tasa de absorción de hierro por parte de los enterocitos intestinales y la tasa de hierro recirculante de los macrófagos y los hepatocitos, pudiendo dar lugar a una hipoferremia. Por ello, el exceso de hepcidina juega un papel fundamental en la anemia,

En los procesos inflamatorios, tanto la absorción como la movilización de hierro se encuentran gravemente comprometidas por acción de las citocinas (TNF-α, IFN-γ, etc.) y por la hepcidina, la cual forma también parte del sistema inmune innato y posee actividad antimicrobiana.

El hierro de los depósitos se utiliza y reemplaza con lentitud y es el principal factor limitante de la eritropoyesis.

El índice de saturación de transferrina constituye un factor que regula la intensidad de la eritropoyesis.

Figura 9. Almacenaje y reutilización del hierro.

La regulación de la absorción de hierro depende de las necesidades del organismo.


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planteándose que niveles aumentados de hepcidina conllevan a la disminución de la absorción del hierro, debido a que éste péptido disminuye la actividad funcional de la ferroportina 1 por medio de la unión directa con éste y posterior internalización y degradación en el citoplasma celular, por lo que el hierro queda atrapado dentro del enterocito, por no disponer de proteína que lo exporte hacia la sangre.

Se ha demostrado, a su vez, que en presencia de niveles elevados de hepcidina existe una retro-alimentación negativa sobre el DMT-1 intestinal. La hepcidina igualmente bloquea a los transportadores de ferroportina presentes en el hígado (depósito de hierro) y en el sistema retículo endotelial (reutilización de hierro), por lo que la liberación de hierro hacia la sangre se ve totalmente interrumpida en presencia de niveles elevados de hepcidina (figura 10). “Se sabe que una inadecuada secreción de este péptido puede causar un déficit o un exceso de hierro en el organismo, con las consecuencias que esto acarrea”, apuntó el Dr. Muñoz.

El descubrimiento de las acciones de la hepcidina, así como de su mecanismo de acción y de los factores relacionados con la expresión o supresión de su ARNm, han motivado una renovación completa en el conocimiento del metabolismo del hierro, considerándose que la misma actúa como una hormona de producción hepática, teniendo como grandes dianas al enterocito, al hepatocito y al macrófago.

Además, recientemente se ha descrito5 un nuevo mecanismo implicado en el metabolismo del hierro, mediado por los conocidos como toll-like receptors. Se trata de receptores de proteínas que participan en la primera línea de defensa del organismo. A través de estos receptores, según se ha sugerido, distintos componentes de las membranas de las bacterias son capaces de bloquear la ferroportina, de manera independiente de la hepcidina. Por lo tanto, aclaró el ponente, “podría ser que en un proceso infeccioso, antes de producirse la liberación de hepcidina, ya se está iniciando un proceso de secuestro de hierro para impedir que las bacterias puedan crecer”.

Inflamación y anemia

En este contexto, lo que resulta ya evidente es el impacto que tiene la existencia de inflamación sobre el proceso de eritropoyesis. La existencia de inflamación provoca un incremento de la síntesis de hepcidina, un aumento de la fagocitosis de eritrocitos, un descenso en la proliferación eritroide y una reducción de la síntesis de EPO por parte del riñón. Además, a su vez, tal y como se ha comentado con anterioridad, el aumento de hepcidina provoca una disminución de la liberación de hierro desde donde se encuentra depositado en el organismo, una reducción de la concentración de hierro circulante (menor movilización vía ferroportina), una disminución de la difusión del hierro hacia la médula ósea y, como consecuencia de todo ello, se reduce la disponibilidad de hierro en el organismo y desciende la acción de la Epo en la médula ósea (figura 11).

Durante una anemia de enfermedad crónica (AEC) la inhibición de la absorción intestinal y del secuestro retículoendotelial de hierro da lugar a un descenso acusado de la disponibilidad de este elemento en la médula ósea, dando lugar a una eritropoyesis restringida de hierro o a una deficiencia funcional de hierro.

Figura 10. Producción y acciones de la hepcidina.

Figura 11. Inflamación y eritropoyesis.

“Una inadecuada secreción de la hepcidina puede causar un déficit o un exceso de hierro en el organismo, con las consecuencias que esto acarrea”.


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Como paciente estándar, el Dr. Manuel Muñoz expuso un caso paradigmático y representativo de lo que se considera anemia de inflamación crónica. Un paciente representativo puede ser una mujer de 35 años, con enfermedad intestinal inflamatoria, tratada con prednosina y azatiorpina, con dolor abdominal, diarrea (a veces sanguinolenta), con depresión, dolor de cabeza, dolor articular, pérdida de peso y cansancio. En unas primeras pruebas de laboratorio, se refleja una Hb de 10,3 g/dL, una tasa de leucocitos de 7.600/µL, reticulocitos 1%, ferritina 480 ng/mL, hierro 18 µ/dL, tasa de transferrina 12% y PCR 24 mg/L. Tras un segundo análisis, a los 6 meses, se aprecian ya ligeros cambios que advierten sobre la existencia de anemia: Hb 8,5 g/dL, leucocitos 6.500/µL, reticulocitos 2%, ferritina 90 ng/mL, hierro 15 µL, saturación de transferrina 10% PCR 12 mg/L. Según el experto de la Universidad de Málaga, “se ha pasado de una anemia de inflamación crónica pura a tener una anemia de inflamación crónica con déficit de hierro”.

Tratamiento

Ante esta situación clínica, ¿qué abordaje se debe seguir? A juicio del Dr. Manuel Muñoz, “la primera intervención debe ir encaminada a tratar la enfermedad de base”. Seguidamente, recomendó, “debemos valorar las diferentes opciones de tratamiento de la anemia ferropénica actualmente disponibles, entre las que destaca el uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis y/o la suplementación con hierro”. También se están investigando los efectos que se pueden obtener con la modulación de la síntesis de hepcidina (vitamina D, heparina) o la intervención directa sobre la acción de la hepcidina (fármacos anti-hepcidina).

En una situación de normalidad, los depósitos de hierro que hay en el organismo liberan unos 20-30 mg de hierro/día, posibilitando una saturación de transferrina adecuada; sin embargo, en situación de inflamación, este mecanismo de liberación de hierro del organismo se bloquea, dando lugar a una saturación de transferrina baja, por lo que se produce un déficit de hierro disponible. Ante ésta situación, la ferroterapia trata de compensar este problema, sobrecargando de hierro al macrófago; éste responde aumentando la síntesis de ferroportina, consiguiéndose una

mayor cantidad de hierro dirigida a normalizar los niveles de TSAT y reestablecer la disponibilidad necesaria de hierro en el organismo (figura 12).

Entre los recursos actualmente disponibles para conseguir una eficaz suplementación de hierro, el Dr. Muñoz se centró especialmente en las preparaciones intravenosas, dado que “los suplementos orales convencionales plantean importantes limitaciones y, de hecho, no van a funcionar adecuadamente en anemias de enfermedad crónica debido al mecanismo particular por el que éstas se desarrollan”.

La alternativa habitual, por lo tanto, es el empleo de formulaciones endovenosas. Entre las formulaciones IV disponibles, se distinguen cuatro diferentes que se suelen utilizar en la práctica diaria de España: el hierro sacarosa, el hierro dextrano de bajo peso molecular, la carboximaltosa férrica y la isomaltosa férrica (no está disponible en España el hierro gluconato). El hierro sacarosa es el más utilizado, tanto en ensayos clínicos como en la práctica clínica. Con el hierro dextrano de bajo peso molecular el tratamiento se facilita, ya que permite administrar todo el hierro necesario calculado en una única dosis, aunque se requieren varias horas de

“Los suplementos orales convencionales plantean importantes limitaciones y, de hecho, no van a funcionar adecuadamente en anemias de enfermedad crónica debido al mecanismo particular por el que éstas se desarrollan”.

Figura 12. Efectos de la suplementación de hierro en el nivel de

saturación de transferrina.

La existencia de inflamación provoca un incremento de la síntesis de hepcidina, un aumento de la fagocitosis de eritrocitos, un descenso en la proliferación eritroide y una reducción de la síntesis de EPO por parte del riñón.


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infusión. La carboximaltosa férrica e isomaltosa férrica son los preparados intravenosos de incorporación más reciente al arsenal terapéutico, permitiendo administrar de forma rápida dosis altas con seguridad.

Sin embargo, en opinión del Dr. Manuel Muñoz, “todas estas opciones de tratamiento endovenoso plantean un problema estructural importante, puesto que precisan necesariamente que el paciente se desplace al hospital. Además, ahora la Agencia Europea del Medicamento obliga a que la administración de este tipo de preparados se realice siempre en un lugar perfectamente acondicionado para realizar tratamientos intravenosos, y preparado con recursos de resucitación cardiopulmonar avanzada”.

Nuevos horizontes: hierro oral liposomado

Superando estas limitaciones propias de cualquier tratamiento intravenoso, así como las dificultades de absorción del hierro administrado por vía oral con los preparados tradicionales, el ponente destacó las grandes expectativas que se han creado con la comercialización del hierro oral liposomado.

Entre otros rasgos característicos, resaltó que “el hierro oral liposomado no se absorbe por la vía habitual que siguen los preparados de hierro administrados oralmente, sino que en este caso las partículas de hierro administradas exógenamente son fagocitadas y liberadas a la linfa. En definitiva, se consigue un mecanismo de absorción similar al que se alcanza con la administración intravenosa de hierro”.

Para tratar de poner en valor este sugerente mecanismo de acción y su traslación a la clínica y a los costes relacionados con la atención de la anemia ferropénica, el Dr. Muñoz presentó en este foro los resultados de una comparativa de 7 estudios llevados a cabo en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y en los que se evaluaron diferentes preparados de hierro IV y el hierro oral liposomado6-11. La variable primaria de eficacia del tratamiento con hierro fue la diferencia registrada en los

valores de Hb entre el momento basal y las 8-12 semanas de iniciarse el tratamiento.

Resumiendo los principales resultados, el ponente indicó que “todas las preparaciones de hierro analizadas resultaron efectivas, mejorando la hemoglobina en un periodo de 8-12 semanas, aunque las dosis de hierro que se administraron fueron distintas (unos 1.000 mg en las preparaciones IV y unos 2.500 mg con hierro oral liposomado)”.

Esto significa que el incremento de Hb por miligramo de hierro administrado es superior con los suplementos intravenosos que con el hierro liposomado, “pero es un hallazgo esperado y lógico”: mientras que el primero se infunde directamente dentro del organismo, el otro debe sufrir una serie de procesos metabólicos para transformarse en hierro disponible dentro del organismo. De todas formas, el efecto que se logra con el hierro oral liposomado sobre la Hb es comparable al que se obtiene con cualquier preparación de hierro IV (∆Hb 2,40 g/dL con hierro sacarosa, ∆Hb 2,70 g/dL con carboximaltosa férrica, ∆Hb 2,50 g/dL isomaltosa férrica-1000, ∆Hb 2,01 g/dL con hierro dextrano de bajo peso molecular y ∆Hb 1,90 g/dL con hierro oral liposomado) (figura 13). Aún así, el Dr. Muñoz subrayó, “la biodisponibilidad de este hierro liposomado es significativamente superior a la que se obtiene con cualquier formulación de hierro oral convencional”.

Pero, además, la necesidad de utilizar dosis más elevadas de hierro oral liposomado para alcanzar resultados equiparables a los obtenidos con hierro IV no supone un incremento significativo del coste. De hecho, según explicó el conferenciante, “el coste del tratamiento con hierro oral liposomado es inferior al que se registra con cualquiera de las preparaciones evaluadas de hierro IV”.

El efecto que se logra con el hierro oral liposomado sobre la Hb es comparable al que se obtiene con cualquier preparación de hierro IV.

“La biodisponibilidad de este hierro liposomado es significativamente superior a la que se obtiene con cualquier formulación de hierro oral convencional”.

“El hierro oral liposomado no se absorbe por la vía habitual que siguen los preparados de hierro administrados oralmente, sino que se consigue un mecanismo de absorción similar al que se alcanza con la administración intravenosa de hierro”.


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Para estimar el coste de cada uno de los tratamientos se optó por seguir los cálculos efectuados en un trabajo de Calvet y cols12., un análisis de minimización de costes desarrollado en el contexto de un hospital de día de la especialidad de Gastroenterología, que comparó el impacto del coste del tratamiento IV con carboximaltosa férrica o hierro sacarosa.

En línea con la literatura existente, se tomó como asunto de partida que la efectividad de los tratamientos de los distintos fármacos es equivalente por lo que, únicamente, se evaluaron costes asumiendo que la dosis de hierro requerida por paciente es de 1.000 mg. En concreto, se calculó el coste de incrementar 1 g de hierro intravenoso, teniendo en cuenta el precio del producto y de la infusión (incluyendo en este concepto los costes tanto directos como indirectos). Los costes de los medicamentos de hierro por vía intravenosa se obtuvieron de las agencias reguladoras españolas, mientras que el departamento de contabilidad del hospital fue el encargado de determinar costes directos e indirectos (calculados en base a entrevistas a pacientes) para la infusión de hierro para pacientes ambulatorios. Bajo esta hipótesis de referencia, el coste estimado de la infusión de hierro por paciente y año fue de 304 € para el hierro sacarosa y de 274 € para carboximaltosa férrica, una diferencia de 30 € en favor del segundo; al añadir los costes no hospitalarios, la diferencia se incrementó a 67 € (354 € vs. 287 €).

Siguiendo este planteamiento, el análisis presentado por el Dr. Muñoz muestra claras diferencias de coste entre los 5 preparados de hierro evaluados (figura 14). Aunque se administran dosis más elevadas y se precisan más sesiones/dosis por paciente, el coste final del tratamiento con hierro liposomado es sustancialmente inferior en comparación con las preparaciones de hierro IV: una media de 72 € vs. 371 € con hierro sacarosa, 349 € con carboximaltosa férrica, 218 € con isomaltosa férrica y 161-303 € con hierro dextrano de bajo peso molecular. Si se evalúa específicamente el coste que supone aumentar 1 g/dL la hemoglobina en comparación con el momento basal, las amplias diferencias de coste se mantienen: 38 € con hierro oral liposomado, 161 € con hierro sacarosa, 125 € con carboximaltosa férrica, 87 € con isomaltosa férrica y 80-151 € con hierro dextrano de bajo peso molecular.

Como mensaje principal de este estudio, el ponente reiteró que “con hierro oral liposomado tan solo cuesta 38 € aumentar 1 g/dL la hemoglobina, un gasto sensiblemente inferior al que se hace para obtener el mismo resultado utilizando una preparación de hierro IV”. A su juicio, y asumiendo que estos hallazgos son tan solo producto de estudios observacionales, “si estos resultados se confirman en ensayos controlados y más amplios, estaríamos en disposición de asegurar que el hierro oral liposomado es una alternativa coste-efectiva al hierro intravenoso en el tratamiento de la anemia ferropénica”.

Finalmente, el ponente quiso destacar las recientes evidencias derivadas de un estudio de Pisani y cols.13, llevado a cabo en pacientes con enfermedad renal crónica estadio 3-5 no dializados y con anemia secundaria a un déficit absoluto

“El coste del tratamiento con hierro oral liposomado es inferior al que se registra con cualquiera de las preparaciones evaluadas de hierro IV”.

Aunque se administran dosis más elevadas y se precisan más sesiones/dosis por paciente, el coste final del tratamiento con hierro liposomado es sustancialmente inferior en comparación con las preparaciones de hierro IV.

“Con hierro oral liposomado tan solo cuesta 38 € aumentar 1 g/dL la hemoglobina, un gasto sensiblemente inferior al que se hace para obtener el mismo resultado utilizando una preparación de hierro IV”.

Figura 13. Comparación de la eficacia de 5 formulaciones de hierro.


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Figura 14. Resultados de coste-eficacia de 5 suplementos de hierro.

de hierro. Los pacientes candidatos fueron reclutados y aleatorizados en un ratio 1:2 para recibir, respectivamente, hierro oral intravenoso (n=33; una dosis total de 1000 mg de gluconato de hierro dividido en administraciones semanales de 125 mg diluidos en 250 mL de salino nornal) o hierro oral (n=66; 30 mg/día de hierro liposomado). En ambos grupos se apreció un incremento significativo de las concentraciones de hemoglobina en los meses 1, 2 y 3 después de iniciarse la terapia, aunque éstas fueron ligeramente más elevadas en cada uno de los puntos temporales de estudio en el grupo sometido a terapia endovenosa. Los autores concluyen que la administración de hierro oral liposomado es una alternativa segura y eficaz al gluconato de hierro para corregir la anemia en pacientes con enfermedad renal crónica, a pesar de que sus efectos sobre el llenado de los depósitos de hierro y la estabilidad de la Hb tras la discontinuación del tratamiento sea inferior.

