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HERENCIA ATPICA

Prof. Martn Cruz

Facultad de Ciencias de la Salud

EAP Medicina Humana

HERENCIA ATPICA

Expansin de tripletes

Herencia mitocondrial

Impronta genmica

Grupo de enfermedades producidas por mutaciones gnicas y no

siguen las leyes mendelianas de la herencia.

Disoma uniparental

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HERENCIA MITOCONDRIAL

Organela caracterstica de clulas eucariontes.

Se localiza en el citoplasma.

Se observa en un nmero variable ( ~ 100/cel).

Importante para la vida de la clula: Produccin de ATP y de metabolitos

intermedios.

Importante para la muerte de la clula: Programada apoptosis ( destruccin celular controlada ) No programada necrosis ( debido a la prdida de energa )

mtDNA Humano

Cromosoma circular.

Aprox. 16,569 bp.

37 genes para la

fosforilacin

(produccin de

energa).

Sin intrones.

Cromosoma mitocondrial

http://ghr.nlm.nih.gov/chromosome=MT/show/Genes

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Herencia

Conocida como herencia citoplasmtica. Se transmite de madres a hijos(as).

Cmo se produce la segregacin de los genes alterados?

Herencia

Madre con

genes

mitocondriales

mutados

Hijo

afectado Hija

afectada

Hija no

afectada

Hija no

afectada

Hijo

afectado

Hija

afectado

Segregacin de mitocondrias en las generaciones

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Hiptesis de aparicin

Caractersticas del genoma mitocondrial

En muchos individuos todas las copias del genoma mitocondrial son idnticas.

HOMOPLASMIA

En individuos afectados, slo algunas copias del genoma mitocondrial contienen una mutacin.

HETEROPLASMIA

mtDNA mutado

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LHON (Neuropata ptica hereditaria de Lebers)

Enfermedades mitocondriales

El defecto se produce en msculos, cerebro nervios; ya que so lugares de

gran demanda de energa por parte de la clulas del cuerpo.

Prdida gradual de la visin en adultos jvenes.

No todos los individuos de una familia que portan

la mutacin desarrollarn la enfermedad

(aprox. 50% varones y 10% de mujeres tendrn

sntomas)

Genes

involucrados en

LHON

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Las enfermedades Mitocondriales son muy numerosas y diferentes, como:

Diabetes mellitus

Sndrome de Wolff-Parkinson-White

Sndrome de Leigh

Neuropata, ataxia, rinitis pigmentosa y ptosis (NARP)

Encefalopata gastrointestinal mioneurognico (MNGIE)

Adems se sospecha que algunas enfermedades en parte, son

causadas por disfuncin del mtDNA como: Diabetes mellitus,

algunas formas de cncer, enfermedades cardiovasculares,

acidosis lctica, miopatas, osteoporosis, enfermedad de

Alzheimer y Parkinson.

Sntomas de anomalas mitocondriales

Retardo del crecimiento.

Prdida de coordinacin muscular.

Problemas visuales o auditivos.

Retardo mental.

Enfermedades cardiacas, hepticas o renales.

Caractersticas clnicas que sugieren alteraciones en

el genoma mitocondrial

Neuromuscular

Oftalmoplegia externa Ptosis Sordera Neuropata Migraa Convulsiones Encefalomiopata Demencia Ataxia Retinopata pigmentaria Atrofia ptica Distonia

Cardiaca

Cardiomiopata hiperftrfica Bloqueo cardiaco

Endocrino

Diabetes Mellitus Hipogonadismo Infertilidad

Gastrointestinal

Disfagia Vomitos Pseudo-obstruccin Falla Pancretica Falla heptica

Renal

Aminoaciduria Disfuncin renal Sndrome de Fanconi

Haematolgicas

Anemia Sideroblstica Pancitopenia

Psiquitricas

Depresin Psicosis

Dermatological

Lipomatosis

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EXPANSIN DE TRIPLETES

Son mutaciones dinmicas, que ocurren en secuencias de ADN repetitivo,

se caracterizan por un tipo muy particular de mutacin: la variacin en el

nmero de copias de tres nucletidos, que conduce finalmente a

diversas enfermedades neurolgicas hereditarias.

.

ATG TAA 5 3

CGGCGGCGG GAAGAAGAA CAGCAGCAG CTGCTGCTG

Sndrome X Frgil Ataxia de Friedreich Huntington Distrofia Miotnica

Afecta a 1/20.000 europeos. Menor incidencia entre japoneses y africanos. Enfermedad neuronal degenerativa. Edad de inicio: 30-50 aos. No existe por el momento tratamiento.

Producto gnico alterado: Huntingtina.

Mutacin: Expansin de la repeticin CAG (Glutamina)

No afectados 11-35 repeticiones.

Penetrancia incompleta 36-38 repeticiones

Afectados 39- 100 o mas copias

.

Enfermedad de Huntington

(HD) 4p16.3 Autosmica dominante

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El nmero de copias est relacionado con la edad de inicio de la enfermedad,

a mas copias mas temprana es la aparicin.