En este mismo estudio, si se evalúan los resultados atendiendo a los costes y asumiendo la misma metodología defendida por el Dr. Muñoz en su conferencia, se aprecia una diferencia muy significativa entre el gasto que supone el tratamiento con gluconato de hierro y con hierro oral liposomado (figura 15). El coste medio del tratamiento/paciente alcanza los 517 € con el preparado intravenoso, mientras que se queda en 72 € cuando se opta por el hierro oral liposomado. En la misma línea, se observa que el coste medio de aumentar 1 g/dL la tasa de hemoglobina por enfermo es de 517 € en el grupo de gluconato de hierro y de tan solo 120 € en el grupo que recibió hierro oral liposomado.

En palabras del Dr. Muñoz, “aunque por término medio el hierro oral liposomado aumente menos la Hb (g/dL) en comparación con el gluconato de hierro, los costes que generan ambos tratamientos son tremendamente distintos”. Por eso, como primera recomendación, “si se opta por emplear un suplemento de hierro IV, que no sea el gluconato de hierro: no compensa que el paciente tenga que acudir hasta 8 veces al hospital para poner un 1 g de hierro, sobre todo porque ya disponemos de otras preparaciones que logran prácticamente los mismo resultados y a un coste muy inferior”, afirmó el Dr. Muñoz.

Figura 15. Análisis comparativo del coste-eficacia de gluconato de

hierro y del hierro oral liposomado en el estudio Pisani13.


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Conclusiones

• Recientemente, se han identificado y descrito gran cantidad de genes y proteínas que están involucradas en la homeóstasis del hierro, conllevando a replantear los mecanismos y modelos de control hasta ahora formulados y, por tanto, permitiendo una mejor comprensión de cómo, ante la ausencia de mecanismos que regulan la excreción de este mineral en el organismo, es posible un adecuado balance, influyendo positivamente sobre la absorción del hierro.

• La disposición de nuevos suplementos de hierro, administrados por vía oral en una presentación liposomada, puede ayudar a mejorar el manejo de la anemia de enfermedad crónica.


Ya como segunda reflexión, aseguró que “todos estos hallazgos están indicando que el hierro oral liposomado, al menos, sería una excelente terapia de mantenimiento para estos pacientes: personalmente, optaría por corregir inicialmente el desajuste de Hb de este paciente con hierro intravenoso (descartando el gluconato de hierro) y luego establecería una terapia de mantenimiento con hierro oral liposomado, que resulta eficaz, más barato y mucho más cómodo”.

El coste medio del tratamiento/paciente alcanza los 517 € con el preparado intravenoso, mientras que se queda en 72 € cuando se opta por el hierro oral liposomado.

“El hierro oral liposomado, al menos, sería una excelente terapia de mantenimiento para estos pacientes”.


1. Boccio J, Salgueiro J, Lysionek A, et al. Metabolismo del hierro, conceptos actuales sobre un micronutriente esencial. ALAN 2003; 53, N.2.

2. Muñoz Gómez M, et al. Fisiopatología del metabolismo del hierro y sus implicaciones en la anemia perioperatoria. Anemia. 2008; 1:47-60.

3. Muñoz Gómez M, et al. Disorders of iron metabolism. Part 1: molecular basis of iron homoeostasis. J Clin Pathol 2011;64:281-286.

4. Muñoz Gómez M, et al. Disorders of iron metabolism. Part II: iron deficiency and iron overload. J Clin Pathol 2011;64:287-296.

5. Finberg KE, et al. Ironing out the role of Toll-like receptors. Blood 2015 April 2, 125 (14): 2183-4.

6. Lindgren S, et al. Intravenous iron sucrose is superior to oral iron sulphate for correcting anaemia and restoring iron stores in IBD patients: A randomized, controlled, evaluator-blind, multicentre study. Scand J Gastroenterol. 2009;44(7):838-45.

7. Evstatiev R, et al. FERGIcor, a randomized controlled trial on ferric carboxymaltose for iron deficiency anemia in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2011;141:846-853.e1-2.

8. Kulnigg S, et al. A novel intravenous iron formulation for treatment of anemia in inflammatory bowel disease: the ferric carboxymaltose (FERINJECT) randomized controlled trial. Am J Gastroenterol. 2008 May;103(5):1182-92.

9. Reinisch W, et al. A Randomized, Open-Label, Non-Inferiority Study of Intravenous Iron Isomaltoside 1,000 (Monofer) Compared With Oral Iron for Treatment of Anemia in IBD (PROCEED). Am J Gastroenterol 108: 1877-1888.

10. Khalil A, et al. Efficacy and tolerability of intravenous iron dextran and oral iron in inflammatory bowel disease: a case-matched study in clinical practice. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2011 Nov;23(11):1029-35.

11. Indriolo et al. ECCO Congress 2014. P530.

12. Calvet X, et al. Cost-Minimization Analysis Favours Intravenous Ferric Carboxymaltose over Ferric Sucrose for the Ambulatory Treatment of Severe Iron Deficiency. PLOSone September 21, 2012. DOI: 10.1371/journal.pone.0045604.

13. Pisani A, et al. Effect of oral liposomal iron versus intravenous iron for treatment of iron deficiency anaemia in CKD patients: a randomized trial. Nephrol Dial Transplant. 2015 Apr;30(4):645-52.Transfusion Medicine. Volume 22, Issue 2, pages 90–96, April 2012.


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La calidad de vida de los pacientes oncológicos con anemia y su vinculación con los parámetros de hierro fue el tema central desarrollado por el Dr. Paolo Pedrazzoli en su conferencia, que puso de relieve el creciente interés por conocer y mejorar la calidad de vida asociada a la salud en estos sujetos.

La Organización Mundial de la Salud definió, en el año 1993, la calidad de vida como la “percepción del individuo de su posición en la vida en el contexto de la cultura y sistema de valores en los que vive y en relación con sus objetivos, expectativas, estándares y preocupaciones”1. El concepto de calidad de vida contempla, básicamente, cuatro parámetros esenciales: el bienestar físico (se refiere a lo que percibe el paciente en sus funciones y dificultades físicas -dolor, náuseas/vómitos, astenia-), el bienestar funcional (capacidad de la persona para llevar a cabo actividades relacionadas con las necesidades personales, ambiciones y la función social), el estado psicológico (factores que incluyen la satisfacción con la vida, las emociones,…) y el bienestar social (percepción de apoyo social, definida como la presencia o ausencia de familiares, vecinos, amigos,…).

Partiendo de esta concepción ya clásica, se asume que una enfermedad como la anemia afecta muy negativamente a la calidad de vida relacionada con la salud (HRQOL, en sus siglas en inglés), teniendo también un impacto adverso sobre el pronóstico de pacientes con enfermedades crónicas que sufren este trastorno (incluyendo entre ellos a los pacientes oncológicos).

Evaluar y optimizar calidad de vida

Actualmente se dispone de un amplio abanico de cuestionarios que ayudan a evaluar la calidad de vida relacionada con la salud y que se emplean asiduamente en pacientes oncológicos con anemia. Entre ellos, destacan algunos recursos tales como el Functional Assessment of Cancer Therapy-General (FACT-G), el Functional Assessment of Cancer Therapy-Fatigue (FACT-F,

que incluye preguntas específicas para la fatiga), el Functional Assessment of Cancer Therapy-Anemia (FACT-An, que incorpora tanto cuestionarios relacionados con la fatiga como con la anemia) o el Linear Analog Scale Assessment (LASA). En palabras del Dr. Pedrazzoli, “estos instrumentos ayudan a proporcionar una medida útil de los niveles de energía y la capacidad para realizar las tareas diarias, así como evalúan la capacidad física, social y bienestar emocional en pacientes con cáncer”.

Numerosos estudios han logrado validar la utilidad de estos tests o escalas, confirmando la asociación entre la calidad de vida relacionada con la salud y el nivel de hemoglobina en pacientes con cáncer y anemia. Así, por ejemplo, Yellen y cols2. han confirmado la utilidad de la escala FACT-An para asociar los resultados obtenidos en esta escala con los niveles de hemoglobina en pacientes oncológicos con anemia (figura 16). “En este trabajo se demuestra que a mayor nivel de Hb, mejor es la calidad de vida del paciente”, sentenció el ponente, quien recordó también que “esta estrecha vinculación entre la calidad de vida y la tasa de hemoglobina es independiente de la respuesta de la enfermedad a la quimioterapia y del tipo de tumor que presente el paciente oncológico con anemia”.

Entre los tratamientos farmacológicos que han demostrado impactar satisfactoriamente sobre la calidad de vida de los pacientes oncológicos con anemia, se ha comprobado3 que


Dr. Paolo PedrazzoliDirector del Departamento de Oncología, Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo (Pavia, Italia)

Figura 16. La puntuación en el FACT-An Score se eleva conforme

se incrementa el nivel de Hb.

La anemia afecta muy negativamente a la calidad de vida relacionada con la salud.


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los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) son capaces de mejorar significativamente el nivel de energía, la capacidad para desarrollar actividades cotidianas y la calidad de vida en general de estos enfermos, particularmente entre los enfermos que presentan una anemia leve-moderada, facilitando también que éstos sigan y cumplan adecuadamente el tratamiento activo prescrito (figura 17).

A diferencia de lo que sucede con el tratamiento transfusional, la cinética del valor de hemoglobina en pacientes sometidos a una terapia con AEE es estable y se mantiene constante a lo largo del tiempo, lo que tiene repercusiones positivas sobre la calidad de vida (figura 18). Como aseguró el Dr. Pedrazzoli, “con las transfusiones de sangre no hemos logrado objetivar mejoras tan homogéneas y mantenidas de la calidad de vida de los pacientes con anemia como las alcanzadas con el uso de Epo (cuando finaliza el efecto de la transfusión cae abruptamente el nivel de Hb, que volverá a aumentar súbitamente tras un nuevo procedimiento transfusional)”.

Autores como Cella y cols. han investigado el efecto del tratamiento con AEE en la calidad de vida. En una amplia revisión de estudios4 se confirma el aumento de los niveles de Hb que se consigue con la administración de AEE en pacientes con cáncer y su consiguiente efecto sobre la calidad de vida, pero también se pone de relieve que la anemia en pacientes con cáncer sigue estando infradiagnosticada e infratratada. Entre otros factores, este deficitario tratamiento se achaca a las limitaciones de las terapias con AEE, sobre todo porque un gran porcentaje de los pacientes no responden a este tratamiento, porque se precisan dosis frecuentes y porque el tiempo que transcurre hasta la obtención de la respuesta requerida es relativamente lento.

De ahí que en las guías internacionales, como las de ASCO/ASH, se insista en la importancia de seleccionar adecuadamente a los pacientes que van a ser tratados

con AEE. Entre otras recomendaciones5, se expone la necesidad de hacer un esfuerzo importante para corregir cualquier causa de anemia antes de comenzar el tratamiento con Epo; además, se indica que los pacientes no respondedores deben ser evaluados en relación con la progresión de la enfermedad o la aparición de deficiencia de hierro.

Búsqueda de alternativas

Son muchos los factores que pueden estar implicados en el desarrollo de anemia en pacientes neoplásicos (infiltración tumoral de la médula ósea del tumor, hemólisis, pérdidas hemorrágicas, deficiencia nutricional, hiperesplenismo, insuficiencia renal,…); de todos ellos, la existencia de una anemia de enfermedad crónica y la anemia inducida por la administración de quimioterapia son las causas más importantes.

Los desórdenes del metabolismo del hierro causante de la deficiencia de hierro representan en estos momentos la principal causa de anemia de la enfermedades crónicas6. Weiss y cols. describen esta anemia como un trastorno que presenta sideremia baja, depósitos de hierro altos y una duración mayor a uno o dos meses (figura 19). Es la segunda causa más prevalente de anemia, después de la anemia causada por déficit de hierro. Dentro de los mecanismos fisiopatológicos implicados en su génesis se encuentran la disminución de la vida media de los eritrocitos, la menor respuesta a eritropoyetina y síntesis de la misma

Las guías internacionales insisten en la importancia de seleccionar adecuadamente a los pacientes que van a ser tratados con AEE.

Figura 17. Efecto del tratamiento con AEE en los principales

parámetros de calidad de vida relacionada con la salud.

Figura 18. Comparación del comportamiento cinético de la Hb tras

tratamiento con AEE vs. transfusiones sanguíneas.


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y los trastornos del metabolismo del hierro que llevan a alteraciones en su reutilización.

De la misma forma, recientes investigaciones llevadas a cabo en pacientes dializados y en enfermos oncológicos señalan que la deficiencia funcional de hierro es un importante factor limitante de la respuesta a los AEE.

Actualmente se asume que hay una deficiencia absoluta de hierro cuando la tasa de saturación de transferrina es <20% y la ferritina es <30 ng/mL; existirá una deficiencia funcional de hierro cuando la TSAT es <20% y la ferritina ≥30 ng/mL.

Recientemente, Ludwig y cols7. han estudiado la prevalencia de deficiencia de hierro y la anemia en diferentes tipos de tumores en pacientes oncológicos (n=1513), analizando también la prevalencia de estos trastornos en relación a la etapa de evolución de los tumores (sólidos y neoplasias

hematológicas). En un 42,6% de estos pacientes oncológicos (n=642) existía una deficiencia de hierro (TSAT <20%) que, en la mayor parte de los casos, se trataba de una deficiencia funcional de hierro (81,9% vs. 18,1% carencia absoluta). El trabajo concluyó que la deficiencia de hierro es especialmente frecuente en los enfermos oncológicos, se correlaciona con la enfermedad avanzada, con el empleo de quimioterapia y con un peor estado funcional en pacientes con tumores sólidos.

Suplementación de hierro

Tal y como aclaró el Dr. Paolo Pedrazzoli “esta deficiencia funcional de hierro puede estar establecida desde antes o suceder y/o agravarse incluso durante el tratamiento con AEE, cuando los eritrocitos se producen a una tasa que supera la disponibilidad de hierro. Además, es un importante factor limitante de la respuesta a los agentes eritropoyéticos”. Como consecuencia, la suplementación con hierro puede requerirse en estos casos para alcanzar o mantener una óptima respuesta al tratamiento con agentes estimuladores de la eritropoyesis.

Los desórdenes del metabolismo del hierro causante de la deficiencia de hierro representan en estos momentos la principal causa de anemia de la enfermedades crónicas6.

La deficiencia funcional de hierro es un importante factor limitante de la respuesta a los AEE.


Figura 19. Fisiopatología de la anemia de la enfermedad crónica.

La deficiencia de hierro es especialmente frecuente en los enfermos oncológicos, se correlaciona con la enfermedad avanzada, con el empleo de quimioterapia y con un peor estado funcional en pacientes con tumores sólidos.


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Como explicó el experto italiano, “en condiciones normales el organismo necesita relativamente poco hierro (30 mg/d), mientras que en el transcurso de una terapia con AEE se precisa prácticamente el doble de hierro (60 mg/d)”.

Cubrir esta necesidad adicional de hierro en pacientes oncológicos tratados con AEE, empleando para ello suplementos, tiene importantes consecuencias para el paciente. Entre otros beneficios clínicos, se ha demostrado que mejora las tasas de respuesta a los AEE y, en consecuencia, permite reducir las dosis de estos fármacos, con el consiguiente ahorro económico. Sin embargo, no todos los pacientes son candidatos a este tipo de suplementación y también se aprecian diferentes resultados según la vía de administración y el preparado que se utilice.

Estudios prospectivos publicados en la última década han demostrado que los pacientes anémicos con cáncer sometidos a quimioterapia y en tratamiento con Epo responden mejor al tratamiento con los agentes estimuladores de la eritropoyesis cuando se les administra hierro parenteral, sin experimentar un incremento adicional de la toxicidad asociada.

Pedrazzoli y cols8. han publicado recientemente un ensayo clínico aleatorizado en el que se empleó de forma conjunta agentes eritropoyéticos y suplementos de hierro en pacientes con anemia inducida por quimioterapia pero que no tenían déficit de hierro (figura 20). El trabajo demuestra que, a pesar de que los pacientes no tenían una deficiencia de hierro, el uso combinado de hierro intravenoso y agentes estimuladores de la eritropoyesis (en este caso, darbepoetina alfa) aportaba una ventaja adicional, puesto que se aumentaba la respuesta hemoglobínica y se mejoraba el tiempo de respuesta. Se infiere, por lo tanto, que aunque un paciente tenga un nivel de hierro corporal normal, “el uso de AEEs provoca un déficit funcional de hierro en el transcurso de este tratamiento y esto se puede contrarrestar con la suplementación de hierro”, aseguró el Dr. Pedrazzoli, quien aconsejó “administrar a pacientes oncológicos con anemia hierro intravenoso u oral si hay un déficit absoluto de hierro, combinar AEEs y hierro intravenoso cuando exista un déficit de hierro funcional, y posiblemente también sea recomendable asociar AEEs y hierro intravenoso en aquellos casos que presenten un nivel normal de hierro”.

Sin embargo, hasta hace muy poco tiempo la suplementación con hierro durante el tratamiento con EPO no se hacía de forma sistemática y general en los pacientes con cáncer, a diferencia de lo que sucedía en los pacientes con una enfermedad renal crónica. Son varios los factores que podrían explicar esta acusada infrautilización de la terapia con hierro en combinación con AEE en pacientes anémicos oncológicos. Como admitió el ponente, “esto podría deberse a la clásica y falsa percepción de que los pacientes con cáncer no registran un descenso de los depósitos de hierro (medidos por medio de la ferritina sérica) y, por lo tanto, no son candidatos a recibir un suplemento de hierro durante el uso de EPO. También podría deberse a la frecuente mala interpretación de la incidencia y naturaleza de los efectos adversos derivados del empleo de hierro intravenoso. Igualmente, podría achacarse a la falta de estudios que demostrasen la eficacia de los preparados de hierro oral en lo que respecta a su capacidad para mejorar y favorecer la respuesta a los agentes estimulantes de la eritropoyesis”.

Existe una acusada infrautilización de la terapia con hierro en combinación con AEE en pacientes anémicos oncológicos.

“En condiciones normales el organismo necesita relativamente poco hierro (30 mg/d), mientras que en el transcurso de una terapia con AEE se precisa prácticamente el doble de hierro (60 mg/d)”.

Aunque un paciente tenga un nivel de hierro corporal normal, “el uso de AEEs provoca un déficit funcional de hierro que se puede contrarrestar con la suplementación de hierro”.

Figura 20. La suplementación con hierro en pacientes tratados con

AEEs aumenta la respuesta hemoglobínica y mejora el

tiempo de respuesta.


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Las nuevas formulaciones de hierro oral (vehiculadas en liposomas y capaces de aumentar la absorción de hierro y su biodisponibilidad) y las formulaciones de hierro intravenoso, administradas en una sola dosis alta, están abriendo nuevas esperanzas en este ámbito. Tal y como afirmó el Dr. Paolo Pedrazzoli, “gracias a estas mejoras, seguramente en los próximos años se amplíe el uso de la suplementación de hierro en pacientes oncológicos con anemia”.

Como último apunte, el conferenciante informó sobre la puesta en marcha en Italia de un estudio clínico multicéntrico fase III con hierro oral liposomado en anemia inducida por quimioterapia. El objetivo es evaluar la eficacia de la asociación

de este preparado con AEEs en comparación con una estrategia de tratamiento en la que no se incluye ninguna suplementación de hierro en pacientes con tumores sólidos sometidos a quimioterapia y con anemia. El diseño del estudio contempla la inclusión de 282 pacientes con deficiencia funcional de hierro o con depósitos de hierro normales tratados con AEEs, procediéndose a una aleatorización de los mismos (1:1) para recibir hierro oral liposomado o placebo durante 12 semanas. El objetivo primario es la tasa de respuesta hematopoyética, mientras que se han fijado como objetivos secundarios la evaluación de la respuesta en pacientes con deficiencia funcional de hierro y con depósitos repletos de hierro, la seguridad y los requerimientos de transfusiones sanguíneas.

“Seguramente en los próximos años se amplíe el uso de la suplementación de hierro en pacientes oncológicos con anemia”.


Conclusiones

A modo de conclusiones, el Dr. Paolo Pedrazzoli sintetizó cuatro mensajes esenciales:

• La respuesta hemoglobínica a la terapia con AEEs se correlaciona directamente con la mejora de la calidad de vida de los pacientes con cáncer.

• El estatus de hierro en el cuerpo siempre debe ser evaluado en pacientes con cáncer.

• Una adecuada suplementación con hierro IV en los pacientes tratados con la AEE es una estrategia viable para me-jorar la tasa de respuesta y, probablemente, para reducir los costes.

• La nueva formulación de hierro oral liposomado, capaz de mejorar la absorción y biodisponibilidad del hierro, puede facilitar un uso más generalizado de la suplementación con hierro.

La nueva formulación de hierro oral liposomado, capaz de mejorar la absorción y biodisponibilidad del hierro, puede facilitar un uso más generalizado de la suplementación con hierro.


1. WHOQOL GROUP (1995). The World Health Organization Quality of life assessment (WHOQOL). Position Paper from the World Health Organization. Soc. Sci. Med. Vol. 41, Nº 10, pp. 1.403-1.409.

2. Yellen, et al, Pain Symptom Manage 1997.

3. Littlewood TJ, Bajetta E, Nortier JW, et al. Epoetin alpha study group. Effects of epoetin alpha on hematologic parameters and quality of life in cancer patients receiving nonplatinum chemotherapy: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Oncol. 2001;19:2865–74.

4. Cella D, et al. Control of cancer-related anemia with erythropoietic agents: a review of evidence for improved quality of life and clinical outcomes. Ann Oncol (2003) 14 (4): 511-519.

5. Rizzo, et al. JCO 2002.

6. Weiss G, et al. N Engl J Med 2005.

7. Ludwig H, et al. Prevalence of iron deficiency across different tumors and its association with poor performance status, disease status and anemia. Ann Oncol. 2013 Jul;24(7):1886-9.

8. Pedrazzoli P, et al. Randomized trial of intravenous iron supplementation in patients with chemotherapy-related anemia without iron deficiency treated with darbepoetin alpha. J Clin Oncol. 2008 Apr 1;26(10):1619-25.


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El descenso en la producción de eritrocitos y la pérdida de eritrocitos son las principales causas de anemia. En el primer caso, la disminución de la producción eritrocitaria puede deberse, fundamentalmente a una reducción en la producción de eritropoyetina (por diferentes causas: enfermedad renal, déficit endocrino, hemoglobinopatía,…) o a una inadecuada respuesta de la médula a la eritropoyetina (estado deficitario, anemia de enfermedad crónica, anemia sideroblástica, mielodisplasia, aplasia pura de glóbulos rojos,…).

En este contexto desempeña un papel crucial la hepcidina. En la anemia de enfermedad crónica, por influencia de citoquinas inflamatorias, se produce un exceso de hepcidina, que inhibe la liberación del hierro reciclado procedente de los macrófagos, de hierro almacenado de los hepatocitos y se absorbe el hierro de los enterocitos duodenales. En definitiva, el suministro de hierro para la síntesis de hemoglobina se limita, causando anemia. Por esta razón, la neutralización de la hepcidina se ha propuesto como un tratamiento terapéutico de la anemia de componente inflamatorio.

Dada su trascendencia, se están desarrollando anticuerpos humanos anti-hepcidina, habiéndose demostrado en estudios preliminares su capacidad para modular el metabolismo del hierro en modelos de ratón y en primates no humanos (el anticuerpo 12B9m)1.

Un problema frecuente

Aproximadamente un 30-50% de los pacientes con cáncer presentan anemia al diagnóstico2, tasa que alcanza el 60% en el curso evolutivo de la enfermedad. La incidencia aumenta cuando los pacientes son sometidos a tratamiento con qumioterapia o radioterapia.

“La presencia de anemia en los pacientes oncológicos es un problema creciente y es un factor pronóstico negativo, ejerciendo un impacto sobre el bienestar físico y psíquico, con claro deterioro de la calidad de vida”, según lo expresó el Dr. Fausto Petrelli. Algunos tratamientos, como los AEE, han demostrado el beneficio que se alcanza en parámetros de calidad de vida de pacientes con anemia al recibir estos agentes farmacológicos. Autores como Crawford y cols3. han evaluado la relación entre la epoetina alfa y calidad de vida a lo largo del tiempo; los pacientes calificaron sus niveles de energía, la capacidad para realizar las actividades diarias, y la calidad de vida en general mediante una escala analógica lineal al inicio y al mes 4 para evaluar el impacto de la epoetina alfa en la calidad percepción subjetiva de la vida (figura 21). Los resultados indican que la mejora obtenida en estos parámetros tendió a aumentar a medida que la hemoglobina subió al rango de 10-12 g/dL.

En la Encuesta Europea del Cáncer (ECAS)2 se evaluó prospectivamente la prevalencia, incidencia y tratamiento de la anemia (hemoglobina <12,0 g/dL) en pacientes con cáncer europeos. Los pacientes fueron evaluados durante un máximo de 6 meses (N=15.367). La prevalencia de la anemia en el momento del reclutamiento fue del 39,3% (hemoglobina <10,0 g/dL), y ascendió al 67% a lo largo del estudio (hemoglobina <10,0 g/dL). Los niveles bajos de hemoglobina se asociaron significativamente con un mal estado general.


Dr. Fausto Petrelli Departamento de Oncología, Unidad de Oncología Médica, A.O. Treviglio (Bérgamo, Italia)

La neutralización de la hepcidina se ha propuesto como un tratamiento terapéutico de la anemia de componente inflamatorio.

Figura 21. Correlación entre el nivel de Hb y calidad de vida.


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La incidencia de anemia fue de 53,7% (hemoglobina <10,0 g/dL). La anemia se trató en el 38,9% de los pacientes (epoetina, 17,4%; transfusión, 14,9%; y hierro, 6,5%). La media de la hemoglobina en el momento de iniciar el tratamiento de la anemia fue de 9,7 g/dL. Al tener en cuenta únicamente a los pacientes con anemia tratados con quimioterapia (n=4.622), la tasa de tratamiento también fue escasa: hubo un 49% de pacientes que no recibieron tratamiento, un 23% fueron tratados con AEE, un 22% recibieron tratamiento transfusional y únicamente un 6% reciben hierro solo (figura 22).

El estudio, concluyó que la prevalencia y la incidencia de la anemia en pacientes con cáncer son altas, así como que la anemia se correlaciona significativamente con un mal estado general, siendo muchos los pacientes anémicos que no se tratan.

Terapias dirigidas y anemia

La anemia es considerada como un evento de origen multifactorial en el que pueden estar implicados factores relacionados con la propia enfermedad tumoral, factores vinculados con el huésped (nutrición, comorbilidades,…) y factores relacionados con el propio tratamiento oncológico (radioterapia y quimioterapia).

Los nuevos agentes moleculares dirigidos a una diana específica también se están mostrando como un factor de riesgo para la aparición de anemia en pacientes oncológicos.

Las terapias oncológicas dirigidas se están convirtiendo en un recurso de creciente utilidad en el manejo de los pacientes oncológicos. Entre éstas destacan los anticuerpos monoclonales (los fármacos anti-HER2, inhibidores del factor de crecimiento epidérmico –EGFR, en sus siglas en inglés- o los bloqueantes del factor de crecimiento del endotelio vascular -VEGF, en sus siglas en inglés-) o los inhibidores de la tirosina-kinasa (como sunitinib o sorafenib). Son agentes farmacológicos capaces de interferir sobre vías específicas de desarrollo tumoral, favoreciendo también la reducción o alteración de procesos tales como la eritropoyesis o la mielopoyesis, según queda reflejado en la alta tasa de aparición de leucopenias grado 1-2 y de anemias documentadas en los ensayos clínicos llevados a cabo con estos fármacos.

La anemia es, sin duda, uno de los efectos adversos más frecuentemente asociado con el empleo de estos nuevos fármacos biológicos, al igual que sucede con la quimioterapia. Sin embargo, como llamó la atención el ponente, “se advierten importantes diferencias entre la anemia inducida por quimioterapia y la anemia provocada por estas terapias dirigidas; además, en este último caso hay muchas dudas pendientes de resolver”.

Entre las preguntas sin resolver, el Dr. Petrelli indicó que “existe un gran desconocimiento sobre la anemia provocada por la acción de los productos biológicos e, incluso, no suele estar reportada en los estudios”; además, no se puede predecir, se desconoce si se trata de un evento acumulativo o actúan en una forma ON / OFF; igualmente, se desconoce el mecanismo subyacente que induce este efecto adverso. Para complicar aún más el panorama, como advirtió el experto italiano, los agentes estimulantes de la eritropoyesis no tienen aún aprobada en ficha técnica esta indicación (anemia provocada por tratamientos biológicos) e, incluso, se ha apuntado que los AEE podrían ser especialmente peligrosos en estos casos, ya que podrían interferir o anular el efecto que se consigue con los agentes angiogénicos.

Partiendo de este deficiente conocimiento sobre la frecuencia y riesgo de anemia con terapias específicas que se utilizan para el tratamiento de tumores sólidos, Barni y cols4. efectuaron un metaanálisis de ensayos controlados aleatorios, comparando la terapia dirigida (sola o en combinación) con la terapia

Los nuevos agentes moleculares dirigidos a una diana específica también se están mostrando como un factor de riesgo para la aparición de anemia en pacientes oncológicos.

La anemia es considerada como un evento de origen multifactorial.

Figura 22. Tratamiento de la anemia en pacientes tratados con

quimioterapia.


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estándar sola para calcular la incidencia y el riesgo relativo (RR) de aparición de anemia asociada con estos tratamientos.

Un total de 24.310 pacientes fueron incluidos en el análisis. La adición de terapias dirigidas al tratamiento estándar (quimioterapia o placebo/mejor tratamiento de apoyo) aumentó un 7% el riesgo para todos los grados de anemia (RR 1,07; p=ns). El riesgo relativo para todos los grados de incidencia (44%) y los grados 1-2 de anemia (incidencia, 38,9%) fue mayor con terapias biológicas solas: biológicos solos vs. placebo/mejor tratamiento de apoyo: RR 1,18 G1-4 (p=0,05; RD: 6%); RR 1,15 G1-2 (p=0,05; RD: 4%); RR 1,27 G3-4 (p=ns). No se observaron diferencias cuando los biológicos se combinaron con quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola (p=ns). El riesgo fue significativo para erlotinib, trastuzumab y sunitinib, mientras que bevacizumab se asoció con un menor riesgo de anemia.

Se concluyó que la anemia grado 1-2 se asocia frecuentemente con la utilización de agentes biológicos. El riesgo de aparición de este efecto secundario se asocia particularmente con el empleo de inhibidores de tirosina quinasa (gefitinib y erlotinib), con la existencia de un cáncer de mama y con la presencia de cáncer de pulmón. Se insiste, además, que los agentes estimulantes de la eritropoyesis no están indicados para su uso con terapias dirigidas (sin quimioterapia) y el tratamiento es solamente de apoyo en estos casos.

Estrategias preventivas

Ante esta situación, el ponente ofreció algunos mensajes esenciales sobre posibles estrategias a implementar para tratar de prevenir la anemia inducida por terapias biológicas en pacientes con cáncer. Entre otras medidas, se aconseja corregir cualquier posible causa de anemia carencial antes de iniciar el tratamiento (hierro, vitamina B12,...), reconocer posibles fuentes de hemorragia o invasión de la médula ósea, esperar a que la médula ósea se recupere después de radioterapia o comenzar con dosis reducidas si el perfomance status es pobre, hacer una monitorización frecuente del paciente para tratar de identificar precozmente signos de

alerta de anemia, así como corregir y/o buscar activamente la posible existencia de hipotiroidismo.

Ya como posibles tratamientos indicados para hacer frente a la anemia inducida por terapia biológica, el Dr. Fausto Petrelli enumeró los siguientes:

- hierro oral o IV si existe anemia ferropénica;- transfusiones de glóbulos rojos (si Hb <8g/dL);- si el paciente también está recibiendo quimioterapia, se

puede iniciar el tratamiento con AEE cuando sea apropiado;- reducción de las dosis de fármacos biológicos (si es

posible);- en el caso de otras formas de anemia, tratarlas según

corresponda;- interceptar y evitar la caída de Hb <10 mg/dL.

Una oportunidad nueva se abre ahora, a juicio del Dr. Petrelli con la existencia del hierro oral liposomado. “El liposoma es equivalente, en nuestro organismo, a esas estructuras (quilomicrones) necesarias para transmitir sustancias no solubles en agua, tales como grasa. Esta similitud permite al hierro, transportado dentro del liposoma, ser absorbida más rápidamente y en mayores cantidades”.