Se produce una acumulacin de agregados proteicos txicos y que causan la

muerte neuronal prematura

?

Dx: 62

F: 45

Dx: 40

E: 27

IV3 IV2 II3 I3

afe

cta

do

s

No

afe

cta

do

s

Huntington y Herencia

45

100%

HD

NORMAL INESTABILIDAD

MEITICA

PENETRANCIA

INCOMPLETA

ENFERMEDAD

DE

HUNTINGTON

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Sndrome de X frgil (SXF) Causa de retardo mental (RM) hereditario mas frecuente.

Segunda causa de RM de origen gentico, siendo la primera el Sndrome de Down.

Originado por la expansin del triplete CGG, que genera la inactivacin del gen FRM-1 con la consecuente prdida de la expresin de la protena FMRP.

No se manifiesta de la misma manera en varones y mujeres.

Existe un estado de premutacin.

Incidencia: 1:4000 varones y 1:8000 mujeres.

Gentica del Sndrome

La actividad del gen FRM 1 est relacionada con la categora allica y con el grado de metilacin.

Normal

Premutacin

Mutacin

completa

N de repeticiones CGG

5 60 200 CGG

ARNm

Protena

5-50

50-200

>200

N

PM

PM

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XX XY

XY XX XY XX

XX

XY XX XY XX

XY XX

XX XX XY XY XX XY

XY

a b

c Mujer normal XX (5 a 60 repeticiones)

Varn normal XY (5 a 60 repeticiones)

Mujer premutada XX (60 a 200 repeticiones)

Varn premutado XY (60 a 200 repeticiones)

Mujer afectada XX (ms de 200 repeticiones)

Varn afectado XY (ms de 200 repeticiones)

Transmisin

MOLAS HIDATIFORMES

46,XX

Ambos del complemento

cromosmico haploide

paterno

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IMPRONTA GENMICA

Expresin

diferencial de

genes

dependiendo de

su herencia

parental.

Reprogramacin

METILACIONES -CH3

A A C C T C T A A C C T T T C G C G C G C G C T T T T

T T G G A G A T T G G A A A G C G C G C G C G A A A A

M M M M

A A C C T C T A A C C T T T C G C G C G C G C T T T T

T T G G A G A T T G G A A A G C G C G C G C G A A A A

Silenciamiento gnico

Activacin gnica

Presencia

Ausencia

en islas CpG

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ACETILACIONES

K G K T Q G A K F Q F A

Ac Ac Ac

H I S T O N A

K G K T Q G A K F Q F A

H I S T O N A

Activacin gnica

Silenciamiento gnico

Presencia

Ausencia

Qu es la EPIGENTICA?

La EPIGENTICA estudia los cambios heredables de la funcin

gnica que no son debidos a cambios en el ADN, y s a factores

ambientales o externos.

Esta reprogramacin se produce por cambios epigenticos

Las alteraciones epigneticas se producen por::

PATRONES DE METILACIN son los ms estudiados y entendidos como marcadores de los fenmenos epigenticos sobre el ADN.

Los GENES IMPRINTADOS son una minoria (0,1-1%) y DECIDEN QUE GENES DEBEN DE EXPRESARSE en el individuo y cuales no.

PATRONES DE ACETILACIN, cambios en la estructura de las HISTONAS para dejar libre el ADN y sea expresado.

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Patologias asociadas a los defectos epigenticos

Sndromes de Angelman , Beckwick Wiedeman, Prader Willi , Rusell-Silver, McCune Albriht , Maternal and paternal

UPD14 syndromes. (Lim D, Human Reprod 2009)

Procesos oncolgicos: Retinoblastoma. (Somjate M y col. Fertil Sretirl feb,2009)

PWS: delecin proximal en el brazo largo del cromosoma 15. 50-60% de los pacientes tienen delecin de 15q11-13. En todos los casos la delecin proviene del padre.

Angelman (AS): delecin en 15q11-13. De origen materno

SD Prader-Willi y Angelman

15q11-13

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Impronta Genmica ( 15q )

Disoma Uniparental

mat pat

1. Rescate trismico

2. Rescate monosmico

3. Fertilizacin de un gameto

dismico con un nulismico

Cmo se

produce la

DUP ?

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Patologas asociadas a los defectos epigenticos

Retraso de Crecimiento Intrauterino,(Bowdin S , Human Reprod ,2007)

Alteraciones cardiovasculares. (Lie RT, Int J epidemiol,2005)

Alteraciones desarrollo cognitivo.(Knoester M, fertil steril 2008)

Alteraciones placentarias. .(Kaufmann P Biol Reprod 2003)

Prdidas gestacionales recurrentes. (Unfried , Obstetric Gynecol, 2002)

Fenmenos de herencia no mendeliana como el MOSAICISMO Y LAS DISOMIAS UNIPARENTALES .(Kerjean A, Hum Mol Genet, 2000,Kiefer , JC Dev dyn 2007)

gracias