El hierro incluido en este preparado es cubierto únicamente usando la tecnología liposómica, que permite a la molécula pasar a través del estómago (evitando cualquier irritación gastrointestinal), para ser directamente absorbido por el recubrimiento tracto digestivo (figura 23). En particular, como destacó el conferenciante, “el hierro oral liposomado ha demostrado ser al menos tan eficaz como el hierro IV cuando se utiliza en asociación con epoetina alfa en pacientes con anemia refractaria”.

Partiendo de estas y otras evidencias que avalan la eficacia de este preparado en distintas situaciones clínicas, a juicio del Dr. Fausto Petrelli “resulta urgente poner en marcha un estudio clínico con hierro oral liposomado en pacientes tratados con fármacos biológicos, con el objetivo de probar su eficacia y seguridad en enfermos oncológicos con anemia que reciben este tipo de terapias biológicas”.

“Existe un gran desconocimiento sobre la anemia provocada por la acción de los productos biológicos e, incluso, no suele estar reportada en los estudios”.

“El hierro oral liposomado ha demostrado ser al menos tan eficaz como el hierro IV cuando se utiliza en asociacion con epoetina alfa en pacientes con anemia refractaria”.


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Figura 23. Mecanismo de acción del hierro oral liposomado.

Conclusiones

Sintetizando las principales ideas de su conferencia, el Dr. Fausto Petrelli afirmó que:

• La anemia inducida por el tratamiento con fármacos biológicos es un evento mucho más frecuente de lo que se ima-gina y tiene que ser monitorizado.

• Es principalmente una anemia leve-moderada (Grado 1-2).

• La anemia aparece mucho más frecuentemente cuando se utilizan agentes inhibidores de la tirosina-quinasa multitar-get que los anticuerpos monoclonales.

• La aparición de este evento, aparentemente, no está relacionado con la enfermedad tumoral.

• Aunque aún se desconoce con exactitud la fisiopatología de este evento adverso, probablemente esté vinculado con la intervención en vías críticas para la homeostasis de las células sanguíneas de la médula (FLT-3, c-Kit, mTOR).

• Bevacizumab aparentemente protege contra la anemia y la Epo es probablemente perjudicial cuando se asocia con este fármaco.

• Los AEE no están actualmente indicados cuando se utilizan terapias dirigidas solas.

• Cuando los AEE se utilizan en asociación con agentes anti-angiogénicos preocupa, sobre todo, el posible aumento del riesgo de aparición de eventos vasculares.

• La asociación de hierro IV al tratamiento con AEE permite reducir la dosis de éstos y el tiempo de tratamiento, y deben aplicarse.

• Son precisos estudios específicos que evalúen la eficacia y seguridad de AEE y de agentes biológicos.

• El hierro oral liposomado es eficaz solo, o en combinación con AEE, para tratar la anemia inducida por la quimioterapia.

• Actualmente está siendo estudiado en un ensayo prospectivo el posible papel del hierro oral liposomado en la pre-vención de la caída de Hb <10 mg/dL.


1. Cooke KS, et al. A fully human anti-hepcidin antibody modulates iron metabolism in both mice and nonhuman primates. Blood. 2013 Oct 24;122(17):3054-61.

2. Ludwig H, et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004;40:2293-2306.

3. Crawford J, et al. Cancer. 2002;15:888-895.

4. Barni S, et al. The risk for anemia with targeted therapies for solid tumors. Oncologist. 2012;17(5):715-24.

El hierro oral liposomado es eficaz solo, o en combinación con AEE, para tratar la anemia inducida por la quimioterapia.


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Los síndromes mielodisplásicos son enfermedades neoplásicas clonales. En un paciente con síndrome mielodisplásico, las células madre sanguíneas (células inmaduras) en la médula ósea no se convierten en glóbulos rojos, glóbulos blancos o plaquetas maduras. Estas células sanguíneas inmaduras, llamadas blastocitos, no funcionan como debieran y mueren en la médula ósea o brevemente después de entrar en la sangre. Esto deja menos espacio para que se formen glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas sanas en la médula ósea. Cuando hay menos células sanguíneas sanas, se pueden presentar infecciones, anemia o sangrado.

En el estudio de la homeostasis del hierro se han implicado en los últimos años diversos genes y proteínas entre los que la hepcidina puede ser considerada como la principal responsable del control de la absorción intestinal de hierro y su utilización por los macrófagos La síntesis de hepcidina por los hepatocitos se inicia tras la liberación de citoquinas en los sinusoides hepáticos activados por microorganismos y/o saturación elevada de transferrina. La hepcidina en sangre inhibe la absorción de hierro en el duodeno y su liberación por los macrófagos; su eliminación urinaria está aumentada en pacientes con sobrecarga de hierro, infecciones y enfermedades inflamatorias y se correlaciona con niveles séricos de ferritina que dispone de los mismos estímulos patogénicos: la inflamación y la sobrecarga de hierro.

La aparición de anemia en pacientes afectados por síndromes mielodisplásicos se debe parcialmente a la existencia de una hematopoyesis ineficaz y, también parcialmente, a la presencia de un déficit funcional de hierro1. En palabras del Dr. Giordano, “en la mielodisplasia siempre se aprecia una carencia funcional de hierro” (figura 24). La patogénesis de esta deficiencia funcional de hierro se caracteriza, fundamentalmente, por dos eventos: la función inmunológica alterada de células T con aumento de la destrucción de precursores hematopoyéticos en la médula ósea, así como la producción de especies reactivas de oxígeno y la generación de una condición inflamatoria.

Ante esta situación, como comentó el Dr. Giuglio Giordano, “es importante establecer en los pacientes mielodisplásicos medidas encaminadas a subsanar esta deficiencia de hierro, contándose con sólidas evidencias sobre los beneficios de algunas opciones de tratamiento”.

En concreto, en la anemia relacionada con cáncer se ha demostrado que la suplementación de eritropoyetina con hierro intravenoso, con el objetivo de tratar la anemia de pacientes oncológicos sometidos a quimioterapia, ofrece buenos resultados2. Estos hallazgos positivos han sido también confirmados en pacientes con anemia asociada a cáncer que presentaban síndromes linfoproliferativos y que no estaban siguiendo quimioterapia o que no habían recibido transfusiones sanguíneas. Además en pacientes oncológicos que reciben quimioterapia se ha observado que la suplementación con hierro intravenoso ofrece mejores resultados que los suplementos convencionales de hierro oral (basados en la administración de sulfato ferroso o de componentes orgánicos).

Según la experiencia acumulada en la Universidad Católica de Campobasso, el ponente señaló que en pacientes con mielodisplasia la asociación de hierro IV y Epo, en comparación con un tratamiento en el que no se incluyeron suplementos de hierro, permite aumentar significativamente los niveles de la hemoglobina en estos sujetos (figura 25).

5. Experiencia clínica con hierro oral liposomado en Onco-Hematología: hierro intravenoso vs. hierro oral liposomado en pacientes con anemia refractaria tratados con Epo-alfa. Evaluación Farmacoeconómica

Dr. Giuglio GiordanoDivisión de Onco-Hematología, Universidad Católica de Campobasso (Campobasso, Italia)

Figura 24. En la mieolodisplasia existe una deficiencia funcional de hierro.

“En la mielodisplasia siempre se aprecia una carencia funcional de hierro”.


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5. Hierro oral liposomado en Onco-Hematología: Evaluación Farmacoeconómica

En los últimos años ha habido un creciente interés por conocer no solo la relación de eficacia y seguridad de la combinación de agentes estimulantes de la eritropoyesis y el hierro intravenoso, sino que también por determinar su posible impacto económico. Así, por ejemplo, Hedenus y cols3. mostraron el uso concomitante de hierro IV con epoetina beta en pacientes anémicos con tumores linfoproliferativos no tratados con quimioterapia se traducía en mejores resultados y un menor coste en comparación con epoetina beta sin hierro.

En las series de Campobasso se ha evaluado el coste que supone la coadministración de AEE y hierro IV en comparación con el no uso de suplementos de hierro en pacientes mielodisplásicos. Tras una mediana de seguimiento de 8 meses se determina que el coste derivado del tratamiento que se acompaña con ferroterapia intravenosa es de 2.120 €, mientras que sin suplemento de hierro el gasto relacionado con el manejo de los enfermos asciende a 3.214 € (figura 26). Esta diferencia, en opinión del Dr. Giordano, se justifica, entre otras cosas, porque “la administración de Epo junto con hierro IV supone tener que administrar menos dosis de Epo, menos necesidades transfusionales, menos días de trabajo perdido,…”.

Estudio farmacoeconómico

A partir de estas observaciones y siguiendo este planteamiento, se ha llevado a cabo en Italia un estudio para evaluar el impacto farmacoeconómico de la utilización de hierro IV o de hierro oral liposomado en combinación con Epo-alfa en pacientes con anemia refractaria. Como detalló el Dr. Giordano, “el objetivo de este estudio ha sido verificar la eficacia y el coste de la terapia en pacientes con anemia refractaria que estaban recibiendo eritropoyetina alfa, comparándose los resultados obtenidos de la suplementación con hierro intravenoso, con hierro oral liposomado o sin suplementos de hierro”.

Como argumento inicial, el experto de la Universidad de Campobasso aclaró que no siempre el fármaco que tiene un precio unitario inferior es el que resulta más barato y presenta una mejor relación coste-eficacia para tratar una determinada enfermedad. A modo de ejemplo, expuso, “si disponemos de dos fármacos capaces de elevar la hemoglobina de 8 a 12 g/dL y uno cuesta 100 € (fármaco A) y el otro 1.000 € (fármaco B), no podemos concluir que el primero sea más coste-efectivo si antes no evaluamos

Figura 26. Series de Campobasso. Comparación de costes con

o sin hierro IV.

Figura 25. Experiencia en Campobasso con la combinación

de hierro IV y EPO en pacientes mielodisplásicos.

En pacientes con mielodisplasia la asociación de hierro IV y Epo, en comparación con un tratamiento en el que no se incluyeron suplementos de hierro, permite aumentar significativamente los niveles de la hemoglobina en estos sujetos.

El coste derivado del tratamiento que se acompaña con ferroterapia intravenosa es de 2.120 €, mientras que sin suplemento de hierro el gasto relacionado con el manejo de los enfermos asciende a 3.214 €.


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otros aspectos”. El fármaco A podría lograr ese objetivo terapéutico en 5 meses, necesitando 15 dosis, lo que supondría un coste global de 1.500 € y el coste de la terapia por mes alcanzaría los 300€; en cambio, el fármaco B podría lograr el objetivo terapéutico (una Hb de 12 g/dL) el primer mes y mantenerlo hasta el quinto mes, necesitando una única dosis en ese periodo, representando un coste global de 1.000 € y un coste de 200 € por mes. Utilizando este tipo de cálculo algunos fármacos muy caros pero muy efectivos (que requieren pocas administraciones durante el periodo de estudio) podrían arrojar un coste promedio mensual en línea con otros tratamientos menos costosos inicialmente pero también menos efectivos y que requieren administraciones más frecuentes.

El trabajo presentado por el Dr. Giordano es un estudio retrospectivo en el que se incluyeron 44 pacientes con anemia refractaria. Todos los pacientes recibieron un ampolla de 40000UI de eritropoyetina alfa subcutánea/semana, 7,5 mg de levofolinato de calcio oral/día y vitamina B12 (400 mg/día por vía oral). Un total de 20 pacientes (grupo A) tomaron, además, 62,5 mg/día de sodio ferrigluconato intravenoso en 100 mL de solución salina normal bajo infusión continua de 1 hora (el día en el que el paciente recibió eritropoyetina). Otros 20 pacientes (grupo B) recibieron 14 mg de hierro oral liposomado, en 2 cápsulas/día a lo largo de todo el periodo de tratamiento con eritropoyetina. Finalmente, 4 pacientes (grupo C) no recibieron ninguna suplementación de hierro.

Las características de los pacientes fueron similares en los grupos de tratamiento. En el grupo que recibió hierro IV la proporción de hombres/mujeres era de 9/11, la edad media era de 73 años (rango 62-75), el cariotipo era normal y la Hb basal fue de 9,3 g/dL. En el grupo de hierro oral liposomado, la relación hombres/mujeres fue de 12/8, con una edad media de 65 años (59-70), un cariotipo normal y una Hb basal de 8,8 g/dL.

Los costes de tratar cada paciente se determinaron teniendo en cuenta los ítems de coste más frecuentes. El coste mensual del tratamiento de cada paciente se obtuvo dividiendo los costes generales (incluidos los de medicamentos, de transfusión, de artículos desechables y de enfermería/trabajo médico) por el número de meses de observación; a continuación, se determinó la mediana del coste total mensual para cada grupo. En este estudio los costes son un promedio de los costes ofrecidos por varios servicios de salud regionales; en el caso de los costes de un día de trabajo perdido, se han calculado teniendo en cuenta los datos por el National Institute of Social Security.

Durante su conferencia el ponente explicó como se calculó el coste promedio de los tratamiento. Para cada paciente el coste total del tratamiento durante el periodo completo de tratamiento se estimo utilizando los siguientes costes: test de recuento completo de células sanguíneas + equilibrio marcial

+ B12 + folato + materiales necesarios para la recolección de sangre (aguja + campana + tubo y desinfectante) + prescripción: 70 €; equipo de infusión: 0,43 €; 250 cc disolución salina normal: 0,90 €; gasa: 0,01 €; estancia de un día en el hospital (incluida la atención de enfermería y comidas): 200 €; tratamiento médico para un día en el hospital: 140 €; un día de trabajo perdido: 584 €; pago del paciente por visita médica ambulatoria: 25 €; coste por visita a la sala ambulatoria: 16 €/día; coste de una unidad de concentrado de hematíes (PRBCs) o de plaquetas: 200 €; eritropoyetina: 500 €/vial; hierro intravenoso: 0,95 €; hierro oral liposomado: 1 €/vial.

Este coste fue dividido por meses de seguimiento de cada paciente, con el objetivo de obtener un promedio mensual de coste de la terapia por enfermo. En opinión del Dr. Giordano, “esto ofrece una estimación de los costes independientemente del coste preciso del fármaco, pero relacionado con el objetivo final (eficacia) de cara a estrategia terapéutica utilizada durante el periodo de observación”. Para cada grupo de tratamiento la mediana se calculó de los promedios de coste mensuales de cada paciente en un grupo dado, “lo que ofrece una idea general de cada grupo de tratamiento que es suficientemente independiente de los resultados clínicos de cada paciente”, apuntó el conferenciante.

Principales resultados

La mediana de seguimiento fue de 21 meses (rango 2-36). Durante este periodo, los pacientes de los grupos A y B ganaron cerca de 3 g/dL de hemoglobina. En el grupo A, con hierro IV, se registró un aumento de 1 g/dL de Hb después de una mediana de tiempo de 4 semanas (rango de 3-7 semanas), siendo la aparición de el eritema en el lugar de la inyección y la hipotensión los efectos adversos más frecuentes en este grupo. En el grupo B, con hierro oral liposomado, se documentó un aumento de 1 g/dL en el nivel de Hb después de una mediana de tiempo de 5 semanas (rango 4-9) (figura 27).

A raíz de estos hallazgos, el Dr. Giordano no dudó en asegurar que “prácticamente es idéntico el resultado que se consigue con ambos tipos de suplementación de hierro en lo que respecta a su capacidad para elevar la hemoglobina”.

“Prácticamente es idéntico el resultado que se consigue con ambos tipos de suplementación de hierro en lo que respecta a su capacidad para elevar la hemoglobina”.


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El número de transfusiones requeridas por mes de seguimiento fue inferior en el grupo de pacientes tratados con hierro oral liposomado en comparación con el grupo de hierro intravenoso, así como en el grupo que no recibió ningún tipo de suplemento de hierro. Subrayando este hallazgo, el experto italiano reiteró que “la necesidad de transfusiones y el número de transfusiones/mes fue más elevada en los grupos que recibieron hierro intravenoso o que no tomaron ningún suplemento de hierro en comparación con el grupo de pacientes que tomó hierro oral liposomado”.

La respuesta al tratamiento con eritropoyetina en los grupos que recibieron suplementos de hierro fue cerca del doble en comparación con el grupo al que no se administró suplemento de hierro alguno.

La velocidad inicial de respuesta a la eritropoyetina fue superior en el grupo tratado con hierro intravenoso, mientras que la frecuencia de administración de dosis de mantenimiento de eritropoyetina fue inferior en el grupo tratado con hierro liposomado (se precisó menos Epo), debido a que este grupo de pacientes alcanzó mucho más precozmente valores normales de hemoglobina.

La pérdida de respuesta a eritropoyetina fue proporcional-mente más grande en el grupo que no recibió suplementación de hierro, mientras que la necesidad de retratamiento con hierro fue superior en el grupo que recibió hierro intravenoso.

Además la mediana de días perdidos de trabajo por mes fue muy superior en los grupos tratados con hierro intravenoso o que no habían recibido hierro en comparación con el grupo que recibió hierro liposomado.

En cuanto al perfil de efectos secundarios, este estudio revela que los efectos adversos fueron más graves y más comunes en el grupo tratado con hierro intravenoso (un dolor de cabeza, tres casos de hipotensión, una urticaria) comparado con los otros dos grupos.

Los pacientes que no recibieron suplementos de hierro registraron mayores costes por mes de tratamiento en comparación con los otros dos grupos; los pacientes que recibieron hierro oral liposomado fueron, en comparación con los otros dos grupos, los que registraron unos costes totales más bajos. En concreto, se estima un coste medio por mes de 2.720 € para los pacientes tratados con hierro intravenoso, mientras que el coste del tratamiento con hierro oral liposomado es de 1.526 € (figura 28).

Figura 28. Comparación de costes para el hierro IV y el hierro oral

liposomado.

Figura 27. Incremento similar de Hb con hierro IV y con hierro oral

liposomado.

El número de transfusiones requeridas por mes de seguimiento fue inferior en el grupo de pacientes tratados con hierro oral liposomado en comparación con el grupo de hierro intravenoso.

Se estima un coste medio por mes de 2.720 € para los pacientes tratados con hierro intravenoso, mientras que el coste del tratamiento con hierro oral liposomado es de 1.526 €.


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Tal y como explicó el Dr. Giordano, “esto se debió fundamentalmente al hecho de que los costes de los test sanguíneos, la pérdida de los días de trabajo y de transfusiones recibidas fueron significativamente más elevados en el grupo que no tomó suplementos de hierro (en comparación con los grupos sometidos a suplementación de hierro). Además, los pacientes que recibieron hierro oral liposomado contabilizaron un coste significativamente inferior por mes de seguimiento, especialmente porque en este caso se produjeron menos gastos motivados por soporte médico y de enfermería en el hospital, menos transfusiones, menos días perdidos de trabajo (2 horas por mes) y una menor cantidad de eritropoyetina que en los otros dos grupos”.

Reflexiones y nuevas investigaciones

En síntesis, los hallazgos de coste-eficacia de este estudio mostraron que la combinación de Epo + hierro oral liposomado, en comparación con Epo + hierro IV, se asoció con una disminución de las necesidades de Epo, de las necesidades transfusionales, de pérdida de días de trabajo, de gastos derivados de la asistencia médica y de gastos totales.

A juicio del ponente, “los datos de este estudio plantean problemas de interpretación y tienen la limitación de que se trata de un estudio retrospectivo y con un número pequeño de pacientes incluido en cada grupo de estudio (especialmente en el grupo que no recibió ferroterapia)”. Sin embargo, opinó, “son muy sugerentes y nos invitan a una reflexión profunda y a un análisis más exhaustivo”.

También se aprecia un importante ahorro de dinero con el hierro oral liposomado en comparación con el hierro IV en el manejo de la anemia ferropénica de mujeres jóvenes y/o que presentan un tumor o una enfermedad inflamatoria crónica. De la misma manera que ocurre con el tratamiento concomitante de epoetina y suplementación de hierro en pacientes anémicos con tumores linfoproliferativos que no reciben quimioterapia, las partidas de costes presentan una evolución similar, es decir, con el hierro oral liposomado se consigue ahorrar sobre todo en días laborales perdidos, gastos médicos/enfermeros, dosis de EPO y transfusiones en comparación con el Fe IV.

En un estudio con 60 pacientes, y en el que se compararon tres tipos de hierro (hierro oral liposomado, sodio ferrigluconato IV

y sulfato ferroso oral), se observó como el coste medio por paciente tratados era de 1.012 € con hierro oral liposomado, con sulfato ferroso el coste superaba 3.000 € (3.183 €) y con sodio ferrigluconato el importe se disparaba por encima de los 11.000 € (11.753 €). La mediana de coste/mes de seguimiento fue de 42 € con hierro liposomado, de 88,5 € con sulfato ferroso y de 326 € con sodio ferrigluconato (figura 29).

Si se asumen los resultados obtenidos en este estudio y se hace una extrapolación a la población italiana, se pueden extraer importantes consecuencias desde el punto de vista eco-nómico. Estimando que la población italiana se aproximaba a los 60 millones de habitantes en el año 2011 y que la incidencia anual de anemia ferropénica era de 6.750.000 de casos, se calcula que el coste medio anual sería de 26.000 millones de € si se emplease en todos los casos el sodio ferrigluconato, el coste se rebajaría hasta los 7.000 millones de € en caso de emplear el sulfato ferroso y tan solo sería de 3.000 millones de € si la suplementación con hierro en los pacientes con anemia ferropénica se hiciera con hierro liposomado.

De esta forma, se pone de manifiesto como el hecho de optar por hierro oral liposomado o bien por hierro IV, habiendo demostrado ambos recursos un perfil de eficacia y seguridad similar, permite un ahorro sustancial de los costes sanitarios.

Figura 29. Coste medio por paciente tratado.

Se aprecia un importante ahorro de dinero con el hierro oral liposomado en comparación con el hierro IV en el manejo de la anemia ferropénica de mujeres jóvenes y/o que presentan un tumor o una enfermedad inflamatoria crónica.

Los pacientes que recibieron hierro oral liposomado contabilizaron un coste significativamente inferior por mes de seguimiento.


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Además, el hierro oral liposomado también incide positivamente en la calidad de vida asociada a la salud. En datos presentados por el Dr. Giordano, se determina como la suplementación con hierro oral liposomado en pacientes con anemia ferropénica pura indujo mejoras significativas en el cuestionario SF-8. En comparación con el hierro IV y con el sulfato ferroso, el hierro oral liposomado es el suplemento férrico que produce una mayor mejoría en los resultados del test SF-8 de calidad de vida. La calidad de vida percibida por personas que reciben hierro IV es de un 40 sobre 100, tasa que se eleva hasta 45 sobre 100 con el sulfato ferroso y que se aproxima a 60 con hierro oral liposomado (figura 30).

El hierro oral liposomado también incide positivamente en la calidad de vida asociada a la salud.

Figura 30. Beneficios del hierro oral liposomado en la calidad de vida.

Conclusiones

Para el Dr. Giordano, “no cabe duda que la suplementación con hierro oral liposomado en pacientes con anemia refractaria tratados con eritropoyetina parece ser segura, factible, coste-eficaz y no inferior a la suplementación con hierro IV”. Dado que se cuenta ahora con una nueva formulación de hierro que es tan eficaz y segura como el hierro IV, tan cómoda y fácil de administrar como el hierro oral clásico, y que resulta mucho más económica y aporta mayor calidad de vida, el ponente recomendó “abandonar nuestros viejos esquemas de suplementación de hierro y replantearnos nuevas opciones, basadas en el uso del hierro oral liposomado”.


1. Murphy PT, et al. Myelodysplastic patients with raised percentage of hypochromic red cells have evidence of functional iron deficiency. Ann Hematol. 2006 Jul;85(7):455-7. Epub 2006 Mar 28.

2. Hedenus M, et al. Addition of intravenous iron to epoetin beta increases hemoglobin response and decreases epoetin dose requirement in anemic patients with lymphoproliferative malignancies: a randomized multicenter study. Leukemia 2007, 21: 627–632.

3. Hedenus M, et al. Economic evaluation in Sweden of epoetin beta with intravenous iron supplementation in anaemic patients with lymphoproliferative malignancies not receiving chemotherapy. J Clin Pharm Ther. 2008 Aug;33(4):365-74.

Optar por hierro oral liposomado o bien por hierro IV, habiendo demostrado ambos recursos un perfil de eficacia y seguridad similar, permite un ahorro sustancial de los costes sanitarios.

“La suplementación con hierro oral liposomado en pacientes con anemia refractaria tratados con eritropoyetina parece ser segura, factible, coste-eficaz y no inferior a la suplementación con hierro IV”.


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La anemia es una de las enfermedades más comunes. Se estima que hasta un 25% de la población mundial tiene anemia, siendo el déficit de hierro la etiología más frecuente (al menos la mitad de todos los casos de anemia que existen a nivel mundial se deben fundamentalmente a la falta de hierro).

La prevalencia de anemia periquirúrgica resulta especialmente frecuente y preocupante, como llamó la atención el Dr. García Erce; tanto antes como durante y posteriormente a una intervención quirúrgica, la anemia es un trastorno muy habitual y que puede tener graves consecuencias. La existencia de anemia preoperatoria es un hecho bastante común (dependiendo de las condiciones de los pacientes y de los estudios, oscila entre el 20-50%) y se ha establecido como un factor de riesgo independiente de morbimortalidad. Además, se sabe que el nivel de hemoglobina es un factor de riesgo independiente para precisar transfusiones intraoperatorias, así como se ha documentado una relación dosis-dependiente entre las complicaciones postoperatorias y la necesidad de transfusión sanguínea alogénica.

Un problema frecuente

Para tratar de entender la prevalencia de la anemia en pacientes quirúrgicos (con un enfoque principal en la

anemia preoperatoria), y el impacto que tiene la anemia preexistente sobre las tasas de transfusión, así como sobre los resultados clínicos y funcionales, Shander y cols1. efectuaron una revisión sistemática de artículos publicados entre enero de 1966 y de febrero de 2003. Las estimaciones de la prevalencia de anemia en la literatura variaron ampliamente: de un 5% en las mujeres ancianas con fractura de cadera a un 75,8% en los pacientes con cáncer de colon en estadio avanzado. Se confirmó que la anemia preoperatoria no solo es un factor de riesgo habitual, sino que su prevalencia se elevaba drásticamente en el postoperatorio. El diagnóstico de anemia se vinculó estrechamente con un mayor riesgo de recibir una transfusión alogénica, así como se apreciaron indicios de que unos valores basales de hemoglobina inferiores se asociaban con tasas de supervivencia más bajas.

“No es aceptable -tal y como sentenció el experto español- que hasta un 50% de los pacientes que van a ser sometidos a un proceso quirúrgico invasivo grave presenten anemia. Y lo peor de todo es que hasta un 90% de ellos van a salir del hospital con anemia”.

En la misma línea, un amplio estudio retrospectivo de cohortes arrojó datos preocupantes sobre la prevalencia de anemia preoperatoria y su impacto en el pronóstico postoperatorio en pacientes sometidos a cirugía no cardiaca2 (figura 31). En total, se recogieron datos de 227.425 pacientes, de los cuales 69.229 (un 30,4% de la muestra) tenían anemia preoperatoria. Después del ajuste, la mortalidad postoperatoria a los 30 días fue mayor en los pacientes con anemia que en aquellos sin anemia (odds ratio [OR] 1,42: 1,31 – 1,54); esta diferencia fue consistente tanto en casos de anemia leve (OR 1,41: 1,30 – 1,53) como moderada-severa (OR 1,44: 1,29 – 1,60).


Dr. J.A. García Erce Servicio de Hematología y Transfusión, Hospital San Jorge (Huesca, España)

Tanto antes como durante y posteriormente a una intervención quirúrgica, la anemia es un trastorno muy habitual y que puede tener graves consecuencias.

“No es aceptable que hasta un 50% de los pacientes que van a ser sometidos a un proceso quirúrgico invasivo grave presenten anemia”

Al menos la mitad de todos los casos de anemia que existen a nivel mundial se deben fundamentalmente a la falta de hierro.


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La tasa de morbilidad postoperatoria a los 30 días fue también mayor en los pacientes con anemia que en aquellos sin anemia preoperatoria (OR 1,35: 1,30 – 1,40), tanto en pacientes con anemia leve (OR 1,31: 1,26 – 1,36) como en aquellos con anemia de moderada a severa (1,56: 1,47 – 1,66). Por lo tanto, la anemia preoperatoria, aunque sea en un grado leve, se asocia de forma independiente con un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad postoperatoria a los 30 días en pacientes sometidos a cirugía no cardiaca importante. Como dato para la reflexión, el Dr. García Erce subrayó que “independientemente de la gravedad de la anemia preoperatoria, su presencia eleva en más de un 40% la mortalidad y la morbilidad postoperatoria”.

En cirugía de fractura de cadera, un análisis conjunto de diferentes estudios de la literatura médica, mostró que más de la mitad de los pacientes tienen anemia. Del mismo modo, en pacientes con cirugía electiva por cáncer de colon también resulta evidente la presencia de anemia, así como el déficit de hierro3. Dependiendo de los estudios, las tasas de anemia en estos pacientes pueden oscilar entre el 23% y el 70%.

El problema, como reconoció el ponente, “es que nos hemos acostumbrado a considerar como relativamente normal la existencia de anemia perioperatoria, al ser un trastorno tan frecuente, pero eso es un error”.

Riesgos transfusionales

Uno de los riesgos asociados con la presencia de anemia en pacientes quirúrgicos es que aumenta la demanda de transfusiones sanguíneas. En una serie de pacientes del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza4 se analizaron las necesidades transfusionales en cirugía ortopédica de artroplastia total de rodilla con el objetivo de valorar el consumo y plantear posibles medidas racionalizadoras. En este trabajo la tasa de hemoglobina en el preoperatorio fue el único factor predictivo del riesgo transfusional en estos pacientes (figura 32)4.

En el estudio OSTHEO5 se evaluaron las prácticas actuales en la gestión de la sangre en cirugía ortopédica electiva en Europa (figura 33). Entre otras observaciones, se determinó

“Independientemente de la grave-dad de la anemia preoperatoria, su presencia eleva en más de un 40% la mortalidad y la morbilidad post-operatoria”.

“Nos hemos acostumbrado a considerar como relativamente normal la existencia de anemia perioperatoria, al ser un trastorno tan frecuente, pero eso es un error”.

Figura 31. Prevalencia de anemia preoperatoria e impacto en los resultados postoperatorios.


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la existencia de una tasa del 31,2% de anemia en pacientes con cirugía programada de cadera o rodilla y se encontró que por cada g/dL menos de hemoglobina al entrar al hospital aumentaba un 10% el riesgo de precisar una transfusión. La probabilidad de requerir transfusión fue significativamente mayor en mujeres que en hombres; en este sentido, el ponente señaló que “una mujer que entra al quirófano con una Hb de 12 g/dL tiene un 40% de riesgo de ser transfundida”.

También la morbimortalidad perioperatoria depende en gran medida del nivel de hemoglobina. En el estudio de Wu y cols6., por cada punto menos de hemoglobina aumentó en un 10% la

morbimortalidad. Igualmente, Musallam y cols2. indican que la presencia o no de anemia en cualquier patología aumentaba 5-10 veces el riesgo de morbimortalidad. En un reciente estudio, en el que han participado 6 centros daneses que practican la cirugía fast-track, se reveló que la presencia de anemia en pacientes sometidos a artroplastias de cadera o rodilla elevaba casi 5 veces (4,7 [3,8 – 5,8]; <0,001) el riesgo de transfusión alogénica; además, la existencia de anemia elevaba 2,5 veces las estancias hospitalarias de más de 5 días (2,5 [1,9 – 3,4]; <0,001) y aumentaba ligeramente el riesgo de readmisión hospitalaria antes de 90 días (1,4 [1,1 – 1,9]; <0,005). Por lo tanto, en palabras del Dr. García Erce, “tener anemia antes de una cirugía no solo eleva el riesgo de morbimortalidad, sino que también incrementa sensiblemente los costes para el sistema sanitario”.

Riesgos de las transfusiones alogénicas

A pesar de los evidentes y generalizados beneficios que se derivan de las transfusiones sanguíneas, subsisten algunos riesgo que limitan y coartan su empleo en muchos casos. Para el Dr. José Antonio García Erce, entre otros, los principales riesgos derivan de la “inducción de efectos adversos, de su eficacia transitoria, de los aspectos legales y éticos que conlleva, del incremento de los costes sanitarios que suponen (aproximadamente 400 €/transfusión unidad de eritrocitos) y de la limitada disponibilidad de estos recursos transfusionales alogénicos (especialmente por el creciente envejecimiento poblacional)”.

En relación con la aparición de efectos adversos derivados de la transfusión alogénica, se apuntó en este foro que alrededor de un 1% de pacientes transfundidos van a experimentar una reacción adversa (tasa que se eleva al 10% en los politransfundidos). Entre otros efectos indeseados, se destacó un hecho especialmente importante: el error clerical; y es que en el mundo occidental al menos 1 de cada 15.000 pacientes transfundidos (1 de cada 20.000 bolsas de sangre)

Figura 33. Riesgos transfusionales asociados a la anemia

preoperatoria en el estudio OSTHEO.

Figura 32. Nivel de hemoglobina y riesgo transfusional4.

Por cada punto menos de hemoglobina aumentó en un 10% la morbimortalidad.

“Tener anemia antes de una cirugía no solo eleva el riesgo de morbimortalidad, sino que también incrementa sensiblemente los costes para el sistema sanitario”.“Una mujer que entra al quirófano

con una Hb de 12 g/dL tiene un 40% de riesgo de ser transfundida”.


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no reciben la bolsa de sangre indicada. Además, existe el riesgo de transmisión viral y de generación de complicaciones inmunológicas, así como sobrecarga de sangre circulante (se estima que 1 de cada 70 pacientes operados transfundidos presentan una sobrecarga de volumen o tiene un distrés respiratorio agudo).

Un reciente metaanálisis de la Cochrane7, incluyendo 36 estudios con 12.127 pacientes, concluyó que el hecho de recibir una transfusión sanguínea en cáncer de colon eleva en un 42% el riesgo de recidiva tumoral (OR 1,42: 1,20-1,67).

También las transfusiones sanguíneas se asocian con un peor pronóstico en pacientes con cáncer gástrico. En un metaanálisis de 18 estudios (9.120 pacientes con cáncer gástrico)8 la terapia transfusional se asoció con aumento de la mortalidad por todas las causas (OR, 2,17; 95% intervalo de confianza [IC], 1,72-2,74; p<0,001). La mortalidad fue significativamente menor en los pacientes transfundidos con 800 mL de sangre que en los transfundidos con >800 mL. Las transfusiones también se asociaron con un aumento de la mortalidad relacionada con el cáncer (OR, 2,57, p=0,011) y la recurrencia (OR, 1,52, p=0,017). Por lo tanto, en los pacientes sometidos a cirugías curativas de cáncer gástrico, la transfusión de sangre alogénica se correlaciona con un peor pronóstico, incluida la mortalidad por todas las causas, la mortalidad relacionada con el cáncer y la recurrencia.

Manejo de las transfusiones

Según la propia Organización Mundial de la Salud, las transfusiones de sangre son necesarias, pero no están libres de riesgo, pudiendo causar complicaciones agudas o diferidas. Aconseja reducirlas y utilizar alternativas, destacando la importancia de hacer una prevención de la anemia. En concreto, desde la OMS se indica la necesidad de reducir las transfusiones innecesarias, lo que se puede lograr a través del uso clínico apropiado de la sangre, evitando las necesidades transfusionales y el uso de alternativas a la transfusión. El compromiso de las autoridades de salud, proveedores de salud y los médicos es indispensable para la prevención, diagnóstico precoz y tratamiento de las enfermedades o condiciones que podrían conducir a la necesidad de una transfusión sanguínea9.

El Consejo de Europa, en su “Manual of Optimal Blood Use” define el uso óptimo de la sangre como un “uso seguro (sin provocar reacciones adversas o infecciones), clínicamente eficaz (que ofrezca beneficios al paciente) y eficiente (evitando transfusiones innecesarias) de la sangre humana donada”. Se aconseja hacer la transfusión en el momento justo y en la cantidad precisa que el paciente necesite. Completando esta idea, el Dr. García Erce destacó que “si actualmente la FDA tuviese que aprobar las transfusiones sanguíneas como un medicamento, este recurso no recibiría el consentimiento de las autoridades sanitarias, puesto que no es más seguro que el placebo y tampoco ha demostrado ser más eficaz que placebo”; además, añadió, “la anemia ferropénica es la principal causa de transfusión innecesaria”.

La iniciativa “Choosing Wisely”, de la Fundación ABIM (Advancing Medical Professionalism to Improve Health Care), pretende empoderar a los pacientes informándoles de las últimas evidencias en cuanto a ciertos temas de interés en salud para ayudarles a tomar decisiones en salud. En esta iniciativa se sitúa a las transfusiones como uno de los actos médicos que acumula más recomendaciones para que no se lleve a cabo, criticando la existencia de evidencias clínicas poco sólidas sobre sus beneficios. Como recomendaciones fundamentales, se aconseja no transfundir más que las unidades de sangre que sean absolutamente necesarias, no transfundir hematíes para tratar la deficiencia de hierro si no hay inestabilidad hemodinámica, así como no transfundir sangre si hubiera disponibles otras terapias alternativas no transfusionales igual de efectivas.

“Si actualmente la FDA tuviese que aprobar las transfusiones sanguíneas como un medicamento, este recurso no recibiría el consentimiento de las autoridades sanitarias”.

“La anemia ferropénica es la principal causa de transfusión innecesaria”.

Según la propia Organización Mundial de la Salud, las transfusiones de sangre son necesarias, pero no están libres de riesgo, pudiendo causar complicaciones agudas o diferidas.

Alrededor de un 1% de pacientes transfundidos van a experimentar una reacción adversa.


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Similares recomendaciones se han formulado desde sociedades científicas españolas, como la Sociedad Española de Medicina Interna o la Sociedad Española de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica. Esta última, por ejemplo, llega a aconsejar que no se programe cirugía electiva con riesgo de sangrado en pacientes con anemia hasta realizarse estudios diagnósticos y tratamientos adecuados para solventar este problema.

Manejo de la anemia preoperatoria

Así las cosas, y en opinión del ponente, “para hacer un correcto manejo de la anemia preoperatoria se deben abandonar las prácticas tradicionales y debemos apostar por una verdadera medicina personalizada. Para abordar correctamente la anemia hay que identificar la causa de la misma y tratarla, algo que no se hace si se opta inicialmente por la transfusión, puesto que en ese caso solo estamos atajando parcial y temporalmente el problema. Por ello, y aunque no se descarte la posibilidad de hacer transfusiones en casos y momentos determinados, el objetivo nuestro debe ser detectar la causa de la anemia e implementar el tratamiento farmacológico adecuado”.

En España se ha llevado a cabo una iniciativa sobresaliente para tratar de orientar a los profesionales de la salud sobre las alternativas a la transfusión de sangre alogénica. Surge así el conocido como “Documento de Sevilla”10. Las sociedades españolas de Anestesiología y Reanimación (SEDAR), Hematología y Hemoterapia (SEHH), Farmacia Hospitalaria (SEFH), Medicina Intensiva y Unidades Coronarias (SEMICYUC), Trombosis y Hemostasia (SETH) y Transfusiones Sanguíneas (SETS) publicaron en el año 2012 un documento de consenso para el buen uso de las alternativas a la transfusión sanguínea. Un panel de expertos de las 6 sociedades efectuaron una revisión sistemática de la literatura médica y elaborado el “2013. Documento Sevilla de Consenso sobre Alternativas a la Transfusión de Sangre Alogénica”.

Se asume que la transfusión de concentrado de hematíes no es inocua y que existen múltiples alternativas a la misma, que tampoco son inocuas y que pueden no cumplir criterios de coste-efectividad. Estas alternativas se definen como toda medida farmacológica y no farmacológica encaminada a disminuir la transfusión de concentrado de hematíes, preservando siempre la seguridad del paciente. Para formular el grado de recomendación se ha usado la metodología Grades of Recommendation Assessment, Development and Evaluation (GRADE). Las recomendaciones están dirigidas a pacientes quirúrgicos, traumatizados y/o críticos, con pérdidas sanguíneas que pueden requerir el uso de alternativas y solo se contemplan las alternativas relativas a la transfusión de concentrado de hematíes.

En este documento se asienta, según explicó el Dr. García Erce, “en cuatro pilares esenciales: reducir la hemorragia, asumir

criterios transfusionales restrictivos, optar preferentemente por sangre autóloga y utilizar recursos para estimular la eritropoyesis (vitamina B12, ácido fólico, Epo recombinante humana, suplementos de hierro)”.

Por su parte, la OMS11 ha recomendado que todos los servicios de atención de salud de los estados miembros deben establecer programas de gestión de la sangre del paciente (“Patient Blood Management”) multidisciplinarios y multimodales a nivel perioperatorio, en base a tres criterios fundamentales, interrelacionados y complementarios: la optimización de la hematopoyesis, la minimización de la pérdida de sangre y la coagulopatía perioperatoria, y la optimización de la tolerancia a la anemia postoperatoria (figura 34). Estos tres pilares sobre los que se fundamenta la estrategia de la OMS deben guiar tanto la etapa preoperatoria como la intraoperatoria y también la postoperatoria.

En el preoperatorio, para optimizar la hemapoyesis se aconseja hacer un cribado activo de la anemia, identificar y tratar posibles desórdenes subyacentes que pudieran favorecer la aparición de anemia, efectuar alguna evaluación adicional si fuese necesario y tratar la deficiencia de hierro, la anemia de enfermedad crónica y la eritropoyesis con restricción de hierro. Se recalca, además, que la existencia de anemia es una contraindicación para llevar a cabo una cirugía electiva (dado el alto riesgo que conlleva para el paciente y el elevado coste que genera). Ya para optimizar el tratamiento de la anemia postoperatoria, se aconseja adoptar un plan de manejo de la anemia específico para cada paciente, utilizando modalidades apropiadas de conservación de la sangre (con el objetivo de minimizar las pérdidas de sangre, optimizar el volumen de glóbulos rojos y manejar la anemia).

Recientemente, las guías NATA (Network for Advancement of Transfusion Alternatives)12 han indicado que, siempre que clínicamente sea factible, los pacientes sometidos a cirugía electiva con un alto riesgo de anemia postoperatoria severa

Figura 34. Estrategia de la OMS para manejar las transfusiones

sanguíneas.


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deben tener testado su nivel de hemoglobina y el estado del hierro, preferiblemente al menos 28 días antes de la intervención quirúrgica. Para los pacientes >60 años de edad, también se aconseja medir la vitamina B12 y ácido fólico.

En opinión del Dr. José Antoni García Erce, “el manejo de la anemia preoperatoria debe hacerse adoptando y siguiendo un protocolo ortodoxo en el que se realicen al menos cuatro acciones básicas”:

1) la detección de la anemia, preferiblemente al menos 28 días antes de la intervención quirúrgica;

2) clasificación de la anemia para implementar el tratamiento adecuado;

3) la anemia inexplicable debe investigarse más y, si es posible, el procedimiento quirúrgico debe posponerse hasta conocer mejor sus causas;

4) las deficiencias hemáticas sin anemia deben complementarse para: - permitir la optimización de la Hb preoperatoria y - acelerar la recuperación de la anemia postoperatoria.

En este contexto, la suplementación con hierro juega un papel esencial. En el documento de Sevilla13 se especifican grados de recomendación para este recurso como alternativa a las transfusiones sanguíneas en pacientes con anemia ferropénica. La utilización de hierro oral preoperatorio cuenta con un grado de recomendación 2B (déficit de hierro o bajos depósitos de hierro –con ferritina <100 ng/mL- si hay bastante tiempo), mientras que no está recomendado el hierro oral en el postoperatorio (Grado 1B). Por su parte, el hierro IV dispone de una recomendación grado 2B a nivel preoperatorio (en pacientes candidatos a cirugía ortopédica, ginecológica, colorrectal), así como también cuenta con una recomendación 2B para el perioperatorio (en cirugía ortopédica, ginecológica, cardiaca, ya sea acompañada o no con EPO recombinante humano).

Como recomendaciones específicas sobre la cantidad de hierro a suplementar, el ponente aportó algunas ideas útiles: para conseguir aumentar 1 g/dL la Hb hay que administrar aproximadamente 150 mg de hierro; la máxima absorción diaria de hierro oral es de 10 mg (para un paciente con 10 g/dL de Hb hay que instaurar un tratamiento durante al menos 3-4 meses); 500 mL de sangre contienen 200-250 mg de hierro; son necesarios 20-25 ng/mL de ferritina para elevar 1 g/dL de Hb (100 ng/mL para recuperar de 3 a 4 g/dL de Hb perdida); la hepcidina deteriora/bloquea la absorción de hierro por parte del intestino y la movilización de hierro de los macrófagos; el hierro intravenoso supera el bloqueo que efectúa la hepcidina, siendo necesarias dosis altas al principio).

Como alternativa al abordaje más “ortodoxo” de la anemia preoperatoria, el Dr. García Erce también apuntó otras posibilidades de manejo de este problema desde una perspectiva más pragmática14. “Ahora que sabemos que la implementación de un Patient Blood Management (PBM) tiene éxito, se pueden usar los recursos específicos de cada centro hospitalario para diagnosticar a los pacientes con más detalle, permitiendo un tratamiento más específico para la anemia o deficiencia de hierro”.

Aludiendo a experiencias personales de abordaje pragmático de las necesidades transfusionales, el Dr. García Erce aseguró que “administrar antes de la cirugía de reemplazo total de rodilla o de una cirugía de cáncer de colon suplementos de hierro oral a pacientes no anémicos permite reducir las necesidades transfusionales en el perioperatorio”. Lo importante, en opinión del conferenciante, “es hacer algo frente a este problema; no podemos ignorarlo”.

Incluso, se puede hacer de la necesidad un beneficio, aprovechando la oportunidad que ofrecen algunos tipos de intervenciones. En este sentido, García Erce destacó la iniciativa que han llevado a cabo con éxito en paciente con fractura de cadera que son ingresados en el hospital para una intervención quirúrgica inminente, optándose por administrar hierro IV ± AEEs. Un análisis conjunto de más de 2.500 pacientes (n=2.547), 4 hospitales españoles implicados, mostró que la administración perioperatoria de muy corto plazo de hierro IV, con o sin EPO, en los principales procedimientos ortopédicos de las extremidades inferiores se asocia con la reducción de las tasas de transfusiones sanguíneas alogénicas y días de estancia hospitalaria, sin aumentar la morbilidad o la mortalidad postoperatoria; tampoco se documentó un incremento relevante de efectos adversos15.

La utilización de hierro oral preoperatorio cuenta con un grado de recomendación 2B. Por su parte, el hierro IV dispone de una recomendación grado 2B a nivel preoperatorio, así como también cuenta con una recomendación 2B para el perioperatorio.

La hepcidina deteriora/bloquea la absorción de hierro por parte del intestino y la movilización de hierro de los macrófagos.

La existencia de anemia es una contraindicación para llevar a cabo una cirugía electiva.


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Ya en el postoperatorio, si el paciente muestra anemia, el objetivo debe ser fundamentalmente optimizar la hematopoyesis, optimizar la tolerancia de la anemia y tratarla. Para ello se aconseja, entre otras medidas, tratar la anemia/deficiencia de hierro, estimular la eritropoyesis y vigilar la posible existencia de interacciones medicamentosas que puedan causar o elevar el riesgo de aparición de anemia. Como recordó el ponente, “durante el postoperatorio inmediato no se aconseja el uso de suplementos convencionales de hierro oral para reducir la tasa de transfusiones o para tratar la anemia” (Grado de recomendación 1B).

Como sentencia final, el Dr. García Erce afirmó que “si ahorramos en transfusiones de sangre (utilizando alternativas óptimas) estaremos salvando vidas, puesto que la transfusión más segura es aquella que no se hace. Por eso, hay que hacer algo para tratar la anemia en el perioperatorio, ya que esto ayuda a disminuir las necesidades transfusionales, a reducir riesgos asociados a las transfusiones, a rebajar la tasa de morbimortalidad, a acortar tiempos de estancia hospitalaria y a ahorrar costes” (figura 35).

Conclusiones

En el Documento de Sevilla se hacen recomendaciones para el manejo de las transfusiones sanguíneas.

Como recomendaciones Grado 1A, se aconseja:

• La administración de hierro intravenoso a pacientes con cáncer, como coadyuvante de los agentes estimulantes de la eritropoyesis, para corregir la anemia inducida por quimioterapia.

• La administración preoperatoria de los agentes estimulantes de la eritropoyesis a pacientes quirúrgicos ortopédicos anémicos en los que se espera que tengan pérdidas de sangre moderadas.

Como recomendaciones Grado 1B, se aconseja:

• La administración de hierro intravenoso a pacientes con anemia moderada posparto o con anemia asociada a enfer-medad inflamatoria intestinal.

Como recomendaciones Grado 2A:

• La administración perioperatoria de agentes estimulantes de la eritropoyesis a los pacientes sometidos a cirugía cardiaca o cáncer gastrointestinal.

Como recomendaciones Grado 2B:

• La administración preoperatoria de hierro por vía oral en pacientes que van a ser sometidos a cirugía ortopédica o cáncer colorrectal.

• La administración perioperatorio de hierro intravenoso a pacientes anémicos con cirugía ortopédica, ginecológica o gastrointestinal programada.

• La administración de hierro intravenoso, sin agentes estimulantes de la eritropoyesis, para el tratamiento de la ane-mia inducida por quimioterapia o radioterapia en pacientes con cáncer.

“Hay que tratar la anemia en el perioperatorio, ya que esto ayuda a disminuir las necesidades transfusionales, a reducir riesgos asociados a las transfusiones, a rebajar la tasa de morbimortalidad, a acortar tiempos de estancia hospitalaria y a ahorrar costes”.

Figura 35. Ahorrar en transfusiones de sangre salva vidas

y ahorra costes.


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1. Shander A et al. Prevalence and outcomes of anemia in surgery: a systematic review of the literature. The American Journal of Medicine. April 5, 2004 Volume 116, Issue 7, Supplement 1, Pages 58–69.

2. Musallam KM et al. Preoperative anaemia and postope-rative outcomes in non-cardiac surgery: a retrospective cohort study. Lancet. 2011 Oct 15;378(9800):1396-407.

3. Muñoz M, et al. Intravenous iron in colorectal cancer surgery. Seminars in hematology 2006; 43, S36-S38.

4. García Erce JA, et al. La hemoglobina preoperatoria como único factor predictor de las necesidades transfusionales en la artroplastia de rodilla. Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 2002; 49: 254-260.

5. Rosencher N, et al. Orthopedic Surgery Transfusion Hemoglobin European Overview (OSTHEO) study: blood management in elective knee and hip arthroplasty in Europe. Transfusion. 2003 Apr;43(4):459-69.

6. Wu et al. Preoperative hematocrit levels and postoperative outcomes in older patients undergoing noncardiac surgery. JAMA 2007; 297: 2481 – 2488.

7. Amato A, et al. Perioperative blood transfusions for the recurrence of colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jan 25;(1):CD005033.

8. Sun C et al. Allogeneic blood transfusion and the prognosis of gastric cancer patients: Systematic review and meta-analysis. International Journal of Surgery. January 2015Volume 13, Pages 102–110.

9. http://www.who.int/bloodsafety/clinical_use/en/

10. Leal-Noval SR, et al. 2013. Documento Sevilla de Consenso sobre Alternativas a la Transfusión de Sangre Alogénica. Actualización del Documento Sevilla. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.redar.2012.12.003.

11. WHO 63.12 (resolution). Availability, safety and quality of blood products, 2010.Available at: http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA63/A63_R12-en.pdf

12. Goodnough LT, et al. Detection, evaluation, and management of preoperative anaemia in the elective orthopaedic surgical patient: NATA guidelines. Br J Anaesth. 2011 Jan;106(1):13-22. doi: 10.1093/bja/aeq361.

13. Muñoz M, et al. Implementing Patient Blood Management in major orthopaedic procedures: orthodoxy or pragmatism? Blood Transfus. 2014 Apr; 12(2): 146–149. doi: 10.2450/2014.0050-14.

14. Theusinger O et al. Patient blood management in orthopaedic surgery: a four-year follow-up of transfusion requirements and blood loss from 2008 to 2011 at the Balgrist University Hospital in Zurich, Switzerland. Blood Transfus. 2014 Apr; 12(2): 195–203.

15. Muñoz M, et al. Very-short-term perioperative intravenous iron administration and postoperative outcome in major orthopedic surgery: a pooled analysis of observational data from 2547 patients. Transfusion. 2014 Feb;54(2):289-99.


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Con el objetivo de destacar la trascendencia que tiene la anemia en Oncología, recordar algunas ideas prácticas sobre el manejo de este trastorno cuando se asocia a quimioterapia y destacar algunas evidencias sobre el uso de suplementos de hierro en combinación con agentes estimulantes de la eritropoyesis se contó en este foro con las aportaciones del Dr. Antonio Mafodda, quien presentó también su experiencia clínica con la combinación de AEE y hierro oral liposomado.

En la última década, importantes sociedades científicas oncológicas internacionales, como la ESMO o ASCO, han puesto de manifiesto la necesidad de ofrecer unos cuidados de soporte adecuados como parte esencial del manejo rutinario de los pacientes oncológicos. En este contexto, el manejo de la anemia se convierte en una prioridad, “a pesar de que sigue siendo un problema olvidado y su abordaje en pacientes oncológicos sigue siendo, en muchos casos, una necesidad no adecuadamente cubierta”, aseguró el ponente.

Según los criterios actualmente fijados por la Organización Mundial de la Salud (OMS), se establecen varios grados de anemia: leve, cuando la cifra de hemoglobina se sitúa entre 9,5 y 10,9 g/dL; moderada, cuando la Hb está entre 8,0 y 9,4 g/dL; grave, cuando la cifra de hemoglobina se encuentra entre 6,5 y 7,9 g/dL; y muy grave, cuando la tasa de Hb es inferior a 6,5 g/dL. Prácticamente el National Cancer Institute (NCI) sigue unos criterios similares (figura 36).

Alrededor del 40% de los pacientes con tumores sólidos presenta anemia antes del inicio de la quimioterapia (leve 30%, moderada 9%, severa 1%). La incidencia de la anemia durante la quimioterapia se eleva sustancialmente, y alcanza tasas próximas al 54% (leve 39%, 14% moderada, severa 1%). Además, se sabe que unos bajos niveles de Hb se correlacionan con un mal perfomance status en el paciente oncológico1.

AEE y suplementos de hierro

El uso de AEE se ha convertido en un recurso frecuente para abordar la anemia en pacientes oncológicos. Generalmente, se recomienda iniciar esta terapia cuando la Hb cae por debajo de 10 g/dL, fijándose como objetivo de Hb los 12 g/dL; además, se aconseja evitar superar de forma continuada una tasa de Hb >12 g/dL y no debe excederse de los 13 g/dL. Y es que, como ha advertido la FDA, superar los valores de 12 g/dL aumenta el riesgo de eventos tromboembólicos y puede resultar en una reducción de la supervivencia y un mal control de la enfermedad. Como recordó el Dr. Mafodda, “el propósito fundamental de la utilización de la AEE es reducir la demanda de transfusión de eritrocitos, así como mejorar la calidad de vida de los pacientes”.

Sin embargo, no siempre la administración de estos agentes estimulantes de la eritropoyesis garantiza el éxito. Así, por ejemplo, la presencia de una deficiencia funcional de hierro puede empeorar la respuesta al tratamiento con eritropoyetina humana recombinante en pacientes con depósitos de hierro repletos y anemia asociada a quimioterapia. Se estima que un 30-50% de los pacientes no responden adecuadamente a la terapia con AEE, de ahí la necesidad de implementar algunas alternativas capaces de incrementar el número de pacientes respondedores a esta terapia; en este sentido, la principal opción pasa actualmente por el empleo combinado de AEE y suplementos de hierro.

7. Revisión de la experiencia clínica con hierro oral liposomado en pacientes oncológicos anémicos en tratamiento con EPO

Dr. Antonio MafoddaDepartamento de Oncología, A.O. B.M.M, Reggio Calabria (Calabria, Italia)

Figura 36. Grados de anemia, según la OMS y el NCI.

El uso de AEE se ha convertido en un recurso frecuente para abordar la anemia en pacientes oncológicos.


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En estos momentos, la suplementación con hierro en Oncología se deja frecuentemente a la discrecionalidad del propio oncólogo. Aún así, subsisten algunas concepciones erróneas que limitan su uso. Según se quejó el Dr. Mafodda, “se mantiene la falsa creencia de que los pacientes con cáncer no tienen deficiencia de hierro” (dado que suelen presentar una ferritina elevada). De hecho, se constata habitualmente un uso subóptimo de hierro en pacientes con cáncer. No ayuda el hecho de que exista aún una escasa información sobre la incidencia y la gravedad de los acontecimientos adversos relacionados con la administración de suplementos de hierro por vía intravenosa.

El estudio Explorer confirmó que la rHuEPO aumentaba los niveles de Hb y mejoraba la calidad de vida en pacientes con anemia relacionada con la quimioterapia; la magnitud del aumento de Hb y de mejora de la calidad de vida fue significativamente mayor si se añadía hierro IV. Este estudio prospectivo, multicéntrico, abierto, aleatorizado incluyó a 157 pacientes con anemia relacionada con quimioterapia que recibieron por vía subcutánea rHuEPO 40.000 U una vez por semana acompañada de: (1) no-hierro; (2) hierro oral 325 mg dos veces al día; (3) hierro dextrano IV en bolo de 100 mg; o (4) la infusión de dosis total de hierro dextrano. Todos los grupos mostraron un aumento de Hb (P<0,0001) desde el valor inicial. La media de los aumentos de Hb para ambos grupos de hierro IV fueron mayores (P<0,02) que para los grupos que no recibieron hierro o que tomaron hierro por vía oral. El porcentaje de pacientes con respuestas hematopoyéticas fue mayor (P<0,01) en ambos grupos de hierro IV (68% en cada grupo) en comparación con los que no recibieron hierro (25%) y con el grupo de hierro oral (36%). La suplementación con hierro IV se asoció a aumentos en la energía, la actividad y la calidad de vida global en comparación con una disminución de la energía y la actividad en el grupo sin riesgo, no registrándose ningún cambio en la actividad o la calidad de vida global en el grupo de hierro oral.

Gran parte de estas evidencias se han consolidado y corroborado en recientes estudios. Incluso, en un metaanálisis3 se confirma una ventaja estadísticamente significativa de

la administración concomitante de suplementos de hierro en pacientes que reciben AEE, asociándose con una mejor respuesta hemoglobínica, un menor tiempo de respuesta y la reducción de las necesidades de transfusión.

En esta línea, recientemente la European Society for Medical Oncology (ESMO) ha reconocido que en pacientes anémicos con deficiencia de hierro la suplementación con hierro IV favorece un incremento significativo de la Hb en comparación con el hierro oral convencional o en comparación con placebo.

Esto ha avivado algunas controversias importantes sobre el uso del hierro oral. El hierro oral convencional es comparable a placebo. Suplementos de hierro oral convencional evaluados en estudios clínicos han certificado su absorción limitada (<10-15%), baja biodisponibilidad y toxicidad gastrointestinal. Sin embargo, el tratamiento con hierro IV también plantea dificultades, sobre todo en relación con su correcta administración ambulatoria. “La situación puede cambiar con la disponibilidad de formulaciones de hierro por vía oral que son más eficaces y menos tóxicas que las convencionales”, aseguró el Dr. Mafodda, quien destacó como principales beneficios del hierro oral liposomado su “elevada concentración, alta absorción intestinal, elevada biodisponibilidad, buena tolerabilidad y óptimo cumplimiento” (figura 37). A su juicio, “el hierro oral liposomado se ha convertido en la mejor opción para asociarse con los AEE en el tratamiento de la anemia relacionada con quimioterapia”.

Se constata habitualmente un uso subóptimo de hierro en pacientes con cáncer.

Un 30-50% de los pacientes no responden adecuadamente a la terapia con AEE.

“El hierro oral liposomado se ha convertido en la mejor opción para asociarse con los AEE en el tratamiento de la anemia relacionada con quimioterapia”.

Figura 37. Principales beneficios del hierro oral liposomado.

7. Hierro oral liposomado en pacientes oncológicos anémicos en tratamiento con EPO


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Experiencia con hierro oral liposomado

Para tratar de confirmar estos beneficios, el grupo de trabajo del Dr. Mafodda ha llevado a cabo un estudio en Italia para evaluar la seguridad y eficacia del hierro oral liposomado en pacientes oncológicos con anemia relacionada a la quimioterapia que recibieron epoetina alfa.

Se evaluaron de 72 pacientes (60 con Hb ≥9 g/dL y 12 con Hb ≤9 g/dL) con tumores sólidos, ≥18 años, con una Hb de 8-10 g/dL, un PS ECOG de 0-2 y con al menos 8 semanas de quimioterapia residual. Se les administró epoetina alfa (40.000 UI semanalmente) durante 8 semanas junto con 30 mg de hierro oral liposomado (una vez al día, durante las 8 semanas).

El estudio arroja importantes evidencias sobre la eficacia y la toxicidad de hierro liposomado en estos pacientes (figura 38). Un 94% de los pacientes (n=68) respondieron a este tratamiento combinado (un 100% de los que presentaron basalmente una Hb ≥9 g/dL). No se precisaron transfusiones sanguíneas. Únicamente en 4 pacientes se documentó toxicidad gastrointestinal (de carácter leve, G1-2), siendo generalmente bien tolerada la administración suplementaria de hierro oral liposomado. Además, todos los pacientes presentaron mejoras en los parámetros de calidad de vida evaluados. El estudio mostró que la suplementación con hierro liposomado es segura y se asoció con un buen cumplimiento, induciendo una respuesta hemoglobínica significativa (más frecuente en pacientes con Hb 9-10 g/dL y sin deficiencia de hierro que en pacientes con Hb 8-10 g/dL y deficiencia de hierro). Se confirma, por lo tanto, la ventaja del tratamiento precoz de la anemia asociada con la quimioterapia.

Para el Dr. Antonio Mafodda, “los resultados de nuestro estudio sugieren que para los pacientes oncológicos con anemia asociada a quimioterapia que reciben epoetina alfa la suplementación con hierro oral liposomado ofrece seguridad y produce un incremento significativo de la Hb (similar al registrado con hierro IV en distintos estudios), así como una mejoría de la calidad de vida de los pacientes. Teniendo en cuenta la conveniencia para los médicos y pacientes, así como el cumplimiento, consideramos que el régimen basado en hierro oral liposomado es una alternativa óptima a la suplementación con hierro IV”.

No inferioridad al hierro IV

Ante la ausencia de estudios comparativos entre hierro IV y hierro oral, se ha iniciado un estudio fase II aleatorizado de no inferioridad de la suplementación con hierro oral liposomado vs. hierro intravenoso en pacientes con anemia relacionada con quimioterapia y que reciben darbepoetina alfa (figura 39).

En este estudio prospectivo, multicéntrico y aleatorizado se han incluido a 64 pacientes con anemia asociada a quimioterapia (Hb >8 g/dL <10 g/dL; ferritina sérica >100 ng/mLo saturación de transferrina >15%). Todos los pacientes recibieron darbepoetina alfa 500 µg una vez cada 3 semanas; de forma aleatoria recibieron, además, 125 mg de gluconato

Un 94% de los pacientes respondieron a este tratamiento combinado.

Figura 38. Eficacia y seguridad de la combinación de AEE y hierro oral

liposomado.

Figura 39. Características basales de los pacientes.


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férrico IV semanal (durante 8 semanas) o 30 mg de hierro oral liposomado una vez al día (durante 8 semanas). El objetivo principal era demostrar la no inferioridad del hierro oral liposomado en comparación con el hierro IV en lo que respecta a la mejora de la respuesta Hb.

La respuesta hemoglobínica se definió como un aumento ≥2 g/dL de la Hb desde el momento basal o alcanzar una Hb ≥12 g/dL. También se evaluó el perfil de seguridad, la tasa de transfusiones sanguíneas y la calidad de vida de los pacientes.

Para el estudio se reclutó a pacientes ≥18 años, con cáncer de mama o cáncer de pulmón de células no pequeñas, un PS ECOG 0-2, con un nivel de Hb entre 8 y 10 mg/dL, con una esperanza de vida ≥6 meses, con al menos 8 semanas de quimioterapia residual, y con una función hepática y renal adecuada. Se excluyó, entre otros, a pacientes con enfermedades o afectación conocida de la médula ósea, condiciones cardiovasculares comórbidas incompatibles con AEE, infecciones activas, aquellos que habían recibido AEE o transfusiones de sangre en 8 semanas, los que presentaban deficiencia absoluta o funcional de hierro y también aquellos con sobrecarga de hierro (saturación de transferrina ≥45% y ferritina ≥800 ng/mL).

Los resultados de seguridad muestran un perfil similar de ambas opciones de tratamiento (figura 40). Un 48% de los pacientes del grupo darbepoetina+hierro IV registraron efectos adversos, reduciéndose esta tasa hasta un 39% en el grupo darbepoetina+hierro oral liposomado. Un 3% de los pacientes que recibieron el hierro oral liposomado presentaron toxicidad gastrointestinal, mientras que un 6% de los tratados con hierro IV presentaron reacciones infusionales.

Figura 40. Resultados de seguridad.

Para los pacientes oncológicos con anemia asociada a quimioterapia que reciben epoetina alfa la suplementación con hierro oral liposomado ofrece seguridad y produce un incremento significativo de la Hb, así como una mejoría de la calidad de vida.


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Figura 41. Resultados de eficacia.

Figura 42. Tiempo hasta la respuesta.

No se aprecia diferencias entre ambos grupos en la tasa de respuesta Hb (figura 41). Un 71% de los pacientes con hierro IV obtuvieron respuesta eritropoyética en comparación con un 70% de los que tomaron suplemento de hierro oral liposomado, no sin diferencias estadísticamente significa-tivas entre ambos grupos (P=0,90). Tampoco hubo diferencia alguna en lo que respecta a las necesidades transfusionales,

registrándose una tasa idéntica de transfusiones en ambos brazos (1 paciente -3%- en cada grupo).

Tampoco se advierten diferencias en el tiempo transcurrido hasta la obtención de la respuesta hemoglobínica, siendo prácticamente idéntica en ambos grupos (figura 42).


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1. Ludwig H, et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004;40:2293-2306.

2. Auerbach M et al. Intravenous Iron Optimizes the Response to Recombinant Human Erythropoietin in Cancer Patients With Chemotherapy-Related Anemia: A Multicenter, Open-Label, Randomized Trial. J Clin Oncol 22:1301-1307.

3. Pedrazzoli P et al. Cancer 2009.

Conclusiones

Para el Dr. Antonio Mafodda, se puede concluir lo siguiente:

• Independientemente del estatus de hierro de los pacientes oncológicos con anemia, debería de utilizarse en todos ellos AEE y suplementación de hierro.

• Esto permitirá reducir las tasas de fracaso al tratamiento con agentes eritropoyéticos solos, así como reducir sus dosis.

• La suplementación con hierro IV aún se utiliza poco, sobre todo porque subsisten problemas con el manejo de este tipo de tratamiento en pacientes ambulatorios; además, recientes regulaciones europeas restringen el uso del hierro IV exclusivamente al ámbito hospitalario.

• La suplementación con viejas moléculas de hierro oral han mostrado ser ineficaces en este ámbito.

• El uso combinado de AEE y suplementación con hierro oral liposomado es una terapia bien tolerada y se sitúa como una opción de tratamiento viable y alternativa a la combinación de AEE+hierro IV (tanto en pacientes con deficiencia de hierro como en aquellos que tengan sus depósitos de hierro completos); además, y gracias a su perfil de seguridad, podría plantearse un aumento de dosis del hierro oral liposomado en pacientes con deficiencia de hierro.

• La evaluación de la calidad de vida, y la mejoría de la misma, debe integrarse como objetivo en el tratamiento del cáncer: debemos pensar en la persona enferma y no solo en la enfermedad.

Independientemente del estatus de hierro de los pacientes oncológicos con anemia, debería de utilizarse en todos ellos AEE y suplementación de hierro.

El uso combinado de AEE y suplementación con hierro oral liposomado es una terapia bien tolerada y se sitúa como una opción de tratamiento viable y alternativa a la combinación de AEE+hierro IV.


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COMUNICACIONES ORALES SELECCIONADAS Dr. Fausto Petrelli. Departamento de Oncología, Unidad de Oncología Médica, A.O. Treviglio (Bérgamo, Italia)

Dra. Anna María Petrungaro. Unidad de Hematología y del Laboratorio de Biología Molecular del San Vincenzo Hospital de Taormina (Taormina, Italia)

El Dr. Fausto Petrelli, de la Unidad de Oncología Médica de Azienda Ospedallera de Treviglio (Bérgamo, Italia), presentó los resultados de un estudio prospectivo y observacional para evaluar el efecto del hierro oral liposomado (30 mg: 1 comprimido/día) sobre la Hb, la TSAT y los niveles de ferritina en pacientes con cáncer con anemia G1 antes de comenzar el tratamiento con quimioterápico. Como objetivos secundarios, pretendía evaluar la tasa de pacientes que presentan caídas de Hb por debajo de 10 g/dL.

Como justificación para llevar a cabo este estudio, se ha tenido en cuenta que la anemia es una manifestación común de la enfermedad neoplásica y se asocia con un peor pronóstico; incluso, las forma leves de anemia (Grado 1: Hb 10-12 g/dL) se correlaciona con un empeoramiento de la calidad de vida. Se consideró, por lo tanto, que el tratamiento temprano de la anemia podría mejorar los síntomas y la calidad de vida de estos pacientes, así como prevenir la utilización de AEE.

En este sentido, como destacó el Dr. Petrelli, “sabemos que el hierro liposomado (Fisiogen Ferro Forte®) es una formulación oral de pirofosfato con una mejor tolerabilidad y una mejor absorción que los suplementos convencionales de hierro oral debido a su encapsulación lipídica, lo que le permite superar la interferencia de hepcidina (reducción de la absorción gastrointestinal); además, se ha comprobado que tiene una eficacia similar a las formulaciones de hierro IV”.

En el estudio se han incluido a pacientes con diagnóstico de cáncer de tumor sólido, con niveles de Hb >10 y <12 g/dL, con una TSAT >15% y <50%. Se han excluido a pacientes que estuvieran con tratamientos de hierro o de AEE en curso, que hubieran recibido transfusiones de sangre o tomado hierro en las últimas 2 semanas, así como aquellos que hubieran comenzado cualquier radioterapia o quimioterapia antes de la inclusión.

En total, hasta finales de marzo, se habían reclutado para este estudio a 10 pacientes. En 3 casos el tratamiento se mantuvo menos de 12 semanas. La quimioterapia concomitante estaba basada en platino en un 60% de los casos, mientras que en el resto de pacientes se fundamentó en un régimen estándar y convencional (basado en fluorouracil o antraciclina). En el momento basal, el nivel medio de Hb era de 11,28 g/dL.

Después de 6 (n=10) y 12 semanas (n=7) los niveles medios de Hb permanecieron estables (11,09 y 11,3 g/dL, respectivamente). En tres pacientes se registraron náuseas G3, vómitos G2 y diarrea G2, efectos adversos no relacionados con el fármaco del estudio y sí con el uso de la quimioterapia.

La tasa de saturación de transferrina aumentó de 12,45 a 20,8 del momento basal a la semana 6, y permaneció en cifras medias de 20,7% a las 12 semanas. Ningún paciente fue transfundido.

Como concluyó el ponente, “el hierro oral liposomado (30 mg, 1 cp/día) es seguro y el cumplimiento resulta satisfactorio. Todos los pacientes con cáncer mantuvieron estables los niveles de Hb durante el tratamiento y ninguno de ellos precisó transfusión de sangre”. Por ello, añadió el Dr. Petrelli, “parece atractivo probar esta estrategia con otros tratamientos potencialmente asociados con la anemia (por ejemplo, con terapias dirigidas)”.

“El hierro oral liposomado (30 mg, 1 cp/día) es seguro y el cumplimiento resulta satisfactorio”.

1. Prevención anemia asociada a quimioterapia (Dr. Fausto Petrelli)


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Comunicaciones orales seleccionadas

La anemia es uno de los trastornos hematológicos más comunes en pacientes oncológicos. La etiología es multifactorial, pudiendo intervenir factores tales como el estado inflamatorio crónico, el tipo de neoplasia, el desarrollo defectuoso de eritrocitos causado por tratamientos quimioterápicos, la posible pérdida de sangre, la hemólisis, la infiltración de médula ósea por células neoplásicas y/o las deficiencias nutricionales.

En esta situación, la Dra. Anna María Petrungaro, de la Unidad de Hematología y del Laboratorio de Biología Molecular del San Vicenzo Hospital de Taormina (Italia), mostró los resulta-dos de un estudio que ha evaluado los beneficios obtenidos al continuar tras la quimioterapia con la administración de hierro liposomado por vía oral (Fisiogen Ferro Forte®, 1 comprimido al día durante 8 semanas) en pacientes anémicos afectados por linfoma. Se estimó su impacto en términos de calidad de vida, saturación de oxígeno (SO2), frecuencia cardiaca, la hemoglobina y los niveles de ferritina en sangre.

En este estudio se han evaluado a 10 pacientes anémicos: 4 con linfoma de Hodgkin (3 mujeres: 1 hombre) y 6 con linfoma no Hodgkin (3:3). Los pacientes recibieron hierro oral

liposomado durante la quimioterapia y continuaron recibiendo 1 comprimido al día durante el seguimiento (8 semanas). Los parámetros evaluados al inicio y al final del estudio fueron: Hb (rango normal en los varones adultos: 14 a 18 g/dL, en mujeres adultas: 12-16 g/dL); SO2 (rango normal: 95-98%); frecuencia cardiaca (rango normal: 60-80 ppm en reposo); ferritina (rango normal en los varones adultos: 20-300 ng/mL; en mujeres adultas: 12-150 ng/mL); calidad de vida (CdV), con el cuestionario FACT (una versión 04 modificada de la Escala de Fatiga (rango normal: 0-28).

Como principales resultados, la Dra. Petrungaro destacó que “después de la administración de Fisiogen Ferro Forte®, 1 comprimido al día durante 8 semanas, los pacientes incluidos en este estudio presentaron un aumento medio de los niveles de Hb de 1,26 g/dL (de 9,96 a 11,22 g/dL; p=0,0309)” (figura 43).

Después de la administración de Fisiogen Ferro Forte®, 1 comprimido al día durante 8 semanas, los pacientes incluidos en este estudio presentaron un aumento medio de los niveles de Hb de 1,26 g/dL (de 9,96 a 11,22 g/dL; p=0,0309)”.

Figura 43. Aumento de la Hb con Fisiogen Ferro Forte®, 1 comprimido

al día durante 8 semanas en pacientes tratados con

quimioterapia.

2. Beneficios en pacientes hematológicos (Dra. A. M. Petrungaro)


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Igualmente, se aprecia un incremento medio de los niveles de ferritina de 49.946 ng/mL (de 42.839 a 92.785 ng/mL; p=0,2105) (figura 44).

También es relevante el incremento que se produce en los niveles de saturación de oxígeno. En concreto, se documenta un aumento del 1,1% en el SO2 (de 95,2 a 96,3%; p=0,3365). Además, se registra un descenso en la frecuencia cardiaca, con una reducción media de 2 latidos por minuto (de 85,4 a 83,4; p=0,3843).

En el test de calidad de vida se observan, igualmente, diferencias de interés. Así, después de 8 semanas, se registra un descenso medio de 8,8 puntos en la escala de fatiga (de 20,4 a 11,6; p=0,0088) (figura 45).

De esta manera, se concluye que “la administración oral de hierro liposomado (Fisiogen Ferro Forte®, 1 comprimido al día durante 8 semanas) en pacientes anémicos con linfoma, y para el seguimiento después de la quimioterapia, es capaz de reducir la fatiga y de aumentar la Hb, de reducir la frecuencia cardiaca, así como de mejorar las funciones respiratorias y de calidad de vida”, afirmó la Dra. Petrungaro.

Figura 45. Mejoría de la calidad de vida.

Comunicaciones orales seleccionadas

Figura 44. Aumento de la ferritina con Fisiogen Ferro Forte®,

1 comprimido al día durante 8 semanas.

“La administración oral de hierro liposomado (Fisiogen Ferro Forte®, 1 comprimido al día durante 8 semanas) en pacientes anémicos con linfoma, y para el seguimiento después de la quimioterapia, es capaz de reducir la fatiga y de aumentar la Hb, de reducir la frecuencia cardiaca, así como de mejorar las funciones respiratorias y de calidad de vida”.


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ENTREVISTA Dr. Pere Gascón

Es la primera vez que acude a este Curso. ¿Qué impresión se lleva?

Muy positiva, sin duda. Estoy sorprendido tanto por la enorme expectación que han despertado los temas, como por la calidad de las presentaciones y por el elevado nivel organizativo. Me encantará repetir porque he aprendido mucho y he podido compartir muchas experiencias, dudas y esperanzas con colegas de otros países que también están especialmente interesados en el abordaje de la anemia ferropénica.

Entonces, ¿considera que para su práctica clínica habitual ha sido provechoso este evento?

Por supuesto. No debemos olvidar que estamos en Oncología en un momento clave, en el que se está imponiendo un fraccionamiento del conocimiento, es decir, el experto que se especializa en cáncer de mama ya parece que solo puede saber de esto y olvida, en ocasiones, otros aspectos tangenciales de su subespecialización que son cruciales. No estoy en contra de esta superespecialización en un tema, pero ésta no debe llevar a que nos olvidemos de que estamos ante un enfermo, ante una persona y no solo ante un cáncer de mama o de ovarios, por ejemplo. Los oncólogos debemos hacer un esfuerzo para recuperar una visión holística de nuestro paciente y, en este sentido, resulta esencial que nos formemos e informemos sobre tratamientos de soporte y sobre recursos óptimos para mejorar la calidad de vida de nuestros enfermos.

¿Usted también tiene la impresión de que la anemia ha sido, clásicamente, un “problema menor” para el oncólogo?

Sí, realmente creo que ha sido así hasta hace muy poco tiempo. Ahora considero que está cambiando la tendencia y empezamos a preocuparnos de nuevo por este trastorno, que resulta muy frecuente y que acarrea importantes consecuencias para el enfermo.

¿Por qué considera tan importante darle protagonismo al abordaje de los aspectos de calidad de vida en el paciente oncológico?

Son fundamentales. Una vez superado el trauma de tener una enfermedad oncológica y de establecer un protocolo de tratamiento óptimo, el enfermo va a solicitarnos que le

ayudemos a recuperar, en todo lo posible, la vida que tenía anteriormente. Mejorar la calidad de vida de nuestros pacientes es un deber y, por eso, tratar la anemia debe ser una prioridad. Además, si un enfermo tiene una buena calidad de vida, va a seguir mejor los tratamientos y va a implicarse más en ellos.

De los temas que se han presentado y debatido en este Curso, ¿qué es lo que más le ha llamado la atención?

Se ha hablado bastante de las señales de alarma y de los peligros y limitaciones que tienen las transfusiones sanguíneas. Aunque sabemos que es un recurso que salva vidas, también estamos comprobando que no siempre se trata de una medida eficaz ni segura al 100%. Por eso, empieza a recomendarse un uso más racional y más limitado de las transfusiones como medida para hacer frente a la anemia. Además, esto coincide con la existencia de alternativas, como son los agentes estimulantes de la eritropoyesis y los suplementos de hierro, que pueden procurar unos beneficios similares y sin tantas contraprestaciones negativas. Hasta ahora hemos sido muy condescendientes con las transfusiones sanguíneas, pero debemos ser más rigurosos.

En este contexto, ¿qué papel cree que puede jugar el hierro oral liposomado?

Es un preparado muy llamativo y sugerente, arropado por una tecnología que me ha sorprendido. Gracias a su particular mecanismo de acción, el organismo puede absorber mejor el hierro. Sabemos que con niveles elevados de hepcidina, que se relacionan con una mayor existencia de inflamación, hay más dificultades para absorber el hierro; con el hierro oral liposomado se esquiva este problema y se hace un “by-pass” al proceso fisiológico de captación del hierro, que permite alcanzar nuestro objetivo en el paciente oncológico con anemia.

A su juicio, ¿qué rol debe ocupar este fármaco en el manejo de la anemia?

En este foro creo que se ha dejado bien claro que este hierro oral liposomado puede y debe tener su nicho de mercado. Me ha gustado mucho que el Curso no se haya focalizado en destacar y promocionar este suplemento en concreto, sino que ha servido para descubrir e identificar los nichos de mercado de las diferentes opciones que hay actualmente disponibles para tratar la anemia ferropénica. Tampoco debemos olvidar que el déficit de hierro no solo está implicado en la aparición de anemia, sino que también tiene consecuencias anímicas, cognitivas, endocrinas, inmunológicas… El hierro es un elemento esencial para nuestra vida.


“Mejorar la calidad de vida de nuestros pacientes es un deber y, por eso, tratar la anemia debe ser una prioridad”.


CURSOMEDITERRÁNEOMULTIDISCIPLINAR ENANEMIA FERROPÉNICA

3ER



Vol. 2

Ene

’16

P62

39


hierro oral liposomado: un cambio real en oncología€¦ · 3 hierro oral liposomado: un cambio...

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